Pendahuluan

Menstruasi terjadi karena maturasi poros hipothalamus-hipofisis, terdapatnya minimal

satu buah ovarium dengan saluran genitalia yang normal. Kelainan salah satu dari tiga hal
tersebut dapat menyebabkan amenore primer. Mentruasi yang teratur merupakan tanda
kesehatan yang baik, berarti poros hipothalamus-hipofisis-ovarium berfungsi normal
untuk memproduksi hormon ovarium dan menimbulkan ovulasi. 1
WHO mengklasifikasikan gangguan ovulasi menjadi tiga kelompok yaitu
amenore hipothalamus (hipogonadotropin hipogonadism, amenore sentral), disfungsi
hipothalamus hipofisis dan kegagalan ovarium. 2
Amenore sentral terjadi bila hipothalamus dan hipofisis gagal untuk memberikan
stimulasi gonadotropin yang adekuat ke ovarium sehingga terjadi kegagalan ovulasi atau
produksi estradiol dan progesteron yang tidak normal. 3 Hipogonadotropin hipogonadism
terjadi karena disfungsi hipothalamus yang dapat disebabkan oleh lesi struktural (tumor,
trauma), mutasi gen pada neuron yang meghasilkan GnRH atau reseptornya serta faktorfaktor
fungs ional lainnya.4,5
Pasien dengan amenore hipothalamus mengalami defisiensi sekres i pulsatil
GnRH. Defisiensi GnRH terisolasi dapat berhubungan dengan keadaan
anosmia/hiposmia (sindrom Kallmann) atau tanpa defisit olfaktori (isolated
hypogonadotropin hypogonadism/IHH), yang terjadi karena tidak adanya GnRH atau
kegagalan hipofisis untuk mengenal GnRH. 5
4
Laporan Kasus
Kasus 1. Nyonya N, usia 27 tahun dengan keluhan tidak pernah mentruasi, menikah dua
bulan dan tidak ada keluhan senggama. Perkembangan seks sekunder, aksila (A) 1,
mammae (M)2, pubis (P)1. Indeks massa tubuh (IMT) 19,5. Vagina normal dan uterus
retrofleksi dengan panjang uterus 5 cm. Pemeriksaan ultrasonografi (USG) didapatkan
uterus ukuran 28 x 12 x 9 mm, ovarium kiri ukuran 16 mm dan ovarium kanan ukuran 16
mm. Profil hormon follicle stimulating hormone (FSH) < 0,1 mIU/ml, luteinizing
hormone (LH) < 0,1 mIU/ml, prolaktin 12.46 ng/ml dan estradiol 17 < 20.00 pg/ml.
Pemeriksaan kariotipisasi 46XX. Dilakukan uji gonadotropin releasing hormone (GnRH)
dengan hasil FSH menit ke 30 dan 60 adalah 0,1 mIU / ml dan 0,1 mIU/ml, LH menit ke
30 dan 60 adalah adalah 0,1 mIU / ml dan 0,1 mIU/ml. Kesimpulan uji GnRH negatif
dengan gangguan pada tingkat hipofisis. Diberikan estrogen (Lynoral 25 ug) dan setelah
empat bulan pasien mengalami perdarahan bercak. Dilakukan USG didapatkan uterus
normal ukuran 53 x 30 x 32 mm, tebal endometrium 6 mm dengan gambaran tiga lapis,
ukuran ovarium kiri dan kanan masing-masing 16 mm. Kemudian pasien diberikan
kombinasi estrogen dan progesteron (microgynon) dan selama tiga bulan minum pil
pasien mengalami perdarahan siklik (menstruasi) dan payudara membesar.
Kasus 2. Nona M, usia 26 tahun datang dengan keluhan belum pernah mentruasi.
Perkembangan seks sekunder A0M2P1 dan IMT 21,3. Pada pemeriksaan USG, uterus
ukuran 36 x 14 x 22 mm dan ovarium ukuran 13 x 17 mm, kesan hipoplasia genitalia
interna. Pemeriksaan kariotip 46XX. Profil hormon FSH 1,3 mIU/ml, LH 0,60 mIU/ml
dan estradiol 17- 10.00 pg/ml. Dilakukan uji GnRH dan diperiksa kadar LH menit ke 30
dan FSH menit ke 60. Kadar FSH 10.10 mIU/ml dan LH 8.40 mIU/ml, kesimpulan uji
5
GnRH positif dengan kemungkinan kelainan di tingkat hipothalamus. Laparaskopi
diagnostik didapatka n hipoplasia uterus dan ovarium. Terapi yang diberikan adalah
estrogen (premarin 0,625 mg ) hari 1 sampai 25 dan progesteron (provera 10 mg) hari 16
sampai 25 selama 2 bulan, kemudian diganti dengan pil kontrasepsi (microgynon).
