BAB 1 PENDAHULUAN

Pasien dengan epilepsi merupakan populasi yang beresiko tinggi

mengalami komorbiditas psikopatologi. Seperti yang ditunjukkan dalam tabel 1,
merupakan tingkat prevalensi dari empat gangguan kejiwaan utama yaitu depresi,
gangguan cemas, skizofrenia, dan Attention-Deficit Hyperactivity Disorder
(ADHD), secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan epilepsi dibandingkan
populasi umum. Gangguan komorbiditas kejiwaan lebih sering pada pasien
dengan kejang tidak dikontrol[5] .
Tabel 1: Kadar prevalensi gangguan psikiatri pada pasien epilepsi [4]
Gangguan psikiatri
Depresi
Gangguan cemas
Gangguan cemas menyeluruh
Gangguan panic
Attention-deficit hyperactivity disorder
(ADHD)
Psikosis

Kadar prevalensi
Pasien dengan
Populasi umum
epilepsi (%)
(%)
11-50
3,3: distimia
5-17 : depresi
15 25
5 21
12 37

57
0,5 3
4 12

2-9

Gangguan komorbiditas kejiwaan juga ditemui pada pasien bebas kejang

dan pada pasien epilepsi bentuk yang lebih ringan, epilepsi umum idiopatik .
Dalam sebuah penelitian berbasis populasi, Ettinger et Al menemukan prevalensi
gejala depresi di sekitar 36,5% dari 775 orang dengan epilepsi, merupakan
prevalensi lebih tinggi secara signifikan daripada yang ditemukan pada orang
dengan diabetes, asma, dan orang-orang yang merasa diri mereka benar-benar
sehat. Demikian juga, pada anak dengan epilepsi, misalnya, tingkat prevalensi
ADHD relatif tinggi, berkisar antara 15% dan 30% pada studi yang berbeda.
Misalnya, McDermontt et al melakukan analisis berbasis populasi simtomatologi
kejiwaan antara anak-anak dengan epilepsi, anak-anak yang memiliki gangguan
jantung, dan kontrol yang sehat menggunakan Behavioral Problem Index.
Masalah perilaku secara signifikan lebih sering pada anak-anak dengan epilepsi
(28,1%) dibandingkan anak-anak dengan gangguan jantung (12,6%) dan kontrol
yang sehat (4,9%). Perilaku keras kepala dan oposisi sekali lagi diidentifikasi
1

lebih sering pada anak-anak dengan epilepsi (28,1%) dibandingkan anak-anak

dengan gangguan jantung (18,6%) dan kontrol yang sehat (8,6%). Perilaku
Antisosial dilaporkan sekita 18,2% anak dengan epilepsi, 11,6% pada anak
dengan gangguan jantung dan 8,8% pada kontrol sehat. Hal ini jelas dari contohcontoh yang dikutip dalam teks sebelumnya bahwa pasien dengan epilepsi
mungkin memerlukan penggunaan obat psikotropika untuk pengelolaan gangguan
kejiwaan komorbiditas mereka[5].
Obat antidepresan adalah obat psikotropika yang paling sering diresepkan
pada pasien dengan epilepsi; mereka digunakan untuk pengelolaan gangguan
mood, gangguan kecemasan termasuk gangguan panik, gangguan obsesif kompulsif dan fobia sosial . Sistem saraf pusat (SSP) stimulan adalah kelas lain
dari obat cukup sering diresepkan untuk pengobatan ADHD; akhirnya, obat
antipsikotik lebih jarang digunakan dan biasanya diresepkan untuk pengelolaan
gangguan psikotik, serta penyakit bipolar dan kecemasan yang parah atau
gangguan

perilaku.

Penggunaan

obat-obatan

psikotropika

pada

epilepsi

memerlukan pertimbangan khusus, karena banyak obat-obatan ini dapat

menurunkan ambang kejang. Stres yang berhubungan dengan epilepsi sering
menimbulkan masalah kejiwaan, sehingga terapi obat psikotropika mungkin
diperlukan. Efek samping dari obat antikonvulsan sendiri juga harus diperhatikan,
terutama sekali interaksi psikotropika-antikonvulsan. Faktor risiko kejang lainnya
harus diperhitungkan, tetapi terapi obat tetap psikotropika tidak boleh ditolak
untuk epilepsi ketika terdapat gejala gangguan jiwa[5].
Meskipun kebutuhan relatif sering meresepkan obat psikotropika untuk
pasien dengan epilepsi, hanya terdapat studi terkontrol penggunaan obat ini pada
populasi pasien ini. Untuk saat ini, misalnya, hanya satu studi terkontrol obat
antidepresan untuk pengelolaan depresi berat. Penelitian ini diterbitkan pada tahun
1988. Selain itu, beberapa kondisi komorbiditas psikiatri memiliki presentasi
atipikal pada pasien dengan epilepsi, seperti beberapa depresi dan gangguan
psikotik. Oleh karena itu, asumsi bahwa jenis komorbid gangguan kejiwaan
merespon dengan cara yang sama seperti gangguan kejiwaan utama tetap sebagai
fakta tidak terbukti dengan tidak ada data untuk mendukungnya. Bahkan, itu

adalah aman untuk mengatakan bahwa praktek terapi psikofarmakologikal pada

pasien dengan epilepsi terus menjadi empiris sehingga hari ini[5].

