Anda di halaman 1dari 10

SINDROM ANTIFOSFOLIPID

Pendahuluan
Antiphospholipid syndrome (APS) merupakan suatu penyakit autoimun
yang ditandai dengan adanya produksi antibodi antifosfolipid (aPL) yang
menyebabkan trombosis vaskular dan keguguran. 1,

Selain trombosis vena

dan arteri dan juga komplikasi kehamilan, pasien dengan APS memiliki risiko
penyakit arteri koroner, infark, dan stroke yang meningkat. 3 Antibodi
antifosfolipid merupakan kelompok antibodi yang memiliki spesifisitas dan
afinitas target yang luas, yaitu mengenali berbagai ikatan fosfolipid, protein
pengikat fosfolipid, atau keduanya. Subgrup antibodi antifosfolipid yang
paling sering ditemukan yaitu antibodi antikoagulan, antibodi antikardiolipin,
dan antibodi anti B2-glikoprotein. Pembagian subgrup ini adalah berdasarkan
metode deteksinya. Antibodi Lupus antikoagulan diidentifikasi dengan asay
koagulasi, yaitu adanya pemanjangan waktu pembekuan. Sebaliknya,
antibodi

antikardiolipin

dan

anti

B2-glikoprotein

dideteksi

dengan

imunoasay yang mengukur reaksi imunologis terhadap protein pengikat


fosfolipid

(cardiolipin

dan

B2-glikoprotein).

Meskipun

sering

terjadi

peningkatan secara bersamaan antara antibodi lupus antikoagulan baik


dengan antikardiolipin ataupun B2-glikoprotein, ketiga antibodi ini tidak
identik. Secara umum, antibodi lupus antikoagulan lebih spesifik untuk APS,
sedangkan antibodi antikardiolipin lebih sensitif. 4 Spesifisitas

antibodi

antikardiolipin untuk APS meningkat seiring dengan meningkatnya titer dan


lebih tinggi untuk IgG dibandingkan dengan IgM. Meskipun demikian, tidak
ada hubungan definitif antara manifestasi klinis tertentu dengan antibodi
antifosfolipid subgrup tertentu. Oleh karena itu, tes yang multipel untuk
antibodi antifosfolipid harus dilakukan, mengingat pasien dapat memberikan
hasil negatif untuk tes yang satu tetapi positif untuk tes yang lain. 1 Terlepas

dari namanya, antibodi antikoagulan lebih berhubungan dengan kejadian


tromboembolik

dibandingkan

dengan

kejadian

perdarahan.

Antibodi

antifosfolipid dapat mempengaruhi jalur antikoagulan dan prokoagulan. 5


Walaupun fosfolipid pada permukaan membran sel digunakan untuk asay
koagulasi in vitro menunjukkan adanya penghambatan jalur prokoagulan
sehingga memperpanjang waktu pembekuan, akan tetapi studi in vivo
menunjukkan bahwa kondisi microenvironment pada membran sel dapat
lebih menghambat jalur antikoagulan sehingga terjadi trombosis. 5 Oleh
karena itu antibodi antifosfolipid memiliki dua efek yang saling berlawanan
pada

proses

koagulasi.

Dua

faktor

utama

yang

mempengaruhi

keseimbangan antara efek prokoagulan dan antikoagulan dari antibodi


antifosfolipid adalah permukaan fosfolipid tempat reaksi berlangsung dan
spesifisitas antigenik dari antibodi.1

Patogenesis APS
Beberapa hipotesis diduga berperan dalam mekanisme molekular dan selular
bagaimana antibodi antifosfolipid dapat menyebabkan trombosis. Diduga
bahwa antibodi ini memiliki efek yang berlawanan pada proses koagulasi,
yaitu efek prokoagulan dan antikoagulan. Efek prokoagulan diduga lebih
dominan dibandingkan dengan efek antikoagulan, sehingga manifestasi
klinisnya berupa gejala trombosis. Efek prokoagulan yang telah ditemukan
yaitu berupa: inhibisi jalur protein C yang teraktivasi, up regulasi dari jalur
faktor jaringan, inhibisi aktivitas antirombin III, rusaknya lapisan pelindung
annexin V pada membran, inhibisi aktivitas antikoagulan dari B2-glikoprotein
I, inhibisi proses fibrinolisis, aktivasi sel endotel, dan lain2. Sedangkan efek
antikoagulannya dapat berupa penghambatan faktor IX, X, dan juga
menghambat aktivasi protrombin menjadi trombin (Table 1).1

