Bases

inmunolgicas de las vacunas

Cceres 23 de marzo de 2015

Dr. Carlos Mar=n
Medicina Interna
Complejo Hospitalario de Cceres

Inmunidad : primeras evidencias

Tucdides (460 ac-396 ac?)
Historia de la guerra del Peloponeso

Los enfermos y los moribundos estuvieron atendidos por los

que haban sobrevivido a la enfermedad.. Ninguno fue
atacado jams una segunda vez

Muhammad ibn Zakariya al-Razi (siglo IX)

Kitab al-jadari wa-al-hasbah (Un tratado sobre
la viruela y el sarampin)

Tras padecer la viruela o el sarampin nunca vuelve a

sufrirse la enfermedad

Inmunidad : primeras evidencias

Louis Pasteur (1822-1895)

Teora germinal de las enfermedades

leo de Albert Edelfelt

(Museo de Orsay. Pars)

Inmunoterapia : primeras evidencias

Mitridates VI (132 ac-64 ac)

Tomaba diariamente dosis no letales de veneno para

desarrollar tolerancia

China (hacia el ao 1000 dc)

Inhalacin de polvo de escaras de viruela

Lady Mary Wortley Montagu (1689-1762)

Introductora de la variolizacin en Europa

leo de Jean Bap^ste van Mour

(Na^onal Portrait Gallery. Londres)

Siglo XVIII

- Vacuna de la viruela

Edward Jenner (1749-1823)

Siglo XIX
- 1881 : ntrax
- 1882 : rabia
- 1890 : ttanos, diLeria
- 1897 : peste

Siglo XX
- 1926 : tosferina
- 1927 : tuberculosis
- 1937 : ebre amarilla, Qfus
- 1945 : gripe
- 1952 : polio
- 1954 : encefaliQs japonesa
- 1962 : polio (oral)
- 1964 : sarampin
- 1967 : paroQdiQs

Siglo XXI
- 2005 : HPV
- 2013 : Zster

- 1970 : rubeola
- 1974 : varicela
- 1977 : neumococo
- 1978 : meningococo
- 1981 : VHB
- 1985 : Haemophilus
- 1992 : VHA
- 1998 : Lyme

Bases inmunolgicas de las vacunas

- La mayora de las vacunas de las que disponemos han sido

desarrolladas de forma emprica.
- Aunque no se supiera cmo, se entenda que, de alguna
manera consiguen ac^var al sistema inmune para que nos
proteja contra una infeccin determinada .

Vacuna

Sistema inmune

Linfo B

AnQcuerpos

1890 Von Behring /Kitasato

1948 Astrid Fagreaus

Inmunoglobulinas
HLA

1980. Jean Dausset

Receptor del Linfo T

Toll-like receptors

1948 Arne Tiseliust

1972 Porter y Edelman
1984 Jerne, Khler y Mildstein
1987 Tonegawa

1996. Peter Doherty y Rolf Zirkennagel

2011. Bruce Beutler y Jules Homann

Sistema Inmune
..en la versin de un clnico

Bacteria
bacterias

virus
SARS virus

Parasite parsitos
in red blood cell

hongos
Fungus

Sistema inmune
Funcin : diferenciar entre lo extrao y lo propio

destruir lo extrao
respetar lo propio

Organizacin

Sistema inmune innato

Sistema inmune adaptaQvo



Humoral



Celular

Clulas del Sistema inmune

Clula dendr^ca

Sistema inmune innato

Sistema inmune innato : componentes

Barreras isicas :

Uniones en supercies de piel, epitelios y mucosas. Moco

Enzimas epiteliales y fagocQcas (ej. : lisozima)

Fagocitos (neutrlos, monocitos, macrfagos)

Clulas liberadoras de citoquinas y mediadores de la inamacin

(macrfagos, mastocitos, clulas NK)

Proteinas sricas de la inamacin (Complemento, PCR, lecQnas)

Pp^dos an^microbianos de supercie y grnulos de fagocitos (defensinas,

catelicidina, etc.)

