REVISIN(

Qumica(Farmacutica(de(las(Acilaminometilpiridinas(
Miguel(Fernndez(Braa1*,(Yolanda(Martn?Cantalejo2,(Marina(Gordaliza3,(Ana(
Snchez?Migalln4(
1

Acadmico* Correspondiente* de* la* Real* Academia* Nacional* de* Farmacia.* Departamento* de* Ciencias.*
3
Escuela*Politcnica.*Universidad*Europea*de*Madrid.* Facultad*de*Farmacia.*Instituto*de*Estudios*de*la*
4
Ciencia*y*la*Tcnica.*Universidad*de*Salamanca.* Departamento*de*Qumica.*Universidad*de*Castilla*La*
Mancha.*
Recibido*el**5*de*mayo*de*2011.*
eLmail:*mifbrana@gmail.com*

RESUMEN(
Se( han( sintetizado( una( nueva( familia( de( depresores( del( Sistema( Nervioso( Central,(
basado( en( un( sistema( denominado( actualmente( la( utilizacin( de( fragmentos.( A(
uno(de(los(frmacos(obtenidos(por(este(procedimiento(la(OMS(le(asign(el(nombre(
de( picobenzida.( Al( tratarse( de( una( benzamida( sustituida( se( prepararon( anlogos(
modificando( los( sustituyentes( del( anillo( aromtico( y( se( llev( a( cabo( un( estudio(
QSAR( de( la( serie,( que( condujo( a( la( optimizacin( de( la( misma.( Un( ensayo( para(
modificar( el( anillo( de( piridina( condujo( a( una( nueva( reaccin( de( dimerizacin( para(
esta(clase(de(compuestos.(
Palabras' clave:! Acilaminometilpiridinas;! Picolilamidas;! Picobenzida;! N5xidos;!
QSAR.!

ABSTRACT(
Pharmaceutical"Chemistry"of"Acylaminomethylpyridines"
A(new(family(of(central(nervous(system(depressants(has(been(synthesized,(applying(
the(methodology(now(known(as(the("use(of(fragments".(One(of(the(drugs(produced(
by( this( process( was( assigned( the( name( picobencide( by( WHO.( Being( a( substituted(
benzamide,( analogues( were( prepared( modifying( the( substituents( of( the( aromatic(
ring.( A( QSAR( study( was( carried( out( which( led( to( the( optimization( of( the( series.( A(
test( to( modify( the( pyridine( ring( led( to( a( new( dimerization( reaction( of( this( kind( of(
compounds.(
Keywords:! Acylaminomethylyridines;! Pycolilamines;! Picobenzide;! N5oxides;!
QSAR.!
33"

M."F."BRAA"y"col."

1.(INTRODUCCIN(
Tradicionalmente,!se!han!empleado!diversos!procedimientos!de!la!qumica!
farmacutica! para! el! diseo! de! frmacos,! basados! en! diversas! aproximaciones,!
desde!el!aislamiento!e!identificacin!de!productos!naturales,!hasta!la!obtencin!de!
productos! de! sntesis! fundamentados! en! los! conocimientos! bioqumicos,!
metablicos,!etc.!(1).!En!la!dcada!de!los!90!se!desplaza!el!inters!hacia!la!qumica!
combinatoria,!HTS!y!el!estudio!de!dianas!basado!en!la!estructura!de!las!mismas!y!el!
modelado! molecular.! No! obstante,! el! resultado! no! ha! sido! lo! suficientemente!
satisfactorios!en!cuanto!a!frmacos!comercializados!(2).!Otra!herramienta!que!ha!
surgido! en! los! ltimos! aos,! consiste! en! el! diseo! de! frmacos! basados! en! el!
empleo! de! fragmentos,! considerando! que! sera! ms! eficaz! ! chequear! muy! pocas!
molculas,! los! fragmentos! y,! a! partir! de! ellas,! obtener! otras! nuevas! por! unin,!
expansin!o!conjugando!los!mismos!(3).!

2.(DISEO(
A!principio!de!los!aos!70,!iniciamos!un!programa!de!investigacin!dirigido!
a!la!sntesis!de!nuevos!agentes!anticonvulsivantes,!utilizando!el!procedimiento!de!
seleccin! y! unin! de! fragmentos,! basndonos! en! dos! modelos! de! gran! inters! en!
aquella!poca:!la!beclamida!I!y!el!cido!valproico!II.!
!

!
Figura'1.'7!Diseo!de!N5bencildipropilacetamida.!

!
!
La!beclamida!I!fue!descrita!por!Kushner!y!col.!en!el!ao!1951!(4),!habiendo!
sido!empleada!para!el!tratamiento!del!Gran!Mal!y!de!la!epilepsia!psicomotora!(5).!
Las!propiedades!anticonvulsivantes!del!cido!valproico!se!descubrieron!de!forma!
casual,! en! un! claro! ejemplo! de! serendipia,! cuando! Meunier! observ! que! algunos!
derivados! de! khellina! disueltos! en! este! cido! protegan! a! los! animales! de!
experimentacin!de!las!convulsiones!producidas!por!el!cardiazol!(6).!La!aplicacin!
clnica! se! ha! dirigido,! fundamentalmente,! al! tratamiento! del! Pequeo' Mal! y! a! las!
34"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

!
epilepsias! temporales,! debido! a! su! actividad! inhibidora! de! la! GABA5a5
cetoglutaratotransaminasa,! si! bien! no! son! descartables! otros! mecanismos! de!
accin!(7).!!
Al! considerar! como! modelos! ambos! compuestos! I! y! II,! nos! pareci!
razonable!la!sustitucin!en!I!del!radical!25cloropropionilo!por!el!dipropilacetilo.!De!
esta! forma! se! lleg! a! la! N5bencildipropilacetamida! III! (Figura! 1),! dotada! de! una!
actividad! anticonvulsivante! muy! dbil,! pero! con! una! importante! accin!
espasmoltica!inespecfica.!Este!resultado!negativo!motiv!la!sustitucin!del!resto!
acilo!en!III!por!el!3,55dimetilbenzoilo,!que!simulara!en!parte!una!geometra!cclica!
y! plana! del! radical! dipropilacetilo.! La! N5bencil53,55dimetilbenzamida! IV! as!
obtenida,!carece!de!actividad!anticonvulsivante!y!no!es!espasmoltica,!presentando!
una!potente!actividad!adrenoltica.!No!obstante,!los!resultados!obtenidos!para!esta!
ltima!actividad!eran!muy!errticos,!debido!posiblemente!a!su!escasa!solubilidad!
en!medio!acuoso,!lo!que!motiv!la!sustitucin!del!fenilo!por!los!tres!regioismeros!
posibles! de! la! piridina,! V,! VI! y! VII! (Figura! 2),! potencialmente! capaces! de! formar!
sales! hidrosolubles.! De! los! tres,! VII! es! el! compuesto! ms! activo,! ya! que! es!
adrenoltico,! antiespasmdico,! depresor! de! la! actividad! espontnea,! potenciador!
de! barbitricos! y! analgsicos! centrales,! hipotermizante! y! anticonvulsivante! en! la!
prueba!de!la!tiosemicarbazida!(8).!
!

!
Figura'2.'7!Origen!de!las!acilaminometilpiridinas.!
35"

M."F."BRAA"y"col."