BAB 2 PEMBAHASAN
2.1 DAMPAK OBAT-OBATAN PSIKOTROPIKA PADA EPILEPSI
Sebelum meninjau data yang tersedia, penting untuk mempertimbangkan
bukti baru yang menunjukkan adanya hubungan dua arah antara epilepsi dan
gangguan kejiwaan, pada tipe depresi tertentu dan ADHD. Hubungan dua arah ini
menyiratkan bahwa pasien dengan epilepsi tidak hanya berisiko lebih besar
terkena depresi atau ADHD, tetapi pasien dengan ADHD dan depresi juga
berisiko lebih besar terkena epilepsi. Jelas, hubungan dua arah ini tidak berarti
bahwa gangguan kejiwaan menyebabkan epilepsi; bahkan, ia menyiratkan adanya
mekanisme patogen umum di epilepsi dan gangguan kejiwaan. Sebagai contoh,
dalam sebuah penelitian yang dilakukan di Iceland di mana semua anak-anak dan
orang dewasa dengan epilepsi diidentifikasi, anak dengan ADHD (tipe atentif)
adalah 2,5 kali lebih mungkin untuk epilepsi berbanding kelompok kontrol. Tiga
populasi studi kasus-kontrol harus membuktikan bahwa pasien dengan epilepsi
memiliki risiko 3-7 kali lebih tinggi mengalami epilepsi dibandingkan dengan
pasien kontrol. Orang dengan riwayat bunuh diri ditemukan memiliki risiko 5,5%
lebih tinggi terkena epilepsi dibandingkan dengan kontrol. Data ini penting karena
mereka meneliti peran kausal dari terjadinya kejang dimainkan oleh obat-obatan
psikotropika yang gunakan untuk mengobati depresi atau ADHD dengan
pandangan yang berbeda[5].
Dengan kata lain, penting untuk mengevaluasi kembali risiko terjadinya
kejang terkait dengan gangguan kejiwaan sebelum mengasumsikan bahwa faktor
terjadinya kejang disebabkan obat psikotropika yang digunakan untuk pengobatan
mereka[5].
Ini adalah pertanyaan klinis secara signifikan penting, karena beberapa
kelas obat psikotropika yang sebenarnya dikenal untuk menurunkan ambang
kejang dan berpotensi memperburuk gangguan kejang pada pasien dengan
epilepsi, sedangkan ada kemungkinan bahwa kejang atribut untuk antidepresan
dan stimulan SSP mungkin sebenarnya telah ekspresi risiko yang terkait depresi
dan ADHD disinggung dalam teks sebelumnya. Selain itu, kekhawatiran
menggunakan antidepresan dan stimulan SSP karena takut dapat menyebabkan

kejang atau memperburuk kejang pada penderita epilepsi mengakibatkan banyak

pasien dengan komorbiditas depresi dan ADHD tidak diobati[5].
Tabel 2.1: Potensi relatif menurunkan ambang kejang oleh obat-obatan
psikotropika[2].
Potensi

Antipsikotik

Antidepressan

Tinggi

Chlorpromazine

Sedang

Kebanyakan
piperazine
Thiothixene
Butyrophenones
Loxapine
Fluphenazine

Imipramine
Maprotiline
Amitriptyline
Amoxapone
Nortriptyline
Protriptyline

Sedang-ringan
Ringan

Thioridazinea
Molindone

Viloxazine
Trimipramine
Desipramine
Doxepine

Psikotropik
lainnya

Lithium

Obat anti-anxietasb
lainnnya

Nomifensine

MAOIsc
Benzodiazepine
Stimulane
Alprazolamd
a
Thioridazine lebih epileptogenik dalam studi hippocampal in vitro,
Antikonvulsan

meprobamate, hydroxyzine glutethimide, methaqualone, ethclovynol,

Konvulsan sederhana,

Benzodiazepine dengan sifat antidepresan,

Methylphenidate, dextroamphetamine dengan kualitas antikonvulsan sederhana.

OBAT ANTIDEPRESAN
Dua kelas pertama obat antidepresan untuk dikembangkan adalah
antidepresan trisiklik (TCA) dan antidepresan tetracyclic (TTAs). Mantan kelas
meliputi delapan obat: amitriptyline, imipramine, desipramine, doksepin,
clomipramine, nortriptyline, protriprylin, dan trimipramine maleat, sedangkan
TTAs termasuk amoxapine dan Maprotiline. Kedua kelas antidepresan dilaporkan
menyebabkan kejang pada pasien nonepileptic, terutama dalam pengaturan dari
overdosis atau pada pasien yang memiliki konsentrasi serum yang tinggi dikaitkan
5

dengan tingkat metabolisme yang lambat ditentukan secara genetik. Di antara

keluarga TCA, bagaimanapun, clomipramine diidentifikasi sebagai agen dengan
kejadian secara signifikan lebih tinggi dari kejang (1%), dan oleh karena itu tidak
disarankan untuk digunakan pada orang dengan epilepsi. Jobe diperkirakan rasio
risiko epilepsi pada pasien yang memakai TCA menjadi 1,5, dibandingkan dengan
rasio risiko 3,7 orang dengan depresi. Di sisi lain, dua TTAs, amoxapine dan
Maprotiline, juga ditemukan memiliki insiden yang lebih tinggi dari kejang dan
juga tidak dianjurkan pada populasi pasien ini. Dosis awal yang rendah dan titrasi
lambat dianjurkan dengan penggunaan TCA pada pasien dengan epilepsi.
Selanjutnya, konsentrasi serum yang paling antidepresan dari kelas ini yang
tersedia, dan dianjurkan bahwa mereka diukur setelah dosis yang diinginkan
tercapai untuk mengidentifikasi pasien yang mungkin "slow metabolizer." [5]
Kelas berikutnya obat antidepresan adalah MAOIs, yang meliputi empat
obat: phenelzine, isocarboxazid, tranylcypromine, dan selegiline. Saat ini, MAOIs
telah dibatasi dengan pengelolaan pasien cetain dengan depresi atipikal atau
gangguan kepribadian borderline, dan sejak munculnya SSRI, mereka telah
digunakan sebagai obat pengobatan lini ketiga. Obat-obat ini telah ditemukan
untuk menjadi aman pada orang dengan epilepsi dan penggunaannya terbatas
berkaitan agak menjadi efek samping potensial yang terkait dengan konsumsi
makanan yang mengandung tiramin tertentu yang dapat mengakibatkan krisis
hipertensi. [5]
Kelas ketiga antidepresan, yang saat ini lebih disukai sebagai pengobatan
lini pertama untuk suasana hati dan gangguan kecemasan adalah SSRI: fluoxetine,
sertraline, paroxetine, fluvoxamine, citalopram dan escitalopram. sejalan dengan
pengamatan bahwa pasien dengan depresi mungkin memiliki risiko 3% sampai
7% lebih tinggi mengembangkan kejang tak beralasan atau epilepsi, Kahn et
al.completed sebuah studi di mana mereka membandingkan insiden kejang antara
pasien diacak untuk tiga SSRI (escitalopram, fluoxetine , dan fluvoxamine)
dengan plasebo sebagai bagian dari studi peraturan untuk pengobatan untuk
pengobatan depresi. Mereka menemukan bahwa pasien diacak untuk antidepresan

secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk memiliki epilepsi

dibandingkan dengan kontrol. [5]
Tabel 2.2: Insidensi terjadinya kejang pada penggunaan antidepresan[7].
Antidepresan
Insidensi terjadinya kejang (%)
TCA dan tetrasiklik
Amitriptyline
<0.1-0.3
Amoxapine
24.5-36.4
Clomipramine
0.7-3.0
Desipramine
<0.1
Doxepin
<0.1
Imipramine
<0.1-0.9
Maprotiline
0.4-15.6
Nortriptyline
<0.1
Protriptyline
<0.1
SSRI dan SNRI
Citalopram
<0.1
Fluoxetine
<0.1-0.2
Fluvoxamine
<0.2
Paroxetine
<0.1
Sertraline
<0.1
Venlafaxine
<0.26
Antidepresan lainnya
Bupropion
0.6-1.0
>450 mg/day
0.6-2.19
SR 400 mg/day
0.4
SR 300 mg/day
0.1
Mirtazapine
<0.1
Nefazodone
NA
Trazodone
<0.1
Singkatnya, sampai saat ini, antidepresan obat dapat dengan aman
digunakan pada pasien dengan epilepsi, dengan obat dari SSRI menjadi di antara
yang paling aman. TCA dapat digunakan secara aman tetapi dapat dimulai pada
dosis rendah dan meningkat perlahan, dan konsentrasi serum harus dipantau untuk
mengidentifikasi pasien yang mungkin metabolisme lambat. Clomipramine,
Maprotiline, dan amoxapine harus, bagaimanapun, harus dihindari pada pasien
dengan epilepsi. MAOIs dapat dengan aman digunakan pada pasien dengan
epilepsi, sedangkan bupropion harus dihindari, kecuali tidak ada pilihan lain. Jika
itu yang akan digunakan, dosis tidak harus melebihi 300 mg per hari. [5]

STIMULAN SISTEM SYARAF PUSAT (SSP)

Stimulan SSP digunakan untuk ADHD termasuk methylphenidate dalam
formulasi yang berbeda (langsung rilis methylphenidate, diperpanjang rilis
methylphenidate, Konser) dextroamphetamine dalam formulasi pembebasan
segera dan diperpanjang nya, dan pemoline, yang digunakan sebagai pilihan
terakhir saat karena hepatotoksisitas yang diidentifikasi. Ada telah menjadi
perhatian di kalangan dokter bahwa penggunaan stimulan SSP mungkin
berhubungan dengan peningkatan risiko kejang epilepsi, dan karenanya obat ini
sering dihindari oleh dokter anak, ahli saraf pediatrik, dan ahli saraf, pada pasien
dengan epilepsi. Harus diingat, bagaimanapun, bahwa ADHD adalah kondisi
kejiwaan lainnya dengan hubungan dua arah dengan epilepsi dan anak-anak
dengan ADHD ditemukan memiliki isiko 2,5% lebih tinggi terkena kejang insiden
atau epilepsi. Seperti yang tercantum dalam teks sebelumnya, hubungan dua arah
ini jelas menimbulkan pertanyaan mengenai apakah kejang menyaksikan repoted
dalam literatur pada pasien dinyatakan pada SSP stimulan wee ekspresi risiko
onherent ADHD dan bukan konsekuensi dari pengobatan dengan stimulan SSP .
Bahkan, Wernicke Ulasan risiko perebutan ADHD yang dirawat dengan NE agen
atomoxetine, methylphenidate, dan plasebo. Dalam review dari 31 studi yang
berjumlah 5.381 pasien pada atomoxetine, 1015 pasien diacak untuk plasebo, dan
52 pasien diacak untuk methylphenidate, tidak ada perbedaan statis dalam
kejadian kejang antara tiga kelompok. Insiden kejang adalah 0,06% selama fase
kontrol. Saat ini, konsensus di antara epileptologis pediatrik dan neurolog adalah
bahwa penggunaan stimulan SSP pada anak-anak dan orang dewasa dengan
epilepsi aman. [5]
OBAT-OBATAN ANTIPSIKOTIK
Belum ada informasi berbasis bukti yang cukup untuk mengatur skala
risiko yang valid untuk antipsychotic drugs (APD) yang berbeda. Ini berlaku
untuk APD klasik dan generasi atipikal baru zat, yang telah memasuki pasaran
selama 10 tahun terakhir. Dokter masih membutuhkan penilaian pribadi dan
informasi anekdot untuk melengkapi dasar empiris pelit untuk pemilihan APD.
Tujuan utama dari pengembangan generasi baru APD untuk mengurangi efek

samping extrapyramidal motor symptoms (EPMS) dan menawarkan agen

disesuaikan untuk gejala individu yang berbeda. Masih ada indikasi untuk
penggunaan APD klasik pada kasus psikotik yang sangat akut, yang
membutuhkan cepat dan meyakinkan efek antipsikotik dan yang kadang-kadang
bahkan mendapatkan keuntungan dari pembatasan bermotor. APD klasik yang
bersifat sedatif digunakan dalam kasus-kasus psikomotor eksitasi atau dalam
gangguan tidur psikotik, tetapi sering menanggung risiko efek samping vegetatif.
Pada kasus psikotik yang lain sama ada kurang akut atau kronis, penggunaan agen
atipikal umumnya direkomendasikan. [1][5]
Tabel 2.3: Insidensi terjadinya kejang pada penggunaan antipsikotik[8].
Antipsikotik
Chlorpromazine
<900 mg/hari
>1 g/ hari
Clozapine
Semua dosis
<300 mg/ hari
300-600 mg/ hari
>600 mg/ hari
Fluphenazine
Haloperidol
Mesoridazine
Loxapine
Molindone
Olanzapinea
Perphenazine
Pimozide
Prochlorperazine
Quetiapineb
Risperidonec
Thioridazine
Thiothixene
Trifluoperazine
Triflupromazine