Receptores celulares

detectores de microorganismos y sealizadores de

rerspuestas defensivas (ej. : receptores Toll-like o TLRs)

Sistema inmune innato : componentes

Barreras isicas :

Uniones en supercies de piel, epitelios y mucosas. Moco

Enzimas epiteliales y fagocQcas (ej. : lisozima)

Fagocitos (neutrlos, monocitos, macrfagos)

Clulas liberadoras de citoquinas y mediadores de la inamacin

(macrfagos, mastocitos, clulas NK)

Proteinas sricas de la inamacin (Complemento, PCR, lecQnas)

Pp^dos an^microbianos de supercie y grnulos de fagocitos (defensinas,

catelicidina, etc.)

Receptores celulares

detectores de microorganismos y sealizadores de

rerspuestas defensivas (ej. : receptores Toll-like o TLRs)

Neutrlos

Clulas del sistema monocito/macrfago

Macrfago alveolar
Osteoclasto

Monocito

Microglia

Clula de Kpfer

Clulas dendr^cas

Sistema inmune innato : componentes

Barreras isicas :

Uniones en supercies de piel, epitelios y mucosas. Moco

Enzimas epiteliales y fagocQcas (ej. : lisozima)

Fagocitos (neutrlos, monocitos, macrfagos)

Clulas liberadoras de citoquinas y mediadores de la inamacin

(macrfagos, mastocitos, clulas NK)

Proteinas sricas de la inamacin (Complemento, PCR, lecQnas)

Pp^dos an^microbianos de supercie y grnulos de fagocitos (defensinas,

catelicidina, etc.)

Receptores celulares

detectores de microorganismos y sealizadores de

rerspuestas defensivas (ej. : receptores Toll-like o TLRs)

Clulas NK

Sistema inmune innato : componentes

Barreras isicas :

Uniones en supercies de piel, epitelios y mucosas. Moco

Enzimas epiteliales y fagocQcas (ej. : lisozima)

Fagocitos (neutrlos, monocitos, macrfagos)

Clulas liberadoras de citoquinas y mediadores de la inamacin

(macrfagos, mastocitos, clulas NK)

Proteinas sricas de la inamacin (Complemento, PCR, lecQnas)

Pp^dos an^microbianos de supercie y grnulos de fagocitos (defensinas,

catelicidina, etc.)

Receptores celulares

detectores de microorganismos y sealizadores de

rerspuestas defensivas (ej. : receptores Toll-like o TLRs)

Vas de ac^vacin del Complemento

Sistema inmune innato : componentes

Barreras isicas :

Uniones en supercies de piel, epitelios y mucosas. Moco

Enzimas epiteliales y fagocQcas (ej. : lisozima)

Fagocitos (neutrlos, monocitos, macrfagos)

Clulas liberadoras de citoquinas y mediadores de la inamacin

(macrfagos, mastocitos, clulas NK)

Proteinas sricas de la inamacin (Complemento, PCR, lecQnas)

Pp^dos an^microbianos de supercie y grnulos de fagocitos (defensinas,

catelicidina, etc.)

Receptores celulares

detectores de microorganismos y sealizadores de

rerspuestas defensivas (ej. : receptores Toll-like o TLRs)

Sistema inmune innato : funciones

Deteccin de microorganismos

Primera lnea de defensa contra la invasin e infeccin

Ac^vacin de las respuestas adapta^vas

Regulacin de la inamacin

Mantenimiento de la homeostasis inmunolgica

Sistema inmune innato : funciones

Deteccin de microorganismos

Primera lnea de defensa contra la invasin e infeccin

Ac^vacin de las respuestas adapta^vas

Regulacin de la inamacin

Mantenimiento de la homeostasis inmunolgica

Sistema inmune innato : deteccin

Lo propio y lo extrao
MlQples protenas reconocen e interactan con componentes
ESPECFICOS de los microbios : pathogen-associated molecular
paqerns (PAMPs) :
- endotoxina de los BGN - pepQdoglicanos
- cido lipoteicoico
- mananos
- DNA microbiano
- RNA de doble hlice de origen viral
- Glucanos, polisacridos y protenas especcamente microbianos