!
!
Este!espectro!de!actividades,!que!simula!en!parte!el!de!algunas!fenotiacinas,!
motiv! que! el! compuesto! VII! fuera! seleccionado! para! el! desarrollo! preclnico! y!
clnico.!La!OMS!le!asign!el!nombre!de!Picobenzide!y!en!nuestro!laboratorio!se!le!
reconoci!como!M51401254.!En!la!FASE!1!clnica,!se!aplic!en!neuroleptoanalgesia,!
motivado! por! su! accin! potenciadora! de! los! analgsicos! centrales! (9,! 10).!
Posteriormente,! se! detuvo! el! desarrollo! clnico! por! motivos! empresariales! (en!
Septiembre!de!1984!Knoll!A.G.!adquiri!Laboratorios!Made!y!solo!se!interes!por!
la!investigacin!en!cncer).!
!
El! estudio! de! la! biotransformacin! de! picobenzida! VII! en! rata! demostr,!
como!era!de!esperar,!!que!el!principal!metabolito!es!el!N5xido!(Figura!3)!que!se!
elimina!por!va!renal!con!gran!rapidez!(11).!!!
!

!
Figura'3.'7!Biotransformacin!de!picobenzida!VII.!

!
!
Debido! al! inters! teraputico! de! picobenzida! nos! propusimos! hacer!
modificaciones! estructurales! de! acuerdo! con! la! sistemtica! de! la! qumica!
farmacutica,!iniciando!el!estudio!variando!los!sustituyentes!del!anillo!bencnico.!

3.(ANTECEDENTES(BIBLIOGRFICOS((
!
En! una! revisin! bibliogrfica! para! conocer! el! estado! de! la! tcnica,! se!
encontr! que! en! el! ao! 1936,! Graf! y! col.! (12)! prepararon! las! tres! N5
piridilmetilbenzamidas! ismeras.! Posteriormente,! en! una! patente! del! ao! 1962!
(13),!se!describen!las!propiedades!hipotensoras!que!presentan!las!N5piridilmetil5
3,55dimetoxibenzamidas,! sustituidas! en! la! posicin! 4! del! anillo! bencnico! y! en! el!
anillo! de! piridina.! Hankovsky! y! col.! (14)! describieron! la! sntesis! y! los! efectos!
sedantes! antagonistas! de! la! desoxiefedrina! de! determinadas! N5[w5
(piridil)alquil]benzamidas.! En! un! trabajo! posterior! ! (15)! que! las! amidas! con! un!
metileno!!ms!entre!el!NH!y!el!anillo!de!piridina!eran!tranquilizantes!y!analgsicas.!
!
En! el! ao! 1975,! se! public! una! patente! de! Upjohn! (16)! en! la! que! se!
describen! N5piridilalquilbenzamidas! activadoras! de! la! biognesis! de!
prostaglandinas,! reivindicando! la! mxima! actividad! para! la! N5(45piridilmetil)525
36"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

!
clorobenzamida.! Finalmente,! tambin! se! han! empleado! determinadas! N5(45
piridil)benzamidas! como! productos! de! partida! para! preparar,! por! hidrogenacin!
cataltica!las!correspondientes!piperidinas,!de!propiedades!adrenrgicas!(17).!!

4.(INFLUENCIA(DE(LOS(SUSTITUYENTES(EN(EL(FENILO(SOBRE(LA(ACTIVIDAD(
4.1.$Sntesis$de$N.piridilmetilbenzamidas$
Para!la!sntesis!de!las!N5piridilmetilbenzamidas!con!diversos!sustituyentes!
en! el! anillo! bencnico! se! han! empleado! los! tres! mtodos! convencionales! que! se!
indican!en!la!Figura!4.!
!

!
Figura'4.7!Sntesis!de!las!N5piridilmetilbenzamidas.!

!
Por!el!mtodo!A!se!prepar!el!correspondiente!cloruro!de!benzoilo,!que!sin!
purificacin! posterior! se! trat! con! la! aminometilpiridina! en! medio! bsico;! la!
reaccin! ! transcurre! con! rendimientos! medios.! Por! el! mtodo! B! se! realiz! la!
sntesis! por! reaccin! directa! de! la! amina! con! el! cido! en! presencia! de!
diciclohexilcarbodiimida!en!un!disolvente!inerte,!en!las!condiciones!empleadas!en!
la!obtencin!clsica!de!pptidos,!con!buenos!rendimientos.!Finalmente,!el!mtodo!
del!anhdrido!mixto!por!reaccin!del!cido!con!cloroformiato!de!etilo!y!trietilamina!
en! acetona! a! 055! C! y! adicin! posterior! al! medio! de! reaccin! de! la! amina! en!
disolucin! de! acetona! acuosa,! tambin! con! buenos! rendimientos.! La! purificacin!
posterior!se!realiz!en!todos!los!casos!por!cristalizacin!(8).!!
'
'
'
37"

M."F."BRAA"y"col."

Tabla'1.'7!Caractersticas!de!las!N5(45piridilmetil)benzamidas.!

!
!
COM.

R.

MET.

CRYST.

P.F. C

Rto.%

REF.

EtOH/H20

114-5

60

14

4-CH3

H2 0

130-1

70

13

3-CH3

DMF/H20

104-5

65

---

2-CH3

DMFH20

146-8

50

13

4-t-C4H9

BENCENE

127-0

90

---

4-OCH3

H2 0

138-0

65

13

4-SCH3

EtOH/H20

150-2

70

---

4-0H

DMF/H20

>260

40

13

4-NO2

EtOH/H20

198-0

66

---

10

4-NH2

9+H2/Pd

DMF/H20

260

86

13

11

4-N(CH3)2

DMF/H20

206-7

61

---

12

4-NHCOCH3

H2 0

233-5

67

---

13

4-SO2NH2

H2 0

235-7

65

---

14

4-C6H5

MeOH/H20

193-4

69

---

15

4-Cl

DMF/H20

133-4

64

13

16

3-Cl

EtOH/H20

88-0

53

---

17

2-Cl

EtOH/H20

98-9

50

12

18

3,5-Cl2

DMF/H20

144-6

58

---

19

4-F

AcOEt/He

88-0

30

13

20

4-CF3

MeOH

167-9

94

12

21

4-NHSO2C6H5

AcOEt

180-1

42

---

38"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

Centrndonos! en! el! las! 45benzoilaminometilpiridinas,! se! prepararon! las!

amidas!de!esa!manera!y!cuyas!caractersticas!principales!se!indican!en!la!Tabla!1,!
as!como!las!referencias!correspondientes.!
4.2.$ Estudio$ de$ la$ relacin$ estructura.actividad$ de$ la$ N.4.piridilmetil.
benzamidas$sustituidas$en$la$posicin$para$
!
Un! estudio! inicial! tomando! todas! las! amidas! de! la! Tabla! 1! no! condujo! a!
resultados!significativos,!por!lo!que!limitamos!el!mtodo!a!las!mono!sustituidas!en!
la!posicin!para!de!anillo!bencnico.!!