Diskusi
Supresi poros hipothalamus-hipofisis -gonad dimulai segera setelah lahir dan
poros ini tetap disupresi sampai adanya sinyal yang memulai pubertas. Fungsi

hipothalamus -hipofisis yang abnormal dapat dihubungkan dengan berbagai disfungsi

ekspresi pubertas. 1
Perubahan awal pubertas adalah refleksi sekresi androgen adrenal (adrenarche)
berupa pertumbuhan rambut pubis dan aksila. Pada saat yang hampir bersamaan akan
terjadi perkembangan payudara (telarche). Pertumbuhan payudara mencerminkan
pengaruh estrogen dan gangguan perkembangan payudara tanpa karakteristik seks
sekunder lainnya dapat dipastikan bahwa tidak ada estrogen yang disekresikan. 1
Amenore primer didefinisikan tidak terjadinya menstruasi sampai usia 14 tahun
tanpa disertai pertumbuhan seks sekunder atau usia 16 tahun bila terdapat pertumbuhan
seks sekunder, sehingga beberapa ahli tidak menganjurkan evaluasi sampai usia 16
tahun.1,4 Tidak terjadinya mentruasi yang siklik dan amenore sebagian besar merupakan
refleksi kelainan pada hipothalamus , hipofisis dan atau kelainan ovarium. 6
Amenore yang disertai kadar FSH dan LH yang tinggi maka sebagian besar
penyebabnya adalah kegagalan gonad. Pemeriksaan kariotip harus dilakukan untuk
menyingkirkan beberapa penyebab kelainan ini. 1
6
Hipogonadotropin hipogonadisme adalah sindrom klinis yang ditandai oleh
kegagalan gonad akibat defisiensi gonadotropin karena disfungsi pada susunan saraf
pusat, hipothalamus atau hipofisis. Sindrom ini bisa bersifat kongenital atau didapat
dengan gejala klinis bervariasi tergantung onset dan besarnya defisiensi hormon yang
terjadi. Hipogonadotropin hipogonadisme karena disfungsi hipothalamus dapat
disebabkan karena fungsional, gangguan psikiatri, mutasi gen pada neuron dan reseptor
serta karena lesi struktural atau organik. 5
Penyebab fungsional amenore hipothalamus yang sering dikaitkan adalah
penurunan berat badan, peningkatan latihan fisik dan stress, tapi bagaimana sebenarnya
mekanisme yang menyebabkan gangguan dalam sekresi GnRH masih be lum diketahui.
Stres dan penurunan berat badan akan menginduksi perubaha n kadar beta endorphin yang
dapat mempengaruhi sekresi GnRH oleh hipothalamus. 7
Frisch8 menyimpulkan bahwa jumlah lemak tubuh yang kritikal sangat penting
untuk mencapai dan mempertahankan fungsi reproduksi yang normal. Leptin merupakan
hormon adiposit yang berhubungan dengan penyimpanan energi untuk reproduksi.
Konsentrasi leptin meningkat pada obesitas dan akan menurun dengan cepat selama
puasa. Reseptor leptin terdapat di neuron hipothalamus dan akan mengontrol
keseimbangan energi dan fungsi reproduksi. Leptin meregulasi sintesis dan sekresi
GnRH, gonadotropin dan steroid seks dan pada hipogonadotropin hipogonadisme
ditemukan defisiensi leptin.
Evaluasi pada wanita yang mengalami amenore primer harus besifat menyeluruh.