Insidensi terjadinya kejang (%)

0.3-5.0
10
1-10
1-2
0.8-4.0
2.1-14.0
<1.0-1.2
Tidak ada insidensi dilaporkan
<1.0-1.2
19
Tidak ada insidensi dilaporkan
0.88
<1.0-1.2
Tidak ada insidensi dilaporkan
<1.0-1.2
<1
0.3
<1.0-1.2
Tidak ada insidensi dilaporkan
<1.0-1.2
<1.0-1.2

Pada Tabel 2.4, gambaran singkat diberikan profil dari APD sering
digunakan dan kesesuaian mereka untuk pasien dengan epilepsi. Beberapa
karakteristik utama dari zat secara singkat diuraikan: [1]
1. Amisulpride
Substansi mungkin memiliki risiko yang sangat rendah memicu kejang;

menginduksi aktivasi dari gejala negatif; ada hematotoxic, potensi

hepatotoksik minimal, dan ada sisi vegetatif efek dilaporkan; tetapi karena
hampir eksklusif D2-reseptor mengikat, peningkatan prolaktin dan,
meskipun

selektivitas

mesolimbik,

kemungkinan

EPMS

harus

dipertimbangkan. Salah satu manfaatnya untuk penggunaan pada epilepsi

adalah penghapusan ginjal dari agen, yang mencegah interaksi
farmakokinetik[1].
2. Quetiapine
Risiko kejang zat adalah sebanding dengan olanzapine; sedasi dan berat
badan adalah efek samping yang paling penting; metabolisme berlangsung
oleh CYP3A4 (kemungkinan interaksi dengan beberapa AED) [1].
3. Zotepin
Ada laporan dari risiko kejang tinggi dengan obat ini (lihat artikel oleh
Torta dan Monaco, halaman 8-13 dari masalah ini): dominan adalah efek
samping vegetatif; memiliki beberapa potensi hematotoxic, dan interaksi
farmakokinetik yang mungkin (terutama dimetabolisme oleh CYP3A4) [1].
4. Risperidone: olanzapine
Pada risperidone dan olanzapine keduanya dapat direkomendasikan untuk
digunakan antipsikotik pada epilepsi. Kelemahan risperidone adalah
perlunya dosis yang lebih tinggi karena enzim induksi oleh beberapa AED
dan kognitif pembatasan (perlambatan dari pengalaman) yang dilaporkan
oleh beberapa pasien, yang dapat menambah defisit kognitif karena
sindrom epilepsi. Olanzapine sebaliknya adalah pada kerugian untuk
digunakan dalam epilepsi karena efek vegetatif samping, sedasi, dan
keluhan yang sering tentang kenaikan berat badan. Preferensi harus
tergantung pada gejala individu pasien dan kemampuan mereka untuk
mentoleransi efek samping[1].
5. Clozapine
Jika clozapine menjadi perlu pada epilepsi, karena alasan kedegilan
dengan agen lain, harus diperkenalkan secara perlahan, dengan
pemantauan EEG dan informasi pasien yang cukup tentang risiko kejang

10

meningkat. Untuk alasan profil efek samping dan risiko peningkatan saling
komplikasi parah, seiring AED tidak harus CBZ[1].
Tabel 2.4: Penggunaan obat-obatan psikotik, profil dan kesesuaian pada epilepsi.
Obat antipsikotik
Haloperidol
Tipe substansi
Pengaruh
terhadap
neurotransmiter
Efek samping

Metabolism
:
farmakokinetik
Estimasi risiko kejang
Indikasi pada epilepsi
Chlorprothixene
Tipe substansi
Pengaruh
terhadap
neurotransmiter
Efek samping

Metabolism
:
farmakokinetik
Estimasi risiko kejang
Indikasi pada epilepsy

Risperidone
Tipe substansi
Pengaruh
terhadap
neurotransmiter
Efek samping
Metabolism
:
farmakokinetik
Estimasi risiko kejang
Indikasi pada epilepsi

Olanzapine
Tipe substansi
Pengaruh
terhadap
neurotransmiter
Efek samping

Metabolism
:
farmakokinetik
Estimasi risiko kejang
Indikasi pada epilepsy

Karakteristik
Butyrophenone
D2, (1)
EPMS
dan
prolaktin
CYP 2D6

Komentar
Tinggi potensi antipsikotik
Tidak penting : Ach, 5-HT2, H1

peningkatan

Sedikit mempengaruhi
sistem vegetative

sirkulasi

dan

Tidak jelas
Psikosis akut

Lebih rendah dari phenothiazines

Phenothiazine (trisiklik)
5-HT2, H2, D2, mACh,
reseptor
Antikolinegik dan efek
adrenolitik
CYP 2D6

Substan sedatif

Tidak jelas
Tinggi sedatif pada psikosis

Lebih tinggi dari butyrophenone

Digunakan dalan jangka masa pendek.

Substan atipikal
5-HT2, D2, -1, -2, H1, tiada
mACh
Sedikit efek EPMS, jarang
hipotensi ortostatik dan BB
CYP 2D6 dan CYP 3A4

Aktivasi gejala (-) psikotik

Tidak ada masalah system vegetative,
kadang terdapat restriksi kognitif
Induksi enzim oleh carbamazepine dan
phenytoin (CYP 3A4)

Sangat rendah, tidak bermakna

Semua psikosis pada epilepsi

Substan atipikal
mACh, 5-HT2, D1-5, 1/2, H1,
Sering : BB, sedasi
Kadang : hipotensi ortostatik
dan masalah vegetative
CYP 1A2 dan CYP 2D6
Rendah
Semua psikosis pada epilepsi

Sedikit efek samping EMPS

Peningkatan dosis
farmakokinetik.

disebabkan

faktor

Aktivasi gejala (-) , depresi + psikotik

Aktivasi enzim-enzim hati

Jarang : efek samping EPMS
Induksi enzim
(CYP 1A2)
Peningkatan

oleh

dosis

carbamazepine

disebabkan

11

faktor

farmakokinetik.