5.(EXPRESIN(DE(LA(TOXICIDAD(Y(LA(ACTIVIDAD(BIOLGICA(
!
La!determinacin!de!la!toxicidad!y!de!la!actividad!biolgica!puede!realizarse!
fijando! las! dosis! suministradas! de! frmaco! (equidosis),! midiendo! la! variacin!
cuantitativa! de! la! respuesta! farmacolgica,! o! bien! valorando! la! cantidad! de!
compuesto!que!provoca!una!respuesta!estndar!(equirespuesta).!
Como! factor! de! equirespuesta! para! la! toxicidad! se! ha! utilizado! la! DL50,!
determinada!en!una!poblacin!de!ratones!de!raza!ICR5Swiss,!mediante!el!mtodo!
de! Litchfield5Wilconson! (15),! administrndose! los! productos! por! va!
intraperitoneal!en!forma!de!hidrocloruro.!
!
Para! el! estudio! QSAR! se! utiliz! el! cologaritmo! de! la! dosis! letal! cincuenta,!
pDL50,! para! cuyo! clculo! se! emplearon! valores! molares.! Los! datos! obtenidos! se!
indican!en!la!Tabla!2.!
La! determinacin! de! la! disminucin! de! la! motilidad! espontnea! (A),! como!
medida!de!la!accin!depresora!sobre!el!SNC,!se!realiz!segn!la!tcnica!descrita!por!
Irving!(19),!utilizando!una!dosis!de!72!mg/kg!va!i.p.,!en!sublotes!de!cinco!ratones!
hembras! de! raza! ICR_Swiss,! valorndose! en! el! Actmetro! cada! diez! minutos,!
durante!un!tiempo!de!actuacin!de!30!min.!
Para! cuantificar! la! actividad! se! emple! el! %! de! la! disminucin! de! la!
motilidad!espontnea!a!la!dosis!indicada.!Los!resultados!se!indican!en!la!Tabla!3.!

6.(ESTUDIO(QSAR(DE(LA(TOXICIDAD(Y(DE(LA(ACTIVIDAD(BIOLGICA(
6.1.$Toxicidad$
Se! aplic! el! mtodo! de! Hansch5Fujita! para! correlacionar! la! estructura!
qumica! con! la! toxicidad! y! actividad! farmacolgica! de! las! benzamidas! sustituidas!
en!para,!empleado!los!parmetros!fsico5qumicos!habituales!(20).!

39"

M."F."BRAA"y"col."

En! la! Tabla! 4! se! representa! la! matriz! de! correlacin! de! los! parmetros!
electrnicos,! de! lipofilia! y! estricos! ms! generales! frente! a! la! toxicidad! para! los!
compuestos!relacionados!en!la!Tabla!2.!!
!
Tabla'2.'7!Toxicidad!de!las!N5(45piridilmetil)benzamidas!para!sustituidas.!

O
R
HN

COMPUESTO

DL50

DL50

pDL50

mg/kg

Mol/kg.10-3

CH3

364,4

1,610

2,79

t-C4H9

114.7

0,427

3,379

O-CH3

390,0

1,610

2,79

OH

1277,7

5,597

2,25

NO2

350,1

1.355

2,87

10

NH2

613,1

2,697

2,57

11

N(CH3)2

300,0

1,175

2,92

12

NHCOCH3

1333,8

4,953

2,30

13

SO2NH2

1314,1

4,511

2,34

15

Cl

240,0

0,973

3,01

19

339,1

1,473

2,83

A!partir!de!la!matriz!de!correlacin!y!teniendo!en!cuenta!el!bajo!valor!de!la!
significacin! estadstica! del! parmetro! electrnico! ,! se! establecieron! las!
siguientes!ecuaciones!de!correlacin:!
pDL50'='0,2893'+'2,7682''
'
'
n'='11''''''r'='0,889'''''s'=0,148'
'
pDL50'='0,2834'+'0,0045MR'+'2,77270''
n'='11''''''r'='0,889'''''s'=0,148'
!
40"

'

[1]'

'

[2]'

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

Tabla' 3.7! Valores! determinados! de! la! accin! depresora! de! las! N5(45piridilmetil)benzamidas! p5
sustituidas.!

COMPUESTO

lgA

CH3

56,3

1,7505

t-C4H9

97,5

1,9890

O-CH3

72,9

1,8627

OH

98,3

1,9925

NO2

85,1

1,9299

10

NH2

65,6

1,8169

11

N(CH3)2

93,6

1,9713

12

NHCOCH3

99,8

1,9991

13

SO2NH2

90,2

1,9552

15

Cl

95,3

1,9791

19

97,6

1,9894

!
De!las!Ecuaciones!1!y!2!se!deduce!que!la!toxicidad!depende!exclusivamente!
de! fenmenos! de! lipofilia,! ya! que! la! introduccin! del! parmetro! estrico! MR! no!
modific!el!valor!del!coeficiente!de!correlacin.!Para!conseguir!parametrizar!mejor!
estos! efectos,! deberan! utilizarse! constantes! de! lipofilia! caractersticas! de! esta!
serie! de! amidas,! es! decir,! recurriendo! a! parmetros! experimentales! de! fcil!
determinacin,! tales! como! el! Rm! cromatogrfico! en! lugar! de! las! constantes!
tabuladas!!de!Hansch.!As!se!lleg!a!la!Ecuacin!3.!
!
pDL50'='aRm'+'b' '

'

'

'

[3]'

!
Sin! embargo,! el! problema! principal! que! surgi! fue! que! dichas! constantes!
cromatogrficas! sirven! nicamente! para! explicar! los! mecanismos! de! accin5
distribucin,! lo! que! limita! el! modelo! hasta! el! punto! de! no! ser! predictivo.! Para!
soslayar!el!citado!problema,!se!ha!venido!relacionando!los!valores!de!Rm!con!las!
constantes! tabuladas! .! As,! se! encontr! que! existe! una! relacin! lineal! en! la!
mayora!de!los!casos!(21523).!
41"

M."F."BRAA"y"col."

Tabla'4.7!Matriz!de!correlacin.!

pDL50!

MR!

1!

0,432!

0,8893!

0,2821!

t!=!0,13!

t!=5,83!

t!=!0,88!

10%!

99,9%!

60%!

1!

0,1530!

0,0946!

pDL50!

!
!

1!

0,2345!

MR!
!

1!
!

!
Con! este! objeto,! se! determinaron! los! valores! cromatogrfico! del! Rmexp!
para! los! 11! compuestos.! La! correlacin! entre! ambos! valores! de! lipofilia! se!
establece!mediante!la!Ecuacin:!
!
Rm''='70,381'+'0,0028' '
'
'n'='11''''''r'='0,931'''''''s'='0,054'
!

'

[4]'

No! obstante,! tal! y! como! se! muestra! en! la! Tabla! 5,! existe! un! diferencia!
significativa! entre! los! valores! experimentales! y! los! calculados! a! partir! de! la!
Ecuacin! 4.! An! ms,! esta! ecuacin! no! tiene! ningn! valor! predictivo! para! los!
valores! de! Rm! ! de! los! sustituyentes! para! dos! compuestos! no! incluidos! en! el!
anlisis! (R=! H! y! R=! SCH3)! indicados! en! la! Tabla! 6.! Por! ello,! no! cumple! el! ya!
sealado!principal!objetivo!de!este!tipo!de!clculos!tendentes!a!la!optimizacin!de!
la!serie;!en!nuestro!caso!una!menor!toxicidad.!!Con!objeto!de!ajustar!ambas!series!
de! valores,! se! introdujeron! las! variables! HB! de! Fujita,! que! parametrizan! la!
existencia! o! ausencia! de! asociacin! especfica! por! puentes! de! hidrgeno! en! los!
fenmenos! de! interaccin! frmaco5receptor,! cuando! dicha! asociacin,! que! tiene!
lugar!en!el!medio!biolgico,!es!distinta!que!en!el!sistema!n5octanol/agua!(24).!As,!
se! describen! dos! variables:! indicador! HB1! para! los! aceptores! de! hidrgeno! y! HB2!
para!los!anfiprticos,!asignando!los!valores!de!1!cuando!se!corresponde!con!alguno!
42"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

!
de! los! casos,! y! 0! para! aquellos! sustituyentes! que! no! donan! ni! reciben! hidrgeno;!
p.e.!el!grupo!NO2!tendra!un!valor!de!HB1!igual!a!1!y!HB2!igual!a!0;!el!OH!tendra!un!
valor!de!0!para!el!HB1!y!de!1!para!el!HB2;!finalmente,!un!grupo!CH3!tendra!un!valor!
de!0!para!ambas!variables.!
!
Tabla'5.7!Valores!de!Rm.!

