Preparasi dan Karakteristik Maleic Anhydride Cross-Linked Chitosan-Polyvinyl

Alcohol Hydrogel Matrix Trandermal Patch

Abstract
sistem pengiriman obat transdermal merupakan patch polimerik yang mengandung obat yang
terlarut atau tersebar yang memberikan agen terapi pada laju yang konstan pada tubuh
manusia. Tipe matrix transdermal patches disiapkan menggunakna alprazolam sebagai
sebagai obat Model dan mempekerjakan kombinasi dari chitosan-polyvinyl alcohol (CSPVA) yang berikatan dengan Maleic anyhdried. Transdermal patches dievaluasi untuk sifat
phsycokimiawinya seperti, ketebalan, kekuatan tarik, ketahanan lipat, kandungan obat,
derajat pembengkakan, pH permukaan, transmisi uap air, perembesan in vitro, dan studi
iritasi kulit. Studi FTIR menunjukkan tidak ada interaksi antara obat dan polimer.
Permeabilitas alprazolam meningkat dengan meningkatnya kadar PVA. Permeasi obat in vitro
diikuti Higuchi kinetika sebagai koefisien dari nilai korelasi yang mendominasi urutan nol
dan urutan pertama kinetika. Begitu pula koefisien difusi dari profil rilis memiliki nilai
hampir 0,5, yang menunjukkan difusi transportasi Fickian. Patch yang ditemukan bebas dari
iritasi kulit.
Kata kunci: Patch transdermal, alprazolam, polyvinyl alcohol, permeasi kulit in-vitro

Pendahuluan
Sistem Pengiriman Obat Transdermal (TDDS) telah digunakan untuk pemberian obat melalui
kulit untuk efek terapi lokal serta untuk efek sistemik. Kulit sebagai tempat pemberian obat
memiliki sejumlah keunggulan yang signifikan dibandingkan banyak rute lain dari pemberian
obat, termasuk kemampuan untuk menghindari masalah iritasi lambung, pH dan efek tingkat
pengosongan,

menghindari

metabolisme

hepatik

pertama

sehingga

meningkatkan

bioavailabilitas obat , mengurangi risiko efek samping sistemik dengan meminimalkan

konsentrasi plasma dibandingkan dengan terapi oral, memberikan rilis berkelanjutan obat di
lokasi aplikasi; pemutusan cepat terapi dengan penghapusan perangkat atau formulasi,
pengurangan fluktuasi kadar plasma obat, dan menghindari rasa sakit yang terkait dengan
suntikan. Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan Maleat anhydride yang berikatan
dengan chitosan-Poly vinil alkohol (PVA) matrix hidrogel tipe penyebaran pengiriman obat
transdermal dari alprazolam untuk memastikan pelepasan obat yang memuaskan dengan
penggunaan polimer optimal dan memperpanjang durasi kerja. Alprazolam, yang merupakan
obat short-acting yang sangat ampuh dari kelas benzodiazepine, yang digunakan di sini
sebagai obat Model. Obat ini terutama digunakan untuk mengobati gangguan kecemasan

yang moderat hingga parah (misalnya, gangguan kecemasan sosial) dan serangan panik, dan
digunakan sebagai pengobatan tambahan untuk kecemasan yang terkait dengan depresi
moderat. Alprazolam memiliki sifat anxiolytic, obat penenang, hipnotis, dan relaksasi otot.
Chitosan digunakan sebagai bahan pembawa untuk pengiriman obat karena sifatnya yang
biodegradable dan tidak beracun di alam. Ini adalah polisakarida linear yang terdiri dari -1,4
berkaitan dengan 2 - amino 2-deoxy- - D-glukosa (N-asetil glukosamin). Hal ini diperoleh
dari N-deasetilasi kitin dengan alkali kuat. Umumnya PVA hidrogel adalah kandidat yang
sangat baik untuk biomaterial karena mereka menunjukkan tingkat pembengkakan yang
tinggi di air, sifat elastis tidak beracun, non-karsinogenik dan dapat mudah diterima dalam
tubuh.
Bahan dan Metode
Bahan
Alprazolam diterima sebagai sampel hadiah dari Drakt Farmasi Pvt. Ltd, Gujarat, India.
Chitosan dibeli dari Everest Edward, Cochin, India. PVA diperoleh dari SD fine-Chem. Ltd,
Mumbai, India. Polietilen glikol 400 diperoleh dari Merck Specialities Private Ltd, Mumbai,
India. Anhidrida maleat diperoleh dari Loba Chemie Pvt. Ltd, Mumbai, India. Semua bahan
kimia lainnya yang digunakan adalah dari kelas analitik.
Persiapan transdermal patch
Jenis Matrix patch transdermal terdiri dari konsentrasi yang berbeda dari PVA, chitosan dan
obat dibuat dengan metode penguapan pelarut. Digunakan sebuah cawan petri dengan total
luas 244.15cm. PVA ditimbang dengan akurat dan dilarutkan dalam 10 ml air panas. Obat
dilarutkan dalam larutan di atas dan dicampur sampai solusi yang jelas diperoleh. Solusi
chitosan ditambahkan ke formulasi yang berbeda dan dicampur dengan baik. Solusi anhidrida
maleat diteteskan. Kemudian seluruh campuran diaduk selama 30 menit. Secara bersamaan, 2
sampai 3 tetes asam sulfat pekat ditambahkan. Polyethylene glycol digunakan sebagai
plasticizer. Hasil larutan seragam ditanam pada cawan petri, yang dilumasi dengan gliserin
dan dikeringkan pada suhu kamar selama 24 jam. Corong terbalik ditempatkan di atas cawan
petri untuk mencegah penguapan yang cepat dari pelarut. Setelah 24 jam, patch kering
dibawa keluar dan disimpan dalam desikator untuk studi lebih lanjut. Komposisi patch
transdermal ditunjukkan pada Tabel 1.