Tabel 1. Efek aPL pada koagulasi


Efek berlawanan dari antibodi
Efek Prokoagulan
Inhibisi aktivasi jalur protein C
Peningkatan regulasi jalur tissue factor
Inhibisi akivitas antitrombin III
Gangguan sebaran annexin V pada
membran
Inhibisi aktivitas anticoagulan b2glikoprotein I
Inhibisi fibrinolisis
Aktivasi sel endotel
Meningktkan ekspresi molekul adhesi
oleh sel endotel dan adheren neutrofil
serta leucosit pada sel endotel
Aktivasi dan degranulasi neutrofil
Potensiasi aktivasi platelet
Meningkatkan agregasi platelet
Meningkatkan
pengikatan
b2glikoprotein I pada membran
Meningkatkan pengikatan protrombin
pada membran

antifosfolipid pada koagulasi


Efek Antikoagulan
Inhibisi aktivasi faktor IX
Inhibisi faktor X
Inhibisi aktivasi protrombin menjadi
trombin

Teori pertama yaitu adanya aktivasi sel endotel. Pengikatan antibodi


antifosfolipid menyebabkan aktivasi sel endotel, yang dapat dilihat dengan
adanya

peningkatan

ekspresi

molekul

adhesi,

sekresi

sitokin,

dan

metabolisme prostasiklin. Antibodi antifosfolipid mengenali B2-glikoprotein I


yang menempel pada sel endotel, walaupun mekanisme dasar dari interaksi
B2-glikoprotein dengan sel endotel yang viabel masih belum jelas.1
Teori yang kedua terfokus pada kerusakan endotel vaskular yang
disebabkan oksidan. Low density lipoprotein (LDL) yang teroksidasi, yang
merupakan kontributor utama proses sklerosis, ditangkap oleh makrofag,
menyebabkan aktivasi makrofag sehingga terjadi kerusakan sel-sel endotel.
Teori selanjutnya menyimpulkan bahwa antibodi antifosfolipid mempengaruhi

fungsi protein pengikat fosfolipid yang berperan pada regulasi koagulasi.


Meskipun fungsi biologis B2-glikoprotein belum diketahui jelas, diduga
perannya adalah sebagai antikoagulan natural. Antibodi antifosfolipid juga
diketahui berperan dalah mengatur fungsi protrombin, protein C, annexn V,
dan tissue factor. Adanya trombosis pada APS dihubungkan dengan
trombositopenia

yang

disebabkan

oleh

heparin.

Kedua

proses

tadi

berhubungan dengan trombosis pada arteri dan vena multipel. Pada kasus
trombositopenia
berhubungan

akibat

dengan

heparin,
riwayat

tempat
penyakit

terjadinya

trombosis

kardiovaskular

sering

sebelumnya,

sedangkan pada APS terdapat angka rekurensi yang tinggi dengan proses
trombosis. Kerusakan vaskular dapat terjadi pada kedua proses tadi.1
Basis Molekular APS
Studi yang dilakukan pada manusia menunjukkan hasil yang sama
dengan

percobaan

pada

kultur

sel

dan

hewan

percobaan

yaitu

memperlihatkan adanya aksi aPL pada sel endotel yang diduga berperan
pada fenotip penyakit vaskular pada APS. 7 Terdapat bukti yang menunjukkan
aktivasi sel endotel pada pasien dengan APS, dengan peningkatan kadar
VCAM-1, ICAM-1, dan vWF dibandingkan dengan pasien yang sehat sebagai
kontrol.8-10 Selain itu ditemukan peningkatan mikropartikel endotel dan sel
endotel matur dalam sirkulasi, yang merupakan marker dari aktivasi dan
kerusakan endotel.8,

11

Pada percobaan in vitro juga ditemukan fenomena

yang sama dengan yang terjadi pada manusia, kultur sel endotel yang
diberikan aPL yang diisolasi dari pasien APS menyebabkan peningkatan
ekspresi VCAM-1, ICAM-1, dan Eselectin, dan tissue factor (TF). Begitu pula
yang terjadi pada tikus percobaan, pemberian aPL menyebabkan ekspresi
molekul-molekul adhesi meningkat dan meningkatkan interaksi sel endotel
dengan leukosit.12-13 Selain itu, pemberian aPL injeksi pada tikus percobaan
terbukti meningkatkan terbentuknya trombus.14