COMPUESTO

Rmesp

Rm

Rm

Rm

(Ec. 4)

(Ec. 5)

(Ec. 6)

CH3

-0,074

-0,0074

-0,063

-0,060

t-C4H9

-0,200

-0,271

-0,206

-0,210

O-CH3

-0,068

0,005

-0,072

-0,076

OH

0,150

0,095

0,154

0,149

NO2

-0,052

-0,041

-0.046

-0,049

10

NH2

0,219

0,173

0,210

0,209

11

N(CH3)2

-0,097

-0,022

-0,092

-0,098

12

NHCOCH3

0,174

0,137

0,184

0,181

13

SO2NH2

0,274

0,254

0,269

0,271

15

Cl

-0,079

-0,095

-0,079

-0,076

19

-0,020

-0,016

-0,023

-0,015

!
!!
La! introduccin! de! esas! variables! de! indicador! en! la! Ecuacin! 4! que!
relaciona!Rm!con!,!conduce!a!la!Ecuacin!5.!
!
Rm'='70,0997'7'0,0675HB1'+'0,0962HB2'70,0062' '
n'='11''''''r'='0,999'''''''s'='0,006'
!

''[5]'

!
Aunque! dicha! Ecuacin! de! correlacin! posee! un! excelente! coeficiente! de!
correlacin!y!ajusta!mejor!los!valores!de!Rm!!experimentales!y!calculados!(Tabla!
5),! mejorando! el! carcter! predictivo! como! se! observa! en! la! Tabla! 6,! mostr! sin!
embargo!una!elevada!dependencia!entre!!y!la!variable!indicador!HB2.!
!
!
43"

M."F."BRAA"y"col."

Tabla'6.7!Valores!de!Rm!obtenidos!en!las!predicciones!de!los!compuestos!p51!y!p52!

COMPUESTO!

R!

Rmesp!

Rm!

Rm!

Rm!

(Ec.!4)!

(Ec.!5)!

(Ec.!6)!

!
p51!

H!

!0,000!

!0,002!

!0,006!!

!0,000!

p52!

SCH3!

50,142!

50,081!

50,135!

50,143!

!
Cuando! se! hizo! una! representacin! grfica! de! los! valores! de! ! tabulados!
frente! a! los! correspondientes! valores! de! Rm! (Figura! 5),! se! encontr! una!
distribucin! de! puntos! que! se! ajusta! a! tres! rectas! paralelas.! A! partir! de! esta!
representacin,!definimos!una!variable!indicador,!ID,!que!supuso!una!modificacin!
de!las!HB!de!Fujita,!a!la!que!se!le!asignaron!los!valores!+1,!0!y!1,!para!el!grupo!de!
sustituyentes!que!aparecen!en!las!rectas!a,!b!y!c,!respectivamente.!
Mientras!que!la!variable!indicador!HB!de!Fujita!parametriza!la!existencia!o!
no! existencia! de! interaccin! por! enlace! de! hidrgeno! con! el! disolvente,! la! nueva!
variable!ID!supone!una!extensin!del!significado!fsico!de!aquella,!toda!vez!que!el!
valor! de! ID! =! 51! indica! que! en! el! medio! biolgico! existe! menor! asociacin! que! la!
parametrizada!por!la!constante!!de!Hansch,!medida!en!el!sistema!normalizado!n5
octanol/agua.! De! la! misma! forma! un! valor! de! ID! =! 0! significara! una! asociacin!
similar!en!el!medio!biolgico!y!en!el!sistema!n5octanol/agua.!Finalmente,!el!valor!
de!ID!=!+1!supondra!que!en!el!medio!biolgico!existe!una!mayor!asociacin!que!en!
sistema!qumico!citado.!
La!introduccin!de!esta!variable!en!la!Ecuacin!4,!que!relaciona!Rm!con!,!
conduce!a!la!Ecuacin!6:!
!
!Rm''='70,1062'7'0,0784'ID'7'0,002'
n'='11''''''r'='0,999'''''''s'='0,007'
!

'

'

[6]'

!
La!!Ecuacin!6!tiene!mayor!carcter!predictivo!que!las!anteriores!(Tabla!6)!
y!presenta,!adicionalmente,!la!ventaja!de!que!todas!sus!variables!son!relativamente!
ortogonales!(Tabla!7).!
!
Con! objeto! de! aumentar! la! correlacin! entre! la! toxicidad! y! los! parmetros!
de!lipofilia!de!la!Ecuacin!1,!se!ha!sustituido!en!la!Ecuacin!3!el!valor!de!Rm!tal!y!
como!se!expresa!en!la!Ecuacin!6,!obtenindose!la!Ecuacin!7.!
!
44"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

!
Figura'5.'7!Relacin!grfica!entre!el!!calculado!y!Rm.!
'
Tabla'7.'7!Matriz!de!correlacin!de!las!variables!indicador!y!p.!

HB1!

HB2!

ID!

1!

0,0054!

0,7923!

0,5117!

1!

0,4629!

0,0946!

HB1!
!
!

!
!

HB2!

1!

5!

ID!

1!

!
45"

M."F."BRAA"y"col."

!
pDL50'='0,2441'+''0,1110''ID'+'2,77725'
n'='11''''''r'='0,919'''''s'=0,127'
!

'

'

[7]'

Cuando! se! aplic! a! la! Ecuacin! 7! el! test! F! de! significacin! estadstica,! se!
obtuvo!un!valor!terico!del!mismo!de!23,37,!con!los!valores!tabulados!de!F2,8!(a=!
0,05)=!4,46!y!F2,8!(a=!0,01)!=!8,65;!en!consecuencia,!la!correlacin!fue!significativa!
para!el!99%!de!los!casos.!
Adems! del! alto! grado! de! significacin! estadstica,! el! modelo! mostr! un!
carcter! predictivo! excelente! como! se! deduce! de! la! similitud! de! los! valores!
calculados!a!priori!y!los!observados!de!los!compuestos!p51!y!p52,!no!incluidos!en!el!
anlisis!de!regresin,!tal!y!como!se!indica!en!la!Tabla!9.!
En! la! Tabla! 8! se! representan! los! valores! observados! y! calculados! de! la!
toxicidad!!utilizando!la!Ecuacin!7.!
!
Tabla'8.7!Diferencias!del!valor!de!pDL50!!observado!y!calculado.!!

COMPUESTO

!
'
'

46"

pDL50

pDL50

obs.

calc.

pDL50

CH3

2,79

2,90

-0,11

t-C4H9

3,37

3,26

0,11

O-CH3

2,79

2,87

-0,08

OH

2,25

2,49

-0,24

NO2

2,87

2,82

0,05

10

NH2

2,57

2,36

0,21

11

N(CH3)2

2,92

2,92

0,00

12

NHCOCH3

2,30

2,42

-0,12

13

SO2NH2

2,34

3,22

0,12

15

Cl

3,01

2,95

0,06

19

2,83

2,81

0,02

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

Tabla' 9.7!Diferencia!de!los!valores!de!la!pDL50!observados!y!calculados!de!los!compuestos!p51!y!
p52.!