Tabel 2.4: Penggunaan obat-obatan psikotik, profil dan kesesuaian pada epilepsi.
(sambungan)
Obat antipsikotik
Clozapine
Tipe substansi
Pengaruh
terhadap
neurotransmiter
Efek samping

Metabolism
farmakokinetik
Estimasi risiko kejang
Indikasi pada epilepsi

Karakteristik
Substan atipikal
mACh, 5-HT2, D1-5, 1/2, H1,
Sering : BB, sedasi,
hipersalivasi
Kadang : hipotensi ortostatik
dan masalah vegetatif, reaksi
alergi, hematotoksik; 1 2%
agranulositosis
CYP 1A2 dan CYP 3A4
Paling tinggi antara APD
Alternatif (monitor EEG)

Komentar
Restriksi karena Risiko agranulositosis
Pengaruh baik pada gejala (+) (-)
Efek EPMS (-), aktivasi enzim hati.

Induksi
enzim
mungkin
penggunaan AED
Tidak
dikombinasikan
carbamazepine
karena
agranulositosis.

Singkatnya, di antara obat-obatan antipsikotik yang lebih tua, haloperidol

tetap paling aman terhadap risiko kejang terjadinya. Semua AED baru, dengan
pengecualian clozapine, memiliki risiko lebih rendah menyebabkan kejang, dan
quetiapine adalah obat disukai oleh banyak dokter sebagai yang paling aman,
meskipun tidak ada data dikendalikan tersedia. Ini adalah catatan yang quetiapine
telah menjadi salah satu obat antipsikotik tidak telah ditemukan menyebabkan
melambatnya aktivitas latar belakang rekaman elektrografik ini[5].
OBAT ANTIANXIETAS/ ANSIOLITIK
Benziodiazepine merupakan salah satu obat ansiolitik yang baik; obat ini
dikenal karena sifat efisen sebagai antikonvulsan. Penghentian mendadak adalah
satu-satunya keadaan di mana mereka dapat berhubungan dengan peningkatan
risiko kejang diekspresikan dengan withdrawal seizures. [5]
Seperti yang tercantum dalam teks sebelumnya, obat-obatan lain yang
digunakan pada saat ini sebagai ansiolitik adalah SSRI dan SNRI dan dampaknya

12

dengan
dengan
risiko

terhadap kejang terjadinya telah dibahas sebelumnya. Akhirnya, busperidone

merupakan agen ansiolitik yang umum digunakan dalam pengobatan gangguan
cemas dengan efikasi yang sebanding dengan benziodiazepines dalam pengobatan
penyakit ini. Kasus buspirone overdosis yang mengakibatkan kejang tonik-klonik
sekitar 36 jam setelah konsumsi dilaporkan oleh Catalano et al. Terdapat model
hewan fenomena ini, penggunaannya pada pasien dengan epilepsi merupakan
kontraindikasi karena peningkatan risiko dilaporkan menyebabkan kejang. [5]
LITHIUM
Sebelum penemuan obat-obatan dengan sifat penstabil-mood berbagai
AED (yaitu, carbamazepine dan asam valproat), lithium adalah obat lini pertama
untuk profilaksis pasien bipolar. Pengakuan sifat penstabil-mood di AED baru,
seperti lamotrigin dan oxcarbazepine telah terdegradasi penggunaan lithium untuk
pilihan lini kedua. Pada pasien dengan epilepsi, lithium perlu diberikan dengan
berhati-hati karena penggunaannya dapat memberikan beberapa masalah. Ini
termasuk perubahan dalam rekaman EEG dan sifat proconvulsan pada terapi
konsentrasi serum pada pasien nonepileptic. Jika terdapat kelainan EEG dan
riwayat gangguan SSP, neurotoksisitas lithium dan peningkatan terkait risiko
kejang akan meningkat dengan penggunaan bersamaan obat neuroleptik. [5]
2.2 INTERAKSI ANTARA OBAT-OBATAN ANTIEPILEPTIK DENGAN
OBAT-OBATAN PSIKOTROPIK.
Ketika dua atau lebih obat yang diberikan bersama-sama, secara klinis
interaksi yang penting dapat terjadi, baik di farmakokinetik dan farmakodinamik
pada tingkat. interaksi farmakokinetik terdiri dari perubahan dalam penyerapan,
distribusi, atau penghapusan atau obat yang terkena dampak dan / atau
metabolitnya, sedangkan interaksi farmakodinamik melibatkan perubahan dalam
efek obat di lokasi aksi[6].
Pertama, kejadian gangguan kejiwaan meningkat pada pasien dengan
epilepsi, sebagian sebagai akibat dari penyakit yang mendasari dan sebagian
sebagai akibat dari efek samping dari AED pada mood dan perilaku. Kedua,

13

sejumlah AED, khususnya carbamazepine (CBZ), valproate (VPA), dan

lamotrigin (LTG), semakin digunakan dalam pengelolaan gangguan kejiwaan,
umumnya sebagai stabilisator suasana hati dan sering dikombinasikan dengan
antidepresan, lithium, atau antipsikotik. Akhirnya, banyak AED dan psikotropika
memberikan pengaruh besar pada aktivitas enzim metabolisis obat pada hepar,
yang

mengarah

biotransformasi.

ke

berbagai

Mengingat

interaksi

dengan

obat

pertimbangan-pertimbangan

dieliminasi
ini,

maka

oleh
tidak

mengherankan bahwa interaksi farmakokinetik antara AED dan obat psikotropika

terjadi pada tingkat metabolisme, dan biasanya melibatkan perubahan dalam
aktivitas sitokrom P-450 dicampur-fungsi oksidase (CYP). Sistem ini terdiri dari
beberapa isoenzim dibagi menjadi keluarga (yang ditunjuk oleh sejumlah arab
pertama) dan anak suku (yang ditunjuk oleh huruf kapital) atas dasar kesamaan
dalam sekuens asam amino mereka, dengan isoenzim individu yang ditunjuk oleh
sejumlah arabic kedua. Enzim CYP utama yang terlibat dalam metabolisme obat
termasuk CYPIA2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, dan CYP3A4. Aktivitas
isoenzim ini secara genetik ditentukan dan dapat dipengaruhi oleh faktor
lingkungan, seperti administrasi bersamaan obat lain. Selama dekade terakhir
telah ada kemajuan besar dalam pemahaman kita tentang sistem ini, dan substrat
yang berbeda, inhibitor, dan induser isoenzim ini telah diidentifikasi. Seperti
ditunjukkan pada Tabel 2.5, mayoritas AED umum digunakan dan psikotropika
dimetabolisme oleh enzim CYP, dan beberapa di antaranya juga dapat bertindak
sebagai inhibitor atau penginduksi dari satu atau lebih dari isoenzim ini[6].
Table 2.5: Obat- obatan antiepileptic dan psikotropik sebagai substrat, penghambat atau induser
terhadap enzim sitokrom P-450 (CYP)[6].
Substrat

