MEMAHAMI ENDORPHIN DAN PERAN PENTINGNYA DALAM PENGELOLAAN

NYERI
Adam S. Sprouse-Blum BA; Greg Smith BS; Daniel Sugai BA; and F. Don Parsa MD, FACS

Pendahuluan
Tujuan dari artikel ini adalah untnuk melakukan peninjuan secara singkat mengenai pemahaman
endorphin saat ini, secara khusus beta endrophin, dan bagaimana hubungan mereka dalam
bidang beda. Beta endorphin merupakan sebuah neuropeptida yang turut terlibat dalam
pengelolaan nyeri, dimana Beta endorphin memiliki efek yang menyerupai morfin, dan turut
terlibat dalam siklus penghargaan alami seperti pada saat sedang makan, minum, hubungan
seksual dan perilaku maternal.1 Aplikasi Beta endorphindalam bidang pembedahan berada pada
perannya dalam pengelolaan nyeri.

Sintesis, Penyimpanan dan Pengeluaran Beta endorphin

Sintesis dan penyimpanan dari Beta endorphin tertutama terjadi pada glandula hipofisis bagian
anterior2 yang berasal protein prekursornya yaitu proopiomelanokortin (POMC). Meskipun
begitu, penelitian terbaru menyatakan bahwa sel sel dari sistem imunitas juga mampu untuk
melakukan sintesis Beta endorphin karena sel sel imunitas memiliki transkrip mRNA untuk
POMC3 dan Limfosit T, limfosit B, monist dan makrofag juga diperlihatkan mengandung
endorphin selama proses inflamasi terjadi pada tubuh.4-6
POMC merupakan sebuah protein berukuran besar yang kemudian dibelah belah
menjadi protein berukuran kecil seperti beta endorphin, alpha-melanocyte stimulating hormone
(MSH), adrenocorticotropin (ACTH), dan protein protein lainnya. Glandula hipofisis dapat

membentuk POMC sebagai respon terhadap sinyal yang berasal dari hipotalamus; dimana sinyal
tersebut merupakan corticotroponin releasing hormone (CRH). Hipotalamus mengeluarkan
CRH sebagai erspon terhadap stresor fisilogis seperti nyeri, sebagaimana yang terjadi pada
periode paska pembedahan. Ketika produk protein dari pecahan pecahan POMC terakumulasi
hingga berlebihan maka, mereka akan memberikan sinyal pada hipotalamus untuk menghentikan
produksi CRH hal tersebut merupakan proses umpan balik inhibisi.7

Mekanisme Kerja
Pada sistem saraf perifer (PNS), beta endorphin dapat menghasilkan efek analgesia dengan
cara berikat dengan reseptor opioid (secara khusus pada subtipe mu) baik pada terminal saraf pra
sinaptik dan terminal saraf paska sinaps, terutama dengan cara memaksa pengeluaran efeknya
melalui pengikatan prasinaptik. Ketika beta endorphin terikat, maka akan terjadi serangkaian
interaksi yang akan menghasilkan efek inhibisi terhadap pengeluaran takikinin, secara khusus
subastansi P, yang merupakan suatu protein inti yang terlibat dalam transmisi nyeri. 4,8,9Pada PNS,
reseptor mu opioid dapat ditemukan diseluruh saraf perifer dan telah diidentifikasi merupakan
terminal sentral dari saraf saraf aferen primer, serabut saraf sensoris perifer dan radiks ganglion
dorsalis.4
Pada sistem saraf pusat, beta endorphin juga terikat pada reseptor mu opioid dan akan
mengerahkan mekanisme kerja utama mereka pada terminal saraf pra sinaptik. Meskipun begitu,
disamping hanya menghambat pengeluaran substansi P, mereka juga akan mengerahkan efek
analgesik

dengan

cara

menghambat

pengeluaran

GABA,

yang

merupakan

sebuah

neurotransmiter inhibitorik, yang terjadi akibat produksi dopamin yang berlebihan. 8,9 Dopamin
dapat dikaitkan dengan rasa nyaman. Di SSP, reseptor mu opioid sangat banyak ditemukan

pada sirkuit kontrol nyeri desendens termasuk amigdala, formasio retikularis mesensefalon,
substansia nigra perakuaduktus (PAG) dan medulla ventral rostralis.8

Peran Beta Endorphin dalam Pembedahan

Obat obatan opioid (seperti Vicodin, Morfin, Fentanyl) merupakan obat obatan yang sering
diresepkan pada masa paska pembedahan. obat obatan tersebut dapat mengerahkan efek
mereka dengan cara meniru kerja dari endophin alami, yaitu melakukan ikatan pada reseptor mu
opioid baik pada SSP dan PNS dengan berbagai macam spesifisitas. Efek tersebut dapat
dicapai dengan membagi bagikan kelompok beta feniletilamin, yang merupakan bagian
protein yangterikat dengan reseptor opioid.