COMPUESTO!

R!

pDL50!obs.!

pDL50!Calc.!

pDL50!

p51!

H!

!2,70!

2,77!

50,07!!

p52!

SCH3!

2,99!

3,03!

50.004!

!
6.2.$Actividad$
Como!ya!se!ha!indicado!ms!arriba,!la!actividad!A,!empleando!una!equidosis!
comn,!72!mg/kg!en!ratn!para!todos!los!compuestos,!indica!la!disminucin!de!la!
actividad!espontnea!en!el!Actmetro.!Para!la!optimizacin!de!la!serie!en!cuanto!a!
la!actividad,!tambin!se!recurri!al!mtodo!de!Hansch5Fujita!como!en!el!caso!de!la!
toxicidad! para! los! compuestos! de! la! serie! de! benzamidas! para! sustituidas! de! la!
Tabla! 11.! En! la! Tabla! 10! se! representa! la! matriz! de! correlacin! que! enfrenta! ! la!
actividad!en!forma!de!logA!con!los!parmetros!!!,!F,!R,!!y!MR.!!
A! partir! de! la! matriz! de! correlacin! se! obtuvieron! las! cuatro! ecuaciones!
siguientes:!
logA'='0,0413'+''0,046MR'+'1,8925' '
'
'
[8]'
n'='11''''''r'='0,381'''''s'=0,074'''''F'='0,7'
'
logA'='0,0622'+''0,0014MR2'0,0233MR'+'1,9919' '
[9]'
n'='11''''''r'='0,614'''''s'=0,063'''''F'='1,5'
'
logA'='0,2178'F'+'0,0073MR'+'1,8104' '
'
'
[10]'
n'='11''''''r'='0,632''''s'=0,062''''''F'='2,9'
'
logA'='0,2862F'+''0,0017MR2'0,0267MR'+'1,9082' '
[11]'
n'='11''''''r'='0,866'''''s'=0,039'''''F'='7,0'
'
!
En!la!Tabla!11!se!indican!los!valores!observados!y!calculados!de!la!actividad!
farmacolgica! a! partir! de! la! Ecuacin! 11,! que! es! la! que! presenta! mayor!
significacin!estadstica.!!
Adems!la!Ecuacin!11!supone!un!modelo!predictivo,!como!se!deduce!de!la!
pequea! diferencia! entre! los! valores! calculados! a! priori! y! observados! de! los!
compuestos!p51!y!p52!de!la!Tabla!12,!no!incluidos!en!el!anlisis!de!regresin.!!
!
!
!
47"

M."F."BRAA"y"col."

Tabla'10.!5!Matriz!de!correlacin!para!la!actividad.!

logA!

F!

R!

MR!

0,2075!

0,4146!

0,0338!

0,0611!

0,2991!

LogA!

1!

t=0,64!

t=1,37!

t=0,10!

t=0,18!

t=0,94!

45%!

80%!

10%!

15%!

65%!

1!

0,7599!

0.9172!

0,1530!

0,0946!

1!

0,4379!

0,3617!

0,3555!

1!

0,0128!

0,0894!

1!

0.2345!

!
!

!
!
!

F!
!
!

R!
!
!

!
!
!

MR!

1!

!
!
De!las!Ecuaciones!7!y!11,!se!puede!concluir!que,!mientras!que!la!toxicidad!
DL50!depende!exclusivamente!del!parmetro!de!lipofilia,!la!actividad!depresora!de!
la! actividad! espontnea! A! es! funcin! de! la! constante! de! campo! F! y! de! la!
refractividad! molecular! MR.! Segn! la! Ecuacin! 7! el! compuesto! tericamente!
ptimo! de! la! serie! debera! presentar! valores! bajos! de! ! y! negativos! de! ID! con! lo!
que! la! toxicidad! sera! mnima;! mientras! que! la! actividad! mxima,! segn! la!
Ecuacin!11!se!correspondera!con!valores!altos!de!F!y!MR.!
De!todos!los!posibles,!el!compuesto!ms!asequible!desde!el!punto!de!vista!
sinttico! y! que! cumpla! las! condiciones! anteriores! sera! el! fenilsulfonilamino! 21!
(Figura!6).!
!
48"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

Tabla'11.7!Diferencias!entre!los!valores!experimentales!y!calculados!de!logA.!

COMPUESTO

logA obs.

logA calc.

logA

CH3

1,75

1,80

-0,05

t-C4H9

1,99

2,01

-0.02

O-CH3

1,86

1,87

-0,01

OH

1,99

1,92

0,07

NO2

1,93

1,99

-0,06

10

NH2

1,81

1,81

0,00

11

N(CH3)2

1,97

1,93

0,04

12

NHCOCH3

1,99

1,96

0,03

13

SO2NH2

1,95

1,95

0,00

15

Cl

1,97

1,92

0,05

19

1,98

2,00

0,02

!
Tabla'12.7!Diferencia!de!los!valores!de!logA!observados!y!calculados!de!los!compuestos!p51!y!p52.!

COMPUESTO!

R!

logA!obs.!

logA!calc.!

logA!

p51!

H!

1,80!

1,87!

50,07!

p52!

SCH3!

1,94!

1,92!

0,02!

!
!

O2S
HN

O
HN

Figura'6.7!Estructura!del!fenilsulfonilamino!21.!

!
49"

M."F."BRAA"y"col."

El!compuesto!21!fue!sintetizado!por!reaccin!del!compuesto!10!con!cloruro!
de!bencenosulfonilo!en!las!condiciones!de!una!reaccin!de!Hinsberg.!
Cuando!se!determin!la!DL50,!se!encontr!una!buena!concordancia!entre!la!
toxicidad! experimental! y! la! calculada! con! la! Ecuacin! 7,! siendo! 21! mucho! menos!
txico! que! ! el! prototipo! picobenzida,! con! un! valor! de! DL50! >! 1.600! mg/kg! en! el!
ratn!por!va!intraperitoneal.!Respecto!al!valor!de!la!actividad,!present!a!la!misma!
equidosis!empleada,!una!actividad!superior!al!100%,!por!lo!que!hubo!que!reducir!
la!dosis!a!12!mg/kg.!La!actividad!encontrada!fue!de!logA!=!1,70,!valor!parecido!al!
de!picobenzida,!logA!=!1,62!para!la!dosis!elevada!(25).!!!
6.3.$Influencia$de$los$sustituyentes$en$el$metileno$piridnico$
!
En!el!primer!ensayo!que!se!realiz!para!funcionalizar!el!metileno!piridnico!
de! las! picobenzida,! se! trat! el! correspondiente! N5xido! de! picobenzida! con!
anhdrido! actico! en! las! condiciones! de! una! reaccin! de! Polonovski! (26),! ver!
Figura!7,!en!su!extensin!a!los!N5xidos!de!piridina!(27).!
!
R
N

Ac2O

R''

R''

R'

R
N

O
CH3

R'
OH

Figura'7.!5!Esquema!de!la!reaccin!de!Polonovski.!