CYPIA2
TCA
(demethylation
)
Fluvoxamine

CYP2C9
Phenytoin

Phenobarbita
l

CYP2C19
TCA
(demethylation
)
Citalopram

CYP2D6
TCA
(hydroxylation
)
Fluoxetine

Clozapine

Phenytoin

Venlafaxine

Perphenazin
e
Haliperidol
Clozapine
Olanzapine
Risperidone

Olanzapine

Diazepam

Mianserin

Sertindole

Felbamate

Thioridazine

Paroxetine

Penghamba

Thioridazine

Fluvotamine

Fluoxetine

CYP3A
TCA
(demethylation
)
Sertraline
Nefazodone
Reboxetine
Diazepam
Alprazolam
Midazolam
Triazolam
Fluoxetine

Haloperidol

Clozapine
Risperidone
Quetiapine
Ziprasidone
Carbamazepin
e
Felbamate
Tiagabine
Zonisamide

14

t
Valproate
Induser

Fluoxetine
Paroxetine

Carbamazepine
Phenytoin
Phenobarbital
Primidone

Fluvoxamine
Nefazodone
Carbamazepine
Phenytoin
Phenobarbital
Primidone
Oxcarbazepinea
Topiramatea
Felbamatea

Oxcarbazepin, topiramate dan felbamate merupakan enzim induser yang lemah berbanding
carbamazepine, phenytoin dan barbiturate.
Antidepresan AED
Kekhawatiran lainnya mengenai penggunaan antidepresan pada pasien
dengan epilepsi pada interaksi obat yang potensial dengan AED. Kedua kelas obat
ini mengalami metabolisme hepatik. Biotransformasi dengan hati mikrosomal
sitokrom P450 oksidase tampaknya menjadi proses yang paling bertanggungjawab
untuk interaksi obat-obat. Antidepresan dan AED berbagi beberapa enzim
sitokrom P450 umum (3A4, 1A2, 2C19, 2C9, dan, mungkin, 2B6) dan juga
mempengaruhi sitokrom 2D6. Obat ini bisa mempengaruhi enzim ini dengan
menginduksi atau menghambat mereka. Kadar serum obat yang bertindak sebagai
substrat untuk sitokrom mungkin menurun jika agen Mendorong ditambahkan,
sedangkan senyawa penghambat memiliki efek sebaliknya[6].
AED paling umum bertanggung jawab untuk interaksi dengan
antidepresan adalah obat merangsang-sitokrom, dan asam valproik agen
penghambat. Peningkatan yang signifikan secara klinis dari AED ini telah diamati
bila digunakan dalam kombinasi dengan fluoxetine, meskipun data yang tersedia
bertentangan. SSRI lainnya juga telah terlibat, tetapi kurang sering dan dengan
relevansi klinis kurang. Untuk alasan ini, fluoxetine tidak harus digunakan dalam
kombinasi dengan carbamazepine, phenytoin, atau fenobarbital, atau, setidaknya,
pemantauan serum diperlukan[6].
SSRI-in fluoxetine tertentu, paroxetine dan, pada tingkat lebih rendah,
sertraline-juga berinteraksi dengan TCA, meningkatkan tingkat mereka sebanyak
tiga kali lipat. Hati-hati dan memantau kadar obat yang direkomendasikan dengan
kombinasi ini[6].

15

Sindrom serotonin adalah gangguan langka yang mungkin timbul dari

interaksi obat. Hal ini disebabkan oleh stimulasi serotoninergic berlebihan. Gejala
termasuk

kegelisahan,

myoclonus,

hipertermia,

kejang,

atau

kematian.

Kebanyakan laporan telah mendokumentasikan interaksi antara SSRI dan MAOI,

namun hasil yang sama telah didokumentasikan dengan TCA, pada imipramine
tertentu dan clomipramine. Pengobatan simtomatik dan resolusi sindrom biasanya
terjadi dalam 24 jam jika agen penyebab telah dihapus. Beberapa AED telah
serotonin efek dan secara teoritis dapat menyebabkan sindrom ini, seperti yang
telah dilaporkan dengan carbamazepine[6].
Antipsikotik AED
Kebanyakan antipsikotik dimetabolisme oleh 2D6 dan CYP3A subfamilies
dari sistem sitokrom P450. interaksi obat-obat demikian kemungkinan signifikan.
Fluoxetine dapat meningkatkan kadar serum dari antipsikotik, sedangkan obat
seperti barbiturat dan carbamazepine dapat menurunkan mereka. Sebagai contoh,
carbamazepine dapat menurunkan kadar haloperidol sebanyak 50-60% dan juga
dapat menurunkan risperidone dan olanzapine tingkat. Oleh karena itu,
penambahan carbamazepine untuk rejimen antipsikotik yang stabil dapat
memperburuk psikosis, dan penghentian carbamazepine setelah penggunaan
jangka panjang dapat mengakibatkan NMS[6].
Ansiolitik AED
Kebanyakan agen ansiolitik tidak mempengaruhi disposisi AED, tetapi ada
bukti

bahwa

enzim-inducing

AED

dapat

merangsang

biotransformasi

benzodiazepin (BZDs), senyawa yang terutama dimetabolisme oleh CYP3A4.