G l o b a l m e n t e s e d e n o m i n a n p a q e r n r e c o g n i Q o n
receptors (PRRs)
- PRRs circulantes
- PRRs celulares

PRRs circulantes

PRRs celulares

Receptores Toll-like

Sistema inmune innato : funciones

Deteccin de microorganismos

Primera lnea de defensa contra la invasin e infeccin

Ac^vacin de las respuestas adapta^vas

Clulas
presentadoras
de an=genos profesionales
Regulacin
de la inamacin

- macrfagos
Mantenimiento
de la homeostasis inmunolgica
- clulas dendr^cas
- linfocitos B

Ac^vacin de respuestas adapta^vas :

presentacin de an=genos
macrfagos
Ag extracelulares

clulas
dendr^cas
Linfocitos B

macrfagos

Ag intracelulares

HLA clase II

Linfocito T CD4

HLA clase I

clulas
dendr^cas
Linfocitos B
Todas las clulas
nucleadas

Linfocito T CD8

Presentacin de ag extracelulares
Macrfagos /clulas dendr^cas/linfocitos B

An=geno
HLA clase II

Presentacin de an=geno y ac^vacin del linfocito T CD4 +

Presentacin de an=genos intracelulares

Macrfagos /clulas dendr^cas/linfocitos B
Todas las clulas nucleadas
An=geno
HLA clase I

Presentacin de an=geno y ac^vacin del linfocito T CD8 +

Linfocito T CD8

TCR
CD8

HLA clase I

Clula infectada

Sistema inmune innato : resumen

- Respuestas inmunes presentes desde el nacimiento

- No dependen de la exposicin previa a microorganismos
- No cambia a lo largo de la vida del husped
- Respuesta rpida (primera lnea de defensa)
- Reconoce los componentes especcos de los microorganismos
(PAMPs) a travs de los receptores de patrones de
reconocimiento (PRRs)
- Regula la respuesta inamatoria
- AcQva las respuestas adaptaQvas a travs de la presentacin de
ansgenos

Sistema inmune adapta^vo

Sistema inmune adapta^vo

Humoral
Celular

- Respuestas inmunes no presentes al nacimiento

- Dependen de la exposicin a microorganismos o vacunas
- Es conQnuamente ajustado y renado a lo largo de la vida
- No se transmiten a la progenie
Especicidad
- Respuesta lenta
Memoria
- Reconoce y responde
a ansgenos especcos
Tolerancia
- Mediado por linfocitos
B y T
- Cada linfocito T o B adquiere un receptor estructuralmente nico
y especco para un ansgeno durante el desarrollo
- Los linfocitos B o T expuestos a ese ansgeno se seleccionan para
la expansin clonal

Sistema inmune adapta^vo : especicidad

Y
Y

Y
Y

Y
Y

Y
Y

Y
Y

Sistema inmune adapta^vo : especicidad

Y
Y

Clones

Y
Y

Y
Y

Sistema inmune adapta^vo : memoria

Linfocitos

Clulas
efectoras

Clulas
de memoria

Sistema inmune adapta^vo : tolerancia

Timo

Sistema inmune adapta^vo : tolerancia

Timo

Reconocen ag propios :
seleccin nega^va
(apoptosis)

Sistema inmune adapta^vo : tolerancia

Timo

No reconocen HLA
seleccin nega^va
(apoptosis)