Karakterisasi patches transdermal

Ketahanan lipat
Sebuah strip area spesifik (4 cm) dipotong secara merata dan berulang kali dilipat di tempat
yang sama sampai patah. Berapa kali film tersebut dilipat di tempat yang sama tanpa
melanggar memberikan nilai ketahanan lipat.
Studi penyerapan air
Film ditimbang secara akurat dan ditempatkan dalam desikator yang berisi 100 ml larutan
jenuh aluminium klorida (75% RH). Setelah 3 hari, film diambil dan ditimbang, persentase
penyerapan kelembaban dihitung sebagai perbedaan antara berat akhir dan awal sehubungan
dengan berat awal.
Kadar air
Patch ditimbang dan disimpan dalam desikator yang mengandung kalsium klorida pada suhu
40o C selama 24 jam. Berat akhir tercatat ketika tidak ada perubahan lebih lanjut dalam berat
patch. Persentase kadar air dihitung sebagai perbedaan antara berat badan awal dan akhir
sehubungan dengan berat awal.
Ketebalan
Ketebalan Patch diukur menggunakan mikrometer sekrup mengukur di tiga tempat yang
berbeda dari setiap petak dan nilai rata-rata dihitung dan dilaporkan.
Kekuatan tarik
Kekuatan tarik patch dievaluasi dengan menggunakan tensiometer. Ini terdiri dari dua beban
cengkeraman sel. Yang bawah itu tetap dan yang atas adalah bergerak. Film strip dengan
dimensi 4 cm2 yang tetap antara cengkeraman sel ini, dan kekuatan secara bertahap
diterapkan sampai film patah. Kekuatan tarik diambil langsung dari cakra angka dibaca
dalam Kg.
Derajat pembengkakan
Patch dari 2,5 cm ditimbang dan dimasukkan ke dalam cawan petri yang berisi 10 ml air
suling ganda dan dibiarkan untuk menyerap. Kenaikan berat patch ditentukan pada interval
waktu yang telah ditetapkan, sampai berat konstan diamati. Derajat pembengkakan (S)
dihitung dengan menggunakan rumus S (%) = Wt W0 / W0 100 ; dimana S