Anamnesis tidak kalah penting dari pemeriksaan fisik dan laboratorium karena dengan
anamnesis yang tepat bisa memprediksi dimana letak kelainannya, pada poros
7
hipothalamus -hipofisis-ovarium atau pada anatomi saluran genitalia. Pemeriksaan fisik
dimulai dengan pemeriksaan yang menyeluruh tentang status gizi dan kesehatan secara
umum , penilaian perkembangan seks sekunder meliput pemeriksaan payudara, rambut
aksila dan rambut pubis dan pemeriksaan untuk menilai anatomi saluran genital. Bila
anamnesis dan pemeriksaan fisik tidak dapat menemukan penyebab amenore primer
maka selanjutnya dilakukan pemeriksaan laboratorium yaitu FSH, LH, estradiol,
prolaktin dilanjutkan dengan pemeriksaan USG untuk menilai lebih jauh tentang organ
genitalia interna.3 Wanita dengan amenore primer dengan kadar estrogen dan
gonadotropin yang rendah, pemeriksaan magnestic resonance imaging (MRI) harus
dilakukan untuk menyingkirkan adanya tumor . 1
Pada kasus diatas keduanya mengalami amenore primer tapi baru memeriksakan
diri setelah usia dewasa. Dari anamnesis dan pemeriksaan fisik tidak ditemukan kelainan

organik yang mungkin menjadi penyebab amenore primer, keduanya mempunyai IMT
normal meskipun pada kasus pertama nilai IMT berada pada tingkat normal rendah yang
masih mungkin berhubungan dengan defisiensi leptin. Pada pemeriksaan ditemukan
perkembangan seks sekunder yang terlambat baik adrenarche maupun telarche, ukuran
uterus lebih kecil tapi vagina normal. Pemeriksaan USG tidak menemukan kelainan
anatomi lain selain mengkonfirmasi adanya suatu hipolasia organ genitalia interna.
Semua kelainan ini merupakan akibat defisiensi estrogen yang dihasilkan oleh ovarium.
Pemeriksaan kariotip kedua pasien adalah 46XX, berarti defisiensi estrogen bukan
karena kelainan genetik. Pemeriksaan kadar hormon gonadotropin dan estrogen
menunjukkan nilai yang rendah pada kedua kasus dan selanjutnya dilakukan pemeriksaan
8
uji GnRH untuk menentukan apakah kelainannya berada pada tingkat hipothalamus atau
hipofisis.
Sekresi GnRH endogen tidak dapat dinilai pada manusia karena dekapeptida ini
dimetabolisme dengan cepat dalam waktu 2-4 menit di sirkulasi perifer. Untuk
menentukan apakah hipogonadotropin disebabkan karena defisiensi GnRH alami akibat
defek di hipothalamus atau karena defek langsung di hipofisis harus dilakukan uji
menggunakan GnRH agonis. Uji GnRH juga penting untuk menilai derajat maturasi
poros hipothalamus-hipofisis-gonad.7,9,10 Sampel darah pertama diambil lima belas menit
sebelum penyuntikan GnRH dan kadarnya dipakai sebagai nilai awal. Selanjutnya
dilakukan penyuntikan agonis GnRH 100 ug intravena, 30 dan 60 menit kemudian
diambil sampel darah, hal ini dianggap cukup untuk interpretasi klinik. Respon yang
normal adalah peningkatan LH mencapai sekurang-kurangnya 20mIU/ml setelah 30
menit dan FSH mencapai 5 mIU/ml setelah menit ke 60, dikatakan uji GnRH positif. Uji
GnRH positif berarti terjadi defisiensi releasing hormone yang dihasilkan oleh
hipotahalamus, sedangakan uji GnRH yang negatif berarti kelainan pada hipofisis. 10
Pada kasus pertama, setelah penyuntikan GnRH agonis, tidak terjadi peningkatan
kadar FSH dan LH baik pada menit ke 30 maupun menit ke 60, kadar FSH dan LH sama
seperti kadar basal dan disimpulkan hasilnya negatif. Kasus kedua, uji GnRH
memberikan hasil positif yaitu terjadi peningkatan FSH 7,7 kali dan LH sebanyak 14 kali
dibandingkan kadar basal.
