VOLUMEN XIX
NMERO 7
SEPT 2015
CURSO VI
Sumario
Editorial
La investigacin en Atencin Primaria
J.C. Silva Rico
449
451
Hiperandrogenismo
M.B. Roldn Martn, M. Martn Fras, M. Alonso Blanco
456
467
477
488
498
De Inters Especial
Diagnstico y tratamiento de la hipercolesterolemia
familiar en Espaa: documento de consenso
P. Mata, R. Alonso, J.R. Gonzlez-Juanatey, L. Badimn,
A. Ruiz, J.L. Daz-Daz, M.T. Muoz, O. Muiz, J. Dalmau,
F. Fuentes-Jimnez, L. Irigoyen, E. Galve, F.J. Ramos, C. Snchez,
G. Gonzalo, J.J. Castrodeza, J.L. Zamorano, F. Prez-Jimnez
509
510
ENDOCRINOLOGA II
Noticias
511
512
62%
ev=
71%
ev=
82,2%
ev=
Quebec (Canad)7
(casos y controles
no emparejados)
Brasil5,8
(casos y controles
emparejados)
Synflorix es generalmente bien tolerado. Reacciones adversas ms frecuentes: dolor, enrojecimiento, hinchazn en el lugar
de inyeccin, somnolencia, prdida de apetito, irritabilidad y fiebre, generalmente leves o moderadas y no duraderas.5
Consultar Ficha Tcnica de Synflorix para informacin adicional sobre las contraindicaciones, precauciones y reacciones adversas.
ESP/SYN/0028/15 10/2015
REFERENCIAS:
1. Tregnaghi MW, Senz-Llorens X, Lpez P, Abate H, Smith E, Psleman A, et al. Efficacy of Pneumococcal Nontypable Haemophilus influenzae Protein D Conjugate Vaccine (PHiD-CV) in Young Latin
American Children: A Double-Blind Randomized Controlled Trial. PLoS Med. 2014; 11(6): e1001657.
2. Palmu AA, Jokinen J, Barys D, Nieminen H, Ruokokoski E, Puumalainen T, et al. Effectiveness of the ten valent pneumococcal Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV10) against
invasive pneumococcal disease a cluster randomised trial. Lancet Respir Med.2014; 22: 717-27.
3. Kilpi T, Jokinen J, Puumalainen T, Nieminen H, Ruokokoski E, Rintakokko H et al. Effectiveness of Pneumococcal Haemophilus influenzae Protein D Conjugate Vaccine against Radiologically Confirmed
Pneumonia [abstract G-295b]. 54th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Washington DC, EE.UU, 5-9 Septiembre 2014.
4. Sigursson S, Kristinsson K.G, Erlendsdttir H, et al. Acute Otitis Media and Pneumonia in Young Children in Iceland: an early reduction of incidence after PCV-10 immunization [Abstract ISPPD - 0185].
pneumonia 2014;3:290. 9th International Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases, Heyderabad, India, 9-13 Mayo 2014.
5. Ficha Tcnica Synflorix 07/2015 GSK.
6. Jokinen J, Rinta-Kokko H, Siira L, Palmu AA, Virtanen MJ, Nohynek H, et al. Impact of ten-valent pneumococcal conjugate vaccination on invasive pneumococcal disease in finnish children - a
population-based study. PLoS One. 2015;10(3):e0120290.
7. Deceuninck G, De Serres G, Boulianne N, Lefebvre B, De Wals P. Effectiveness of three pneumococcal conjugate vaccines to prevent invasive pneumococcal disease in Quebec, Canada. Vaccine. 2015.
2015;33(23):2684-9.
8. Domingues CM, Verani JR, Montenegro Renoiner EI, de Cunto Brandileone MC, Flannery B, de Oliveira LH, et al. Effectiveness of ten-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasive
pneumococcal disease in Brazil: a matched case-control study. Lancet Respir Med. 2014 Jun;2(6):464-71.
9. Scotta MC, Veras TN, Klein PC, Tronco V, Polack FP et al. Impact of 10-valent non-typable Haempophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) on childhood pneumonia hospitalizations in
Brazil two years after introduction. Vaccine. 2014;32:4495-99.
10. Mrkvan T, Moreira M, Ruiz-Guiaz J, Borys D. Review of 5-year post-licensure experience with the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine (PHID-CV).
In: Abstracts of Nordic Vaccine Meeting 2014, Bergen, Noruega, 23-25 abril, 2014.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Synflorix suspensin inyectable en jeringa precargada Vacuna conjugada antineumoccica
de polisacridos (adsorbida) 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 dosis (0,5 ml) contiene: Polisacrido del
serotipo neumoccico 11,2 1microgramo Polisacrido del serotipo neumoccico 41,2 3microgramos Polisacrido del serotipo
neumoccico 51,2 1 microgramo Polisacrido del serotipo neumoccico 6B1,2 1 microgramo Polisacrido del serotipo
neumoccico 7F1,2 1 microgramo Polisacrido del serotipo neumoccico 9V1,2 1 microgramo Polisacrido del serotipo
neumoccico 141,2 1 microgramo Polisacrido del serotipo neumoccico 18C1,3 3 microgramos Polisacrido del serotipo
neumoccico 19F1,4 3microgramos Polisacrido del serotipo neumoccico 23F1,2 1microgramo 1 adsorbido en fosfato de
aluminio 0,5miligramos de Al3+ 2 conjugado con protena D (derivada de Haemophilus influenzae no tipable) como protena
transportadora 9-16 microgramos 3 conjugado con toxoide tetnico como protena transportadora 5-10 microgramos 4
conjugado con toxoide diftrico como protena transportadora 3-6microgramos Para consultar la lista completa de excipientes,
ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Suspensin inyectable (inyectable). La vacuna es una suspensin turbia de color
blanco. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Inmunizacin activa frente a enfermedad invasora, neumona
y otitis media aguda causada por Streptococcus pneumoniae en lactantes y nios a partir de las 6 semanas hasta los 5 aos
de edad. Ver secciones 4.4 y 5.1 para informacin acerca de la proteccin frente a serotipos neumoccicos especfcos. El
empleo de Synflorix se debe determinar de acuerdo con las recomendaciones oficiales, teniendo en cuenta el impacto sobre
las enfermedades neumoccicas en los diferentes grupos de edad as como la variabilidad epidemiolgica en las diferentes
reas geogrficas. 4.2 Posologa y forma de administracin Posologa Las pautas de inmunizacin con Synflorix deben
basarse en las recomendaciones oficiales. Lactantes de 6 semanas a 6 meses de edad Pauta de primovacunacin de tres
dosis La pauta de inmunizacin recomendada para asegurar una proteccin ptima consiste en cuatro dosis, cada una de 0,5
ml. La pauta de primovacunacin en lactantes consiste en tres dosis, siendo la primera dosis administrada habitualmente a los
2 meses de edad con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. La primera dosis se puede administrar a partir de las
seis semanas de edad. Se recomienda una dosis de recuerdo (cuarta) al menos seis meses despus de la ltima dosis de
primovacunacin y preferiblemente entre los 12 y los 15 meses de edad (ver secciones 4.4 y 5.1). Pauta de primovacunacin
de dos dosis En cambio, cuando Synflorix se administra como parte de un programa rutinario de inmunizacin infantil, se
puede seguir una pauta de inmunizacin de tres dosis, cada una de 0,5 ml. La primera dosis se puede administrar a partir de
los dos meses de edad y la segunda dosis dos meses ms tarde. Se recomienda una dosis de recuerdo (tercera) al menos seis
meses despus de la ltima dosis de primovacunacin (ver seccin 5.1). Recin nacidos prematuros (nacidos entre las
semanas 27-36 de gestacin) En lactantes prematuros nacidos despus de al menos 27 semanas de gestacin, la pauta
de inmunizacin recomendada consiste en cuatro dosis, cada una de 0,5 ml. La pauta de primovacunacin en lactantes
consiste en tres dosis. La primera dosis se administra a los dos meses de edad con un intervalo de al menos un mes entre las
dosis. Se recomienda una dosis de recuerdo (cuarta) al menos seis meses despus de la ltima dosis de primovacunacin (ver
secciones 4.4 y 5.1). Lactantes y nios 7 meses de edad no vacunados Lactantes de 7-11 meses de edad: la pauta
de vacunacin consiste en dos dosis primarias de 0,5 ml con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. Se recomienda
una dosis de recuerdo (tercera) en el segundo ao de vida con un intervalo de al menos 2 meses despus de la ltima dosis
primaria. Nios de 12 meses 5 aos de edad: la pauta de vacunacin consiste en dos dosis de 0,5 ml con un intervalo de al
menos 2 meses entre las dosis. Se recomienda que los sujetos que hayan recibido una primera dosis de Synflorix completen
el ciclo completo de vacunacin con Synflorix. Poblacin peditrica No se han establecido la seguridad y eficacia de
Synflorix en nios a partir de 5 aos. Forma de administracin La vacuna se debe administrar por va intramuscular. Las zonas
preferidas para la administracin son la cara anterolateral del muslo en lactantes o el msculo deltoides en la parte superior
del brazo en nios pequeos. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes
incluidos en la seccin 6.1 o a alguna de las protenas transportadoras. Como con otras vacunas, se debe posponer la
administracin de Synflorix en sujetos que padezcan enfermedades febriles agudas. Sin embargo, la presencia de una
infeccin leve, como un resfriado, no debe provocar el retraso de la vacunacin. 4.4 Advertencias y precauciones
especiales de empleo Como con todas las vacunas inyectables, se debe disponer en todo momento del tratamiento y
supervisin mdica adecuados, para el caso poco frecuente de aparicin de una reaccin anafilctica tras la administracin
de la vacuna. Cuando se administre la serie de inmunizacin primaria en nios prematuros de 28 semanas de gestacin y
especialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de
apnea como la necesidad de monitorizacin respiratoria durante 48-72 horas. Como el beneficio de la vacunacin es alto en
este grupo de nios, la vacunacin no se debe impedir ni retrasar. Synflorix no debe, bajo ninguna circunstancia, administrarse
por va intravascular o intradrmica. No se dispone de datos sobre la administracin de Synflorix por va subcutnea. En nios
a partir de 2 aos de edad, despus de cualquier vacunacin, o incluso antes, se puede producir un sncope (desfallecimiento)
como una reaccin psicgena a la inyeccin de la aguja. Es importante que se disponga de procedimientos para evitar daos
causados por las prdidas de conocimiento. Al igual que con otras vacunas administradas por va intramuscular, Synflorix se
debe administrar con precaucin en personas con trombocitopenia o con trastornos hemorrgicos, ya que en estos pacientes
puede producirse hemorragia tras la administracin intramuscular. Tambin se deben seguir las recomendaciones oficiales
para la inmunizacin frente a difteria, ttanos y Haemophilus influenzae tipo b. No hay evidencia suficiente de que Synflorix
proporcione proteccin frente a serotipos neumoccicos no contenidos en la vacuna excepto frente al serotipo 19A de reaccin
cruzada (ver seccin 5.1) o frente a Haemophilus influenzae no tipable. Synflorix no proporciona proteccin frente a otros
microorganismos. Como con cualquier vacuna, es posible que Synflorix no proteja a todos los individuos vacunados frente a la
enfermedad neumoccica invasora, la neumona o la otitis media causada por los serotipos neumoccicos de la vacuna y el
serotipo 19A de reaccin cruzada. Adems, como la otitis media y la neumona estn causadas por muchos microorganismos
diferentes a los serotipos de Streptococcus pneumoniae presentes en la vacuna, se espera que la respuesta global frente a
estas enfermedades sea limitada y sustancialmente ms baja que la proteccin frente a la enfermedad invasora causada por
los serotipos vacunales y el serotipo 19A (ver seccin 5.1). En los ensayos clnicos Synflorix indujo una respuesta inmune frente
a los diez serotipos incluidos en la vacuna, pero la magnitud de las respuestas fue variable entre los serotipos. La respuesta
inmune funcional frente a los serotipos 1 y 5 fue ms baja en magnitud que la respuesta frente a los otros serotipos vacunales.
Se desconoce si esta respuesta inmune funcional ms baja frente a los serotipos 1 y 5 tendr como resultado una eficacia
protectora menor frente a la enfermedad invasora, la neumona o la otitis media causada por estos serotipos (ver seccin 5.1).
Synflorix est indicada para su administracin en nios a partir de las 6 semanas hasta los 5 aos de edad. Los nios deberan
recibir la pauta posolgica de Synflorix adecuada para su edad cuando comiencen la pauta de vacunacin (ver seccin 4.2).
An no estn disponibles los datos de seguridad e inmunogenicidad en nios mayores de 5 aos. Los nios con una respuesta
inmune deficitaria, ya sea debida al uso de una terapia inmunosupresora, a un defecto gentico, a infeccin por VIH o a otras
causas, pueden desarrollar una menor respuesta de anticuerpos a la vacunacin. No se dispone todava de datos de seguridad
ni de inmunogenicidad de Synflorix en nios con mayor riesgo de padecer infecciones neumoccicas (por ejemplo anemia de
clulas falciformes, disfuncin esplnica adquirida y congnita, infeccin por VIH, cncer, sndrome nefrtico). La vacunacin
en grupos de alto riesgo se debe considerar caso por caso (ver seccin 4.2). Los nios menores de 2 aos de edad deben
recibir las pautas de vacunacin de Synflorix adecuadas para la edad (ver seccin 4.2). El uso de la vacuna conjugada
antineumoccica no reemplaza el uso de las vacunas antineumoccicas polisacridas 23-valentes en nios 2 aos de edad
con enfermedades (tales como anemia de clulas falciformes, asplenia, infeccin por VIH, enfermedad crnica o aquellos que
estn inmunocomprometidos) que los exponen a un mayor riesgo de enfermedad invasora por Streptococcus pneumoniae.
Siempre que est recomendado, los nios en riesgo de 24 meses de edad y que ya hayan sido primovacunados con Synflorix
deben recibir la vacuna antineumoccica polisacrida 23-valente. El intervalo entre la vacuna conjugada antineumoccica
(Synflorix) y la vacuna polisacrida antineumoccica 23-valente no debe ser menor de 8 semanas. No hay datos disponibles
que indiquen si la administracin de la vacuna polisacrida antineumoccica a nios primovacunados con Synflorix puede dar
lugar a hiporreactividad a dosis posteriores de polisacaricrido neumoccico o a la vacuna antineumoccica conjugada. La
administracin profilctica de antipirticos antes o inmediatamente despus de la administracin de la vacuna puede reducir
la incidencia y la intensidad de las reacciones febriles postvacunacin. Los datos clnicos generados con paracetamol e
ibuprofeno sugieren que el uso profilctico de paracetamol podra reducir la tasa de fiebre, mientras que el uso profilctico de
ibuprofeno mostr un efecto limitado en la reduccin de la tasa de fiebre. Los datos clnicos sugieren que el paracetamol podra
reducir la respuesta inmune frente a Synflorix. Sin embargo, se desconoce la relevancia clnica de esta observacin. Se
recomienda la administracin profilctica de antipirticos : a todos los nios a los que se administre Synflorix simultneamente
con vacunas de tos ferina de clulas enteras debido a una tasa superior de reacciones febriles (ver seccin 4.8). a nios con
convulsiones o con una historia previa de convulsiones febriles. Debe iniciarse tratamiento antipirtico de acuerdo con las
guas teraputicas locales. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin Uso con otras
vacunas Synflorix puede administrarse de forma simultnea con cualquiera de las siguientes vacunas monovalentes o
combinadas [incluyendo DTPa-VHB-IPV/Hib y DTPe-VHB/Hib]: vacuna antidiftrica, antitetnica y antipertussis acelular (DTPa),
vacuna antihepatitis B (VHB), vacuna antipoliomieltica inactivada (IPV), vacuna antiHaemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna
antidiftrica, antitetnica y antipertussis de clula entera (DTPe), vacuna de virus de sarampin, parotiditis y rubola (MMR),
vacuna antivaricela (V), vacuna conjugada frente a meningococo del serogrupo C (conjugados con CRM197 y TT), vacuna
conjugada frente a meningococo de los serogrupos A, C, W-135 e Y (conjugado con TT), vacuna antipoliomieltica oral (OPV) y
vacuna antirrotavirus oral. Las diferentes vacunas inyectables, deben administrarse siempre en diferentes lugares de
inyeccin. Los ensayos clnicos han demostrado que la respuesta inmune y los perfiles de seguridad de las vacunas
coadministradas no se vieron afectados, con la excepcin de la respuesta al virus de la polio inactivado tipo 2, para el que se
observaron resultados inconsistentes en los diferentes estudios (rangos de seroproteccin del 78% al 100%). Adems, cuando
la vacuna conjugada frente a meningococo de los serogrupos A, C, W-135 e Y (conjugado con TT) se coadministr con una
dosis de recuerdo de Synflorix durante el segundo ao de vida a nios primovacunados con 3 dosis de Synflorix, se observaron
una media geomtrica de la concentracin de anticuerpos (GMC) y una media geomtrica del ttulo de anticuerpos con el
ensayo de opsonofagocitosis (GMT de OPA) ms bajos para un serotipo neumoccico (18 C). La coadministracin no tuvo
impacto en los otros nueve serotipos neumoccicos. Se observ un aumento en la respuesta de anticuerpos al conjugado
Hib-TT, y a los antgenos diftrico y tetnico. Se desconoce la relevancia clnica de las observaciones anteriores. Uso de
medicamentos inmunosupresores sistmicos Como con otras vacunas, cabe esperar que en pacientes que reciben terapia
inmunosupresora pueda no alcanzarse una respuesta adecuada. Uso profilctico de antipirticos Ver seccin 4.4. 4.6
Fertilidad, embarazo y lactancia Synflorix no est destinada para su administracin en adultos. No hay datos disponibles
de su administracin durante el embarazo o la lactancia en humanos, ni de estudios de reproduccin en animales. 4.7 Efectos
sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas No procede. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de
seguridad La evaluacin de la seguridad de Synflorix se bas en ensayos clnicos que incluyeron la administracin de 63.905
dosis de Synflorix a 22.429 nios sanos y a 137 lactantes prematuros como vacunacin primaria. Adems, 19.466 nios y
116 lactantes prematuros recibieron una dosis de recuerdo de Synflorix en el segundo ao de vida. Tambin se evalu la
seguridad en 435 nios de 2 a 5 aos no vacunados anteriormente, de los cuales 285 sujetos recibieron 2 dosis de Synflorix.
