Anda di halaman 1dari 3

Patofisiologi ensefalopati uremikum

Sampai sekarang, patofisiologi ensefalopati uremikum masih belum jelas, tetapi


beberapa faktor diperkirakan berperan dalam proses yang kompleks dan multifaktorial ini.
Gangguan hormonal, stres oksidatif, akumulasi metabolit, ketidakseimbagan neurotransmitter
eksitatori dan inhibitori, dan gangguan metabolisme perantara telah diidentifikasi sebagai
faktor yang berpegaruh.
Gangguan hormonal
Hormon tiroid diperkirakan menimbulkan efek toksik pada sistem saraf pusat.
Percobaan pada hewan menunjukkan perubahan biokimia di otak. Pada gagal ginjal akut dan
kronik, kadar hormon paratiroid meningkat dengan diikuti peningkatan kadar kalsium dalam
korteks serebri. Hipotesis ini didukung oleh satu penelitian yang menunjukkan kelainan
kalsium otak pada gagal ginjal dapat dicegah dengan paratiroidektomi.
Stres oksidatif
Reactive oxygen species (ROS) dianggap menjadi salah satu mediator penting pada
patofisiologi gagal ginjal kronis. Hal ini dibuktikan berdasarkan peningkatan produk
peroksidasi lipid, sebagai hasil dari cedera pada membran sel dan membran organel.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa produk toksik ini menyebabkan sebuah beban
inflamasi pada gagal ginjal kronis melalui proses ketidakseimbangan antara peningkatan
produksi ROS dan terbatasnya atau berkurangnya kapasitas antioksidan.
Nitrit Oksida (NO), awalnya dikenali sebagai faktor penenang yang berasal dari
endotel, sekarang diketahui sebagai sinyal molekul ekstraseluler dan intraseluler yang
memainkan peran regulasi berbagai fungsi biologis. Sebagai tambahan untuk fungsi fisiologis
pentingnya, NO berperan dalam berbagai proses patologis yang berujung sitotoksik. Interaksi
antara NO dan ROS, khususnya anion superoksida, menyebabkan pembentukan biproduk
sitotoksik reaktif tinggi, seperti peroksinitrit, yang dapat bereaksi dengan DNA, lipid, dan
protein. Singkatnya, peroksinitrit bereaksi dengan tirosin bebas dan tirosin residu pada
molekul protein untuk membentuk nitrotirosin. Melalui jalur lain, ROS dapat mengaktifkan
tirosin untuk membentuk tirosil, sebuah radikal yang selanjutnya mengoksidasi NO sehingga
membentuk nitrotirosin. Selanjutnya, ekspresi NO sintase meningkat pada otak tikus uremik.
Telah terdapat hipotesis mengenai peningkatan yang bersamaan antara ROS dengan ekpresi
NO sintase pada jaringan otak mungkin meningkatkan pembentukan dan akumulasi