menunjukan derajad pembengkakan, Wt merupakan berat patch saat itu, dan W0 adalah berat
patch mula-mula.
pH permukaan
Patch dibiarkan membengkak dengan menjaganya dalam kontak dengan 0,5 ml air suling
ganda selama 1jam dalam tabung kaca. PH permukaan kemudian dicatat dengan membawa
kombinasi elektroda kaca dekat permukaan patch dan membiarkannya untuk seimbang
selama 1 menit.
Transmisi uap air
Transmisi uap air mempelajari botol kaca dengan diameter yang sama digunakan sebagai sel
transmisi. Sel transmisi tersebut dicuci secara menyeluruh dan dikeringkan sampai berat yang
konstan dalam oven. Kalsium klorida tergabung (1g) sebagai desikan diambil dalam botol
dan patch polimer difixasi dengan bantuan sebuah pita perekat. Botol pre-weighed ini
disimpan dalam ruang lembab pada RH 80% dengan suhu yang diatur 30C selama 24 jam.
Peningkatan berat ditentukan setiap jam hingga periode 24 jam. Transmisi uap air (Q)
biasanya dinyatakan sebagai jumlah gram dari peningkatan kelembaban per 24 jam per
sentimeter persegi, dihitung dengan menggunakan persamaan Q = WL/S. Dimana W adalah
gram air ditransmisikan / 24 jam; L adalah ketebalan patch dalam cm; S adalah luas
permukaan dalam cm persegi.
Transformasi Fourier inframerah (FTIR) spektroskopi
Spektrum Fourier transform infrared (FT-IR) tercatat di Perkin Elmer (USA) FT-IR
spektrofotometer (Spectrum Rx-1). Sampel disiapkan sebagai KBr pelet dan discan terhadap
KBr pelet latar belakang kosong di gelombang kisaran jumlah 4000-400 cm-1. Penelitian
kompatibilitas eksipien obat dilakukan dengan analisis FT-IR.
Studi permeasi obat
Penelitian perembesan obat dilakukan dengan penyangga garam fosfat (pH 7,4)
menggunakan sel difusi Franz. Izin studi permeasi kulit diperoleh dari Institutional Komite
Etik Hewan. Digunakan kulit perut ketebalan penuh dari tikus Wistar jantan dengan berat 200
sampai 250 g. Rambut dari daerah perut telah dibersihkan dengan hati-hati dengan
menggunakan gunting listrik; sisi dermal dari kulit itu dibersihkan dengan air suling untuk
menghilangkan jaringan atau pembuluh darah, menyeimbangkan selama satu jam dalam
garam penyangga fosfat pH 7.4, sepotong kulit tikus terisolasi dipasang antara kompartemen

sel difusi, dengan epidermis menghadap ke atas ke dalam kompartemen donor. Seluruh
perakitan disimpan pada pengaduk magnetik, yang dikendalikan secara termostatik pada suhu
37 C pada 50 rpm. Sampel ditarik pada selang waktu yang ditetapkan dari kompartemen
penerimaan dan dianalisis di 221 nm menggunakan spektrofotometer UV-tampak
(Spectronic, Inggris, Model-UV1). Buffer segar dalam penerimaan kompartemen diganti
setelah setiap penarikan. Studi permeasi dilanjutkan untuk jangka waktu 6 jam dan dihitung
sebagai persentase kumulatif obat meresap (CAP%). Jumlah kumulatif obat meresap [Q] di
g/cm2 dihitung dan diplot terhadap waktu. Obat fluks [J] (g min-1cm-2) di steady state
dihitung dengan membagi kemiringan bagian linier dari kurva dengan luas permukaan kulit
yang terekspose (2.54cm2).
Uji iritasi kulit primer
Iritasi kulit primer dan korosi dievaluasi paling sering dengan modifikasi yang dijelaskan
oleh Draize dan rekan-rekannya pada tahun 1994, yang didasarkan pada metode scoring. Skor
ditetapkan 0-4 berdasarkan pada tingkat keparahan eritema dan pembentukan edema.
Keamanan patch berkurang dengan meningkatnya skor. Izin penelitian iritasi kulit diperoleh
dari Institutional Komite Etik Hewan. Rambut di sisi dorsal tikus Wistar albino telah
dibersihkan 1 hari sebelum memulai penelitian ini. Tikus-tikus dibagi menjadi tiga kelompok.
Kelompok I sebagai kontrol, kelompok II menerima transdermal patch, dan kelompok III
menerima solusi 0,8% (v / v) air dari formalin sebagai iritan standar. Sebuah patch baru atau
formalin baru diaplikasikan setiap hari selama 7 hari. Akhirnya tempat aplikasi selalu dinilai
oleh penyidik yang sama.
Tabel 1. Komposisi patch transdermal
Kode
Formulasi

Obat (mg)

PVA (%w/v)

Chitosan
(%w/v)

F1
F2
F3
F4

10
10
10
10

2
2.5
3

0.5
0.5
0.5
0.5

Maleic
anhydride(%w/v
)
1.5
1.5
1.5
1.5

Propylene
glycol
(%v/v)
2
2
2
2

Tabel 2. Evaluasi Fisikokimia film transdermal alprazolam

Kode

Ketahanan Lipat

F1
F2
F3
F4

2110.31
2090.44
2090.86
2120.73

Kekuatan Tarik
( kg cm-2 )