Secara umum, mengingat indeks terapeutik agen ini, signifikansi klinis tentang
interaksi ini terbatas. CBZ telah dilaporkan untuk menginduksi konversi clobazam
(CLB) dan diazepam (DZP) kepada bentuk metabolit aktif mereka, yaitu
norclobazam dan nordiazepam. Karena norclobazam dan nordiazepam yang aktif
secara farmakologi, interaksi ini mungkin tidak selalu menghasilkan respon klinis
menurun BZD. CBZ juga terbukti meningkatkan kerja pembersihan clonazepam

16

(CZP) dan alprazolam. Dalam studi kasus, CBZ menginduksi penurunan kadar
plasma dari alprazolam mengakibatkan memburuknya gejala klinis. Suatu
interaksi klinis yang relevan juga terjadi antara enzim-induksi AED dan
midazolam (MDL), substrat lain CYP3A4. Konsentrasi plasma MDL setelah dosis
oral tunggal dikurangi secara dramatis pada pasien yang diobati dengan CBZ dan
PHT, karena induksi CYP3A4 dimediasi pertama sewaktu metabolisme di hati[6].
Lithium AED
Kebanyakan AED, termasuk sejumlah agen baru, digunakan dengan luas
dalam pengelolaan gangguan bipolar dan kondisi lain di mana lithium turut
diberikan. Ada beberapa bukti bahwa kombinasi dari lithium dan CBZ dapat
menyebabkan peningkatan insiden neurotoksisitas, tetapi mekanisme interaksi
terutama pada farmakodinamik. Sejauh potensi interaksi farmakokinetik antara
lithium dan VPA yang bersangkutan, sebuah penelitian terbaru pada tikus
menunjukkan bahwa lithium dapat menurunkan kadar VPA serum, tetapi
penerapan data ini untuk pengaturan klinis masih harus dikonfirmasi. Dalam satu
studi yang dilakukan pada 13 pasien, gabapentin (GBP) pada dosis harian rata-rata
3,646 mg tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap farmakokinetika
dosis tunggal lithium (600 mg). Dalam studi lain di 20 sukarelawan sehat, LTG,
100 mg setiap hari, juga ditemukan tidak mempengaruhi konsentrasi lithium.
Sebaliknya, penyelidikan di 12 subyek menunjukkan bahwa TPM, pada dosis 200
mg / hari, sedikit mengurangkan konsentrasi serum lithium di steady state. Efek
ini mungkin dimediasi oleh penghambatan TPM-induced terhadap karbonat
anhidrase, yang secara sementara meningkatkan klirens ginjal kation monovalen,
termasuk lithium[6].
Kesimpulannya, karena administrasi seiring AED dan obat-obatan
psikotropika relatif umum, kemungkinan interaksi farmakokinetik antara obat ini
harus dipertimbangkan. Informasi tentang enzim CYP bertanggung jawab untuk
biotransformasi agen individu dan tentang efek dari senyawa ini pada aktivitas
enzim CYP tertentu dapat membantu dalam memprediksi dan menghindari
interaksi klinis yang signifikan. Terlepas dari pengamatan klinis yang cermat,

17

pemantauan konsentrasi plasma obat yang relevan mungkin berguna dalam

menentukan kebutuhan untuk penyesuaian dalam kasus-kasus individu[6].

BAB 3 KESIMPULAN
Ada pertimbangan khusus dalam pengobatan gangguan perilaku pada pasien
epilepsi. Kebanyakan obat psikotropika, yang tidak kontraindikasi pada penderita
epilepsi, menurunkan ambang kejang, dan penggunaannya harus dipertimbangkan
terhadap kemungkinan memperburuk gangguan kejang. Umumnya tidak ada
masalah

jika

obat-obatan

psikotropika

digunakan

dengan

pertimbangan

kemampuan mereka untuk menurunkan ambang kejang. Dalam kasus ini,

klorpromazin adalah antipsikotik yang terburuk, terutama apabila diberikan
dengan dosis yang lebih besar dari 1000mg/hari, dan imipramine dan
amytriptyline adalah yang terburuk antidepresan. Antidepresan generasi kedua
yang lebih rendah sifat antikolinergik, seperti Maprotiline dan amoxapine, juga
secara signifikan menurunkan ambang kejang, dan buproprion ditarik dari pasar
karena efek kejang. Obat-obatan seperti thioridazine, haloperidol, doksepin dan
desipramine umumnya lebih aman untuk digunakan pada pasien dengan gangguan
kejang[2].
Monoamine oxidase inhibitor (MAOI) diterima dalam pengobatan depresi
pada epilepsi setelah mempertimbangkan efek samping lain, tetapi lithium dikenal
untuk menginduksi kejang. Sebaliknya, stimulan dapat meningkatkan ambang
sedikit tapi tidak cukup untuk memberikan perlindungan kejang signifikan, dan
barbiturat dan benzodiazapines memiliki sifat antikonvulsan tetapi dapat
menyebabkan kejang pada penarikan. Akhirnya, pola keseluruhan efek obat
psikotropika di ambang kejang sesuai teori dopamin antagonis untuk induksi
kejang[2].
Tindakan pencegahan lain dapat diambil untuk meminimalkan risiko