En todos los ensayos clnicos, Synflorix se administr al mismo tiempo que las vacunas recomendadas en la infancia. Las
reacciones adversas ms frecuentemente observadas en lactantes despus de la vacunacin primaria fueron enrojecimiento
en el lugar de la inyeccin e irritabilidad, que ocurrieron aproximadamente despus del 41% y 55% de todas las dosis,
respectivamente. Despus de la vacunacin de recuerdo, las reacciones adversas ms frecuentes fueron dolor en el lugar de
la inyeccin e irritabilidad, que ocurrieron aproximadamente en el 51% y 53% respectivamente. La mayor parte de estas
reacciones fueron de gravedad leve a moderada y no fueron duraderas. No se observ un incremento en la incidencia o en la
gravedad de estas reacciones adversas con las dosis sucesivas de la serie primaria de vacunacin. La reactogenicidad local
de la pauta de vacunacin primaria fue similar en lactantes menores de 12 meses y en nios mayores de 12 meses de edad,
con la excepcin del dolor en el lugar de la inyeccin, cuya incidencia se increment con la edad: el dolor se notific en ms
de un 39% de los lactantes menores de 12 meses y en ms de un 58% en los nios mayores de 12 meses de edad. Despus
de la vacunacin de recuerdo, los nios mayores de 12 meses son ms propensos a experimentar reacciones en el lugar de
la inyeccin en comparacin con las tasas observadas en lactantes durante la primovacunacin con Synflorix. Despus de la
vacunacin de rescate (catch-up) en nios de 12 a 23 meses de edad, la urticaria s notific con mayor frecuencia (poco
frecuente) en comparacin con las tasas observadas en lactantes durante la vacunacin primaria y de recuerdo. La
reactogenicidad fue mayor en nios que recibieron vacunas antipertussis de clula entera de forma concomitante. En un
estudio clnico los nios recibieron bien Synflorix (N=603) o bien Prevenar 7-valente (N=203) de forma simultnea con una
vacuna que contuviera DTPe. Despus del ciclo de vacunacin primaria se notific fiebre 38 C y >39 C en el 86,1% y el
14,7% de los nios que recibieron Synflorix y en el 82,9% y 11,6% de los nios vacunados con Prevenar 7-valente,
respectivamente. En ensayos clnicos comparativos la incidencia de las reacciones adversas locales y generales notificadas
dentro de los 4 das siguientes a cada vacunacin fueron de la misma magnitud que las observadas despus de la vacunacin
con Prevenar 7-valente. Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas (para todos los grupos de edad)
consideradas como al menos posiblemente relacionadas con la vacunacin se han clasificado por frecuencias. Las frecuencias
se definen como sigue: Muy frecuentes: (1/10) Frecuentes: (1/100 a <1/10) Poco frecuentes: (1/1.000 a <1/100) Raras:
(1/10.000 a <1/1.000) Muy raras: (<1/10.000)
Sistema de clasificacin de rganos
Frecuencia
Reacciones adversas
Ensayos clnicos
Trastornos del sistema inmunolgico
Raras
Muy raras
Muy frecuentes
Muy frecuentes
Poco frecuentes
Irritabilidad
Llanto anormal
Pediatra Integral
rgano de expresin de la Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria
Subdirectores Ejecutivos
Jefe de Redaccin
Dr. J. de la Flor i Br
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Consejo Editorial
Junta Directiva de la SEPEAP
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Asturias-Cantabria-Castilla y Len
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Galicia
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Valencia
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Vocales
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Dr. C. Coronel Rodrguez
Dr. J. Garca Prez
Dr F. Garca-Sala Viguer
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Investigacin y Calidad
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Nutricin y Patologa Gastrointestinal
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Sueo
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Dra. C. Ferrndez Gomriz
Pediatra Social
Dr. J. Garca Prez
Simulacin
Dr. L. Snchez Santos
TDAH
Dra. M.I. Hidalgo Vicario
En portada
Glndula paratiroides incrustada en glndula tiroides.
La hormona paratiroidea (PTH) es secretada por la
paratiroides y regula el nivel de calcio (Ca) en sangre.
Entre sus funciones estn: Facilitar la absorcin del
Ca, vitamina D (forma natural), y fosfato conjuntamente en el intestino. Aumentar la resorcin de Ca
seo. Reducir la excrecin renal de Ca y aumentar la
de fosfato. Induce un incremento en la formacin de
vitamina D activa que favorece, a su vez, la absorcin
de Ca intestinal. El Ca es importante para la formacin
dentaria y sea, para las funciones nerviosas, contraccin muscular, coagulacin y secrecin glandular.
Pediatra Integral
PEDIATRA INTEGRAL (Programa de Formacin
Continuada en Pediatra Extrahospitalaria) es el
rgano de Expresin de la Sociedad Espaola de
Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria
(SEPEAP).
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castellano que cubren revisiones clnicas y
experimentales en el campo de la Pediatra,
incluyendo aspectos bioqumicos, fisiolgicos y
preventivos. Acepta contribuciones de todo el
mundo bajo la condicin de haber sido solicitadas
por el Comit Ejecutivo de la revista y de no haber
sido publicadas previamente ni enviadas a otra
revista para consideracin. PEDIATRA INTEGRAL
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estado del arte o tpicos de importancia clnica
que repasan la bibliografa internacional ms
relevante), comunicaciones cortas (incluidas en la
seccin de informacin) y cartas al director (como
frum para comentarios y discusiones acerca de
la lnea editorial de la publicacin).
PEDIATRA INTEGRAL publica 10 nmeros al ao,
y cada volumen se complementa con dos
suplementos del programa integrado (casos
clnicos, preguntas y respuestas comentadas) y un
nmero extraordinario con las actividades
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Pediatra Integral
rgano de expresin de la Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria
VOLUME XIX
NUMBER 7
SEP 2015
COURSE VI
Summary
Editorial
Research in Primary Care
J.C. Silva Rico
449
451
Hyperandrogenism
M.B. Roldn Martn, M. Martn Fras, M. Alonso Blanco
456
467
477
488
498
Of Special Interest
Diagnosis and management of familial hypercholesterolemia
in Spain: consensus paper
P. Mata, R. Alonso, J.R. Gonzlez-Juanatey, L. Badimn,
A. Ruiz, J.L. Daz-Daz, M.T. Muoz, O. Muiz, J. Dalmau,
F. Fuentes-Jimnez, L. Irigoyen, E. Galve, F.J. Ramos, C. Snchez,
G. Gonzalo, J.J. Castrodeza, J.L. Zamorano, F. Prez-Jimnez
509
510
ENDOCRINOLOGY II
News
511
512
LA INVESTIGACIN EN
ATENCIN PRIMARIA
J.C. Silva Rico
Si no hay investigacin
clnica realizada en el
mbito de trabajo de la AP
por clnicos bien formados
y motivados, cualquier
estrategia investigadora
ser incompleta.
Editorial
Fomentar la investigacin es una obligacin institucional. El gasto en I+D es fundamental para el desarrollo de
un pas y, dentro del mismo, la investigacin en salud aporta
beneficios a los ciudadanos, a la sociedad y al sistema sanitario, ya que una gestin adecuada del conocimiento cientfico
es una condicin necesaria para hacerlo sostenible y eficiente.
Tradicionalmente, la investigacin sanitaria se identifica
con la universidad y los grandes centros hospitalarios, donde
se concentran las ideas y los recursos de una forma casi
hegemnica. La relacin entre investigacin bsica, orientada a la salud pblica y la prevencin, contexto en el que se
desarrolla el proceso salud-enfermedad, y la investigacin
especializada, orientada en gran medida a evaluar frmacos
o tratamientos, est enormemente desproporcionada. Esta
situacin debe revisarse tratando de incrementar la masa
crtica de investigadores en Atencin Primaria (AP).
La AP ofrece un magnfico marco para investigar, ya que
en este nivel se atienden las enfermedades ms prevalentes,
en los estadios ms precoces, y en l se resuelve la mayora
de los motivos de consulta. Es donde el pediatra de Atencin
Primaria (PAP) desarrolla su actividad profesional y en donde
le surge la incertidumbre y las preguntas ante los problemas
de salud que le plantean los nios y sus familias. Adems, en
este nivel asistencial, existe un seguimiento longitudinal y
continuado a lo largo de los aos, accesibilidad a la poblacin
y una atencin integral, con la posibilidad de considerar el
contexto sociofamiliar. Todo ello convierte a la AP en el
nivel idneo para investigar multitud de problemas de salud.
Hablamos cada vez ms de la necesidad de basar nuestra
prctica clnica en la evidencia cientfica, pero en raras ocasiones disponemos de la evidencia que necesitamos, y desconocemos cosas tan bsicas como la frecuencia de muchos
problemas de salud en la comunidad, la utilidad de pruebas
diagnsticas en nuestro entorno o la eficacia de los trata-
449
editorial
450
PEDIATRA INTEGRAL
Investigacin en Pediatra
J. Argente Oliver
ntendida la investigacin como el proceso de actividades intelectuales y experimentales de modo sistemtico, con el propsito de aumentar los conocimientos
sobre una determinada materia, cualquier pediatra convendra en que la investigacin es necesaria e imprescindible
en el campo de la Pediatra y, por consiguiente, poco ms
habra que decir, salvo ser congruentes y formar a nuestros
jvenes en las Facultades de Medicina y, por supuesto, en
la etapa de Mdicos Internos Residentes (MIR) para que
comprendan que, sea cual sea el medio en el que ejerzan en
un futuro (primario, secundario, terciario, organizaciones
no gubernamentales, Universidades), la investigacin es, ha
sido y ser, una necesidad no cuestionable, debiendo formar
parte activa de nuestro quehacer cotidiano.
Hace ms de cien aos que nuestro premio Nobel, D.
Santiago Ramn y Cajal, hablaba de un pas grisceo en el
que no se apostaba por la investigacin, que se deshaca en
aquello de: que investiguen otros, y su famosa frase: cuntos transmisores, que pocos investigadores. El Profesor D.
ngel Ballabriga, mente lcida y referente de la pediatra
espaola contempornea, se refera en 1992 a un escrito
annimo sobre la investigacin mdica. En l se afirmaba
que: la investigacin es muy interesante, con un amplio
nmero de profesionales interesados en la misma, pero que
es un trabajo mal pagado y prcticamente no existente.
Asimismo, afirmaba que si bien, los progresos en la medicina
clnica peditrica haban sufrido un gran desarrollo en los
ltimos 25 aos, dicho desarrollo no inclua a la investigacin en Pediatra que se hallaba en un tnel en el que no
se apreciaba la luz de salida.
Recientemente, en esta revista, el actual Presidente de la
Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria (SEPEAP), Dr. Martnez Surez, escriba: la
investigacin tambin clave para la mejora asistencial(1),
indicando que las tres competencias del pediatra de Atencin Primaria incluan: asistencia, docencia e investigacin.
Tambin, la Dra. Hidalgo en un reciente Editorial, seala
que: la formacin continuada (FC) y la investigacin, en
busca de la mejor evidencia cientfica, son fundamentales para y el desarrollo de la salud infantojuvenil(2) y,
el Profesor Cruz indicaba la necesidad de la investigacin
clnica y bsica(3).
451
2.
3.
4.
5.
6.
PEDIATRA INTEGRAL
Los pediatras, todos, necesitamos una referencia acadmica slida en una Sociedad o Asociacin de Pediatra. Con
cierta perspectiva, afirmo sin rubor alguno que las divisiones
artificiales entre pediatras con un adjetivo calificativo: hospitalarios, extrahospitalarios, atencin primaria, secundaria,
terciaria, creando diferentes sociedades regionales, autonmicas y nacionales, ha sido un error.
Sin interferir en otros asuntos y cindome a la investigacin, ha dado como resultado que no exista ninguna asociacin ni sociedad peditrica en la que se recoja, al menos
en parte, un ideario slido sobre dnde se est en la investigacin, cul es su futuro inmediato, qu reas conviene
desarrollar o qu centros deben o pueden desarrollarlas.
No puede continuarse por ms tiempo creyendo, o
haciendo creer, que la Pediatra es una disciplina exclusivamente clnica, donde la investigacin no representa ningn
valor aadido que deba estar considerado en una parte de
todos y cada uno de sus congresos anuales; sin embargo, si
se efectuara un somero repaso a los procederes diagnsticoteraputicos desarrollados en las especialidades peditricas
en los ltimos veinte aos, volveramos a estar de acuerdo
en que la investigacin ha sido esencial. Tampoco ello debe
sostener la creencia de que la investigacin, incluso en
Pediatra, la deben hacer otros y, los pediatras en general,
recoger los frutos que se deriven de la misma.
De especial mencin, es el espectacular progreso llevado a cabo por la Gentica y la inclusin permanente de
modernas tecnologas para el estudio gentico, epigentico
y genmico de mltiples enfermedades oncolgicas, endocrinas, neurolgicas y gastroenterolgicas, entre otras. Podr
apreciarse que, de forma rpida, se ha diseado un escenario
de nuevas y modernas direcciones fisiopatolgicas en el estudio de las diabetes, las obesidades, los hipotiroidismos, los
hipoparatiroidismos, los hipogonadismos, los trastornos de
diferenciacin sexual, las leucemias, los linfomas, los retrasos
mentales, los autismos, las fibrosis qusticas, las enfermedades celacas, hasta la moderna Neonatologa (logros, avances
y tica en los recursos teraputicos, entre otros) y los nuevos procederes quirrgicos en enfermedades infantiles, por
mencionar solo algunos avances que hemos vivido, de los
que hemos aprendido y nos han invitado necesariamente a
modificar nuestros enfoques diagnsticos, conductas teraputicas y consejos genticos.
Las nuevas tecnologas de imagen, permiten diagnosticar
enfermedades que hace apenas unos aos era imposible. Los
nuevos frmacos producidos por ingeniera gentica permiten tratar enfermedades intratables con anterioridad (nuevas
insulinas, hormonas de crecimiento, factores de crecimiento,
nuevos frmacos contra la hepatitis crnica, quimioterpicos,
De las investigaciones
Tambin la investigacin puede y debe plantearse en
plural. Si el propio Presidente de la SEPEAP apuesta por
la investigacin, no puede ste ser el germen de una Asociacin de Pediatra en el que todos los pediatras trabajemos
juntos? Sera deseable, sin duda; pero, y posible? Tmese
De la estrategia y oportunidad
El debate poltico sobre la investigacin y el desarrollo
social es propio de los pases ms desarrollados. Espaa
necesita una estrategia a corto, medio y largo plazo de inversin en investigacin. Lamentablemente, nuestros polticos
nacionales o locales tienen otras preocupaciones e intereses,
encontrndose ausente el debate poltico slido sobre el porcentaje del PIB que debera contribuir al desarrollo de la
investigacin en Espaa.
Nuestros hospitales universitarios, dotados de fundaciones biomdicas de investigacin, canalizan sus recursos
PEDIATRA INTEGRAL
453
De la Universidad
Debe tener una mayor presencia en nuestros hospitales universitarios, debe acercarse ms a la sanidad, pues es
parte activa de la formacin de profesionales en ciencias de
la salud y est representada de facto en los hospitales que
disponen del adjetivo calificativo de universitarios, por profesores vinculados con su triple funcin: asistencial, docente
e investigadora. Necesitamos de una mayor relacin entre las
autoridades acadmicas y las hospitalarias para generar ms
y mejores recursos en favor de la investigacin de excelencia. No bastan las palabras, siendo menester generar debate
activo con sus profesionales para detectar las necesidades
de mejora e inversin a travs de programas UniversidadEmpresa, por ejemplo, an escasos en la actualidad.
La Universidad y los Hospitales deben fijar lneas de
actuacin sobre los laboratorios de investigacin e investigadores que estn vinculados a ambas instituciones.
Ambas deben colaborar econmicamente en el desarrollo
de la infraestructura, del mismo modo que lo hacen con los
becarios predoctorales o postdoctorales y con la cofinanciacin variable de salarios de investigadores en sus diferentes
niveles. El Instituto Carlos III debe participar ms activamente en la coordinacin de sus inversiones en los hospitales
universitarios y no estara de ms una actitud de arbitraje
entre aquellas instituciones pblicas en donde efecta sus
inversiones de dinero, asimismo, pblico.
PEDIATRA INTEGRAL
De la internacionalizacin
La inversin en investigacin pasa necesariamente por
la inversin en educacin y formacin, lo que requiere de
aprendizaje de idiomas y de formacin tcnica, entre otras
cosas, para poder efectuar colaboraciones y poder llevar a
cabo proyectos de investigacin internacionales. Incentivar la formacin de nuestros jvenes en el extranjero para
poder recuperarlos ulteriormente es una frmula precisa y
necesaria para el presente y futuro de nuestra investigacin.