!
As,!por!tratamiento!de!la!picobenzida!con!agua!oxigenada!en!medio!actico!
(28),!segn!la!reaccin!indicada!en!la!Figura!8,!!se!obtuvo!el!compuesto!VIII,!con!un!
rendimiento! del! 70%,! que! cristaliz! en! etanol! y! present! un! punto! de! fusin! de!
180! C.! Todos! los! datos! espectroscpicos! y! el! anlisis! elemental! confirmaron! la!
estructura!indicada.!
!
H3C

H 3C

O
H202

HN
H 3C

AcOH

HN
H3C

N
VII

N
VIII

Figura'8.5!Sntesis!del!N5xido!de!la!picobenzida.!

!
6.4.$Reaccin$de$VIII$con$anhdrido$actico$a$100$C$
!
Por!calefaccin!a!100!C!de!VIII!con!anhdrido!actico!en!bao!de!agua,!se!
obtuvo! un! compuesto! blanco,! que! fue! caracterizado! por! sus! datos! analticos! y!
50"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

!
espectroscpicos! y! que! se! corresponda! con! la! N5[(5acetoxi)5! 45piridilmetil]53,55
dimetilbenzamida!IX!(Figura!9).!
!
O

H 3C

N
H

Ac2O
N

H3C

OCO-CH3
N
H

100C

CH3

CH3
VIII

IX

Figura'9.7!Reaccin!del!N5xido!de!picobenzida!VIII!con!anhdrido!actico!a!100!C.!

!
!
La! formacin! de! IX! se! justific! a! travs! del! esquema! aceptado! en! la!
literatura! para! los! N5xidos! de! piridina! sustituidos! en! posicin! 4! con! grupos!
alquilo,!por!reaccin!con!el!anhdrido!actico!(29).!As,!el!paso!inicial!consistira!en!
la!acetilacin!de!la!funcin!N5xido!para!formar!la!sal!de!N5acetoxipicolinio!X,!que!
al!perder!un!protn,!que!captara!la!base!acetato,!dara!lugar!a!la!anhidro!base!XI,!
que,! por! transposicin! molecular! va! un! par! inico,! dara! lugar! a! IX,! como! se!
representa!en!la!Figura!10.!!
!
O
H3C

O
N
H

Ac2O
N

H 3C

OCO-CH3
N
H

100C

CH3

CH3
VIII

IX

CH3-CHOO
O
H 3C

CH3-CHOO

O
H 3C

N
H

CH3

OCO-CH3

N
H

- CH3-COOH

OCO-CH3

CH3
X

XI

Figura'10.'7!Mecanismo!de!formacin!de!N5[(5acetoxi)5!45piridilmetil]53,55dimetilbenzamida!IX.!

!
!
En! la! cromatografa! en! capa! fina! de! la! N5[(5acetoxi)545piridilmetil]53,55
dimetilbenzamida!IX,!empleando!como!eluyente!benceno5etanol!9:1,!se!observaron!
tres!manchas!de!intensidad!semejante,!cuyos!respectivos!Rf!fueron!de!0,28,!0,18!y!
0,14,!respectivamente.!Para!el!asilamiento!e!identificacin!de!dichos!productos!se!
recurri! a! la! cromatografa! en! columna! sobre! gel! de! slice,! utilizando! el! mismo!
disolvente!que!en!la!capa!fina.!nicamente!la!primera!fraccin!se!corresponda!con!
el! producto! de! Rf! =! 0,28! y! se! identific! como! la! N5[(5etoxi)545piridilmetil]53,55
dimetilbenzamida!XII,!mediante!tcnicas!analticas!y!espectroscpicas.!La!segunda!
51"

M."F."BRAA"y"col."

!
fraccin! estaba! constituida! por! una! mezcla! de! aldehdo! isonicotnico! XIII!
impurificado! por! XII.! La! tercera! fraccin! fue! 3,55dimetilbenzamida! pura! XIV.! El!
mecanismo!de!formacin!de!estos!compuestos!se!representa!en!la!Figura!11.!
!
!
O

OCO-CH3

H3C

N
H
CH3

IX
COLUMNA CROMATOGRAFIA
BENCENO/ETANOL 9:1

O
H
N
XIII

H 3C

O-CH2-CH3
N
H

O
H 3C

CH3
XII

NH2

+
CH3
XIV

!!

Figura'11.'7!Transformacin!de!IX!en!cromatografa.!

!
!
La! formacin! de! XII! puede! justificarse! por! la! sustitucin! nuclefila! del!
acetato! por! un! etoxilo,! mientras! que! XIII! y! XIV! apareceran! por! la! fcil! hidrlisis!
correspondiente!a!una!naturaleza!de!derivado!de!un!hemiaminal.!Para!justificar!la!
reactividad!de!IX,!se!llev!a!cabo!una!hidrlisis!parcial!con!mezclas!de!DMF/Agua,!
pudiendo! aislarse! la! N5[(5hidroxi)5! 45piridilmetil]53,55dimetilbenzamida! XV,! por!
cuyo!Rf!=!0,14!se!corresponda!con!una!de!las!manchas!de!la!cromatografa!en!capa!
fina! de! IX.! ! Para! justificar! la! relacin! estructural! de! IX! y! XV,! se! procedi! a! la!
acetilacin!de!la!segunda!con!anhdrido!actico!a!100!C,!obtenindose!la!primera!
con! rendimiento! cuantitativo.! La! hidrlisis! de! XV! suministr! XIII! y! XIV,! como! era!
de! esperar.! En! la! Figura! 12! se! representan! los! pasos! indicados.! En! resumen,! el!
comportamiento! de! IX! es! distinto! en! la! cromatografa! en! capa! fina! y! en! la! de!
columna.!En!la!primera,!IX!con!un!Rf!=!0,18!dara!lugar!por!alcoholisis!del!grupo!
acetoxilo!al!etoxiderivado!XII!con!un!Rf!=!0,28;!a!travs!de!una!hidrlisis!parcial!!de!
IX!aparecera!el!hidroxi!derivado!XV!de!Rf!=!0,14.!!
Sin! embargo,! en! la! columna! cromatogrfica! con! el! mismo! eluyente,! la!
evolucin!es!distinta,!pues!no!se!forma!XV,!aunque!si!sus!productos!de!alcoholisis!
XII!y!de!hidrlisis!!XIII!y!XIV.!
Para! estudiar! la! generalidad! de! la! sustitucin! nuclefila! del! acetato! por! el!
etoxilo,! se! trat! IX,! adems! de! con! etanol,! con! alcohol! isoproplico! y! con! alcohol!
52"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

!
terbutlico,! obtenindose! los! productos! esperados! de! la! SN,! con! aceptables!
rendimientos!(30).!!
!
O
H 3C

OCO-CH3

CH3

O
DMF/H2O

N
H

H 3C

N
H

Ac2O
100C

IX

OH

CH3

XV

H2O
O

O
H

H 3C

NH2

+
CH3
XIV

XIII

Figura'12.!5!Hidrlisis!parcial!y!total!de!la!N5[(5acetoxi)5!45piridilmetil]53,55dimetilbenzamida!IX.!!
!

6.5.$Reaccin$de$VIII$con$anhdrido$actico$a$140$C$
Cuando! se! prob! la! calefaccin! del! N5xido! VIII! con! anhdrido! actico! a! la!
temperatura!de!reflujo!(140!C),!se!form!en!poco!tiempo!e!inesperadamente,!un!
precipitado! blanco,! compuesto! por! dos! productos,! con! distinto! rendimiento,! de!
naturaleza! dendrimrica,! la! N,N5bis5(3,55dimetilbenzoil)51,25di5(45piridil)!
etilendiamina!
XVI!
y!
la!
N,N5bis5(3,55dimetilbenzoil)51,25di5(45piridil)!
vinilendiamina! XVII! (Figura! 13),! perfectamente! caracterizadas! por! sus! datos!
analticos!y!espectroscpicos!(31).!!
CH3
H 3C
H 3C

O
O NH
N
HN

H 3C
XVI

O
H 3C

N
H
CH3

Ac2O
N

140C

H2/Pd

VIII

CH3
H3C
H3C

O
O NH
N
HN

H3C
N
XVII

Figura'13.7!Reaccin!de!VIII!con!anhdrido!actico!a!140C.!