18

kejang akibat menurunkan ambang. Variabel ambang kejang menurunkan

tambahan harus dihilangkan, seperti polifarmasi dengan efek adiktif obat, dan
tingkat antikonvulsan harus dijaga dalam kisaran terapeutik yang tinggi. Apabila
memulai terapi psikotropika, yang terbaik adalah mulai rendah, bertahap
(perlahan), dan menghindari perubahan besar tiba-tiba. Selama periode ini
peningkatan risiko kejang, pasien perlu menghindari situasi di mana mengalami
kejang akan sangat berbahaya, seperti mengendarai sebuah mobil. Selain itu,
electroencephalogram yang harus dievaluasi sebelum dan setelah memulai
psikotropika tersebut. Perubahan electroencephalographic yang dihasilkan dari
obat ini termasuk peningkatan delta aktivitas, alpha melambat, sinkronisasi EEG,
dan fasilitasi paroksismal epilepsi pembuangan[2].
Manajemen cerdas pasien ini meliputi perhatian ke samping efek dari obat
anticonvulsan dan potensi interaksi psikotropik antikonvulsan. Antikonvulsan
sendiri dapat menyebabkan perubahan perilaku seperti obat penenang,
kebingungan, dan terutama dengan barbiturat, hiperaktif paradoks, ini efek
kognitif mungkin senyawa efek perilaku dari obat psikotropika. Selanjutnya,
banyak antikonvulsan telah menginduksi efek pada enzim mikrosomal hati,
dan ini secara substansial dapat meningkatkan metabolisme obat psikotropika
dengan konsekuen sebuah penurunan efisiensi terapi. Sebagai contoh,
carbamazepine dapat menurunkan kadar haloperidol 60 persen. Sebaliknya,
penarikan antikonvulsan dapat mengakibatkan peningkatan rebound dalam tingkat
psikotropika. Penambahan obat psikotropika pada pasien kejang bisa kadangkadang mengakibatkan penghambatan kompetitif metabolisme antikonvulsan
dengan ketinggian beracun dari tingkat antikonvulsan. Misalnya, verapamil
blocker kalsium-channel dengan beberapa sifat antimanik, dapat meningkatkan
tingkat carbamazepine cukup untuk menyebabkan keracunan. Akhirnya, beberapa
peneliti telah mengusulkan bahwa carbamazepine memiliki peran khusus dalam
perilaku yang terganggu pada epilepsi. Meskipun sifat antimanik dan antidepresan
yang telah mempertanyakan, dari sudut pandang elektrofisiologi pandang itu
berkurang limbik discharge lonjakan interiktal, dan ini mungkin memiliki efek

19

terapi selektif pada menghambat penyebaran afterdischarges menyala dalam

sistem limbik[2].
Pilihan lain terapi untuk mengelola perilaku interiktal gangguan adalah
untuk mengubah manajemen kejang. Kontrol kejang secara ketat dengan tingkat
antikonvulsan darah tinggi dapat meringankan hiposeksualiti dan kadang-kadang
beberapa perilaku lainnya. Meskipun banyak dari interiktal yang perilaku yang
dijelaskan dalam artikel ini tidak jelas menanggapi kejang, dalam beberapa
situasi,

seperti

episode

psikotik

singkat

dan

ciri-ciri

batas,

sehingga

pasien untuk memiliki kejang dalam kondisi yang terkendali dengan hati-hati
mungkin memiliki manfaat terapeutik. Ini termasuk menunggu sampai pasien
memiliki rutinitas kejang, manipulasi frekuensi kejang individu itu sendiri dengan
obat antikonvulsan, atau penggunaan terapi electroconvulsive (ECT). Singkatnya,
apakah perilaku interiktal merespon changesin manajemen kejang adalah individu
dan

harus

ditentukan

untuk

setiap

pasien

dan

setiap

perilaku.

Ada beberapa pilihan ditambahkan dalam pengelolaan dyscontrol episodik

perilaku pada epilepsi. Ini termasuk beralih ke antikonvulsan dengan diakui efek
terapi tertentu seperti carbamazepine dan fenitoin, dan menghindari penggunaan
agen provokatif seperti alkohol. Beta blockers seperti propranolol memiliki
beberapa manfaat, dan amfetamin dapat membantu jika ada bukti gangguan defisit
atensi tertunda. Psychosurgery, dianjurkan oleh beberapa sebagai jalan terakhir,
telah melibatkan prosedur seperti amygdalotomy stereotactic atau lesioning dari
cingulate gyrus anterior[2].
Kesimpulannya, epilepsi memiliki perubahan perilaku yang lebih interiktal
dari normal dan pola perubahan perilaku menunjukkan kerentanan untuk atipikal
("paranoid-afektif") psikosis, episode psikotik singkat kronis terkait dalam
beberapa cara untuk disrimia otak, kepribadian tertentu fitur dalam subkelompok
tertentu pasien, episodik diskontrol, hiposeksualiti, depresi, dan peningkatan
risiko untuk bunuh diri. Manajemen dari gangguan perilaku di epilepsi meliputi
penggunaan obat psikotropika yang mungkin menurunkan ambang kejang dan
pada beberapa pasien, mengubah kontrol kejang. Akhir sekali jelas banyak

20

penelitian yang harus dilakukan sebelum kita sepenuhnya memahami implikasi

perilaku dari muatan listrik abnormal di otak[2].

BAB 4 DAFTAR PUSTAKA

1. Koch-Stoecker S. Antipsychotic Drugs and Epilepsy: Indications and Treatment
Guidelines. Epilepsia. 2002;43:19-24.
2. Mendez M. Psychopathology in Epilepsy: Prevalence, Phenomenology and
Management. The International Journal of Psychiatry in Medicine.
1988;18(3):193-210.
3. Barry J., Huynh N. Antipsychotics [Internet]. Epilepsy Foundation. 2016 [cited
1 May 2016]. Available from:
http://www.epilepsy.com/information/professionals/diagnosistreatment/psychotropic-drugs-developmental-disabilities/comorb-3
4. Barry J., Huynh N. Antidepressants [Internet]. Epilepsy Foundation. 2016 [cited
1 May 2016]. Available from:
http://www.epilepsy.com/information/professionals/diagnosistreatment/psychotropic-drugs-developmental-disabilities/comorb-0
5. Ettinger A., Kanner A. Psychiatric issues in epilepsy. Philadelphia, PA: Wolters
Kluwer Health/ Lippincott Williams & Wilkins; 2007.; 51 -61.
6. Spina E., Perucca E. Clinical Significance of Pharmacokinetic Interactions
Between Antiepileptic and Psychotropic Drugs. Epilepsia. 2002;43:37-44.
7. Barry J, Hyunh N. Antidepressants and Seizure Incidence [Internet]. Epilepsy
Foundation. 2016 [cited 1 May 2016]. Available from:
21

http://www.epilepsy.com/information/professionals/resourcelibrary/tables/antidepressants-and-seizure-incidence
8. Barry J, Hyunh N. Antipsychotics and Seizure Incidence [Internet]. Epilepsy
Foundation. 2016 [cited 1 May 2016]. Available from:
http://www.epilepsy.com/information/professionals/resourcelibrary/tables/antipsychotics-and-seizure-incidence

22