Vislumbrar posibilidades de retorno a una salida temporal es
deseable para potenciar los viajes que tanto aportan y tantas
enfermedades resuelven, particularmente las de distancias
cortas.
Es necesario que los pediatras, y los investigadores en
general, soliciten ms proyectos cientficos financiados internacionales y, particularmente, de la Comunidad Europea,
ya sean de grupos individualizados, ya coordinados, incluyendo grupos de investigacin de otros pases. Ello permitir la obtencin de ms recursos y la generacin de ms
publicaciones cientficas, lo que redundar en una mejor
posicin internacional de la investigacin espaola, tanto
clnica como bsica.
Consideraciones finales
Los pediatras, en tanto que mdicos de un rango etario, debemos promover la investigacin tanto clnica como
bsica.
Los pediatras debemos vencer la subdivisin artificial
que se ha ido desarrollando sobre los diferentes tipos de
Bibliografa
455
Manejo y seguimiento
del nio diabtico
J. Rodrguez Contreras*,
I. Gonzlez Casado**
Resumen
Abstract
456
PEDIATRA INTEGRAL
Introduccin, definicin y
clasificacin
La diabetes mellitus (DM) se caracteriza por hiperglucemia crnica y su causa
fundamental, en la edad peditrica, es el
dficit de insulina en el contexto de una
DM de tipo autoinmune. Su adecuado
tratamiento y seguimiento pueden evitar
o retrasar la aparicin de complicaciones.
Epidemiologa
A nivel mundial, se estima que,
del total de la poblacin menor de 15
aos (1.800 millones de personas), el
0,02% padece DM tipo 1, es decir,
unos 500.000 nios alrededor del
mundo, con una incidencia estimada
de 80.000 nuevos casos cada ao(10).
Existen importantes diferencias epidemiolgicas segn el rea geogrfica,
justificadas en parte por la frecuencia
de los distintos genotipos de predisposicin(1). En nuestro pas, la prevalencia
de DM tipo 1 vara segn las regiones entre el 0,01% y el 0,15%(11). Asimismo, las tasas de incidencia son de
entre 11,5/100.000 hab./ao (Asturias)
y 27,6/100.000 hab./ao (Castilla-La
Mancha), estimndose una incidencia
media en Espaa de 17,7/100.000 hab./
ao(11). Las tasas de incidencia han ido
aumentando en las ltimas dcadas y
continan en ascenso, sobre todo en
pases emergentes y en vas de desarrollo, habiendo alcanzado una meseta en
los ltimos aos en pases occidenta-
Fisiopatologa
En la DM tipo 1, se produce destruccin de las clulas beta-pancreticas a travs de un mecanismo autoinmune, en el
que se implican factores de predisposicin
gentica, factores ambientales, del sistema
inmune y de la clula beta.
La DM tipo 1 implica una deficiencia parcial o absoluta (ms frecuente) de insulina debida a la destruccin crnica de las clulas beta del
pncreas, a travs de un mecanismo
inmunolgico. Como en otras enfermedades de base autoinmune, se acepta
una etiologa multifactorial, con presencia de una predisposicin gentica
sobre la que algn factor ambiental
desencadena una respuesta autolesiva
del propio sistema inmunitario sobre
la clula beta, sin haber sido posible
explicar con detalle hasta el momento
de qu manera exacta influyen cada uno
de estos factores(1,2). Este proceso de
destruccin es progresivo (Tabla II). La
clnica comienza a aparecer cuando se
han destruido aproximadamente el 90%
de las clulas beta. La autoinmunidad
se demuestra en la prctica totalidad de
los casos (DM tipo 1A) a travs de la
deteccin de autoanticuerpos(1,2).
Los autoanticuerpos ms comnmente analizados en la prctica clnica
son los dirigidos: contra la insulina
(IAA), contra la descarboxilasa del
cido glutmico (anti-GAD), contra
el antgeno de insulinoma tirosinfosfatasa-like (anti-IA2) y contra clulas
del islote (anti-ICA)(12). Existen otros
autoanticuerpos implicados, alguno
de relevancia demostrada, pero de uso
poco extendido an (como es el dirigido contra el transportador 8 de Zinc
o anti-ZnT8), otros todava con escasa
PEDIATRA INTEGRAL
457
Independientemente de la causa, la
deficiencia de insulina y la consiguiente
disminucin de la glucosa intracelular
pondrn en marcha mecanismos destinados a aumentar an ms la glucemia y a formar cuerpos cetnicos como
combustible alternativo. Los cuerpos
cetnicos, por su carcter cido, disminuyen el pH, y el proceso desemboca
en una cetoacidosis diabtica (Fig. 1).
Clnica
La clnica clsica al debut consiste
en poliuria, polidipsia y prdida de peso,
pero el cuadro clnico no siempre es tan
evidente. Es fundamental la sospecha diagnstica precoz ante los primeros sntomas
para evitar la progresin a cetoacidosis.
Hormonas contrarreguladoras
Hiperglucemia
Glucogenolisis
Glucosuria
Proteolisis
Sustratos de neoglucognesis
Lipolisis
Glicerol
Diuresis y
deshidratacin
cido lctico
458
PEDIATRA INTEGRAL
Cuerpos cetnicos
Acidosis
Figura 1.
Fisiopatologa de
la cetoacidosis
diabtica(6).
Diagnstico
La DM se diagnostica en presencia de
sntomas tpicos con glucemia plasmtica
200 mg/dL, o en ausencia de sntomas con
medidas repetidas de: glucemia en ayunas
126 mg/dL, glucemia tras 2 horas de una
sobrecarga oral de glucosa 200 mg/dL o
HbA1c 6,5%.
Diagnstico diferencial
Para distinguir la DM tipo 1 de otros
tipos de DM, es preciso valorar: la presencia de autoanticuerpos, la edad al debut, el
patrn de herencia, la tendencia a cetosis,
la presencia de obesidad y acantosis nigricans y la presencia de factores de estrs o
frmacos hiperglucemiantes.
459
(1,2)*
1. En presencia de sntomas clsicos de hiperglucemia, una glucemia 200 mg/dL en cualquier momento del da,
independientemente del tiempo tras la ltima ingesta
2. Glucemia en ayunas 126 mg/dL**
- Implica ausencia de ingesta calrica previa de, al menos, 8 horas
3. Glucemia 2 horas despus de una prueba de sobrecarga oral de glucosa (SOG) o despus de una comida 200 mg/dL**
- La SOG debe realizarse con una dosis de 1,75 g/kg de glucosa anhidra (mximo 75 g) disuelta en agua. La SOG debe evitarse
en caso de sntomas de DM o si se puede realizar el diagnstico mediante el resto de criterios, ya que podra conducir a una
excesiva hiperglucemia(1)
4. HbA1c 6.5%**
- Esta determinacin debe llevarse a cabo en un laboratorio que utilice un mtodo que cumpla estrictamente una serie de
criterios de certificacin y estandarizacin establecidos(1,2). Los aparatos de medicin de HbA1c de la consulta no se
consideran lo suficientemente exactos como para usar sus mediciones como criterio diagnstico(2). El papel de la HbA1c
como criterio diagnstico en nios no est aclarado por completo(1)
*Estos criterios no son exclusivos de la DM tipo 1; son criterios diagnsticos de DM en general.
**En ausencia de hiperglucemia inequvoca, los criterios 2,3 y 4 deben ser confirmados por segunda vez en das diferentes. Tambin
se confirma el diagnstico si se cumplen dos criterios diferentes(1,2).
DM tipo 2
DM monognicas
Gentica
Polignica
Polignica
Monognica
Edad de debut
habitual
6 meses-adulto
joven
Pubertad o
posterior
Habitualmente
postpuberal, salvo
GCK (MODY2) y
DM neonatal
Clnica al debut
Habitualmente
aguda,
rpida
Variable: desde
lenta, leve,
insidiosa a
grave
Autoinmunidad
No
No
Cetosis
Frecuente
Infrecuente
Frecuente en DM
neonatal, raro en
otras.
Obesidad
Igual que en la
poblacin
Mayor
frecuencia
Igual que en la
poblacin
Acantosis nigricans
No
No
Frecuencia (% de
DM en edad
peditrica)
Habitualmente
>90%
Mayora de
pases < 10%
(En Japn 6080%)
1-4%
Progenitor con DM
2-4%
80%
90%
Asociacin con:
DM: diabetes mellitus; GCK: glucokinasa; MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young.
460
PEDIATRA INTEGRAL
Manejo: tratamiento y
seguimiento
Para alcanzar los objetivos de crecimiento adecuado, buena calidad de vida y
el menor riesgo posible de complicaciones,
sern fundamentales: la administracin de
insulina, el control de la alimentacin, el
ejercicio fsico, la monitorizacin de la
glucemia, la educacin diabetolgica, la
motivacin, el reciclaje peridico y el cribado de comorbilidades y complicaciones.
Insulinoterapia
Inicio de
accin
Pico de
accin (h)
Duracin
(h)
AAR
Aspart (Novorapid),
Lispro (Humalog),
Glulisina (Apidra)
10-20
min
1-3 h
3-5 h
Insulina
regular
Insulina regular
(Actrapid, Humulina
regular)
30-60
min
2-4 h
5-8 h
Insulina de
accin
intermedia
NPH
2-4 h
4-12 h
12-24 h
AAL
Detemir (Levemir)
1-2
6-12 h
20-24 h
Glargina (Lantus)
2-4
No
24 h*
AAR: anlogos de accin rpida; AAL: anlogos de accin lenta; NPH: insulina
Protamina Neutra de Hagedorn.
*Puede durar menos de 24 horas.
PEDIATRA INTEGRAL
461
PEDIATRA INTEGRAL
La automedicin frecuente de
glucemia capilar es fundamental en
el manejo de la DM, por lo que debe
facilitarse a todo paciente diabtico.
Debe realizarse un mnimo de 4-6
veces al da, ya que su frecuencia se
correlaciona con el control glucmico.
Los datos de las mediciones deben
registrarse en papel o mediante descarga informtica de los datos del
glucmetro peridicamente (a ser
posible a diario) y ser analizados por
el paciente y cuidadores con frecuencia, para poder detectar precozmente
alteraciones del control glucmico en
determinadas situaciones o momentos
del da que exijan realizar cambios en
el tratamiento. Los objetivos glucmicos deben individualizarse para obtener los valores lo ms prximos a la
normalidad, evitando hipoglucemias
graves, as como hipoglucemias leves
70-145 mg/dL
90-180 mg/dL
120-180 mg/dL
80-162 mg/dL
HbA1c
<7,5%
463
PEDIATRA INTEGRAL
Mtodo
Frecuencia
Intervencin potencial
Retinopata
Anual
Nefropata
Ratio albmina/
creatinina en orina de
1 hora o albuminuria
de 24 horas
Anual
Neuropata
No establecido
Anamnesis y exploracin
fsica
Enfermedad
macrovascular
A los 10 aos
Medicin de TA
Anual
Perfil lipdico
Cada 5 aos
Alteracin del
crecimiento
Al debut
Medicin en consulta,
grficas de referencia
Al menos anual
Sobrepeso
Al debut
Medicin en consulta,
grficas de referencia
Al menos anual
Intervencin diettica
Ejercicio fsico
Funcin
tiroidea
Al debut
TSH y anticuerpos
antiperoxidasa
Cada 1-2
aos (ms
frecuente si
alterado)
Celiaqua
Al debut
Cada 1-2
aos (ms
frecuente si
clnica, o AF
de 1er grado)
Derivacin a gastroenterlogo
peditrico
Dieta sin gluten
Dficit de IgA
Al debut
Determinacin de IgA
total
Al debut
Lipohipertrofia
En la primera visita
Exploracin fsica:
inspeccin y palpacin
En cada visita
Dficit de
vitamina D
Al debut
Determinacin de
25-OH-calcidiol
Anual
Tratamiento sustitutivo
Prevencin
No existen intervenciones que hayan
demostrado prevenir o retrasar la enfermedad, por lo que actualmente, no se recomienda el cribado de familiares de primer
grado fuera de estudios de investigacin.
465
Bibliografa
Los asteriscos ref lejan el inters del artculo a
juicio del autor.
1.***
2.***
3.
4.
5.
6.**
7.**
10.
11.
12.
13.
Caso clnico
Varn de 10 aos de edad. Debut de diabetes mellitus tipo 1 hace 1 ao. Actualmente, se encuentra en tratamiento
con insulina mediante mltiples dosis (MDI) subcutneas, con dos dosis de insulina detemir al da (maana y noche) e
insulina aspart en todas las comidas y para corregir hiperglucemias. Aceptable control glucmico, salvo por presencia de
algunas hipoglucemias en las horas posteriores a practicar ejercicio fsico. Controlan bien el clculo de raciones de hidratos
de carbono. A la exploracin, se objetiva presencia de lipohipertrofia en muslo.
Los padres comentan que el paciente tiene un hermano de 5 aos. Aunque en el momento actual est asintomtico
quieren que se le realicen estudios que determinen si va a ser diabtico o no.
466
PEDIATRA INTEGRAL
A continuacin, se expone el cuestionario de acreditacin con las preguntas de este tema de Pediatra Integral,
que deber contestar on line a travs de la web: www.sepeap.org.
Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de carcter nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las
preguntas. Se podrn realizar los cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante
el periodo sealado en el cuestionario on-line.
a. La educacin diabetolgica
realizada al debut de la enfermedad, aun cuando sea de la
mejor calidad, precisa reciclaje
peridico.
b. En el manejo del paciente diabtico solo es importante la
administracin de insulina.
c. Mantener la motivacin del
paciente y sus cuidadores a lo
largo del tiempo es necesario
para un buen manejo de la
enfermedad.
d. La monitorizacin frecuente de
la glucemia es imprescindible.
e. Debe realizarse de manera
peridica un programa de
cribado de comorbilidades y
complicaciones de la enfermedad.
Caso clnico
PEDIATRA INTEGRAL
PEDIATRA INTEGRAL
d. La administracin de insulina
en esa zona puede dificultar el
control glucmico.
e. Debe administrarse la insulina
en la zona de la lipohipertrofia
para que la absorcin de la insulina sea ms regular.
8. En relacin con el hermano, cul
sera la actitud ms correcta?
a. Como la asociacin familiar
ocurre siempre, no es necesario realizar estudios, ya que
sabemos que ser diabtico
seguro.
b. Realizar estudio de autoinmunidad pancretica y de genes
de predisposicin, ya que as
Resumen
Abstract
Introduccin
Hipotiroidismo
Concepto
El hipotiroidismo es la situacin
resultante de una disminucin de la
actividad biolgica de las hormonas
467
468
PEDIATRA INTEGRAL
469
Hipotiroidismo primario
Normal
470
PEDIATRA INTEGRAL
TSHs > 7
TSHs < 7 - 10
TSHs > 10
2 muestra (papel)
Consulta urgente
Centro de seguimiento
TSHs < 7
TSHs > 7
Confirmacin de diagnstico
Tratamiento urgente
TSH < 10
TSH > 10
HIPERTIROTROPINEMIA
TRANSITORIA
Mantener tratamiento
Seguimiento
3 aos: diagnstico
etiolgico
Figura 1. Algoritmo
diagnstico de
la Comunidad
Autnoma de
Madrid. TSHs: TSH
en sangre completa
capilar.
0-1
mes
1-2
meses
3-5
meses
6-12
meses
1-2
aos
3-7
aos
7-10
aos
10-12 > 12
aos
aos
L-tiroxina
(g/kg/da)
10-15
7-10
4-7
4-6
4-6
3-4
3-4
2-3
Hipotiroidismo subclnico
Los nios que tienen reserva tiroidea limitada, indicada por valores
elevados de TSH, requieren tratamiento con dosis suprafisiolgicas de
L-tiroxina. Algunos pacientes pueden
beneficiarse de la administracin del
anlogo de T3, el cido triyodotiroactico (Triac) que tiene mayor af inidad
para el TRb, y tambin inhibe la secrecin de TSH.
Hipertiroidismo
Introduccin
471
Epidemiologa y etiologa
El hipertiroidismo en la infancia y
adolescencia es muy infrecuente y de
etiologa multifactorial constituyendo
solo el 5% de los casos totales de hipertiroidismo. En el 95% de los casos, la
causa es la enfermedad tiroidea autoinmune hiperfuncional (enfermedad
de Graves)(6). La incidencia anual de
la enfermedad de Graves (EG) est
aumentando y se sita desde aproximadamente 0,1/100.000 en nios prepberes hasta 3/100.000 en adolescentes. Solamente un 15% tienen edad de
aparicin entre 5-10 aos de edad. El
pico de presentacin y la mayora de los
casos (80%) se diagnostican hacia los
10-15 aos. La enfermedad de Graves
es ms frecuente en nios con otras
patologas autoinmunes y en nios
con historia familiar de enfermedad
tiroidea autoinmune. Predomina en
mujeres.
Por otro lado, el hipertiroidismo
neonatal es infrecuente. Representa
menos del 1% de los casos de hipertiroidismo infantil.
En la tabla V, se detallan los tipos
de hipertiroidismo segn su etiologa(7).
Clnica
La mayora de los pacientes presentan
los sntomas clsicos de hipertiroidismo,
aunque las manifestaciones iniciales pueden ser sutiles.