Mekanisme bagaimana aPL dapat menyebabkan perubahan fungsi


endotel dan trombosit telah banyak dipelajari. Akhir-akhir ini ditemukan
bahwa aPL menghambat aktivitas endothelial isoform of NO synthase
(eNOS). NO merupakan salah satu molekul utama yang berperan dalam
menghambat trombosis dan interaksi sel endotel dengan leukosit. 15 Sumber
utama NO pada dinding vaskular dalam kondisi normal adalah eNOS.
Pembentukan NO menghambat adhesion molecule expression, dan juga
menghambat agregasi trombosit dengan meningkatkan produksi GMP dalam
trombosit.14 Studi pada manusia dan hewan percobaan memperlihatkan
adanya hubungan erat antara aPL dengan perubahan bioavailabilitas NO.
Pemberian aPL pada hewan percobaan terbukti menurunkan konsentrasi NO
dalam plasma, sedangkan pada manusia ditemukan bahwa kadar NO dalam
plasma berhubungan terbalik dengan eksresi metabolit NO dan pasienpasien APS memiliki kadar nitrit plasma yang lebih rendah dibandingkan
dengan kontrol. Oleh karena itu, data-data tersebut mendukung bahwa
kegagalan produksi NO berperan penting pada patogenesis terjadinya APS. 14
Bukti-bukti menunjukkan bahwa aPL juga bekerja dengan menghambat
protein pengikat fosfolipid, terutama B2-glikoprotein I (B2GPI). Beta 2
glikoprotein I merupakan protein plasma yang dibentuk oleh 5 domain yang
berbeda (domain I-V), dan berikatan dengan fosfolipid pada permukaan
trombosit melalui domain V. Antibodi monoklonal anti B2GP I meningkatkan
ekspresi adhesion molecule dan sintesis sitokin, endotelin-1, dan TF pada
kultur sel endotel, dan isolasi trombosit meningkatkan produksi tromboksan
B2, adhesi dan agregasi pada kolagen.14
B2-glikoprotein terbukti berikatan dengan beberapa kelompok reseptor
LDL, diantaranya adalah apolipoprotein E reseptor 2 (apoER2). ApoER2 juga
dapat dideteksi pada trombosit dan menyebabkan B2GP I. aPL menyebabkan
terjadinya ikatan B2GP I dengan apoER2 pada trombosit, dan ikatan ini
menyebabkan aktivasi trombosit.18

Diagnosis APS
Diagnosis APS dapat ditegakkan bila terdapat paling tidak satu kriteria klinis
dan satu kriteria laboratorium.2, 19 Hasil laboratorium yang tidak normal harus
terjadi pada dua waktu, dan jarak pemeriksaan harus lebih dari atau sama
dengan 12 minggu. Kedua tes tersebut harus terjadi paling lama dalam 5
tahun. Tidak ada pembatasan waktu antara timbul gejala klinis dengan hasil
pemeriksaan laboratorium yang abnormal.20
Berikut adalah kriteria klinis untuk diagnosis APS2, 19:
Kriteria Klinis
Trombosis vaskular
Satu atau lebih episode klinis dari arteri, vena atau pembuluh darah
kecil di bagian organ manapun dan telah dikonfirmasi dengan
pemeriksaan pencitraan, Doppler atau histopatologi (tanpa inflamasi
dinding pembuluh darah yang berarti)
dan/atau
Morbiditas kehamilan
Satu atau lebih kematian janin usia lebih dari 10 minggu dengan
anatomi janin normal (baik secara USG maupun pemeriksaan langsung
pada janin) yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya.
Satu atau lebih kelahiran prematur kurang dari 34 minggu dengan
anatomi janin normal yang disebabkan preeklamsi berat, eklamsi, atau
insufisiensi plasenta (mis abnormal Doppler, hasil tes fetal yang
abnormal, AFI<5, KMK)
Tiga atau lebih abortus spontan usia kehamilan kurang dari 10 minggu
berturut-turut yang tidak dapat dijelaskan peyebabnya, diluar kelainan
anatomik maternal atau kelainan hormonal maupun kromosom.
Kriteria Laboratorium
Lupus antikoagulan terdeteksi dalam plasma pada dua atau lebih
pemeriksaan dengan interval minimal 12 minggu, sesuai panduan
International Society of Thrombosis and Hemostasis Scientific
Subcommittee
on
Lupus
Anticoagulants/Phospholipid-dependent
Antibodies
dan/atau
IgG/IgM Antibodi Anticardiolipin dalam plasma dengan titer medium
atau tinggi (>40 IgG unit phospolipid (GPL), >40 IgM unit phospolipid
(MPL), atau >99 persen) pada dua atau lebih pemeriksaan, dengan
interval minimal 12 minggu ( diukur dengan Enzim beta2 GPI
berhubungan dengan immunosorbent assay)
dan/atau

Anti IgG dan/atau IgM B2-glikoprotein isotipe terdeteksi dalam serum


atau plasma (dengan titer >99 pensentil populasi normal), positif
untuk 2 kali atau lebih pemeriksaan dengan interval paling cepat 12
minggu.