Sistema inmune adapta^vo : tolerancia

Timo

Reconocen dbilmente
HLA. No reaccionan con
ag propios :
seleccin posi^va

Y
Y

Sistema inmune humoral

Linfocitos B

Respuesta humoral

Linfocito B

C. plasm^cas

An^cuerpos

Linfocito T CD4

Macrfagos

Clulas
dendr^cas

Linfocitos B : expansin clonal

Linfocitos B

Linfocitos B : expansin clonal

Linfocitos B
Contacto con ag : Ac^vacin

Proliferacin

Diferenciacin

Clulas
plasm^cas

An^cuerpos

Clulas B
de memoria

Ac^vacin de linfocitos B

Ag T-independientes
Ag T- dependientes

Ac^vacin T-independiente : ag polisacridos

Linfocito
T helper

Ac^vacin
Proliferacin
Diferenciacin

Citoquinas

An^cuerpos

Ac^vacin de linfocitos B

Ag T-independientes
Ag T- dependientes

Ac^vacin T-dependiente

Linfocito T helper ac^vado

Interaccin I
C. presentadora-Linfocito Th

Ac^vacin de linfocitos B

Ac^vacin T-dependiente

Linfocito B

An=geno
HLA clase II

Linfocito
T helper

Interaccin II
Linfocito Th Linfocito B

Ganglio linftico
Incoming lymphatic vessel
Germinal
center
Follicle
Paracortex
Cortex
Medulla

Vein
Artery

Outgoing lymphatic vessel

Desarrollo de clulas B en el centro germinal

Outer
zone

Dark zone
Basal light
zone
Apical light zone

Follicular mantle

An^cuerpos : estructura

An^cuerpos : diferencias entre s

Iso=picas

: diferencias
entre isoQpos de Ig

Alo=picas : diferencias en
la misma Ig entre dos personas

Iso=picas

: diferencias
entre dos ac en una sola
persona

An^cuerpos : clases (iso^pos)

An^cuerpos : funciones

neutralizacin
ac^vacin del
complemento

aglu^nacin

es^mular la
ac^vidad NK

opsonizacin

Memoria inmunolgica

Respuesta primaria

IgM

1 exposicin
a un ag

IgG

Respuesta secundaria

2 exposicin
a un ag

Sistema inmune celular

Linfocitos T

Receptores
Receptor de clula B

Receptor de clula T

Sistema inmune celular : linfocitos T

Expansin
celular

Seleccin
posiQva y
negaQva

CD3
CD7
TCR
CD4

CD 4

CD3
CD7
TCR
CD8

Progenitor
linfoide

CD 8

Timo

Sistema inmune celular : linfocitos T

CD 4

Reconoce ansgenos
presentados junto a
una molcula HLA
clase II

Macrfagos
C. DendrQcas
Linfocitos B

Linfocito T CD4 (helper)

CD 8
Linfocito T CD8 (citotxico)

Reconoce ansgenos
presentados junto a
una molcula HLA
clase I

Todas las clulas

nucleadas

Ac^vacin del linfocito T CD4 y expansin clonal

An=geno
HLA clase II

Contacto con ag : Ac^vacin

Proliferacin y diferenciacin

Linfocitos T CD4 efectores

Th1

patgenos
intracelulares

Th2

infecciones
por helmintos

Th17

infecciones
crnicas

LinfocitosT CD4 de memoria

Treg

Regulacin
negaJva

Sub^pos de linfocitos T helper (Th)

acQvacin de linfocitos B

IL-4
IL-5
IL-13

citoquinas

IF-

acQvacin de macrfagos
acQvacin de linfos T citotxicos

Linfocito T CD4 efector

acQvacin de linfos T helper

acQvacin de clulas NK
acQvacin de leucocitos

Ac^vacin del linfocito T CD8

Antigen is
processed

ansgeno
Antigen

Processed antigen
and Class II MHC
are displayed

Macrophage
Resting helper T cell
receptor recognizes
processed antigen
Linfocito
T helper
plus Class
II MHC

Class II MHC
Monokines
Resting helper T cell

macrfago

Lymphokines
Activated helper T cell
Processed antigen and Class I MHC
Infected cell
Antigen
(virus)
Clula
infectada

Antigenic peptide

Cytotoxic
Linfocito TTcell
citotxico
becomes activated

CD8 protein

Cytotoxic T cell

Infected cell

MHC Class I

Class I MHC

lisis celular
T cell receptor

Activated
cytotoxic T cell
Processed antigen
(viral protein)
Cell
dies

Ac^vacin del linfocito T CD8

An=geno
HLA clase I

Linfocito T CD8 (citotxico)

TCR
CD8

HLA clase I

Clula infectada

Lisis celular

Cmo funcionan
las vacunas?