El hipertiroidismo en la infancia
suele ser insidioso: deterioro del rendimiento escolar, labilidad emocional,
trastornos de conducta, irritabilidad,
ansiedad o nerviosismo. Puede aparecer: insomnio, intolerancia al calor,
sudoracin, sofocos, rubor facial,
flushing, hipertermia, aumento del
apetito, prdida de peso, fatiga. En
la exploracin fsica destacan: ROT
vivos y exaltados, fasciculaciones en
la lengua, taquicardia, palpitaciones,
hipertensin arterial o temblor fino. El
bocio es frecuente (98% de los casos),
aunque en general de tamao moderado. Dentro de las alteraciones oftalmolgicas, el exoftalmos suele ser leve
y asimtrico, siendo ms frecuentes la
retraccin y amplia apertura palpebral.
En nias adolescentes, puede producirse oligomenorrea o amenorrea.
472
PEDIATRA INTEGRAL
Frmacos antitiroideos
473
PEDIATRA INTEGRAL
Hipertiroidismo neonatal
Es una situacin generalmente transitoria derivada de la transferencia placentaria de anticuerpos TSI de una madre
con enfermedad de Graves Basedow (EGB).
Puede ser grave, por lo que es fundamental un tratamiento precoz, as como un
correcto tratamiento de la enfermedad
materna durante la gestacin.
Inhibir la sntesis de
hormonas tiroideas
Bloquear la liberacin de
hormonas tiroideas
Administracin de yodo:
- Solucin de Lugol: 1-3 gotas/8 horas
(1gota = 8mg)
- Ipodato sdico: 0,5 g/12 horas
- Yoduro sdico: 0,25 g/6 horas
Betabloqueantes:
- Propranolol: 2 mg/kg/da
- Atenolol: 1 mg/kg/da (bloqueantes selectivos b1)
Inhibir la conversin
perifrica de T4 a T3
T4l y TSH
T4l y TSH
EUTIROIDISMO
HIPERTIROIDISMO
HIPOTIROIDISMO
EUTIROIDISMO
HIPERTIROIDISMO
HIPOTIROIDISMO
Tratamiento tiroxina
Reevaluacin diagnstica
Reevaluacin diagnstica
EUTIROIDISMO
EUTIROIDISMO
Figura 2. Actitud
teraputica ante
el recin nacido
en riesgo por
hipertiroidismo
congnito.
Bibliografa
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a
juicio del autor.
1.*
2.*
3.***
4.**
5.**
475
6.*
7.**
9.**
Rodrguez Arnao MD, Rodrguez Snchez A, Sanz Fernndez M. Hipertiroidismo y yodo radioactivo en infancia
y adolescencia. Rev Esp Endocrinol
Pediatr. 2015; 6 Suppl(1).
Bibliografa recomendada
-
Caso clnico
Recin nacida remitida a los 5 das de vida por haber
presentado cifras de TSH elevadas en Programa de Deteccin
Precoz de la Comunidad Autnoma de Madrid (TSH: 210 U/
ml y T4 total: 2,8 g/dl).
Antecedentes personales
Madre con enfermedad de Graves Basedow diagnosticada
a los 22 aos. Tratada durante la gestacin con propiltiouracilo (PTU), inicialmente a dosis de 50 mg/da con aumento
progresivo hasta 200 mg/da.
Exploracin fsica
Peso: 3.150 g (0,72 DE) y longitud: 52 cm (1,32 DE).
Destacaba bocio grado II (Fig. 3A):, siendo el resto de la
exploracin normal.
Pruebas complementarias
Analtica sangunea: TSH >100 U/ml (VN: 0,5-4,5)
y T4 libre: 0,3 ng/dl (VN: 0,8-2). Anticuerpos antitiroideos (antiTPO, antiTG): positivos. TSI negativos.
Gammagrafa con Tc-99 (Fig. 3B): bocio difuso.
Evolucin
Con el diagnstico de hipotiroidismo congnito (HC), se
inici tratamiento hormonal sustitutivo con L-tiroxina (12 g/
kg/da). A los 3 meses, el bocio haba disminuido a grado Ia.
Durante los 3 primeros aos de vida, se fue ajustando
la dosis de L-Tiroxina segn controles peridicos clnicos y
analticos (TSH y T4l). La dosis de L-tiroxina se fue disminuyendo progresivamente.
A los 3 aos, se hizo reevaluacin del HC. La analtica
realizada al mes de la suspensin del tratamiento fue normal
permitiendo la suspensin definitiva del tratamiento.
476
PEDIATRA INTEGRAL
A continuacin, se expone el cuestionario de acreditacin con las preguntas de este tema de Pediatra Integral, que deber
contestar on line a travs de la web: www.sepeap.org.
Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de carcter
nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se podrn realizar los
cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante el periodo sealado en el cuestionario on-line.
12. Cul de las siguientes determinaciones es MS TIL para el diagnstico inicial del hipotiroidismo
primario?
a. T3 total.
b. T4 total.
c. T4 libre.
d. TSH.
e. Tiroglobulina.
13. Seale la respuesta FALSA respecto al tratamiento del hipertiroidismo:
a. El tratamiento con antitiroideos se retira al lograr el eutiroidismo, con el fin de evitar los
efectos adversos de los antitiroideos.
b. En un paciente con hipertiroidismo en tratamiento con antitiroideos que presenta fiebre, ha
de interrumpirse la medicacin
y realizar un control analtico
urgente.
c. Carbimazol/Metamizol y PTU
son igual de eficaces, pero el
PTU tiene mayor frecuencia de
efectos adversos, adems de ser
ms graves (hepatotoxicidad).
d. El PTU puede utilizarse en el
primer trimestre de gestacin
de madres hipertiroideas.
e. Se puede aadir al tratamiento
betabloqueantes para evitar los
sntomas iniciales derivados del
hipertiroidismo.
Caso clnico
Raquitismo carencial.
Raquitismos resistentes
T. de la Calle Cabrera
C.S. Tamames. Tamames. Salamanca
Resumen
Abstract
Key words: Rickets; Vitamin D dependent rickets; Vitamin D deficiency; Hypophosphataemic rickets.
Pediatr Integral 2015; XIX (7): 477487
Introduccin
El raquitismo es un trastorno de la
mineralizacin sea del hueso en crecimiento, y, por tanto, tpico de la infancia.
Su causa ms frecuente es el dficit de
vitamina D.
477
Deficiencia de vitamina D
Metabolismo y funciones de la
vitamina D
Es una vitamina liposoluble esteroidea, que se comporta como una hormona.
El ser humano la consigue mediante dos
fuentes, una exgena, mediante la alimentacin, y una endgena, a partir de
la sntesis cutnea.
PEDIATRA INTEGRAL
Fosfopnicos
Adquiridas
Hereditarias
Vitamina D
dependiente tipo I
Vitamina D
dependiente tipo 2
La vitamina D participa en el
complejo sistema del metabolismo
calcio-fsforo, cuya principal funcin
es el mantenimiento de los niveles
de estos iones en sangre; de manera
que permitan la correcta transmisin
neuromuscular, mineralizacin sea
y metabolismo. El papel principal del
calcitriol, la forma activa de la vitamina
D, es favorecer la absorcin intestinal
de calcio, aunque tambin acta sobre
el rin, disminuyendo la excrecin
tubular de calcio y fsforo, y sobre el
hueso, en la transformacin de osteoblastos en osteoclastos. El dficit de
vitamina D comporta disminucin de
la absorcin intestinal de calcio hasta
en un 80%. La hipocalcemia resultante produce un aumento secundario
de la hormona paratiroidea (PTH) al
efecto de mantener la calcemia. La
PTH, adems de aumentar los niveles
de calcio, aumenta las prdidas renales
de fosfatos y la reabsorcin sea, lo que
altera la mineralizacin sea, traducido
en raquitismo, osteomalacia y osteoporosis(7).
Epidemiologa del dficit de
vitamina D
El dficit de vitamina D parece afectar a grandes masas de poblacin a nivel
mundial. No existe consenso unnime
entre las sociedades cientficas de cul es
el nivel adecuado de vitamina D. El mejor
marcador de los niveles de vitamina D es
el 25-hidroxicalciferol.
Deficiencia
Endocrine Society
KDOQI
< 15 ng/mL
Insuficiencia
16-20 ng/mL
21-30 ng/mL
16-30 ng/mL
Suficiencia
> 30 ng/mL
Intoxicacin
PEDIATRA INTEGRAL
479
minuir an ms la disponibilidad de
la vitamina(6).
La vitamina D aportada por la
dieta normalmente se expresa en Unidades Internacionales (UI). 1 microgramo equivale a 40 UI.
Entre los alimentos de consumo
habitual, una yema de huevo contiene
aproximadamente 23 UI, la leche de
vaca de 0 a 40 UI por litro, los cereales, verduras y frutas no aportan vitamina D.
La alimentacin del beb en el primer ao de vida es pobre en vitamina
D, salvo que se suplemente. La leche
materna contiene poca cantidad, de
0 a 100 UI/litro, dependiendo de los
niveles y la exposicin solar materna.
Los alimentos ricos en vitamina D no
participan normalmente de la dieta del
lactante. Adems, los cereales, ricos en
fitatos, interfieren an ms la absorcin
del calcio en la dieta.
Ya que los alimentos naturales no
aportan cantidades significativas de
vitamina D, una estrategia de prevencin es recurrir a la fortificacin industrial de alimentos (lcteos, cereales,
zumos) o a la ingesta de suplementos
farmacolgicos. En Espaa, est poco
extendida la suplementacin alimentaria, reducindose prcticamente a unos
pocos alimentos infantiles, sobre todo,
lcteos y cereales (la leche para bebs
aporta 400 UI/litro).
Raquitismo carencial
Concepto
Defecto de la mineralizacin sea del
hueso en crecimiento debido principalmente a la deficiencia de vitamina D. Se
caracteriza por huesos blandos y deformables y malformaciones seas por hipertrofia
del tejido osteoide.
PEDIATRA INTEGRAL
481
Tabla IV. Alteraciones de laboratorio en los diferentes estadios del raquitismo por
dficit de Vitamina D
Fase 1
Fase 2
Fase 3
Calcio
Bajo
Normalizado
Bajo
Fsforo
Normal
Bajo
Muy bajo
Alteracin Rx
No se aprecian
Leve
Importante
PEDIATRA INTEGRAL
Figura 1.
Radiografa de
mueca tpica
deraquitismo.
Raquitismos resistentes
Son un conjunto heterogneo de
enfermedades denominadas as, ya que,
presentando clnica y radiografa tpicas
del raquitismo carencial, no respondan
al tratamiento convencional con vitaminaD(14).
Raquitismos vitamina D
dependientes
Son dos entidades raras que se consideran errores congnitos del metabolismo.
Son de herencia autosmica recesiva. Se
caracterizan por la falta de accin del calcitriol, y, por tanto, se traducen en raquitismos calcipnicos.
483
Tabla VI. Raquitismos hipofosfatmicos con elevacin del FGF23, patognesis y tratamiento
Tipo de raquitismo
Patognesis
FGF23 srico
Tratamiento
RHH ligado al X
Elevado
P y Calcitriol
Elevado
P y Calcitriol
Elevado
P y Calcitriol
Osteomalacia tumoral
Elevado
Reseccin tumor
Mutacin NaPiIIc
Normal
P solo
RHH: raquitismo hereditario hipofosfatmico. NaPiIIc: cotransportador Na-P del tbulo proximal. P: fosfatos orales.
PEDIATRA INTEGRAL
Raquitismos
hipofosfatmicos
Son enfermedades genticas o adquiridas, en las que existe un dficit de fosfatos, la mayora de las veces por prdidas
renales. La calcemia y la PTH son normales. Su tratamiento se basa en aportes orales de fosfatos, junto a calcitriol(18).
2.
3.***
Sndrome de Fanconi
Bibliografa
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a
juicio del autor.
1.***
4.
5.
6.**
7.
8.
9.
10.
11.
Wranicz J, Szostak-Weggierek D.
Health outcomes of vitamin D. Part I.
Characteristics and classic role. Roez
Panstw Zakl Hig. 2014; 65: 179-84.
485
17.
20.
Bibliografia comentada
-
Caso clnico
Nio de 15 meses, que acude a la consulta de revisin
del programa del nio sano. La madre se queja de que no
anda sin apoyo todava y le ve muy torpe. Ella cree que es
porque tiene las piernas muy arqueadas. No comenta ningn
otro hecho de inters.
Antecedentes familiares
Madre de religin musulmana, viste ropas que tapan todo
el cuerpo. Piel pigmentada.
Antecedentes del nio
Antecedentes perinatales sin inters. Parto eutcico.
Desarrollo psicomotor lento considerado dentro de los lmites
normales, no gateo, bipedestacin a los 13 meses. Infecciones respiratorias de repeticin, dos neumonas que no
precisaron ingreso hospitalario. Lactancia materna exclusiva
prolongada, en este momento mantiene lactancia materna
junto a alimentacin complementaria. No toma lcteos suplementados con vitamina D. Profilaxis con vitamina D pautada
desde el centro de salud administrada de manera muy irregular hasta los 3 meses. No pasa mucho tiempo al aire libre.
Exploracin fsica
Buen estado general, palidez de piel y mucosas, no exantemas. Peso en percentil 3. Talla en percentil 3. Ausculta-
486
PEDIATRA INTEGRAL
Sospecha raquitismo:
Clnica compatible
Elevacin Fosfatasa alcalina
Alteracin radiogrfica
Raquitismo calcipnico:
PTH muy elevada
P disminuido
Raquitismo fosfopnico:
PTH muy elevada
P disminuido
Nivel de 250HD
Bajos:
R. por dficit de vitamina D
Normales:
Ver nivel de calcitriol
Buena respuesta:
confirma el
diagnstico
Muy bajo:
R. VIT D DEP I
Normal:
por dieta baja
en calcio
Muy alto:
R. VIT D DEP II
Mala respuesta:
replantear
diagnstico
Raquitismo fosfopnico
Fosfaturia baja
Reabsorcin P normal
Fosfaturia alta
Disminucin de TP/GFR
Dficit nutricional de P
Normal o bajo
Hipercalciuria:
RHH con hipercalciuria
Alto:
RHH ligado al X, AD o AR
Osteomalacia tumoral
R: raquitismo; TP/GFR: reabsorcin tubular de fosfato por 100 ml de filtrado glomerular; RHH: raquitismo
hipofosfatmico hereditario.
PEDIATRA INTEGRAL
487
A continuacin, se expone el cuestionario de acreditacin con las preguntas de este tema de Pediatra Integral, que deber
contestar on line a travs de la web: www.sepeap.org.
Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de carcter
nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se podrn realizar los
cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante el periodo sealado en el cuestionario on-line.
Raquitismo carencial.
Raquitismos resistentes
17. Si usted opina que es un raquitismo por dficit de vitamina D, qu
tratamiento indicara?
a. Calcitriol oral durante 2 meses
sin necesidad de monitorizacin
y profilaxis a continuacin con
colecalciferol.
b. Colecalciferol oral 400 U/da
2-3 meses, con monitorizacin
al mes de los parmetros bioqumicos y radiogrficos.
c. Calcitriol oral 2-3 meses junto
a calcio oral, con monitorizacin bioqumica mensual y
profilaxis a continuacin con
calcio oral.
d. Colecalciferol oral 2000 U/da
2-3 meses, con monitorizacin
mensual, y bajada posterior
a dosis profilctica, de forma
indefinida.
e. Colecalciferol oral a dosis 1000
U/da, 2-3 meses, con monitorizacin a los 3 meses y asegurar
posteriormente hbitos de vida
saludable.
18. Los raquitismos hipofosfatmicos
se caracterizan por los siguientes
hallazgos en suero:
PEDIATRA INTEGRAL
Resumen
Abstract
488
PEDIATRA INTEGRAL
Introduccin
Epidemiologia
En nuestro medio, la frecuencia de formas clsicas neonatales es
1:10.000-1:14.000, lo que implica
una frecuencia de portadores de mutacin grave de 1:50-1:60 en poblacin
general; de ah, la importancia de realizar un adecuado consejo gentico(3).
Es ms prevalente en algunos grupos
tnicos.
Formas clnicas
La 21hidroxilacin suprarrenal es catabolizada por el citocromo
P450c21, enzima que convierte progesterona en deoxicorticosterona y
17hidroxiprogesterona en 11deoxicortisol, lo que culmina en la sntesis
de aldosterona y cortisol, respectivamente. La severidad del compromiso
de la funcin del citocromo P450c21
es la que determina la clnica, que
se manifiesta en grados variables de
dficit de cortisol y aldosterona asociados a un exceso de andrgenos
< CORTISOL
< MINERALCORTICOIDES
> ANDRGENOS
PRDIDA SALINA
VIRILIZACIN
489
Figura 2. 2a: Obsrvese la hipertrofia de cltoris y fusin de labios menores. (Estadio de Prader II). 2b: Obsrvese el aspecto absolutamente
virilizado que puede llevar a una signacin erronea de sexo masculino (Estadio de Prader V).
PEDIATRA INTEGRAL
externos, pero las nias con una virilizacin leve y los nios, suelen diagnosticarse ms tardamente, en la infancia,
cuando se ponen de manifiesto los signos de hiperandrogenismo.
En la etapa postnatal, el exceso
de andrgenos contina virilizando
los genitales y determina la aparicin
de una pseudopubertad precoz. Los
signos de hiperandrogenismo incluyen: pubarquia, axilarquia, aumento
del olor corporal, acn severo, crecimiento exagerado del pene, hipertrofia de cltoris, aceleracin de la velocidad de crecimiento y, ms an, de la
maduracin sea, con resultado de talla
adulta baja. En ocasiones, si se activa
el eje hipotlamo-hipfiso-gonadal,
puede aadirse un cuadro de pubertad precoz central. Un mal control de
la enfermedad puede dar lugar en las
nias a: acn, hirsutismo y disfuncin
ovrica(5).