Manajemen APS
Hasil-hasil penelitian menunjukkan bahwa:
-

Dibandingkan plasebo atau terapi lain, aspirin dosis rendah tidak


memberikan hasil yang berbeda bermakna pada luaran obstetri wanita
APS. Risiko relatif untuk abortus berulang adalah 1,05, 95% CI

0.66,1.68.21
Kombinasi unfractionated heparin (UFH) dan low-dose aspirin pada
penderita APS dengan riwayat abortus berulang trimester pertama
menurunkan kejadian abortus berulang secara bermakna dibandingkan

low-dose aspirin tanpa kombinasi.21-22


Low molecular weight heparin (LMWH)

dikombinasikan dengan aspirin (OR 0.70, 95% CI 0.34-1.45).21, 23


Dua randomized control trial yang membandingkan LMWH dan UFH

menunjukkan hasil yang hampir sama dalam hal efektivitas.24, 25


Kombinasi low-dose aspirin baik dengan UFH atau LMWH pada pasien
dengan

late

pregnancy

loss

tidak

tidak

bermakna

mengurangi

risiko

ketika

kejadian

keguguran secara bermakna (OR 1.07, 95% CI 0.36-3.16).23


Terapi
APS tanpa riwayat trombosis, dan keguguran berulang (< 10
minggu):20, 21
Low-dose aspirin dengan heparin profilaksis:
a. UFH

5000-7500U

pada

trimester

pertama;

7500-10.000U

trimester kedua; 10.000U pada trimester ketiga, s.c setiap 12 jam.

pada

b. LMWH, misalnya enoxaparin (Lovenox) 30-40mg s.c setiap 12 jam atau


dalteparin (Fragmin) 5000U s.c setiap 12 jam.
Terapi dimulai saat viabilitas fetal dapat diidentifikasi, tetapi tidak cukup
data untuk

menyimpulkan waktu yang paling tepat untuk pemberian

terapi. Low-dose aspirin diberikan 75-100mg per hari, dan pada kasus
yang berat disarankan untuk memulai terapi prekonsepsi.
APS dengan riwayat VTE (venous thromboembolism):20, 21
Low-dose aspirin dengan heparin profilaksis antepartum dan postpartum (6
minggu):
a. UFH

5000-7500U

pada

trimester

pertama;

7500-10000U

pada

trimester kedua; 10.000U pada trimester ketiga s.c setiap 12 jam.


b. LMWH, misalnya enoxaparin (Lovenox) 30-40mg s.c setiap 12 jam atau
dalteparin (Fragmin) 5000U s.c setiap 12 jam.
Low molecular weight heparin (LMWH) dapat mengenali domain V dari B2glikoprotein I yang juga merupakan tempat yang sama untuk ikatan dengan
PL. Fungsi heparin sebagai inhibitor kompetitif untuk binding site dengan PL
dan kemungkinan mekanisme ini mempengaruhi ikatan dengan aPL pada sel
target.

LMWH

juga

mengurangi

ikatan

aPL

pada

sel

trofoblas

dan

mempertahankan kemampuan invasi dan diferensiasi in vitro. Oleh karena


itu dapat disimpulkan bahwa heparin dapat mencegah deposisi antibodi anti
B2GP I pada jaringan untuk melindungi PL trofoblas dari efek aPL pada awal
kehamilan.26

Daftar Pustaka
1. Levine, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J
Med. 2002;346:752-63.
2. Miyakis S, Locksin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al.
International consensus statement on anupdate of the classification

criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb


Haemost. 2006;4:295-306.
3. Soltez P, Szekanecz Z, Kiss E, Shoenfeld Y. Cardiac manifestations in
antiphospholipid syndrome. Autoimmune Rev. 2007;6:379-86.
4. De Groot PG, Derksen RHWM. Specificity and clinical relevance of lupus
anticoagulant. Vessels 1995;1:22-6.
5. Esmon NL, Sata O, Smirnov MD, Esmon CT. Antiphospholipid antibodies
and the protein C pathway. J Autoimmun 2000;15:221-5.
6. Meroni PL, Raschl E, Camera M, Testoni C, Nicoletti F, Tincani A, et al.
Endothelial activation by aPL: a potential pathogenic mechanism for
the clinical manifestations of the syndrome. J Autoimmun.
2000;15:237-40.
7. Pierangeli SS, Chen PP, Raschi E, Scurati S, Grossi C, Borghi MO, et al.
Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome:
pathogenic mechanisms. Semin Thromb Hemost. 2008;34:236-50.
8. Cugno M, Borghi MO, Lonati LM, Ghiadoni L, Gerosa M, Grossi C, De AV,
Magnaghi G, Tincani A, Mari D, Riboldi P, Meroni PL. Patients with
antiphospholipid syndrome display endothelial perturbation. J
Autoimmun. 2010;4:10510.
9. Kaplanski G, Cacoub P, Farnarier C, Marin V, Gregoire R, Gatel A,
Durand JM, Harle JR, Bongrand P, Piette JC. Increased soluble vascular
cell adhesion molecule 1 concentrations in patients with primary or
systemic lupus erythematosus-related antiphospholipid syndrome:
correlations with the severity of thrombosis. Arthritis Rheum. 2000 Jan;
43:5564.
10.
Stalc M, Poredos P, Peternel P, Tomsic M, Sebestjen M, Kveder T.
Endothelial function is impaired in patients with primary
antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2006;118:455-61.
11.
Pericleous C, Giles I, Rahman A. Are endothelial microparticles
potential markers of vascular dysfunction in the entiphospholipid
syndrome? Lupus. 2009;18:671-5.
12.
Meroni PL, Raschi E, Testoni C. Endothelium as a target for
antiphospholipid antibodies and for therapeutical intervention.
Autoimmun Rev. 2002;1:55-60.
13.
Pierangeli SS, Vega-Ostertag M, Harris EN. Intracellular signaling
triggered by antiphospholipid antibodies in platelets and endothelial
cells: a pathway to targeted therapies. Thromb res. 2004;114:467-76.
14.
Mineo C, Shaul PW. New insight into the molecular basis of the
antiphospholipid syndrome. Drug Discov Today Dis Mech. 2011;8:e47e52.
15.
Voetsch B, Jin RC, Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency and
atherothrombosis. Histochem Cell Biol. 2004;122:35367.
16.
Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and
arterial thrombosis. Circ Res. 2001;88:75662.
17.
Miyakis S, Giannakopoulos B, Krilis SA. Beta 2 glycoprotein I-function in health and disease. Thromb Res. 2004;114:33546.

18.
Urbanus RT, Derksen RH, de Groot PG. Platelets and the
antiphospholipid syndrome. Lupus. 2008;17:88894.
19.
American
College
of
Obstetricians
and
Gynecologists.
Antiphospholipid syndrome. ACOG Practice Bulletin N0.118. Obstet
Gynecol 2011;117:192-9.
20.
Airoldi JA. Antiphospholipid Syndrome. In Berghella V. MaternalFetal Evidence Based Guidelines. London. Informa Healthcare. 2012:119.
21.
Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy
loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic
trials. Obstet Gynecol 2002;99:135-44.
22.
Goel N, Tuli A, Choudhry R. The role of aspirin versus aspirin and
heparin in cases of recurrent abortions with raised anticardiolipin
antibodies. Med Sci Monit 2006;12:CR132-6.
23.
Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA, Crowther MR, Ginsberg JS,
Hawker GA, et al. Low molecular weight heparin and aspirin for
recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled
HepASA Trial. J Rheumatol. 2009;36:279-87.
24.
Noble LS, Kutteh WH, Lashey N, Franklin RD, Herada J.
Antiphospholipid antibodies associated with recurrent pregnancy loss:
prospective, multicenter, controlled pilot study somparing treatment
with low molecular weight heparin versus unfractionated heparin. Fertil
Steril 2005;83:684-90.
25.
Stephenson MD, Ballem PJ, Tsang P, Purkiss S, Ensworth S,
Houlihan E, et al. Treatment of antibodi antiphospholipid syndrome
(APS) in pregnancy: a randomized pilot trial comparing low molecular
weight heparin to unfractionated heparin. J Obstet Gynecol Can.
2004;26:729-34.
26. DIppolito S, Marana R, DiNicuolo F, Castellani R, Veglia M, Stinson J, et
al. Effect of low molecular weight heparins (LMWHs). Plos ONE.
2012;7:e29660.