!
53"

M."F."BRAA"y"col."

Para! confirmar! la! relacin! estructural! entre! ambos! dmeros! se! realiz! una!
hidrogenacin!cataltica!en!presencia!de!Pd/C!al!10%,!obteniendo!XVI!a!partir!de!
XVII,! con! rendimiento! prcticamente! cuantitativo.! Lamentablemente,! el! estudio!!
estereoqumico!de!XVII!no!se!pudo!llevar!a!cabo!debido!a!su!elevada!insolubilidad!
y!la!falta!de!instrumentacin!adecuada.!
Para! confirmar! la! estructura! de! XVI,! se! procedi! a! la! hidrlisis! con! cido!
sulfrico! al! 30%,! aislndose! el! cido! 3,55dimetilbenzoico! y! otro! compuesto! de!
estructura!nueva!que!se!identific!como!la!25(3,55dimetilfenil)54,55di5(45piridil)5
25imidazolina!XVIII.!En!las!mismas!condiciones!XVII!suministra!el!mismo!cido!y!el!
imidazol!correspondiente!XIX!(Figura!14).!
N

H3C

30%

HN
N
O NH
H3C

H2SO4

NH2

NH

NH

H 3C
H 3C
XVI

CH3

CH3

H 3C

CH3
XVIII

COOH

+
H 3C
N

N
H3C

30%

HN
N
O NH
H3C

NH2

NH

CH3

NH

H2SO4
O
H 3C

H3C

CH3

CH3
XVII

H3C

CH3

XIX

Figura'14.7!Hidrlisis!parcial!de!los!dmeros!XVI!y!XVII.!
!

El! hecho! de! que! en! la! reaccin! del! N5xido! de! picobenzida! VIII! con!
anhdrido! actico! a! 140! C! se! obtengan! los! compuestos! de! dimerizacin! y! no! se!
asle! la! N5[(5acetoxi)545piridilmetil]53,55dimetilbenzamida! IX,! obtenida! como!
producto! nico! cuando! la! reaccin! se! hace! a! 100! C,! parece! indicar! que! hay! un!
proceso!de!ruptura!homoltico!frente!al!heteroltico!(Figura!15).!El!primer!paso!del!
proceso,!supondra!la!formacin!de!IX,!siguiendo!el!esquema!de!la!Figura!10,!que!
por! una! ruptura! homoltica! dara! lugar! a! la! formacin! del! radical! de! naturaleza!
resonante!XX!y!ste!por!coligacin!dara!lugar!al!dmero!XVI,!el!cual!mediante!una!
reaccin! de! transferencia,! seguida! de! desproporcin! radiclica! formara! el!
homlogo!insaturado!XVII.!
Para! confirmar! que! la! N5[(5acetoxi)545piridilmetil]53,55dimetilbenzamida!
IX! es! el! intermedio! preconizado! de! la! reaccin,! repetimos! la! misma! partiendo!
directamente! de! IX,! en! las! mismas! condiciones! experimentales,! llegndose! a! XVI!
sin!modificacin!en!el!rendimiento.!!
54"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

!
CH3-COO

H3C

H3C
CONH-CH2
H3C

N O

Ac2O

CONH-CH2

H3C
CONH-CH

N OCO-CH3

VIII

H3C

H3C

O
H
C N C
H

Etc.

H3C

HOMOLIT.

O
H H
C N C

XX

H3C

OCO-CH3
CONH C
H

N
140c
H3C

H3C

H3C

N OCO-CH3

IX

+ CH3-COO

DIMERIZACION

CH3

CH3

CH3

H3C

H3C

H3C

H3C

H3C

O
O NH
N

O NH

CH3-COO

TRANSFERENCIA

HN
H3C

XVI

O
O NH

CH3-COO

N
HN

DESPROPORCION

HN

H3C

H3C
N

H3C

+ CH3-COOH

XVII

Figura'15.7!Posible!mecanismo!de!la!reaccin!de!formacin!de!los!dmeros!XVI!y!XVII.!
!

El!hecho!de!que!cuando!la!reaccin!se!realiza!en!presencia!de!generadores!
de!radicales,!como!el!perxido!de!benzoilo,!o!de!inhibidores,!como!la!hidroquinona,!
tampoco! exista! modificacin! aparente! del! rendimiento! de! XVI! y! XVII,! parece!
indicar!que!dicha!reaccin!transcurre!por!un!mecanismo!de!radicales!enjaulados,!
lo!que,!por!otra!parte,!confirma!los!trabajos!de!Oae!y!Traynelis!(32534).!
Finalmente,!cuando!la!reaccin!se!llev!a!cabo!en!condiciones!fotoqumicas!
se!form!XVI!!con!mejores!rendimientos!que!en!condiciones!trmicas,!lo!que!aboga!
an!ms!en!la!existencia!de!procesos!homolticos!(31).!
En!el!screening!ciego!el!compuesto!XVI!present!un!intensa!actividad!como!
analgsico5antinflamatorio,! superior! incluso! al! dextropropoxifeno,! analgsico!
morfnico! que! habitualmente! se! utilizaba! como! patrn! en! la! determinacin! de! la!
actividad!analgsica,!tanto!por!va!intraperitoneal!como!por!va!oral.!Este!resultado!
justific! el! desarrollo! preclnico! posterior! y! la! sntesis! de! una! serie! relacionada,!
conforme!a!la!metodologa!de!la!qumica!farmacutica.!

7.(AGRADECIMIENTOS(
!
A!Da.!Estrella!Cruzado!que!fue!la!primera!en!observar!la!correlacin!de!la!
Figura!5.!

8.(REFERENCIAS(
1.! Abrahan,! D.J.,! &! Rotella,! D.P.! (2010)! Burgers! ! Medicinal! Chemistry.! Drug! Discovery! and!
Development,!(7th!Ed.).!Wiley.!Nueva!York.!
55"

M."F."BRAA"y"col."