Mecanismo efectores desencadenados por las vacunas

An^cuerpos : previenen (o reducen) las infecciones por microorganismos
intra y extracelulares y eliminan los patgenos extracelulares :
- se jan a toxinas (inacQvan o previenen su difusin)
- neutralizan la replicacin vrica
- promueven la fagocitosis de bacterias extracelulares (opsonizacin)
- acQvan la cascada del complemento

Linfocitos T CD8+ :

no previenen, pero reducen, controlan y eliminan

patgenos intracelulares
- destruccin directa de clulas infectadas
- destruccin indirecta de clulas infectadas (citoquinas)

Linfocitos T CD4+ : no previenen, pero parQcipan en la reduccin, control y

aclaramiento de patgenos intra y extracelulares

- produccin de IFN-, TNF /, IL-2 e IL-3 y dirigen la acQvacin de
linfocitos B, linfocitos T CD8 y macrfagos (Th 1)
- produccin de IL-4, IL-5, IL-13 e IL-10 y dirigen la acQvacin de
linfocitos B (Th 2)

Eventos inmunolgicos : vacunas de an=genos polisacridos

S. pneumoniae
N. meningiJdis
H. inuenzae
S. typhi

Zona marginal
de ganglios y bazo

An=genos T-independientes

Bazo (pulpa roja)

sangre

Eventos inmunolgicos : vacunas de an=genos polisacridos

An=genos T-independientes

Ac de anidad intermedia/baja
Escasa can^dad de Ac
Escasa memoria inmunolgica
No ecaces en nios menores de 2 aos

Ej. : Vacuna an^neumoccica 23-valente (Pneumovax-23)

- protege a un 60-70% de los adultos
- duracin < 5 aos
- revacunacin : respuesta similar a 1 dosis

Eventos inmunolgicos : vacunas de an=genos T-dependientes (I)

Ganglios
Bazo

Eventos inmunolgicos : vacunas de an=genos T-dependientes (II)

Bazo/ganglios

Eventos inmunolgicos : vacunas de an=genos T-dependientes

Ac de alta anidad
Memoria inmunolgica

Toxoides : diLeria,tetanos
Virus muertos : VHA, gripe,rabia, polio(Salk)
Virus atenuados : sarampin, paroQdiQs, polio (Sabin),
rubeola, varicela, ebre amarilla
Proteinas recombinantes : VHB, HPV
Conjugadas (PS + proteinas) : Hib, meningococo,
neumococo

Eventos inmunolgicos : vacunas de an=genos T-dependientes (III)

Gripe (intranasal), Sarampin
Pertusis acelular, Varicela
Tuberculosis

TNF-
IFN-

Vacunas : el futuro inmediato

Vacunas recombinantes
Vacunas recombinantes por vectores
Vacunas de cidos nucleicos (DNA desnudo)
Vacunas desarrolladas mediante gen^ca inversa
Vacunas de pp^dos sint^cos (protemica)
Vacunas de clulas dendr^cas
Nuevos coadyuvantes
Administracin de citoquinas
Nuevas vas de administracin

Bases inmunolgicas de las vacunas : resumen

- Las vacunas funcionan es^mulando el sistema inmune de forma similar a
como lo hacen las infecciones.
- Su funcionamiento requiere la par^cipacin integrada del SI innato y del SI
adquirido (humoral y celular).
- Las vacunas con ag ^mo-independientes es^mulan bsicamente el SI
humoral ; por tanto su ecacia es limitada y poco perdurable.
- En las vacunas con ag ^mo-dependientes, la ac^vacin de los linfocitos T
CD4 conduce a una potente respuesta que perdura en el ^empo (memoria
inmunolgica)
- Los con^nuos progresos en el conocimiento del funcionamiento del SI
probablemente nos permitan desarrollar vacunas ms ecaces y seguras.

Se mide la inteligencia de un individuo por la canJdad

de incerJdumbres que es capaz de soportar.

Emmanuel Kant