Defisiensi GnRH terisolasi yang disertai anosmia (sindrom Kallmann) atau tanpa
defisit olfaktori disebut hipogonadotropin hipogonadisme terisolasi (isolated
hypogonadotrpin hypogonadism/IHH) karena tidak adanya GnRH atau karena kegagalan
9
hipofisis untuk mengenal GnRH.5 Sindrom Kallmann terjadi karena kegagalan neuron
GnRH bermigrasi dari bulbus olfaktori ke hipothalamus selama perkembangan embrio
sehingga keadaan hipogonadotropin hipogonadism terjadi bersamaan dengan anosmia
atau hiposmia. 4
Sindrom Kallmann maupun IHH menyebabkan gagalnya fungsi gametosis dan
produksi steroid seks. Kelainan ini pada wanita muncul dengan berbagai variasi genotip,
mulai dari gambaran enukhoid yang klasik sampai perkembangan payudara yang
moderat. Amenore primer adalah hal yang sering menyertai dan pada ovarium biasanya
hanya terdapat folikel primordial. 5,9 Kadar FSH dan LH sering berada di bawah dari
kadar normal yang dapat diukur. Sebagian besar pasien memberikan respon pelepasan
FSH dan LH terhadap stimulasi GnRH bisa berupa tidak terjadinya peningkatan FSH
dan LH, peningkatan FSH dan LH yang sesuai dan peningkatan salah satu komponen
saja, FSH atau LH. Ovarium juga akan memberikan respon terhadap stimulasi GnRH
atau gonadotropin eksogen bila fungsi hipofisis normal dan ovulasi serta kehamilan
mungkin terjadi.9
Berdasarkan penilaian secara keseluruhan bisa disimpulkan bahwa kasus pertama
adalah suatu IHH dimana kelainan terletak pada hipofisis yang tidak memberika n respon

terhadap GnRH (uji GnRH negatif). Adapun kasus kedua mungkin merupakan sindrom
Kallman dimana terjadi defisiensi GnRH alami yang dihasilkan hipothahamus, karena
dengan pemberian agonis GnRH terdapat respon berupa peningkatan FSH dan LH (uji
GnRH positif). Pada kasus ini mungkin terdapat hiposmia yang tak terdiagnosis saat
anamnesis. Amenore pada kasus pertama yang letak kelainannya di hipothalamus dan
10
kasus kedua yang letaknya di hipofisis, kedua keadaan ini menimbulkan
hipoestrogenemia..
Bila pasien menginginkan fertilitas maka induksi ovulasi dapat dilakukan dengan
hormon gonadotropin atau dengan pemberian GnRH pulsatil, sedangkan pada wanita
yang tidak ingin hamil maka kontrasepsi oral dapat diberikan untuk menimbulkan
mentruasi dan sebagai substitusi estrogen. 8,9
Ovulasi yang disertai kehamilan normal setelah terapi dengan GnRH pulsatil
diperkirakan lebih dari 90% setelah enam siklus sedangkan dengan gonadotropin angka
kehamilan kumulatif 72% setelah enam siklus. 5 Kesrouni dkk,11 melakukan penelitian
untuk menilai efektifitas protokol GnRH pulsatil dalam mengobati infertilitas pada 44
wanita dengan amenore hipothalamus primer menggunakan 5 ug bolus tiap 90 menit.
Angka ovulasi mencapai 95%. Folikel tunggal dihasilkan pada 91% siklus dengan angka
kehamilan rata-rata tiap kehamilan persiklus adalah 45%. Pada pasien-pasein pernah
mendapat gonadotropin eksogen diperoleh hasil yang lebih jelek. Mereka menyimpulkan
bahwa GnRH pulsatil adalah metoda yang efektif dan aman karena stimulasi ovulasi yang
normal.
Tujuan terapi substitusi estrogen adalah untuk menginduksi perkembangan ciri
seks sekunder. Pada sebagian besar individu yang menggunakan pil kontrasepsi
menunjukkan terjadinya perkembangan seks sekunder baik parsial maupun lengkap dan
pasien harus dimonitor selama interval 2 sampai 3 bulan. 5,10 Estrogen tunggal dapat
diberikan oral atau dengan transdermal. Bila perdarahan bercak terjadi atau setelah satu
tahun pemakaian estrogen, progesteron harus ditambahkan. Pil kontrasepsi dapat
diberikan, alternatif lain ada lah pemberian estrogen saja selama sebelas hari pertama dan
11
selanjutnya ditambahkan progesteron mulai hari ke 12 sampai 21 pada tiap bulan, setelah
itu sampai akhir bulan tidak diberikan terapi apapun. Setelah perkembangan seks
sekunder optimal, tetap diperlukan dosis minimal estrogen untuk mencegah perdarahan
bercak, mempertahankan siklus mentruasi yang teratur dan mempromosi deposit
kalsium.5
Pada kasus pertama, estrogen tunggal diberikan selama empat bulan dan
kemudian terjadi perdarahan bercak, payudara dirasakan membesar. Uterus membesar
mencapi ukuran normal disertai pertumbuhan endometrium. Selanjutnya pasien diberikan
kombinasi estrogen progesteron agar terjadi perdarahan siklik. Pada kasus kedua juga
diberikan terapi estrogen dengan progesteron selama dua bulan, kemudian diganti
dengan pil kontrasepsi sampai pasien akan menikah.