2.!Hajduk,!P.J.,!&!Greer,!J.!(2007)!A!decade!of!fragment5based!drug!design:!strategic!advances!and!
lessons!learned.!!!Nature!Reviews/Drug!Discovery,!6:!2115219.!
3.! Erlanson,! D.A.,! McDowell,! R.S.,! &! OBrien! T.! (2004)! Fragment5based! drug! discovery.! J.! Med.!
Chem.,!47:!346353482.!!
4.! Kushner,! S.,! Casell,! R.I.,! Morton,! J.,! &! Williams,! J.H.! (1951)! Anticonvulsants.! N5Bencilamides.! J.!
Org.!Chem.,!16:!128351288.!
5.!Schmitt!H.!(1973)!Elements!de!Pharmacologie!(5e.!Ed.).!Pag.!90.!Flamarion,!Pars.!!!
6.! Meunier,! G.,! Carraz,! G.,! Meunier,! Y.,! Eymard,! P.,! &! Aimard,! M.! (1963)! Pharmacodynamic!
properties!!of!2,25dipropylacetic!acid.!Thrapie,!18:!4355438.!
7.!Rosemberg,!G.!(2007)!The!mechanism!of!action!of!valproate!in!neuropsychiatric!disorders:!can!
we!see!the!forest!for!the!trees?!Cell.!Mol.!Life!Sci.,!64:!209052103.!!
8.!Braa,!M.F.,!Castellano,!J.M.,!Roldn.,!C.M.,!&!Rabadn,!F.P.!(1978)!!Medicinal!Chemistry!of!!3,55
dimethylbenzoic!acid.!I.!N5picolylamides.!Arch.!Farmacol.!Toxicol.,!IV:!2375246.!
9.!Carrasco,!M.S.,!Nalda,!M.A.,!Casais,!L.,!&!Cuenca,!E.!(1985)!Clinical!Pharmacological!studies!on!a!
new!substance!with!posible!neuroleptic!activity.!Its!use!in!anesthesiology.!Farmacia!clnica,!2:!1005
2:!1085109:!1115113.!
10.! Calvo,! M.V.! Nalda,! M.A,! Lanao! M.J.! Domnguez5Gil,! A.,! &! Carrasco! S.! (1985)! Pharmacokinetics!
and! initial! distribution! of! a! new! neuroleptic! agent! Picobenzide! (M51401254).! Int.! J.! Clin.!
Pharmacol.!Ther.!Toxicol.,!25:!2335237.!
11.!Garca!de!Jaln,!P.D.,!Gonzlez,!E.,!Idoipe!A.,!Larraaga!M.R.M.,!&!Braa!M.F.!(1979)!Metabolism!
and! kinetics! of! renal! elimination! of! N5picolyl53,55dimethylbenza5mides.! Arzneim.! Forsch./Drug.!
Res.,!29:!170451707.!
12.! Graf,! R.,! Perathoner,! G.,! &! Tatzel,! M.! (1936)! Pyridylaminomethanes! J.! Prak.! Chemie! (Leipzig),!
146:!885104.!
13.!U:S.!Pat.!912,496!(1962.!(a!American!Cyanamid!Co.).!
14.! Hankovsky,! H.O.,! &! Hideg,! K.! (1966)! Preparation! of! some! N5(pyridylalkyl)5benzamides! and!
benzoate!derivatives.!J.!Med.!Chem.,!9:!1515153.!
15.!Sam,!J.!((1967)!New!compounds.!Amides!derived!from!25(2pyridyl)ethylamines.!J.!Pharm!Sci.,!
56:120251205.!
16.!Callahan,!W.A.,!Glen,!E.M.,!&!Rector!D.L,!(1975)!Ger.!Offen.!2,460,756!(a!Upjhon!Co.).!
17.!Roll,!W.D.!(1977)!Preparation!of!piperidinyl5alkylbenzamides.!US!Pat.!4,035,373!(a!University!
of!Toledo,!OH).!
18.! Litchfield,! J.T.,! &! Wilconson,! F.J.! (1949)! A! simplified! method! of! evaluating! dose5effect!
experiments.!J.!Pharmacol.!Exper.!Therap.,!96:!995113.!
19.! Irwin,! S.! (1965)! The! organization! of! screening.! Screening! methods! in! pharmacology.! Ed.! R.A.!
Turner.!Academic!Press.!Nueva!York.!
20.!Hansch,!C.,!Leo,!A.,!Unger,!S.H.,!Kim,!K.H.,!Nikaitani,!D.,!&!Lien!E.J.!(1973)!Armatic!substituent!
constants!for!structure5activity!correlations.!J.!Med.!Chem.,!16:!120751216.!
21.! Tomlison,! E.! (1975)! Chromatographic! Hydrophobic! parameters! in! correlation! analysis! of!
structure5activity!relatioships.!J.!Chromatogr.,!113:!1545.!
22.!Biagi,!G.L.,!Barbaro,!A.M.Gandolfi,!O.,!Guerra!,!M.C.!,!&!cantalli5Forti.!!Rm!values!of!steroids!as!an!
expression!of!their!lipophilic!character!in!structure5activity!studies.!J.!Med.!Chem.,!18:!8735883.!!
23.! Teulade,! J.C.,! Grasssy,! G.,! Girard,! J.P.,! Chapat,! J.P.,! &! Simeon! de! Bouchberg,! M.! (1978)!
Antibacterial! derivatives! of! 35nitroimidazo! (1,25a)Pyridine! and! in! vitro! structure5activity!
relationship.!Eur.!J.!Med.!Chem.,!13:!2715276.!
24.!Fujita,!T.,!Nikioka,!T.!&!Nakajima,!N.!(1977)!Hydrogen!bonding!parameter!and!its!significance!
in!quantitative!structure5activity!studies.!J.!Med.!Chem.,!20:!107151081,!
56"

ACILAMINOMETILPIRIDINAS"

25.!Braa,!M.F.,!Lpez!Rodrguez,!M.L.,!&!Lpez!Arenosa,!R.!(1981)!Relacin!estructura5actividad!
cuantitativa!de!una!serie!de!N5(45piridilmetil)5benzamidas!p5sustituidas!con!accin!neurolptica.!
An.!Quim.,!77:!1595165.!
26.!Polonovsky,!M.,!&!Polonovski,!M.!(1927)!!Polonovski!reaction.!!Bull.!Soc.!Chim.!Fr.,!41:!11905
1208.!
27.! Oae,! S.,! Tamagaki,! S.,! &! Kozuca,! S! (1970)! The! mechanism! of! the! reaction! of! 25! and! 45!
alkylpyridine!N5oxides!with!acetic!anhydride.!Tetrahedron,!26:!405154063.!
28.!Katritzky,!A.R.,!&!Lagowski,!J.M.!(1971)!Chemistry!of!the!heterocyclic!N5oxides.!Pag.!2795362.!
Academic!Press,!Londres.!!
29.!Boekelhelde,!V.,!&!Linn,!!W.J.!(1954)!Rearrangements!of!N5oxides.!A!novel!synthesis!of!piridil!
carbinols!and!aldehydes.!J.!Am.!Chem.!Soc.,!76:!128651291.!
30.! Braa,! M.F.,! &! Lpez! Rodrguez,! M.L.! (1981)! Synthesis! and! reactivity! of! ! N5[(a5acetoxy)545
pyridylmethyl]53,55dimethylbenzamide.!J.!Heterocyclic!Chem.,!18:!8695871.!
31.!Braa,!M.F.,!&!Lpez!Rodrguez,!M.L.!(1980)!Reaction!of!N5(45pyridylmethyl)5amide!N5oxides!
with!acetic!anhydride.!Tetrahedron!Lett.,!21:!392353924.!
32.! Oae,! S.,! Kitao,! T.,! &! Kitaoka,! Y.! (1962)! The! mechanism! of! the! reaction! of! 45pycoline! N5oxide!
with!acetic!anhydride.!J.!Am.!Chem!Soc.,!84:!336253365.!
33.!Traynelis,!V.J.,!&!Gallagher,!A.I.!(1965)!Aromatic!N5oxides.V.!The!reaction!of!45picoline!N5oxide!
with!various!anhydrides.!J.!Am.!Chem.!Soc.,!87:!571055715.!
34.!Oae,!S.,!Tamagaki,!S.,!Negoro,!T.,!&!Kozuka,!S.!(1970)!The!mechanism!of!the!reaction!of!25!and!
45alkylpyridine!N5oxides!with!acetic!anhydride.!Tetrahedron,!26:!405154063.!

57"