Forma crptica
Son aquellos pacientes con mutacin en un solo alelo, detectados generalmente en el estudio de familiares
afectos, en programas de deteccin
neonatal o por signos de hiperandrogenismo. Se trata de personas sanas
que no requieren ningn tratamiento
especfico.
Diagnstico
Se sospechar 21OHD en los
siguientes casos:
Cualquier nio/a con clnica de
prdida salina en las primeras
semanas de vida.
Nias virilizadas al nacimiento o
inicio de virilizacin en la etapa
postnatal, pubertad precoz o adrenarquia.
Nios con inicio de virilizacin en
la infancia.
El diagnstico de 21OHD se basa
en el anlisis del esteroide previo al bloqueo enzimtico: 17hidroxiprogesterona
(17OHP)(8).
Diagnstico clnico
Diagnstico en el recin nacido
(Algoritmo 1)
El diagnstico del dficit de 21OHD es
el primero que se plantea ante un recin
nacido con genitales ambiguos.
491
Tratamiento
Ello requiere un seguimiento individualizado y un abordaje multidisciplinar, en el que es necesaria la implantacin de un programa bien estructurado de intervencin y seguimiento(13).
Como ocurre en otras patologas
poco frecuentes y complejas, estos
pacientes deben ser atendidos en Centros Clnicos de Referencia, para evitar
que reciban una atencin fragmentada
o inadecuada. Sin embargo, en muchas
ocasiones, esto no es posible(14).
El objetivo del tratamiento de
21OHD es diferente segn la edad
del paciente. En los nios, el objetivo
primordial es la sustitucin gluco y
mineralocorticoide para evitar las crisis
de prdida salina y, adems, disminuir
492
PEDIATRA INTEGRAL
Tabla I
Forma Clnica
Actividad enzimtica
Mutaciones CYP21A2
Localizacin
Prdida salina
0%
Delecin de 8pb
Ile-Val-Met/Asn-Glu-Lys
Phe306insT
Gin318Stop
Arg356Trp
Delecin
Conversin
Exn
Exn
Exn
Exn
Exn
Prdida salina
<1%
655 o C-G
Intrn 2
Virilizante simple
<10%
Ile172 Asn
Exn 4
No clsica
20-60%
Pro30Leu
Val 282 Leu
Pro453Ser
Exn 1
Exn7
Exon10
La hidrocortisona es el frmaco
de eleccin en los nios, debido a su
potencia biolgica superponible a la
del cortisol endgeno y a que su vida
media es corta. Otros glucocorticoides,
como la prednisolona o la dexametasona, tienen mayor repercusin sobre
el crecimiento y otros sistemas y no se
deben administrar en la infancia. Es
preferible la utilizacin de hidrocortisona en comprimidos y no en suspensin, ya que la distribucin del frmaco
en el lquido es ms irregular e inestable que en comprimidos(5).
Es preciso individualizar la dosis
necesaria para cada paciente, ya que
est influenciada por mltiples factores. El objetivo es tratar con la mnima
dosis eficaz que permita un equilibrio
entre el crecimiento y desarrollo puberal normal, con una supresin adecuada
de los andrgenos suprarrenales. La
infradosificacin podra dar lugar a
crisis de prdida salina y aumento de
la sntesis de hormonas sexuales de
origen adrenal, virilizacin con cierre prematuro de epfisis y talla baja
en el adulto, adems, puede asociarse
una pubertad precoz dependiente de
gonadotropinas. El tratamiento excesivo con glucocorticoides da lugar a
3
6
7
8
8
El mineralcorticoide a emplear es la
9-fluorhidrocortisona oral. Los lactantes necesitan dosis mayores en los
primeros meses de vida, generalmente
0,1-0,15 mg/da, mientras que los lactantes mayores y los nios se mantienen habitualmente con 0,05-0,1 mg/
da. Para favorecer el efecto mineralcorticoide, se administran suplementos
de cloruro sdico oral (4 mEq/kg/da)
hasta que inicien la alimentacin complementaria.
El control de la idoneidad del
tratamiento mineralcorticoide lo da
la ausencia de sntomas, tensin arterial y frecuencia cardiaca normales,
normalidad electroltica y del nivel
de actividad de renina plasmtica. El
mantenimiento del balance de sodio
reduce la vasopresina y la ACTH,
contribuyendo a disminuir la dosis
de glucocorticoides(16).
Tratamiento en las situaciones
deestrs
Los pacientes con las formas graves de
21OHD no pueden producir suficiente cortisol en respuesta a una situacin de estrs,
por lo que deberemos aumentar la dosis
de glucocorticoides entre 2 y 10 veces la
dosis de mantenimiento en funcin del
grado de estrs. De no hacerlo, se puede
desencadenar una crisis de insuficiencia
suprarrenal(5,15).
Tratamiento quirrgico
Complicaciones a largo
plazo
Talla baja
Fertilidad
493
Diagnstico y tratamiento
prenatal
El diagnstico prenatal se plantea en el feto que presenta riesgo de
padecer la enfermedad severa: ambos
progenitores portadores de mutaciones
severas, uno de los progenitores presenta la enfermedad o ya ha habido un
miembro diagnosticado en la familia.
Es necesario realizar el estudio completo, bioqumico y gentico molecular
antes de programar un embarazo en las
familias con caso ndice afecto.
El objetivo es prevenir la virilizacin de los genitales en el feto femenino afectado de 21OHD. Est basado
en la administracin precoz, de dexametasona a la madre. La dexametasona
atraviesa la barrera placentaria y es
capaz de disminuir la hiperproduccin
de andrgenos de la glndula suprarrenal del feto. Es un tratamiento eficaz
para evitar la virilizacin de los genitales del feto femenino, si se realiza a
dosis adecuadas y antes de la semana
8, cuando empieza la diferenciacin
genital(19).
Sin embargo, obliga a exponer
innecesariamente a un tratamiento con
dexametasona a 7 de cada 8 fetos, (3 de
4 nias y 4 de 4 varones).
Actualmente, se debe considerar un
tratamiento experimental, ya que se desconocen los efectos a largo plazo que la
administracin de corticoides en poca prenatal puede tener sobre el recin nacido y
por los potenciales efectos secundarios de
la administracin de dexametasona sobre
la mujer gestante.
PEDIATRA INTEGRAL
Bibliografa
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a
juicio del autor.
1.** Rodrguez Snchez A, Rodrguez
Arnao J, Dabon Westphal P, Mguez
Navarro C, Rodrguez Arnao MD.
Hiperplasia suprarrenal congnita por
defecto de la 21-hidroxilasa. Acta Peditrica Espaola. 2001; 59: 497-510.
Visin general con nfasis en los aspectos clnicos de 21OHD.
2.*
Caso clnico
Motivo de ingreso: varn con dificultad en la alimentacin.
Varn de 45 das de vida que desde los 6 o 7 das presenta un cuadro progresivo de decaimiento, avidez por el
alimento y agua, vmitos y prdida de peso. No presenta
fiebre, diarrea ni otros datos de inters. Lactancia natural
exclusiva. No recibe ningn tratamiento.
Antecedentes obsttricos
Embarazo controlado y normal. No factores de riesgo
infeccioso.
Parto: eutcico a la 39 semanas. Peso: 3.460 g; Longitud: 49 cm; Apgar: 9/10, no REA.
Antecedentes familiares
Padres no consanguneos. Madre 34 aos. G2A1V2 sana,
menarquia a los13 aos. Talla: 162 cm. Padre: 39 aos.
Sano, Talla: 177 cm.
Exploracin fsica
Peso: 3.100 g, regular estado general, deshidratacin
5%. Leve hiperpigmentacin de mamilas y de genitales externos. Auscultacin cardaca rtmica, sin soplos. Auscultacin
pulmonar: buena ventilacin bilateral. No signos de dificultad
respiratoria. Clavculas y paladar ntegros. Pene de 4 cm de
longitud, ambos testes escrotales.
Pruebas complementarias
EAB: pH: 7,00; HCO3: 7 mmol/L; EB: -10 mmol/L.
Bioqumica destaca: Na: 120 mEq/L; K: 8,5 mEq/L.
17-OHP: 1.204 mcg/L (N: <30).
Aspecto
caracterstico del
paciente descrito
despus de
haber recibido
el tratamiento
inicial de la
crisis de prdida
salina. Pese a
esto, todava
se observa
el estado de
deshidratacin
y fallo de medro
caracterstico.
PEDIATRA INTEGRAL
495
Virilizacin de genitales:
Nios:
- Hiperpigmentacin de mamilas y escroto
- Macrogenitosoma
Nias:
- Genitales ambiguos
- Clitoromegalia
Urgente:
- Equilibrio cido-base y bioqumica
- 17-OHP
- Valorar extraccin de cortisol, actividad renina
plasmtica, aldosterona
En genitales ambiguos:
- Ecografa abdominal: normal
(visualizacin de tero, ovarios y vagina)
- Cariotipo: 46XX
Normal o retrasada
Acelerada (2 o ms aos)
Otros diagnsticos
Normal
Alterados
Repetir
Normal
- Anamnesis
- Exploracin fsica
- 17OHP, equilibrio cidobase (EAB), iones, actividad
renina plasmtica
17OHP: elevada
HiperK (K > 6 mEq/L)
HipoNa (Na < 130 mEq/L)
17OHP: elevada
EAB e iones normales
17OHP transitoriamente
elevada
Tratamiento
Diagnstico molecular
Tratamiento
Diagnstico molecular
PEDIATRA INTEGRAL
497
A continuacin, se expone el cuestionario de acreditacin con las preguntas de este tema de Pediatra Integral, que
deber contestar on line a travs de la web: www.sepeap.org.
Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de
carcter nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se
podrn realizar los cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante el periodo sealado
en el cuestionario on-line.
Hiperplasia suprarrenal
congnita por dficit de
21-hidroxilasa
25. Cundo sospechar un dficit de
21-hidroxilasa? Seale la respuesta
CORRECTA:
a. Nias virilizadas al nacimiento
o inicio de virilizacin en la
etapa postnatal, pubertad precoz o adrenarquia.
b. Nios con inicio de virilizacin
en la infancia.
c. Cualquier nio/a con clnica de
prdida salina en las primeras 4
semanas de vida.
d. a y c son correctas.
e. Todas son correctas.
26. En el diagnstico de 21OHD en
el recin nacido, es til... Seale la
opcin FALSA:
a. La determinacin de iones en
sangre, equilibrio cido base
y funcin renal para detectar
datos analticos compatibles
con la prdida salina.
b. La prdida salina se caracteriza
por una deshidratacin hipernatrmica hipopotasmica.
c. L o s v a lore s nor m a le s de
17-OHP en el periodo neonatal son ms altos que en la edad
adulta.
d. La ecografa abdominal puede
ser til ante un recin nacido
con genitales ambiguos.
e. El cariotipo de una paciente con
dficit de 21OHD es 46 XX.
PEDIATRA INTEGRAL
PEDIATRA INTEGRAL
Hiperandrogenismo
M.B. Roldn Martn, M. Martn Fras, M. Alonso Blanco
Unidad de Endocrinologa y Diabetes Peditrica. Hospital Universitario Ramn y Cajal.
Universidad de Alcal. Madrid
Resumen
Abstract
Introduccin
El hiperandrogenismo es una situacin
de produccin y/o accin andrognica excesiva.
498
PEDIATRA INTEGRAL
Fisiopatologa
La adrenarquia se define como el inicio de la secrecin andrognica suprarrenal
que precede al incremento de gonadotropinas y a la gonadarquia(2).
Hiperandrogenismo
Manifestaciones clnicas
delexceso de andrgenos
Los signos y sntomas derivados del
hiperandrogenismo son diferentes dependiendo de la edad en la que se ponen de
manifiesto.
Causas de
hiperandrogenismo
En las adolescentes, el hiperandrogenismo es generalmente secundario a un
exceso de la sntesis de andrgenos en el
ovario y/o la suprarrenal.
COLESTEROL
CYP11A
Protena StAR
CYP17
(17-hidroxilasa)
PREGNENOLONA
DHEA-S
CYP17
(17,20-desmolasa)
17OH-PREGNENOLONA
DHEA
3-HSD2
PROGESTERONA
17OH-PROGESTERONA
CYP21
(21-hidroxilasa)
4-ANDROSTENEDIONA
17-HSD3
CYP19
(aromatasa)
DOC
11-DEOXICORTISOL
CYP11B2
(11-hidroxilasa)
CYP11B1
(11-hidroxilasa)
CORTICOSTERONA
CYP11B2
(18-hidroxilasa)
CORTISOL
Zonas fascicular
y reticular
18OH-CORTICOSTERONA
CYP11B2
(18-aldosintetasa)
ALDOSTERONA
Zona glomerulosa
ESTRONA
17-HSD1
ESTRADIOL
OVARIO
TESTOSTERONA
TESTES
5-reductasa
DHT
CORTEZA
SUPRARRENAL
Figura 1. Sntesis de hormonas esteroideas a nivel suprarrenal, ovrico y testicular. Se detallan las enzimas esteroidognicas y productos
intermedios. 3b-HSD2, 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2; 17b-HSD1, 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1; 17b-HSD3,
17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3; 17OH-pregnenolona, 17-hidroxipregnenolona; 17OH-progesterona, 17-hidroxiprogesterona;
18OH-corticosterona, 18-hidroxicorticosterona; CYP11A, colesterol desmolasa; CYP11B1, 11b-hidroxilasa; CYP11B2, aldosterona sintetasa; CYP17, 17b-hidroxilasa/17,20-desmolasa; CYP19, aromatasa; CYP21, 21-hidroxilasa; DHEA, dehidroepiandrosterona; DHEAS, dehidroepiandrosterona sulfato; DHT, 5a-dihidrotestosterona; DOC, deoxicorticosterona; StAR, protena reguladora aguda de la esteroidognesis.
PEDIATRA INTEGRAL
499
Hiperandrogenismo
Hiperandrogenismo de origen
suprarrenal
Pubarquia prematura
Las hiperplasias suprarrenales congnitas (HSCs) son un grupo de trastornos de herencia autosmica recesiva
que resultan de mutaciones que reducen o anulan la actividad de enzimas
y protenas involucradas en la sntesis
de esteroides suprarrenales y ovricos
y resultan en una secrecin excesiva de
andrgenos suprarrenales(6). La forma
500
PEDIATRA INTEGRAL
Prepuberal
Pubarquia prematura
Hiperplasia suprarrenal congnita
Tumores secretores de andrgenos
Sndrome de Cushing
Tumores de clulas germinales
Nias adolescentes
Sndrome de ovario poliqustico
Hiperplasia suprarrenal congnita
no clsica
Tumores secretores de andrgenos
Sndrome de Cushing
Hiperprolactinemia
Obesidad
Frmacos
Tumores de clulas germinales
El SOP es un trastorno de presentacin heterognea, cuyas manifestaciones pueden ser diferentes entre
pacientes y en una misma paciente a
lo largo de la vida. Es uno de los motivos de consulta ms frecuente de las
adolescentes en las consultas de endo-
Hiperandrogenismo
Hiperandrogenemia
Figura 2. Patogenia
del SOP. Hiptesis
de la insulina/IGF-1.
Esta teora sugiere que
la hiperinsulinemia
caracterstica de
la pubertad y los
niveles elevados de
IGF-1 inducen un
sndrome parecido al
SOP en adolescentes
predispuestas. LH:
hormona luteinizante;
IGFs: factores de
crecimiento similares a
la insulina.
Atresia folicular
Aumento
andrgenos
intraovricos
andrgenos
extraovricos
Disregulacin
sntesis
andrgenos
LH
Bloqueo
esteroidognesis
ovrica
Insulina/IGFs
Hipotlamo
Hipfisis
LH
Predisposicin
gentica
Obesidad
GH
Ovario
Hiperplasia de clulas teca
Defectos foliculognesis
Insulinorresistencia
Hiperinsulinemia
compensadora
Hgado
SHBG
IGFBP-1
IGF-1
Hiperandrogenemia
PEDIATRA INTEGRAL
501
Hiperandrogenismo
Figura 4. Escala
de FerrimanGallwey
modificada para
la valoracin del
hirsutismo(11).
Sevaloran
9 zonas
corporales con
1 a 4puntos.
Los valores
superiores a 8
son diagnsticos
de hirsutismo.
Criterios de Rotterdam
Criterios AE-PCOS
1. Oligoovulacin
1. Hiperandrogenismo
clnico y/o bioqumico
2. Hiperandrogenismo
clnico y/o
bioqumico
2. Hiperandrogenismo
clnico y/o bioqumico
2. Disfuncin ovrica
(oligoanovulacin y/o
ovarios poliqusticos)
3. Ovarios poliqusticos
502
PEDIATRA INTEGRAL
Los criterios 1 y 2 son necesarios para el diagnstico del SOP segn criterios NIH.
Los criterios de Rotterdam requieren la presencia de dos de los tres criterios. Para
definir el SOP segn criterios AE-PCOS, es siempre necesaria la presencia de hiperandrogenismo, adems de la disfuncin ovrica. En cualquier caso, es necesario excluir
otras etiologas tales como: hiperplasia suprarrenal congnita, tumores secretores de
andrgenos e hiperprolactinemia.