Pemberian akut dari opioid eksogen dapat menyebabkan inhibisi terhadap pembentukan
opioid endogen (seperti beta endorphin). Pasien - pasien yang sedang menjalani anestesi
umum biasanya akan menunjukkan peningkatan beta endorphin yang bermakna selama periode
pembedahan. peningkatan tersebut dapat secara efektif dihambat dengan pemberian bersama
sama dengan fentanyl.
bahwa pasien

11,12

Pada sebuah penelitian yang sama, Hargreaves et al., menunjukkan

- pasien yang menjalani pembedahan dental dan diberikan anestesi lokal

(lidokain) saja akan mengalami peningkatan kadar beta endorphin plasma selama dan setelah
pembedahan dilakukan. Meskipun begitu, ketika fentanil diberikan secara bersamaan, maka
kadar dari beta endorphin plasma akan mengalami penurunan yang bermakna. Perlu
diperhatikan, bahwa pasien - pasien melaporkan nyeri yang lebih rendah intensitasnya selama
pembedahan ketikaanestesi diberikan bersama dengan fentanil.

Pemberian kronik opioid eksogen akan meyebabkan inhibisi terhadap pembentukan

opiod endogen dan reseptor mu opioid. Berbagai macam penelitian telah menunjukkan
terjadinya penurunan regulasi dari ekspresi gen POMC dan kemudian akan memyebabkan
penurunan produksi endorfin pada tikus percobaan yang diberikan morfin secara kronik. 15-17 Dan
Zhang et al., menemukan bahwa reseptor mu opioidpada neuron neuron yang mengandung
beta endorphin pada hipotalamus mencit mengalami penurunan densitas setelah diberikan
pengobatan morfin kronik.18 Lebih lanjut, Christie et al., menemukan bahwa pemberian opioid
eksogen, seperti morfin, dapat menyebabkan pelepasan reseptor mu opioid dari kanal tegangan
teraktivasi ligan mereka yang mana akan menyebabkan penurunan baik terhadap potensi dan
efektivitas dari kanal tersebut.19
Pasien

- pasien pembedahan biasanya akan membutuhkan pengobatan untuk nyeri

mereka selama jangka waktu yang lebih panjang. Meskipun begitu, pemberian analgesik opioid
yang kronik juga dapat membawa risiko yang signifikan akibat hiperalgesia yang disebabkan
opioid (OIH), toleransi terhadap opioid dan ketergantungan. Laporan laporan pada abad ke
19 memperlihatkan pasien

- pasien yang mengalami kejadian hiperalgesia (peningkatan

sesntivitias stimulus nyeri) dan allodinia (nyeri yang terjadi akibat suatu stimulus normal yang
tidak nyeri) pada saat pemberian morfin telah dihentikan. 20 Sementara penurunan regulasi baik
pad aendorfin dan reseptor mu memiliki hubungan dengan penggunaan opioid eksogen kronik
yang kemungkinan memainkan peran dalam OIH, peptida anti opioid juga mungkin tutur
terlibat. Peptida anti opioid yang telah diketahui hingga saat ini adalah kolesistokinin (CCK),
neuropeptida FF (NPFF), dan orphanin FQ/nosisepsi. Peptida - peptida antiopioid tersebut
diyakini dapat mengerahkan mekanisme kerja mereka dengan cara berikatan pada reseptor dan
oleh karenanya akan menurunkan afinitas endorpin dan opioid yang serupa dengan endorphin. 21

Baik penurunan regulasi endorphin dan reseptor mu, begitu juga dengan produksi dari peptida
anti opioid, merupakan suatu proses yang terjadi pada waktu yang lama. Seiring dengan
terjadinya proses tersebut, pasien akan membutuhkan jumlah opioid yang lebih banyak untuk
menginduksi tingkatan analgesia yang sama, hal tersebut merupakan suatu proses yang disebut
sebagai toleransi.22 Ketergantungan dapat dijelaskan sebagai penyakit pada otak yang
menghasilkan hilangnya kontrol terhadap penggunaan obat atau keinginan kompulsif untuk
mencari bat tersebut, meskipun telah mengentahui konsekuensi noksius yang dapat
dihasilkannya.23 Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya mengenai mekanisme yang
terkait dengan terjadinya OIH dan toleransi yang mungkin saja merupakan kontributor utama
terhadap ketergantungan opioid, pembahasan mengenai ketergantungan tidak akan dapat
diselesaikan secara singkat tanpa melakukan pembahasan singkat mengenai hubungan antara
sistem penghargaan dopaminergik dan opioid. Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya,
opioid yang berada di SSP dapat mengerahkan efek analgesiknya dengan cara meningkatkan
pengeluaran dopamin dengan cara melakukan disinhibisi efek GABA terhadap neuron
dopaminergik.