2.640.76
2.750.66
2.870.54
2.980.89

Transmisi Uap
Air
(gmcm/cm224h)
3.82*10-4
4.21*10-4
4.67*10-4
5.12*10-4

Kadar Air (%)

1.220.12
1.260.24
1.280.32
1.310.16

Tabel 3. Evaluasi Fisikokimia film transdermal alprazolam

Kode
F1
F2
F3
F4

% Penyerapan
Air
14.480.57
14.560.86
15.590.64
16.650.46

Ketebalan (mm)
0.330.01
0.310.03
0.320.01
0.340.02

Derajad
Pembengkakan
15.970.44
17.340.38
18.780.52
20.560.58

pH Permukaan
7.3 0.14
7.40.22
7.40.08
7.40.12

Tabel 4. Data dari persentase kumulatif obat meresap, nilai Q, fluks obat dan kandungan
persentase obat dari formulasi yang berbeda
Kode

Kumulatif%
obat meresap
setelah 6 jam

Nilai Q
(g/cm2)

Flux Obat
(g/cm2/h)

% Kandungan
Obat

F1
F2
F3
F4

22.92
38.39
46.87
54.02

0.4052
0.7200
0.9350
1.0410

0.00112
0.00200
0.00259
0.00289

88.21
91.11
92.82
93.36

Tabel 5. Berbagai model kinetik untuk TDDS alprazolam

Kode

F1
F2
F3
F4

Urutan Nol
R2
K
(mg h-1)
0.881
0.069
0.897
0.107
0.918
0.133
0.854
0.149

Urutan Pertama
R2
K
(h-1)
0.865
1.112
0.876
1.234
0.912
1.356
0.953
1.654

Higuchi model
R2
K
(mg h-1/2)
0.959
1.105
0.954
1.650
0.940
2.085
0.998
2.261

Korsmeyer Model
R2
n
0.922
0.932
0.914
0.982

0.508
0.506
0.502
0.501

Gb.1 Hasil penelitian permeasi untuk formulasi F1, F2, F3 dan F4

Gb.2 Hasil studi FT-IR dari alprazolam murni, Patch kosong dan alprazolam yang dimuat
Patch
Hasil dan Diskusi
Dalam penelitian ini, upaya telah dilakukan untuk mempersiapkan patch transdermal
Alprazolam menggunakan teknik penguapan pelarut. Film dibuat dengan menggunakan
polimer hidrofilik yang berbeda seperti PVA dan Chitosan dengan adanya maleat anhidrida
dan Propylene glycol. Data evaluasi fisikokimia pada Tabel 2-3 menunjukkan bahwa semua
formulasi diukur ketebalannya dengan nilai standar deviasi yang rendah. Ketebalan film
bervariasi 0,31-0,34 mm. Nilai Standar deviasi minimum meyakinkan bahwa proses yang
digunakan untuk mempersiapkan sistem pengiriman mampu memberikan hasil yang
reproducible.
Daya tahan lipat mengukur kemampuan patch untuk menahan ruptur. Hal ini memberikan
hasil yang memuaskan. Nilai-nilai di kisaran 209-212 diamati. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa patch tidak akan rusak dan akan mempertahankan integritas mereka dengan lipatan
kulit umum bila digunakan.