Hipoestrogenemia menimbulkan risiko jangka panjang berupa berkurangnya
densitas mineral tulang. Massa tulang bisa berkurang mencapai 2-5% pertahun pada tiga
tahun pertama sampai 5 tahun setelah terjadinya amenore. 9 Estrogen berperan penting
dalam mempromosi massa tulang pada remaja dan dewasa muda serta mempertahankan
massa tulang pada wanita dewasa. Densitas massa tulang pada pasien dengan amenore
hipothlamus secara sigifikan lebih rendah dibandingkan dengan kontrol yang normal dan
hal ini tidak berhubungan dengan usia dan lamanya amenore. Adapun penanda perubahan
(turn over) tulang lebih meningkat pada populasi ini sehingga risiko terjadinya
osteoporosis dan fraktur meningkat.12,13
Sudah lama diketahui bahwa keadaan hipoestrogenemia berhubungan dengan
penyakit kardiovaskular. Keadaan ini lebih sering terjadi pada wanita usia lanjut yang

mengalami menopouse alami. Pada kasus dimana terjadi terhentinya fungsi ovarium
12
yang dini (sebelum usia rata-rata menopouse), risiko ini jelas akan lebih meningkat.
Estrogen sangat berperan dalam metabolisme kolesterol dan keseimbangan sistem
koagulasi tubuh, oleh karena itu substitusi estrogen pada kasus hipoestrogenemia penting
untuk mengurangi risiko penyakit kardiovaskular.4
Daftar Kepustakaan
1. Schalff W. Evaluation of patients with primary amenorrhea. Post Grad Obstet
Gynecol 2006; 26: 1-8.
2. Fertility assessment and treatment for people with fertility problem. Investigation
of fertility problems and management strategies. National collaborating centre for
womens and childrens health clinical guidelines. February 2004.
3. Nelson LM. Amenorrhea. E medicine. Last update : May 17 2005.
4. Amenorrea. In : Speroff L, Fritz MA, editors. Clinical Gynecologic
Endocrinology and Infertility, 7th ed. Philadephia: Lippincott Williams & Wilkins
; 2005: 401-64.
5. Amenorrhea .National Institutes of Health.
http://www.tjclarkinc.com/d_amenorrhea.htm .
6. Berga SL, Yen SSC. Reproductive failure due to central nervous systemhypothalamicpituitary dysfunction. In : Yen and Jaffes Reproductive
Endocrinology. 5th ed. Philade lphia: Elsevier Saunders; 2004: 537-95.
7. Perkins R, Hall JE, Martin KA. Neuroendocrin abnormalities in hypothalamic
amenorrhea: spectrum, stability and respons to neurotransmitter modalities. J
Clin Endoc Met 1999; 84 (6): 1905-11.
13
8. Ahima RS. Body fat, Leptin and hypothalamic amenorrhea. NEng J Med 2004;
351 (10): 959-62.
9. Liu JH. Central causes of amenorrhea 2003.Endotext.com
10. Carmina E, Lobo R. Evaluate of hormonal status. In : Yen and Jaffes
Reproductive Endocrinology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2004: 93964.
11. Kesrounari A, et al. Gonadotropin-releasing hormonal for infertility in women
with primary hypothalamic amenorrhea. Toward more-interventional approach. J
Reprod Med 2001; 46 (1): 23-8.
12. Greenspoon SK, Freedman AJ, Muller K, Olson WH, Warren MP. Effect of
riphasic combination oral contraceptive containing norgestimate? Ethynil
estradiol on biochemical markers of bone metabolism in young women with
osteopenia secondary to hypothalamic amenorrhea. J Clin Endoc & Met 2003;
88(8): 3651-56.
13. Hergenroeder AC, et al. Bone mineral changes in young women with
hypothalamic amenorrhea trated with oral contaceptives, medroxyprogesterone,
or placebo over 12 months. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 1017-25