Neuron

dopaminergik

tersebut

sebagian

besar

berhubungan

dengan

ketergantungan yang berasal dari pusat penghargaan termasuk area tegmen ventralis, sistem
nukleus akumbens, kortek prefrontal, dan pelebaran amigdala.15 Untuk dapat mempertahankan
kadar dopamin yang normal, pasien yang mengalami toleransi akan membutuhkan peningkatan
jumlah opioid eksogen. Sebaliknya, ketika pasien yang sudah ketergantungan terhadap opioid
eksogen untuk mempertahankan homeostasis dopaminya akan mencoba untuk menghilangkan
penggunaan opioid tersebut, mereka sering kali akan menderita gejala gejala penarikan yang
berat dan mungkin saja akan mengakibatkan terbentuknya perilaku mencari obat.

Tingkat dari nyeri yang dialami oleh pasien beda selama dan sesudah prosedur
pembedahan berkorelasi dengan kadar beta endorphin plasma sebuah penelitian telah
dilakukan mengenai kadar beta endorphin pra pembedahan dan paska pembedahan yang
dilakukan pada berbagai macam operasi mayor. Penelitian tersebut menemukan bahwa baik
kadar beta endorphin plasma pra dan paska pembedahan memiliki korelasi positif dengan
derajat keparahan nyeri paska pembedahan yang dirasakan pasien.24 Pada sebuah penelitian yang
sama mencoba untuk membandingkan kadar beta endorphin plasma antara prosedur
kolesistektomi laparoskopi dan kolesistektomi terbuka, yang merupakan perbandingan antara
prosedur invasif minimal dan prosedur invasif secara berturut turut. Le Blanc et al.,
menyimpulkan bahwa endorphin cenderung akan diekskresikan sebagai respomn terhadap nyeri
paska pembedahan.25 Penelitian sebeljumnya juga menemukan terdapat korelasi negatif antara
konsentrasi beta endorphin plasma intra operatif dan derajat keparahan nyeri yang dirasakan
pasien paska pembedahan13,26
Terdapat obat batan non opioid yang dapat mempengaruhi kadar beta endorphin
plasma melalui mekanisme yang belum diketahui. Pada sebuah penelitian osteoartritis pada lutut,
baik asetaminofen dan rofecoxib (suatu inhibitor COX 2) akan diberikan pada pasien - pasien
dengan osteoartritis simptomatik. Rofecoxib menghasilkan efek analgesia yang lebih baik
dibandingkan dengan asetaminofen, penurunan intensitas nyeri berkisar antara 56% dan 29%,
secara berturut turut. Meskipun begitu, kadar beta endorphine plasma tidak mengalami
perubahan pada kelompok rofecoxib tetapi mengalami penurunan yang bermakna pada
kelompok asetaminofen,27 yang mana hasil tersebut menunjukkan baik rofecoxib mendukung
sitensis, durabilitas atau keduanya dari beta endorphine atau asetaminofen yang menghambat
pembentukan dan durabilitasnya. Sebagai tambahan, Parsa et al. Memperlihatkan penurunan

nyeri yang dirasakan paska pembedahan dengan pemberian celecoxib ditambah dengan
gabapentin.28 Di masa depan, penelitian - penelitan terbaru mungkin dapat memperlihatkan
dinamika antara beta endorphine dan obat obatan non opioid lainnya untuk dapat
memberikan efek analgesik yang lebih efektif tanpa memberikan risiko risiko komplikasi yang
terkait dengan pengobatan menggunakan opioid.
Beta endorphine merupakan suatu protein yang disentesis terutama pada glandula
hipofisis sebagai respon terhadap stresor fisiologis seperti nyeri, mereka dapat berfungsi melalui
berbagai macam mekanisme baik pada sistem saraf pusat dan sistem saraf perifer untuk
menghilangkan nyeri ketika terikat dengan reseptor mu opioid mereka. Pengobatan dengan
menggunakan obat obatan opiod berfungsi dengan cara meniru fungsi dari endorphin alami,
saling berkompetisi untuk berikatan pada reseptor. Pada keadaan akut, opioid eksogen akan
menghambat produksi dari opioid endogen sementara pada keadaan kronik, opioid eksogen akan
menghambat baik pembentukan opioid endogen dan pembetukan reseptor mu opioid. Risiko
yang terkait dengan penggunaan opioid kronik termasuk hiperalgesia yang disebabkan opioid,
toleransi dan ketergantungan. Dimasa depan, kami berharap untuk dapat lebih memahami
dinamika antara beta endorphine dan obat obatan nyeri non opioid lainnya untuk dapat
memberikan pasien suatu pengelolaan nyeri yang maksimal dengan risiko terkait yang rendah.