PH permukaan semua formulasi berada di kisaran 7,3 -7,4 oleh karena itu diharapkan tidak
ada iritasi kulit yang terjadi. Kekuatan tarik patch ditemukan bervariasi dengan sifat polimer
dan plasticizer. Formulasi F4 (3% w/v PVA, 0,5% w/v chitosan) menunjukkan kekuatan tarik
tertinggi dari 2,98 0,89 kg / cm2.
Data persentase penyerapan kelembaban menunjukkan bahwa formulasi F4 (3% w/v PVA,
0,5% w/v chitosan) menunjukkan penyerapan maksimum tertinggi dibandingkan dengan
formulasi lain. Hal ini mungkin karena adanya hidrofilisitas PVA. Patch yang sama
menunjukkan pembengkakan lebih menonjol dibandingkan dengan patch lain. Itu bervariasi
antara 15,97-20,56%. Derajad pembenkakakan bervariasi dengan alam dan komposisi patch.
Peningkatan konsentrasi PVA menunjukkan peningkatan dalam pembengkakan, karena
meningkatkan keterbasahan permukaan dan mengakibatkan penetrasi air dalam matriks.
Pelepasan obat dari patch transdermal dikendalikan oleh sifat kimia dari obat dan bentuk
pengiriman, serta sifat fisiologis dan fisikokimia membran biologis. Proses pelepasan obat
pada perangkat pelepasan yang paling terkontrol yang diatur oleh difusi dan matriks polimer
memiliki pengaruh yang kuat pada difusivitas sebagai gerakan molekul kecil dibatasi oleh
jaringan tiga dimensi dari rantai polimer. Tabel 4 menunjukkan persentase kumulatif
peresapan obat dari formulasi F1, F2, F3 dan F4 yang masing-masing ditemukan adalah
22,92, 38,39, 46,87 dan 54,02% setelah 6 jam. eningkatan rilis dengan peningkatan PVA
konten di patch mungkin karena pencucian PVA dan formasi pori. Hal ini menyebabkan
peningkatan di daerah film eksternal terkena pelarut, peningkatan porositas internal dan
penurunan tortuositas. PVA juga memiliki efek anti nukleasi yang mengubah kristal obat
menjadi kondisi bentuk amorf energi tinggi dengan peningkatan kelarutan. Peningkatan
kelarutan obat meningkatkan aktivitas termodinamika yang memfasilitasi perembesan obat di
kulit. Flux obat (mg / cm2 / jam) dari F4 juga lebih tinggi daripada formulasi lain.
Kemungkinan mekanisme peningkatan fluks kulit dengan peningkatan PVA di patch mungkin
karena meningkatnya properti di sistem pembawa yang berair. Efek ledakan awal karena
penggabungan PVA adalah karena pelarutan cepat dari permukaan obat hidrofilik. Pencucian
cepat fraksi hidrofilik polimer mengakibatkan pembentukan pori-pori dan dengan demikian
menyebabkan penurunan rata-rata panjang jalur difusi molekul obat untuk menyerap ke
dalam medium disolusi.
Persentase kandungan obat dari patch yang berbeda bervariasi antara 88,21-93,36% dan
menunjukkan bahwa patch memiliki kemampuan kandungan obat yang baik. Gambar 1

menunjukkan hasil penelitian perembesan dengan formulasi yang berbeda. Data perembesan
kulit In vitro cocok untuk persamaan yang berbeda dan model kinetik untuk menjelaskan
profil perembesan (Tabel 5). Koefisien korelasi dari masing-masing kinetika dihitung dan
dibandingkan.
Profil permeasi in vitro dari semua formulasi yang berbeda dari patch transdermal tidak
cocok dengan perilaku urutan nol dan dapat dinyatakan dengan baik oleh persamaan Higuchi
untuk pelepasan obat dari sistem pengiriman jenis matriks polimer homogen yang sebagian
besar tergantung pada karakteristik difusi. Data selanjutnya diperlakukan sesuai persamaan
Korsmeyer. Nilai kemiringan (n) yang diperoleh dari persamaan ini menunjukkan bahwa obat
yang dilepaskan oleh difusi Fickian mendominasi semua formulasi. FT-IR studi menunjukkan
bahwa tidak ada interaksi antara obat dan polimer (Gbr. 2).
Studi iritasi kulit menunjukkan bahwa baik polimer ataupun obat mengakibatkan iritasi atau
peradangan yang nyata pada atau di sekitar daerah patch, baik selama masa studi atau setelah
penghilangan patch.
Kesimpulan
Transdermal patch atau patch kulit adalah perekat yang mengandung obat yang diletakkan
pada kulit untuk memberikan dosis obat tertentu melalui kulit dan masuk ke aliran darah.
Seringkali, ini mempercepat penyembuhan tubuh yang terluka. Keuntungan dari rute
pengiriman obat transdermal dari pada jenis lain seperti oral, topikal, dll adalah bahwa ia
menyediakan pelepasan terkontrol dari obat ke pasien. Dari studi evaluasi patch transdermal,
dapat disimpulkan bahwa sistem pengiriman obat transdermal dari alprazolam dapat
diformulasikan, yang mana menyediakan kepatuhan yang lebih baik daripada sistem
pengiriman obat konvensional. Formulasi yang mengandung konsentrasi PVA tertinggi
menunjukkan kekuatan tarik dan derajad pembengkakan yang lebih besar. Hasil perembesan
formulasi dioptimalkan mengungkapkan pola model rilis Higuchi. Alur Higuchi
menunjukkan nilai regresi tertinggi yang mengindikasikan bahwa difusi mungkin menjadi
salah satu mekanisme yang menonjol yang mempengaruhi pelepasan obat. Oleh karena itu
kombinasi polimer dapat dimanipulasi untuk mencapai keberhasilan yang diinginkan dari
obat dengan fluktuasi minimum di tingkat plasma.