Hiperandrogenismo
Sobrepeso/
Obesidad
Peso
normal
Reglas irregulares
- ACOs
- Metformina
Figura 6. Tratamiento del sndrome de ovario poliqustico en las adolescentes orientado a las
manifestaciones clnicas principales(18). ACOs: anticonceptivos orales; DM2: diabetes tipo
2; ATG: alteracin de la tolerancia a la glucosa.
La hiperprolactinemia puede
cursar con: hiperandrogenismo peri y
postpuberal, amenorrea, galactorrea,
cefaleas y alteraciones visuales, y es
producida, en ocasiones, por frmacos (antidepresivos, cimetidina).
La acromegalia asocia hiperandrogenismo, presumiblemente por la accin
directa del IGF-1. La insulinorresistencia secundaria a mutaciones en el
gen del receptor de la insulina tambin
puede cursar con hirsutismo, oligomenorrea e hiperandrogenismo. El uso
del valproato en mujeres con epilepsia
ha sido asociado con irregularidades
menstruales, hiperandrogenismo y
ovarios poliqusticos.
Otros trastornos asociados con
hiperandrogenismo
Los defectos en la sntesis de testosterona o en la accin de los andrgenos pueden ocasionar trastornos en
la diferenciacin sexual, que pueden
presentarse clnicamente con sntomas de hiperandrogenismo, aunque
etiolgicamente no se puedan considerar trastornos hiperandrognicos. Los
defectos genticos asociados con ambigedad sexual al nacimiento y sntomas hiperandrognicos en la pubertad
son: la insensibilidad parcial a andrPEDIATRA INTEGRAL
503
Hiperandrogenismo
Diagnstico
La interpretacin de los datos analticos puede resultar compleja en algunos
casos.
Anamnesis: detallar la edad cronolgica de la aparicin de los caracteres sexuales secundarios y la progresin
de los mismos. Interrogar sobre la existencia de otros trastornos del eje hipofisario, alteraciones visuales, cefalea...,
as como del contacto con esteroides
exgenos (cremas y cosmticos).
Antecedentes personales:prematuridad, bajo peso para la edad gestacional.
Antecedentes familiares:recoger
datos sobre tallas familiares y posibles
adelantos puberales, hipertricosis, hirsutismo, irregularidades menstruales,
historia familiar de anomalas de la
diferenciacin sexual que sugiera una
causa gentica
Exploracin fsica: recoger cuidadosamente los parmetros antropomtricos (talla, peso), valorar el grado
de desarrollo (estadios de Tanner I-V)
y otros datos sugerentes de desarrollo
puberal, virilizacin o feminizacin
(f lujo vaginal, olor corporal, acn,
tamao del cltoris, ginecomastia,
galactorrea, pigmentacin areolar,
volumen y simetra testicular). La
pubertad en las nias se asocia en
sus comienzos a una aceleracin de la
velocidad de crecimiento, y es especialmente til disponer de su grfica de
crecimiento. El sobrepeso es un factor estimulador del desarrollo en las
nias. La presencia de clitoromegalia
sugiere la presencia de niveles elevados
504
PEDIATRA INTEGRAL
Hiperandrogenismo
9.**
10.***
11.**
12.**
13.**
Bibliografa
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a
juicio del autor.
1.** Roldn MB, Witchel SF. Hyperandrogenism in children and adolescents.
En: Pescovitz OH, Eugster EA, eds.
Pediatric Endocrinology. Mechanisms,
manifestations, and management.
Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 2004; p. 360-75.
2.** Oberfield SE, Sopher AB, Gerken AT.
Approach to the girl with early onset
of pubic hair. J Clin Endocrinol Metab.
2011; 96: 1610-22.
3.*** Ghizzoni L, Gasco V. Premature pubarche. Horm Res Paediatr. 2010; 73:
420-2.
4.*** Ibaez L, Daz R, Lpez-Bermejo A,
Marcos AV. Clinical spectrum of premature pubarche: Links to metabolic
syndrome and ovarian hyperandrogenism. Rev Endocr Metab Disord.
2009; 10: 63-76.
5.** Utriainen P, Jskelinen J, Romppanen
J, Voutilainen R. Childhood metabolic
syndrome and its components in premature adrenarche. J Clin Endocrinol
Metab. 2007; 92: 4282-5.
6.*** Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al.
Congenital adrenal hyperplasia due to
steroid 21-hydroxylase deficiency: an
Endocrine Society clinical practice
guideline. J Clin Endocrinol Metab.
2010; 95: 4133-60.
7.*** Stratakis CA. Cushing syndrome in
pediatrics. Endocrinol Metab Clin N
Am. 2012; 41: 793-803.
8.** Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A.
Insulin resistance and the polycystic
14.**
15.**
16.**
17.**
18.***
19.**
Bibliografa recomendada
-
Ghizzoni L, Gasco V. Premature pubarche. Horm Res Paediatr. 2010; 73: 420-2.
Revisin actualizada sobre la patogenia y el
diagnstico y diagnstico diferencial de la
pubarquia prematura con otras entidades.
-
505
Hiperandrogenismo
Caso clnico
Motivo de consulta y enfermedad actual
Adolescente de 16 aos remitida por su mdico de Atencin Primaria por obesidad. En encuesta alimentaria refiere
tomar dieta rica en hidratos de carbono y grasas, pobre en
verdura y vegetales. Rgimen de vida muy sedentario. Tuvo
la menarquia a los 11 aos y en la actualidad las reglas son
regulares cada 25-28 das. No toma medicaciones.
Antecedentes familiares
Madre, obesidad (IMC 32 kg/m2). Padre, obesidad (IMC
38,5 kg/m2). Ambas abuelas, obesidad y diabetes tipo 2.
No constan HTA, hipercolesterolemia, infartos agudos de
miocardio o accidentes cerebrovasculares ni tromboembolismos venosos.
Antecedentes personales
Embarazo controlado y normal. Parto con frceps a edad
gestacional probable de 36 semanas. PRN: 2.400 g (p38,
-0.3 DE).
Exploracin fsica
Peso: 109 kg. Talla: 166 cm (+1,0 DE). IMC: 39,5 kg/m2
(+5,3 DE). Permetro de cintura: 96 cm. TA: 118/62 mmHg.
Obesidad generalizada, estras nacaradas en abdomen,
nalgas y raz de miembros. Acn facial y en parte superior de
espalda. No acantosis. Ferriman-Gallwey: 18. ACP: normal.
Abdomen: normal. Cuello libre. Tanner V.
Estudios complementarios
Analtica (extraccin realizada en 7 da del ciclo menstrual):
- Hemograma y Bioqumica: normal. Glucemia: 91 mg/dl.
Creatinina: 0,9 mg/dl. GOT/GPT: 16/18 UI/L. Lipidograma:
506
PEDIATRA INTEGRAL
Hiperandrogenismo
Supresin cortisol srico 8:00 am con DXM 15 mcg/kg (mximo 1 mg) administrada las 23:00
pm. Respuesta normal: cortisol <1,8 mcg/dl
Cortisol libre urinario (24 horas) >90 mcg/24 h (RIA) o 50 mcg/24 h (DHPLC/ICMA)
Cortisol en saliva a medianoche >0,13 mcg/dl o srico >7,5 mcg/dl
Sndrome Cushing
Diagnstico diferencial
ACTH plasmtica
< 5 pg/ml
SC ACTH-independiente
TC Suprarrenales
> 29 pg/ml
SC ACTH-dependiente
5-29 pg/ml
Test CRH
Supresin cortisol srico 8:00 am
con DXM 8 mg administrada a 23:00
pm. Respuesta normal: supresin
cortisol >50%
Patologa suprarrenal
RM hipofisaria
Test CRH
Supresin con DXM 8 mg
Enfermedad
Cushing
TC torcico/RM abdominal/
Octreoscan/PET-scan
Enfermedad Cushing
PEDIATRA INTEGRAL
507
Hiperandrogenismo
Progresin rpida
Progresin lenta
Sospecha
Tumor
suprarrenal
Determinaciones hormonales
Tumor
ovrico
Pruebas de imagen
Estudios hormonales
Cortisol
y andrgenos
CLU y no
supresin DXM
(+) Clnica
sndrome
de Cushing
() Clnica
sndrome
de Cushing
DHEAS, testosterona,
testosterona libre o
D4-androstenediona
17OH-progesterona
> 2ng/ml
Test ACTH
SOP
Sndrome de
Cushing
Desarrollo puberal
anormal
Cariotipo
45,X/46,XY
46,XY
Disgenesia
gonadal
Test de
estmulo
con hCG
HSC
Resistencia a
glucocorticoides
LH y T
D4-A/T
T/DHT
Insensibilidad
parcial a andrgenos
Dficit
17b-HSD
Dficit
5a-reductasa
: aumentado; : disminuido; CLU: cortisol libre urinario (24 horas); DXM: dexametasona; ACTH: hormona
adrenocorticotropa; SOP: sndrome de ovario poliqustico; HSC: hiperplasia suprarrenal congnita; DHEAS:
dehidroepiandrosterona sulfato; hCG: gonadotropina corinica humana; LH: hormona luteinizante; T: testosterona; D4-A,
D4-androstenediona; DHT: dihidrotestosterona; 17b-HSD: 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
508
PEDIATRA INTEGRAL
A continuacin, se expone el cuestionario de acreditacin con las preguntas de este tema de Pediatra Integral, que
deber contestar on line a travs de la web: www.sepeap.org.
Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de
carcter nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se
podrn realizar los cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante el periodo sealado
en el cuestionario on-line.
Hiperandrogenismo
33. Cul de las siguientes, NO es
causa de hiperandrogenismo en
las nias prepuberales?
a. Hiperplasia suprarrenal congnita.
b. Sndrome de ovario poliqustico.
c. Sndrome de Cushing.
d. Pubarquia prematura.
e. Tumores secretores de andrgenos.
34. En relacin con la pubarquia, seale la respuesta FALSA:
a. La secrecin and rognica
suprarrenal precede al aumento
de gonadotropinas y a la gonadarquia.
b. Es consecuencia de la maduracin de la zona glomerular de
las glndulas suprarrenales.
c. Se considera normal su inicio en
las nias a partir de los 8 aos.
d. Se considera normal su inicio en
los nios a partir de los 9 aos.
e. Cuando es prematura es necesario hacer el diagnstico diferencial con una hiperplasia
suprarrenal congnita.
35. En relacin con el sndrome de
ovario poliqustico, seale cul de
las siguientes es la respuesta CORRECTA:
a. Es un trastorno poco prevalente
en la mujer.
b. Su principal manifestacin es el
acn.
c. No es causa de hirsutismo en la
adolescente.
d. Su diagnstico es fundamentalmente analtico.
e. Es necesario realizar el seguimiento a largo plazo de las
pacientes con alguna de las
manifestaciones de sospecha
del sndrome para poder realizar el diagnstico.
36. Cul de las siguientes respuestas
es FALSA, en relacin con la hiperplasia suprarrenal congnita?
a. Es un grupo de trastornos de
herencia autosmica dominante.
b. Resulta de mutaciones que disminuyen o anulan la actividad
de enzimas involucradas en la
sntesis de esteroides suprarrenales.
c. Cursa con un aumento de
andrgenos.
d. La edad sea puede esta r
aumentada respecto a la edad
cronolgica de los pacientes.
e. Su marcador bioqumico es la
elevacin de la 17-hidroxiprogesterona.
37. Cul de las siguientes respuestas
NO est indicada en el cribado
inicial del sndrome de Cushing?
a. Cortisol libre urinario (24
horas).
b. Cortisol en saliva a medianoche.
c. Cortisol srico a medianoche.
d. Prueba de supresin del cortisol
Hiperandrogenismo
PEDIATRA INTEGRAL
Diagnstico y tratamiento
de la hipercolesterolemia
familiar en Espaa:
documento de consenso
P. Mata1, R. Alonso2, J.R. Gonzalez-Juanatey3, L. Badimn4, A. Ruiz5,
J.L. Daz-Daz6, M.T. Muoz7, O. Muiz8, J. Dalmau9, F. FuentesJimnez10, L. Irigoyen11, E. Galve12, F.J. Ramos13, C. Snchez14,
G.Gonzalo14, J.J. Castrodeza15, J.L. Zamorano16, F. Prez-Jimnez10
1Medicina
Interna. Presidente Fundacin Hipercolesterolemia Familiar, Madrid. 2Clnica de Lpidos, Medicina Interna. Fundacin Jimnez
Daz, Madrid. 3Servicio de Cardiologa, Hospital Universitario de Santiago de Compostela. 4Cardiovascular Research Center (CSIC-ICCC),
Institut Catal de Cincies Cardiovasculars, Barcelona. 5Atencin Primaria. Unidad de Lpidos y Prevencin Cardiovascular. Centro de
Salud Pinto, Madrid. 6Medicina Interna. Hospital Abente y Lago, A Corua. 7Servicio de Endocrinologa. Hospital Infantil Universitario
Nio Jess. Departamento de Pediatra. Universidad Autnoma. Madrid. 8UCERV. UCAMI. Servicio de Medicina Interna. Hospital Virgen
del Roco. Sevilla. 9Unidad de Nutricin y Metabolopatas. Hospital Infantil La Fe, Valencia. 10IMIBIC/Hospital Universitario Reina Sofa.
Universidad de Crdoba. 11Unidad de Lpidos. Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario Araba, Vitoria-Gasteiz.
12Unitat dInsuficincia Cardiaca. Servei de Cardiologia. Area del Cor. Hospital Vall dHebron, Barcelona. 13Presidente de la Asociacin
Espaola de Gentica Humana. Especialista en Pediatra y Gentica Clnica. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.
14Paciente, Fundacin Hipercolesterolemia Familiar, Madrid. 15Ex Director Salud Pblica. Consejera de Sanidad, Castilla y Len.
16Servicio de Cardiologa, Hospital Ramn y Cajal, Madrid. / Coordinador: Pedro Mata / Comit de redaccin: Pedro Mata, Rodrigo
Alonso, Jose Ramn Gonzalez-Juanatey, Lina Badimn, Antonio Ruiz. / Asesor Internacional: Gerald F. Watts. Winthrop Professor of
Cardiometabolic Medicine, University of Western Australia, Australia. / Organizacin Promotora: Fundacin Hipercolesterolemia Familiar.
Parte de este Documento de Consenso se ha publicado en Aten Primaria 2015;47(1):56-65.
http://dx.doi.org/10.1016/j.aprim.2013.12.015
Resumen
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno gentico frecuente que se manifiesta desde el nacimiento y
que causa un aumento en los niveles plasmticos de colesterol-LDL (c-LDL), xantomas y enfermedad coronaria
prematura. Su deteccin y tratamiento precoz reduce la morbimortalidad coronaria. A pesar de la disponibilidad
de un tratamiento eficaz, la HF est poco diagnosticada y tratada. La identificacin de los casos ndices y la
posterior deteccin en cascada familiar, utilizando los niveles de c-LDL y la deteccin gentica, es la estrategia
ms coste-efectiva para la deteccin de nuevos casos. Eltratamiento crnico con estatinas ha disminuido el
riesgo cardiovascular a los niveles de la poblacin general. Los objetivos en c-LDL son <130 mg/dL en los nios
y adultos jvenes, <100 mg/dL en los adultos y <70mg/dL en los adultos con enfermedad coronaria conocida
o diabetes. En la mayora de los pacientes es difcil conseguir estos objetivos, por lo que puede ser necesario
el tratamiento combinado con ezetimiba u otros frmacos. Cuando no se alcanzan los objetivos con el mximo
tratamiento farmacolgico tolerado, una reduccin de c-LDL 50% puede ser aceptable. La LDL-afresis es
til en los pacientes homocigotos y en los heterocigotos graves resistentes al tratamiento. Este documento
proporciona recomendaciones para el diagnstico, cribado y tratamiento de la HF en nios y adultos, as como
consejos especficos para los especialistas clnicos y mdicos de Atencin Primaria con el objetivo de mejorar
el cuidado de los pacientes y reducir su carga de enfermedad cardiovascular.
509.e1
de inters especial
Abstract
Familial hypercholesterolemia (FH) is a frequent genetic disorder clinically manifested since birth, associated
with very high levels of plasma LDL-cholesterol (LDL-c), xanthomas and premature coronary heart disease.
Its early detection and treatment reduce coronary morbidity and mortality. Despite effective treatment is
available FH is underdiagnosed and undertreated. Identification of index cases and cascade screening using
LDL-c levels and genetic testing are the most cost-effective strategy to detect new cases and starting early
treatment. Long-term treatment with statins has decreased the vascular risk to the levels of the general
population. LDL-c targets are < 130 mg/dL for children and young adults, < 100 mg/dL for adults, and
<70mg/dL for adults with known coronary heart disease or diabetes. Most patients do not to reach these
goals and combined treatments with ezetimibe or other drugs may be necessary. When the goals are not
achieved with the maximum tolerated drug treatment, a reduction 50% in LDL-c levels can be acceptable.
Lipoprotein apheresis can be useful in homozygous and in treatment-resistant severe heterozygous. This
Consensus Paper gives recommendations on the diagnosis, screening and treatment of FH in children and
adults, and specific advices to specialists and general practitioners with the objective of improving the clinical
management of these patients in order to reduce the high burden of coronary heart disease.