nitrotirosin pada otak uremik. Analisis western blot menunjukkan peningkatan konten
nitrotirosin pada korteks serebri tikus dengan gagal ginjal kronik..
Akumulasi metabolit
Gagal ginjal menyebabkan akumulasi berbagai toksin uremik. Salah satu dari berbagai
toksin uremik adalah senyawa guanidine, sebelumnya dilaporkan meningkat pada cairan
biologis dan jaringan uremik. Beberapa senyawa guanidine memainkan peran penting pada
etiologi ensefalopati uremikum. Empat senyawa guanidine didapatkan meningkat dalam
serum, cairan serebrospinal, dan otak pasien uremik. Senyawa ini adalah kreatinin, guanidine,
asam guanidinosuksinik, dan metilguanidine; senyawa ini merupakan pencetus kejang pada
otak, mirip seperti yang ditemukan pada otak uremik. Senyawa ini juga mencetuskan kejang
tonik-klonik pada curut dewasa. Asam guanidinosuksinik dan metilguanidine merupakan
pencetus kejang yang lebih poten daripada guanidine dan kreatinin.
Jalur kynurenine merupakan jalur utama metabolisme tryptophan pada mamalia; asam
amino ini diubah menjadi kynurenine, yang kemudian diubah menjadi 3-hidroksiurenin,
sebuah metabolit yang membentuk ROS. Beberapa penelitian menunjukkan akumulasi
metabolit kynurenine dalam darah hewan terdapat pada pasien gagal ginjal kronik dan pasien
uremik. Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa jalur kynurenine mungkin terganggu
dan berperan pada ensefalopati uremikum. Kynurenine dan 3-hidroksiurenine mungkin
merupakan mediator disfungsi neurologis pada pasien uremik dan hewan coba. Pada
penelitian sebelumnya, beberapa gangguan perilaku yang serius, seperti penurunan
lokomotor, aktivitasi eksplorasi dan emosional tikus telah dilaporkan, seperti yang terlihat
pada pasien uremik.
Ketidakseimbangan neurotransmitter eksitator dan inhibitor
Penelitian dengan hewan coba dan jaringan terisolasi menunjukkan peran serotonin
dan katekolamin, asetilkolin, GABA dan glisin, dan asam amino eksitator sistem
neurotransmitter pada ensefalopati uremikum. Gagal ginjal juga menyebabkan kelainan
biokimia dan metabolisme yang mungkin menjadi penyebab defisit perilaku. Aktivasi
reseptor N-methyl-d-aspartate (NMDA) dan inhibisi konkomitan transmisi GABA telah
dianggap sebagai mekanisme yang mendasari. Asam guanidinosuksinik mungkin
menghambat transketolase, sebuah enzim dependen tiamin pada jalur fosfat pentosa yang
penting dalam pengaturan mielin. Hambatan terhadap transketolase berhubungan dengan

perubahan demielinasi yang berperan dalam perubahan sistem saraf pusat dan perifer pada
uremia kronik.
Beberapa penelitian juga menunjukkan mekanisme yang mungkin untuk kontribusi
senyawa guanidin terhadap hipereksitabilitas uremik, merujuk pada efek in vitro senyawa
guanidin uremik pada reseptor asam amino inhibitor dan eksitator. Beberapa penelitian telah
menunjukan senyawa guanidin memblok GABA dan depolarisasi akibat glisin. Asam
guanidinosuksinik merupakan senyawa paling poten, sementara metilguanidine, guanidine,
dan kreatinin kurang poten memblok GABA dan respon glisin. Temuan ini menunjukkan
bahwa senyawa guanidin uremik dapat memblok GABAA dan reseptor kanal klorida
terasosiasi glisin. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa asam guanidinosuksinik,
metilguanidin, dan kreatinin mungkin berperan sebagai antagonis kompetitif pada bagian
pengenal transmitter reseptor GABAA, yang mungkin juga ditunjukkan pada senyawa
guanidine lain dengan aksi penyebab kejang.
Gangguan metabolisme perantara
Studi terhadap hewan coba dan in vitro menunjukkan gangguan metabolisme
perantara dengan penurunan kadar kreatinin fosfat, ATP dan glukosa, dan peningkatan kadar
AMP, ADP, dan laktat. Perubahan ini disertai dengan penurunan metabolisme otak dan
konsumsi oksigen serebral dan selalu diikuti dengan penurunan umum penggunaan energi
otak. Inhibisi NA, K-ATPase serebral telah dilaporkan pada hewan coba yang uremik.
Aktivitas kreatin kinase dihambat pada korteks prefrontal, korteks serebral dan hippocampus,
area otak yang penting pada proses kognitif pada ensefalopati uremikum. Pada lain hal,
penelitian sebelumnya menunjukkan hambatan pada aktivitas rantai respirasi kompleks I dan
IV pada hewan coba yang uremik. Pada bahasan ini, ROS mungkin berhubungan pada
peningkatan permeabilitas membran mitokondria. Ruptur membran mitokondria yang
menyebabkan gangguan fungsional mitokondria dan pelepasan protein ruang intermembran
mitokondrial yang toksik ke sitosol, menyebabkan bioenergetik dan krisis redoks dan
mengaktivasi proses katabolik, dan berakhir dengan kematian sel.