Introduccin
a hipercolesterolemia familiar
(HF) es el trastorno gentico ms
frecuente asociado con enfermedad coronaria prematura (ECP),
debido a elevadas concentraciones
de colesterol-LDL (cLDL) desde el
nacimiento (1,2). Su mecanismo de
transmisin es autosmico dominante
y aproximadamente la mitad de la descendencia de una persona afecta presentar el trastorno. Se produce principalmente por mutaciones en el gen
del receptor LDL (RLDL), y menos
frecuentemente por mutaciones del
gen de la apolipoprotena B (APOB)
y del gen Proprotein Convertase
Subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)
(1). Su prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 300-500 personas en
la poblacin general, estimndose en
100.000 los espaoles que padecen este
trastorno(1,3).
El diagnstico clnico se basa en
concentraciones elevadas de c-LDL,
historia familiar de hipercolesterolemia, antecedentes de ECP y la presencia de xantomas y/o arco corneal(1).
La HF acelera la enfermedad ateroesclertica coronaria de una a cuatro
dcadas(4). En Espaa, el 55% de los
varones y el 24% de las mujeres en la
dcada de los 50 aos han presentado
509.e2
PEDIATRA INTEGRAL
Metodologa
Para la elaboracin de este documento se han seguido las recomendaciones del protocolo Appraisal of
Guidelines Research & Evaluation
(AGREE)(10). La Fundacin Hipercolesterolemia Familiar promovi la creacin de un panel de expertos formado
por 6 internistas de clnicas de lpidos,
3 cardilogos, 2 pediatras, un mdico
de AP, un endocrinlogo, una investigadora en ateroesclerosis, un genetista
de inters especial
Diagnstico clnico en
adultos
El diagnstico de la HF se basa en
niveles elevados de c-LDL (generalmente >220 mg/dL), historia familiar
de hipercolesterolemia (especialmente
si hay nios o adolescentes afectos),
presencia de ECP y depsitos de coles-
Antecedentes personales
D
B
Examen fsico
Xantomas tendinosos
Anlisis de laboratorio
cLDL 330 mg/dL
Anlisis gentico
Mutacin funcional en el gen
del RLDL, APOB o PCSK9
Figura 1. Signos de hipercolesterolemia familiar. A y B. Xantomas en el tendn de Aquiles
y extensores de la mano; C. Arco corneal completo en un varn <45 aos; D. Xantomas
eruptivos y planos en manos y rodillas de un nio de 5 aos con HFHo. (Fotos cortesa de la
Fundacin Hipercolesterolemia Familiar). Reproducido de Expert Review of Cardiovascular
Therapy, March 2013, Vol. 11, No. 3, Pages 327-342, con permiso de Expert Reviews Ltd.
Diagnstico de HF
Certeza: 8 puntos; Probable:
6-7 puntos; Posible: 3-5
puntos
PEDIATRA INTEGRAL
509.e3
de inters especial
Diagnstico en nios y
adolescentes
El diagnstico se puede sospechar
en presencia de niveles de cLDL > 190
mg/dL o bien con niveles de cLDL >
150 mg/dL cuando se tiene la confirmacin gentica de HF o, al menos, la
evidencia de transmisin vertical de la
hipercolesterolemia y/o ECP en uno de
los progenitores. Se ha demostrado que
los niveles de colesterol total y cLDL
discriminan bien entre aquellos nios
con y sin HF antes de los 10 aos(18).
Para el diagnstico, se recomienda
obtener la media de 2 determinaciones del perfil lipdico (preferiblemente
en ayunas) con, al menos, 2 meses de
diferencia debido a la variabilidad biolgica en la edad infantil y descartar
las causas ms frecuentes de hipercolesterolemia secundaria en la infanciaadolescencia.
No hay un criterio nico respecto
a la edad en la que se debe hacer el
509.e4
PEDIATRA INTEGRAL
Diagnstico de la
hipercolesterolemia familiar
homocigota
La hipercolesterolemia familiar
homocigota (HFHo) es una forma
rara de HF que se produce cuando se
hereda la misma mutacin en el gen
del RLDL de ambos progenitores.
Cuando se heredan mutaciones distintas en ambos alelos, se produce un
cuadro conocido como HF heterocigota compuesta con una expresin
que puede ser similar a la HFHo.
Las mutaciones en los genes APOB,
PCSK9 y la hipercolesterolemia
autosmica recesiva (HAR) tambin
pueden producir un fenotipo similar
que vara en gravedad(1,22). Se estima
que afecta a 1 caso por cada 800.000
a un milln de personas, aunque es
mayor en determinadas regiones o
pases, presumiblemente debido a un
efecto fundador y al aislamiento de
una poblacin. Los pacientes presentan
hipercolesterolemia grave, xantomas y
ateroesclerosis acelerada.
HFC
Prevalencia
Herencia
Gen(es) afecto(s)
1/300-1/500
Autosmica dominante
RLDL, APOB, PCSK9
Edad manifestacin
Fenotipo
Niveles de CT
Niveles de TG
c-HDL
ECV
Xantomas
Arco corneal
Asociacin con
HTA, DM2
Nacimiento
IIa
Elevados > 300 mg/dL
Generalmente normales
Generalmente normal
30-55 aos
Presentes < 30%
Frecuente
Poco frecuente
1-2/100
Autosmica dominante
USF1, LpL, ApoA1, C3, AIV, AV
(anormalidad multignica)
Generalmente > 10 aos
Variable: IIa, IIb, IV
> 240 mg/dL
Generalmente > 150 mg/dL
Normal-bajo
45-55 aos
Ausentes
Poco frecuente
Frecuente
de inters especial
Riesgo moderado
Riesgo alto
1 FRCV*
Ateroesclerosis subclnica
No ECV clnica
ECV Clnica
Ateroesclerosis subclnica
significativa
DM tipo 2
HF Homocigota
Si en la evaluacin
clnica peridica
aparece 1 FRCV
(*) FRCV:
Varn > 30 aos y mujer > 40 aos
Tabaquismo
ECP en familiares de primer grado
HTA
HDL < 40 mg/dL
Lp(a) > 50 mg/dL
Diagnstico gentico
La principal ventaja de la deteccin de una variante funcional con
efecto patognico en los genes descritos anteriormente es que establece el
diagnstico inequvoco de la HF(24) y
facilita el cribado en cascada familiar.
En Espaa, se han descrito ms de
400 mutaciones en el gen del RLDL
asociadas a HF (25). El diagnstico
gentico solo se debe ofrecer a los
casos ndices con una puntuacin 6
segn los criterios de la RCLH, ya que
tienen la mayor sensibilidad y especificidad(17,26-27). Se debe realizar en un
laboratorio acreditado y debe incluir la
secuenciacin completa para identificar mutaciones puntuales y deleciones/
inserciones para el gen del RLDL y
de la APOB y PCSK9.
Deteccin de la
hipercolesterolemia
familiar: cribado en cascada
familiar
La deteccin de la HF cumple los
criterios de la Organizacin Mundial
de la Salud (OMS) para el cribado
sistemtico de una enfermedad(15) y
es coste-efectiva para detectar nuevos casos de HF (28-30). Una estrategia sistemtica es esencial para la
deteccin de los casos ndices (CI)
con HF. El CI es el primer miembro
de una familia en ser diagnosticado
y es fundamental para iniciar el cribado familiar en cascada. Los crite-
Figura 2.
Hipercolesterolemia
familiar. Evaluacin y
estratificacin del riesgo
CV en adultos. C-HDL:
colesterol transportado
por lipoprotenas de alta
densidad; DM tipo 2:
diabetes mellitus tipo
2; ECV: enfermedad
cardiovascular;
ECVP: enfermedad
cardiovascular
prematura; FRCV:
factores de riesgo
cardiovascular; HTA:
hipertensin arterial.
Riesgo cardiovascular
en la hipercolesterolemia
familiar
Los pacientes con HF son considerados de alto RCV(26,27). Sin embargo,
el riesgo puede variar entre individuos
en funcin de la presencia de otros factores de RCV (FRCV), especialmente
la lipoprotena(a) [Lp(a)] y el tabaco,
as como la presencia de ateroesclerosis
subclnica (Fig. 2)(31-34). La estratificacin en niveles de riesgo ayuda al
mdico a individualizar la intensidad
del tratamiento y permite una mejor
utilizacin de los recursos.
La estratificacin del riesgo basada
en Framingham o el SCORE no es
adecuada en la HF, ya que lo infravaloran sistemticamente(26,27), especialmente en los jvenes. En estos, una
medida del RCV a largo tiempo basada
en la imagen de ateroesclerosis subclnica podra ser adecuada.
La evaluacin de la aterosclerosis
coronaria subclnica se puede realizar de forma no invasiva, mediante la
prueba de esfuerzo ECG, ecocardiografa de estrs, gammagrafa radioisotpica, angio-resonancia y el angioTAC coronario(35-38). La evaluacin de
otros territorios vasculares incluye la
ecografa carotdea y la determinacin
del ndice tobillo brazo. Se recomienda
evaluar la presencia de ateroesclerosis
a partir de los 30 aos en varones y 40
aos en mujeres, o antes, si hay FRCV.
En el caso de que alguna de las pruebas
de imagen muestre ateroesclerosis significativa (estenosis > 50%) o una de las
PEDIATRA INTEGRAL
509.e5
de inters especial
Objetivo teraputico y
tratamiento en adultos
Este documento recomienda un
objetivo en cLDL plasmtico <100
mg/dL en adultos con, al menos, un
FRCV y <70 mg/dL si existe enfermedad coronaria, DM2 o la presencia de
enfermedad ateroesclertica subclnica
significativa. En el resto de los pacientes (varones < 30 aos y mujeres < 40
aos) que no tienen otro FRCV, un
c-LDL < 130 mg/dL se podra considerar aceptable (Fig. 3). Sin embargo,
debido a la dificultad de conseguir este
objetivo en la mayora de los pacientes (7,8), una reduccin del c-LDL
50% puede considerarse como un objetivo secundario ms realista.
La prevencin de la ECV en los
pacientes con HF requiere de un
manejo integral en el control de los
FRCV. Se debe recomendar una dieta
baja en grasas saturadas, grasa trans
y colesterol, as como las medidas de
actividad fsica encaminadas a controlar el peso corporal. Tanto en nios
como en adultos, se pueden utilizar alimentos enriquecidos en estanoles/esteroles vegetales que pueden reducir un
10% el c-LDL(39). Se debe promover el
509.e6
PEDIATRA INTEGRAL
Objetivo en c-LDL:
< 70 mg/dl si RCV muy alto, < 100 mg/dl
si RCV alto, y < 130 mg/dl si RCV
moderado Reduccin > 50% en c-LDL si
no se consigue objetivo primario
Medidas dietticas
Estatinas potentes a dosis altas
Intolerancia
a estatinas
Identificar
otros FRCV
Tratamiento
especfico
Consecucin objetivo
NO
Aadir
ezetimiba
Mantener
tratamiento
Aadir resinas
Figura 3. Algoritmo teraputico en adultos con HF. cLDL: colesterol transportado por las
lipoprotenas de baja densidad; FRCV: factores de riesgo cardiovascular.
de inters especial
Objetivo teraputico y
tratamiento en nios y
adolescentes
Existe acuerdo en que los objetivos
de tratamiento en cLDL en los nios
no necesitan ser tan bajos como en los
adultos y no existe evidencia para un
objetivo absoluto o relativo(19,20). Este
panel recomienda un cLDL plasmtico < 130 mg/dL a partir de los 14
aos y <160 mg/dL en los menores de
14 aos, excepto si hay otro FRCV o
antecedentes de enfermedad coronaria
muy prematura en el progenitor afecto,
en que los objetivos pueden ser ms
estrictos (Fig. 4).
La alimentacin es la base del tratamiento de la HF en nios y adolescentes, consiguindose reducciones en
cLDL de hasta un 15%(21,43). Es esencial un aporte adecuado de energa y
nutrientes para mantener un adecuado
crecimiento y peso corporal (Tabla III).
Adems de una correcta alimentacin,
debe promoverse la actividad fsica, as
como no fumar.
No existe unanimidad sobre a qu
edad se debe comenzar el tratamiento
con estatinas en nios con HF y no
Nio-adolescente con HF
Identificar
otros FRCV
< 6 aos
Medidas
dietticas
> 6 aos
Medidas dietticas
Esteroles/estanoles vegetales
Valorar resinas
(*) FRCV:
ECV muy prematura o prematura en padre afecto o abuelos
Tabaquismo
HDL bajo (<40 mg/dL)
Lp(a) elevada (>50 mg/dL)
c-LDL > 250 mg/dL
Medidas dietticas
Esteroles/estanoles vegetales
1. Estatinas a dosis de inicio
2. Resinas
3. Ezetimiba
4. Tratamiento combinado
Tratamiento
especfico
Figura 4. Algoritmo
teraputico en nios
y adolescentes con
HF. cLDL: colesterol
transportado por las
lipoprotenas de baja
densidad; FRCV:
factores de riesgo
cardiovascular.
PEDIATRA INTEGRAL
509.e7
de inters especial
LDL-afresis y trasplante
heptico
La LDL afresis es el tratamiento
de eleccin para los pacientes con
HFHo y ha demostrado tener un
efecto beneficioso en la ateroesclerosis artica y coronaria(45) mejorando la
supervivencia. Es una estrategia teraputica segura y eficaz, estando descritos casos de HFHo con tratamientos
de ms de 20 aos de duracin, en los
que se ha demostrado la eliminacin
de xantomas, la regresin angiogrfica de la aterosclerosis coronaria y la
reduccin de los episodios coronarios
mortales y no mortales(46,47). La LDLafresis se puede comenzar a partir de
los 6 aos y siempre antes de los 10
aos por el elevado riesgo de estenosis
artica grave.
Permite la eliminacin especfica
de cLDL y Lp (a), con una disminucin plasmtica del 50-75% cuando se
usa de forma semanal o cada 2 semanas. El tratamiento con estatinas se
debe mantener para retrasar el efecto
rebote en el aumento del cLDL.
Con la informacin disponible, se
puede recomendar su indicacin en
las siguientes situaciones: a) HFHo
a partir de los 6 aos y siempre antes
de los 10 aos; b) HF con enfermedad coronaria sintomtica y cLDL >
200 mg/dL, a pesar de tratamiento
farmacolgico intenso; y c) HF con
enfermedad coronaria progresiva sin
posibilidades de revascularizacin y
cLDL > 125 mg/dL y Lp(a) > 60 mg/
dL, a pesar de tratamiento farmacolgico intenso(45,48,49). Tambin, podra
estar indicada en mujeres embarazadas
con HF y ECV durante el tiempo de
suspensin del tratamiento farmacolgico, incluyendo la lactancia.
El trasplante de hgado puede
ser una medida excepcional para
los pacientes con HFHo que no son
tributarios para la LDL-afresis o
que son refractarios al tratamiento
farmacolgico. El trasplante heptico se debe discutir con pacientes y
familiares para aclarar los riesgos y
beneficios del procedimiento. Antes
del trasplante heptico, se debe considerar la ciruga de revascularizacin
coronaria y el reemplazamiento de la
vlvula artica.
509.e8
PEDIATRA INTEGRAL
Programas de deteccin
regionales
En Espaa, las comunidades de
Aragn, Asturias, Castilla y Len,
Catalua, La Rioja, Madrid, Navarra y
Pas Vasco han implementado diferentes estrategias de deteccin de la HF,
incluyendo el diagnstico gentico.
Castilla y Len ha sido la nica
comunidad que en su estrategia de
deteccin ha incluido a los mdicos
de AP (http://www.saludcastillayleon.
es). Esta comunidad, en colaboracin
con la FHF viene desarrollando desde
2009 el Programa de deteccin precoz
de la HF, que incluye la formacin de
los mdicos y la creacin de un registro
ad hoc. El mdico de AP o de Atencin Especializada selecciona el CI
siguiendo los criterios diagnsticos
de la RCLH (puntuacin 6). Una
vez identificado, se solicita el estudio
gentico en muestra de saliva. Si se
confirma el diagnstico, se procede a
realizar la deteccin en cascada familiar a los familiares de primer grado,
sin necesidad de aplicar los criterios
clnicos de la RCLH. Hasta la fecha,
se han diagnosticado genticamente
unos 1.000 pacientes con HF. Este
programa debera servir de modelo
para el resto de comunidades que
todava no lo estn realizando y para
impulsar una estrategia homognea a
nivel nacional.
Resumen de
recomendaciones
1. Diagnstico de HF en adultos:
1.1 Se debe sospechar una HF en
un adulto con cLDL > 220 mg/
dL y antecedentes de hipercolesterolemia y/o ECP en familiares de primer grado. (A)
1.2 Los criterios de la RCLH se
deben utilizar solamente para
el diagnstico del caso ndice
(CI) y siempre en > 18 aos. (A)
1.3 Para detectar a los CI se debe
realizar una bsqueda oportu-
de inters especial
2.
3.
4.
5.
mdicos de AP y de Atencin
Especializada, as como de enfermera. (A)
6. Riesgo cardiovascular en la HF:
6.1 Los pacientes con HF se deben considerar de alto RCV. Sin
embargo, en algunos casos se
podra estratificar el riesgo. (A)
6.2 Los pacientes con HF y con,
al menos, un FRCV tienen un
RCV alto. (A)
6.3 Los pacientes con HFHo y con
HF que presentan ateroesclerosis subclnica significativa,
ECV clnica o DM2 tienen un
RCV muy alto. (A)
6.4 Se debe medir los niveles de
Lp(a) en todos los pacientes con
HF. (A)
6.5 En pacientes con HF heterocigota > 30 aos (varones) y >
40 aos (mujeres) sin clnica de
ECV se debera realizar una
bsqueda de enfermedad aterosclertica mediante tcnicas
no invasivas, aunque su utilidad
no se ha validado en la HF. (C)
7. Objetivo y tratamiento de la HF
en adultos
7.1 En los pacientes con HF y con
RCV muy alto, el objetivo de
cLDL debera ser <70 mg/dL.
(A)
7.2 En los pacientes con HF y
riesgo CV alto, el objetivo de
cLDL debera ser <100 mg/
dL. (A)
7.3 En el resto de los pacientes
adultos con HF, se podra considerar un cLDL < 130 mg/dL.
(B)
7.4 En el caso de no alcanzar el objetivo en cLDL con el mximo
tratamiento tolerado, se debe
conseguir, al menos, una reduccin de cLDL > 50%. (A)
7.5 Se recomienda la administracin de estatinas potentes a
dosis altas y, si es necesario, en
combinacin con ezetimiba y/o
resinas. (A)
8. Objetivo y tratamiento de la HF
en nios y adolescentes
8.1 Se puede comenzar tratamiento
con estatinas a partir de los 10
aos en los varones y preferiblemente despus de la menarquia
en las nias. (A)
Agradecimientos
Agradecemos al Dr. Gerald Watts
(Universidad de Perth, Australia) por
la lectura del documento y por sus
constructivos y expertos consejos.
A los Dres.: Rosa de los Ros, Guillermo Domenech, Milagros Joral e
Isabel Alonso de la Direccin General
de Salud Pblica de la consejera de
Castilla y Len, por su contribucin
al programa de deteccin de la HF
en esa Comunidad. A Mara Teresa
Pariente de la FHF, por su dedicacin
en la coordinacin del programa de
deteccin en cascada familiar de la HF,
y a las familias por su participacin.
Financiacin
Este trabajo ha sido apoyado por
la Fundacin Hipercolesterolemia
Familiar. El programa de deteccin
gentica de la HF en cascada familiar
PEDIATRA INTEGRAL
509.e9
de inters especial
Bibliografa
1. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS.
Familial hypercholesterolemia. In: The
Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease (Volume II). Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D (Eds). McGraw-Hill, NY, USA, 28632913 (2001).
509.e10
PEDIATRA INTEGRAL
18. Wa ld DS , B e st w ic k J P, Wa ld N J.
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on a meta-analysis. BMJ. 2007; 335: 599.
19. Descamps OS, Tenoutasse S, Stephenne
X, Gies I, Beauloye V, Lebrethon MC, et
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Consensus paper developed by a panel of
lipidologists, cardiologists, paediatricians,
nutritionists, gastroenterologists, general
26. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, et al. European Atherosclerosis
Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and
undertreated in the general population:
guidance for clinicians to prevent coronary
heart disease: consensus statement of the
European Atherosclerosis Society. Eur
Heart J. 2013; 34: 3478-90a. doi: 10.1093/
eurheartj/eht273.
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International FH Foundation. Int J Cardiol. 2014; 171(3): 309-25. doi: 10.1016/j.
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coronary risk factors in patients with he
terozygous familial hypercholesterolemia.
Am J Cardiol. 2001; 87: 547-53.
Kuoppala J, Kovanen PT. Statin treatment of children with familial hypercholesterolemia-trying to balance incomplete
evidence of long-term safety and clinical
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use of therapeutic apheresis in clinical
practice-evidence-based approach from
the Apheresis Applications Committee of
the American Society for Apheresis. J Clin
Apher. 2010; 25: 83-177.
49. Ito MK, McGowan MP, Moriarty PM.
Management of familial hypercholestero
lemias in adult patients: Recommendations
from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011; 5(Suppl. 3):
S38-S45.
50. Mata N, Alonso R, Banegas JR, Zambn
D, Brea A, Mata P. Quality of life in a
cohort of familial hypercholesterolemia
patients from the south of Europe. Eur J
Public Health 2012, doi:10.1093/eurpub/
cks174.
PEDIATRA INTEGRAL
509.e11
*Mdico Residente de Pediatra. Hospital de Mrida (Badajoz). **Mdico Adjunto de Pediatra. Unidad de
Digestivo Infantil. Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz (Badajoz)
Resumen
Abstract
PEDIATRA INTEGRAL
Caso clnico
Presentamos a una paciente de 13 aos de edad, que
consult a su pediatra de Atencin Primaria por un episodio
febril prolongado. En la exploracin fsica, se detecta esplenomegalia que no presentaba a los 9 meses de edad, cuando
ingres por una gastroenteritis aguda por Salmonella (con
ecografa abdominal normal), y en el estudio analtico se
detecta leucotrombopenia, por lo que se deriva a Hematologa infantil.
1. De las siguientes entidades, cul no produce esplenomegalia febril?
a. Enfermedad de Gaucher.
b. Leishmaniasis visceral.
c. Mononucleosis infecciosa.
d. Linfoma.
e. Lupus eritematoso sistmico.
2. Ante un paciente con fiebre y esplenomegalia en la
exploracin fsica, qu prueba complementaria no
pediras en un primer momento?
a. Hemograma.
b. Frotis sanguneo.
c. Fondo de ojo.
d. Estudio de coagulacin.
e. Ecografa abdominal.
3. Con respecto a nuestro caso clnico, cul sera la actitud
ms aconsejable a seguir tras la obtencin de las pruebas
clnicas?
a. Como la paciente est asintomtica, actitud expectante y controles analticos y ecogrficos peridicos.
b. Realizara primero la endoscopia digestiva alta y, en
caso de varices esofgicas, es cuando me planteara
la esplenectoma.
c. Derivacin a Unidad especializada, referencia para
trasplantes hepticos.
d. Realizacin endoscopia digestiva alta y esplenectoma
profilctica ante el secuestro plaquetario y posibilidad
de trauma esplnico.
e. Realizara esplenectoma y derivacin portosistmica.
Exploracin fsica
Pruebas complementarias
PEDIATRA INTEGRAL
510.e2
Evolucin
Tras comprobar la normalidad en las pruebas complementarias y ante el tamao del bazo con alteraciones hematolgicas, se decide esplenectoma por laparotoma.
En la laparotoma, se observa un hgado de aspecto patolgico (no nodular, color rojizo y con infiltrado blanquecino
en toda su extensin). Ante este hallazgo, se decide realizar
biopsia heptica, concluyendo que los resultados histolgicos
revelan una extensa fibrosis periportal, con formacin de
bandas de tejido fibroso que engloban grupos de hepatocitos y ductus biliares de tamao y morfologa variables,
hallazgos compatibles con fibrosis heptica congnita. Con
respecto a la histologa del bazo, este presenta una superficie
pseudonodular con expansin de la pulpa roja consistente
en esplenomegalia congestiva.
La intervencin quirrgica y el postoperatorio transcurren de forma favorable. Los controles analticos posteriores son normales, incluidas la serie blanca y plaquetaria. El
perfil heptico ha sido normal en todo momento.
Actualmente, se realiza protocolo de asplenia y, previo
a la esplenectoma, se procedi a la vacunacin indicada en
estos casos.
Discusin
510.e3
PEDIATRA INTEGRAL
Respuestas correctas
Pregunta 1. Respuesta correcta: a. Enfermedad de
Gaucher.
Comentario
Comentario
Comentario
Palabras clave
Fibrosis heptica congnita; Hipertensin portal; Esplenomegalia; Congenital hepatic fibrosis; Portal hypertension;
Splenomegaly.
Bibliografa
3. Poala SB, Bisogno G, Colombatti R. Thrombocytopenia and splenomegaly: an unusual presentation of congenital hepatic fibrosis.
Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 4.
4. Shorbagi A, Bayraktar Y. Experience of a single center with congenital hepatic fibrosis: a review of the literature. World J Gastroenterol.
2010; 16(6): 683-90.
5. Gunay-Aygun M, Gahl WA, Heller T. Congenital Hepatic Fibrosis Overview [Updated 2014 Apr 24]. In: Pagon RA, Adam MP,
Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews[Internet]. Seattle
(WA):University of Washington, Seattle; 1993-2015.
7. Trizzino A, Farruggia P, Russo D, et al. Congenital hepatic fibrosis: a very uncommon cause of pancytopenia in children. J Pediatr
Hematol Oncol. 2005, 27(10): 567-8.
PEDIATRA INTEGRAL
510.e4
Resumen
Abstract
Caso clnico
PEDIATRA INTEGRAL
Respuestas correctas
Pregunta 1. Respuesta correcta: c. Pica.
Comentario
Comentario
510.e6
tantes, sobre todo la obstruccin intestinal. Se ha documentado hasta un 11% de mortalidad a consecuencia de la pica
o de sus complicaciones postoperatorias; y en un tercio de
los casos en los que se atienden dichas complicaciones se
desconoca el antecedente de pica.
El abordaje teraputico de esta patologa es multidisciplinar, tanto mdico como psicosocial. Adems de tratar el
dficit nutricional si existiera, es necesario tener en cuenta
el manejo de las posibles secuelas fsicas relacionadas con
el producto ingerido.
Pregunta 3. Respuesta correcta: e. Valoracin por la
Unidad de Salud Mental Infanto-Juvenil.
Comentario
510.e7
PEDIATRA INTEGRAL
Palabras clave
Bibliografa
Vida y obra
Naci en Avils en 1614, en el seno de una familia
hidalga y acomodada. Sus padres fueron Juan Carreo de
Miranda y Catalina Fernndez Bermdez. Su padre era
alcalde de los hijosdalgos de Avils. Los primeros testimonios ciertos que tenemos de su vida datan del ao 1625
cuando, a los 11 aos, llega a Madrid acompaado de su
padre; antes pas por Valladolid, donde viva su to Andrs,
hermano de su padre, con quien se qued temporalmente
y, a su lado, se iniciara en el arte de la pintura. Existe su
expediente matrimonial con Mara de Medina, con quien se
casa el 2 de marzo de 1639, hija de Juan de Medina, pintor
de Valladolid e ntimo amigo de su to Andrs.
Hacia el ao 1658, ltimos aos de la vida de Velzquez,
entra Carreo en Palacio. En 1669, la Reina Doa Mariana
le nombra Pintor del Rey y en abril de 1671 es nombrado
Pintor de Cmara, cubriendo la vacante por el fallecimiento
de Sebastin de Herrera. Hacia el ao 1677, le dejaron una
nia recin nacida a la puerta. El matrimonio, ya maduro,
no tena hijos, y la pequea Mara Josefa, pues as fue bautizada, fue criada en casa como una hija. Fallece en 1685,
siendo sepultado, segn sus deseos, en el convento de San
Gil, que ya no existe, y en donde tambin sera enterrada su
esposa, Mara, fallecida el 3 de marzo de 1687.
En sus primeros lienzos se observan figuras de ngeles
nios, de cuerpos muy torneados y escorzos forzados, ligeros
y transparentes paisajes y un chisporroteo luminoso y colorista, de origen veneciano, pero ya enteramente personal. Sus
Pediatr Integral 2015; XIX (7): 511.e1511.e3
J. Fleta Zaragozano
511.e1
PEDIATRA INTEGRAL
Bibliografa
511.e3
4. Obesidad
M. Gemes, M.T. Muoz Calvo
5.
www.sepeap.org
Sndrome metablico
M.T. Muoz Calvo, M. Gemes
Regreso a las Bases
Valoracin e interpretacin de la masa sea en la
infancia y adolescencia
D. Yeste, A. Carrascosa
Los Cuestionarios de Acreditacin de los temas de FC se pueden realizar en on line a travs de la web: www.sepeap.org
y www.pediatriaintegral.es.
Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de carcter
nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se podrn realizar los
cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante el periodo sealado en el cuestionario on-line.
Muy frecuentes
Raras
Muy raras
Poco frecuentes
Trastornos vasculares
Trastornos respiratorios, torcicos
y mediastnicos
Trastornos gastrointestinales
Trastornos de la piel y del tejido
subcutneo
Trastornos generales y alteraciones
en el lugar de administracin
Poco frecuentes
Poco frecuentes
Somnolencia
Convulsiones (incluyendo convulsiones febriles)
Enfermedad de Kawasaki
Apnea en nios prematuros de 28 semanas de
gestacin (ver seccin 4.4)
Diarrea, vmitos
Erupcin cutnea
Raras
Urticaria
Muy frecuentes
Synflorix
pauta
3+1
Synflorix
pauta
2+1
COMPAS
EV (IC 95%)
Control(2)
Pauta
3+1
Pauta
2+1
100%(3)
(82,8; 100)
91,8%(4)
(58,3; 99,6)
100%
(54,9; 100)
100%
(39,6; 100)
100%
(54,5; 100)
100%
(43,3; 100)
12
N de casos de ENI
Synflorix
pauta
3+1
Control
EV
(IC 95%)
Pauta
3+1
N 11.798 N 11.799
0
18
100%(5)
(77,3; 100)
100%
(49,5; 100)
ENI Enfermedad Neumoccica Invasora EV Efectividad (FinIP) o eficacia vacunal (COMPAS) N Nmero de sujetos por grupo IC
Intervalo de Confianza (1)En el FinIP, a parte de los serotipos 6B y 14, los casos de ENI confirmados por cultivo por los serotipos
vacunales incluyeron: el 7F (1 caso en los grupos de Synflorix 2+1), el 18C, el 19F y el 23F (1 caso de cada uno de los grupos
de control). En el COMPAS, los serotipos 5 (2 casos), el 18C (4 casos) y 23F (1 caso) fueron detectados en el grupo control,
adems de los serotipos 6B y 14. (2)Los 2 grupos de control de los lactantes fueron agrupados. (3)Valor p<0,0001 (4)Valor
p=0,0009 (5)En la cohorte PP la EV fue del 100% (IC 95%: 74,3-100; 0 frente a 16 casos) En el FinIP la EV global observada,
frente a ENI confirmada por cultivo fue del 100% (IC 95%, 85,6-100,0; 0 frente a 14 casos) para la pauta 3+1, el 85,8% (IC
95%, 49,1-97,8; 2 frente a 14 casos) para la pauta 2+1 y 93,0% (IC 95%, 74,9-98,9, 2 frente a 14 casos) independientemente
de la pauta de primovacunacin. En el COMPAS fue del 66,7% (IC 95%, 21,8-85,9; 7 frente a 21 casos). Efectividad despus de
la inmunizacin de rescate (catch-up) Entre los 15.447 nios de las cohortes de la vacunacin de rescate (catch-up), no hubo
casos de ENI confirmados por cultivo en los grupos de Synflorix, mientras que s se observaron cinco casos de ENI por serotipos
vacunales en los grupos control (serotipos 4, 6B, 7F, 14 y 19F). 2.2. Neumona La eficacia frente a la neumona se evalu
en el COMPAS. La duracin media del seguimiento a partir de la segunda semana tras la 3 dosis en la cohorte PP fue de 23
meses (rango de 0 a 34 meses) para el anlisis intermedio (AI) y de 30 meses (rango de 0 a 44 meses) para el anlisis al final
del estudio. Al finalizar el periodo de seguimiento en la cohorte PP para el AI o para el anlisis al final del estudio, la edad media
fue de 29 meses (rango de 4 a 41 meses) y de 36 meses (rango de 4 a 50 meses), respectivamente. La proporcin de sujetos
que recibieron la dosis de recuerdo en la cohorte PP fue del 92,3% en ambos anlisis. La eficacia de Synflorix frente al primer
episodio de probable neumona bacteriana adquirida en la comunidad (NAC) acaecida a partir de la segunda semana siguiente a
la administracin de la 3 dosis fue demostrada en la cohorte PP (valor P 0,002) en el anlisis intermedio (dirigido por eventos;
objetivo primario). La probable NAC bacteriana (NAC-B) se define como NAC confirma radiolgicamente con consolidacin
alveolar/derrame pleural en la radiografa de trax o con infiltrados no alveolares pero con proteina C reactiva (PCR) 40 mg/L.
Se presenta a continuacin (tabla 2) la eficacia vacunal frente a la NAC-B observada en el anlisis intermedio. Tabla 2: Nmero
y porcentaje de sujetos con un primer episodio de NAC-B sucedido a partir de la segunda semana siguiente a la
% (n/N)
% (n/N)
240
2,3%
304
3,0%
Eficacia vacunal
22,0% (IC 95%: 7,7; 34,2)
N nmero de sujetos por grupo. n/% nmero/porcentaje de sujetos que notificaron un primer episodio de NAC-B en cualquier
momento a partir de la segunda semana siguiente a la administracin de la 3 dosis. IC Intervalo de Confianza. En el anlisis
intermedio (cohorte PP), la eficacia de la vacuna fue del 25,7% (IC 95%: 8,4; 39,6) frente al primer episodio de NAC con
consolidacin alveolar o derrame pleural (NAC-C, definicin de la OMS) y del 6,7% (IC 95%: 0,7; 12,3) frente al primer episodio
de NAC sospechada clnicamente y remitida a radiologa. En el anlisis al final del estudio (cohorte PP), la eficacia vacunal fue del
18,2% (IC 95%: 4,1; 30,3) frente a la NAC-B (primer episodio), del 22,4% (IC 95%: 5,7; 36,1) frente a la NAC-C y del 7,3% (IC
95% 1,6; 12,6) frente a la NAC sospechada clnicamente y remitida a radiologa. La eficacia fue del 100% (IC 95%: 41,9; 100)
frente a la neumona neumoccica bacterimica o empiema debido a los serotipos vacunales. La proteccin frente a la NAC-B fue
del 13,6% (IC 95%: -11,3; 33,0) antes de la dosis de recuerdo, y del 21,7% (IC 95%: 3,4; 36,5) en el momento o despus de la
dosis de recuerdo. Para NAC-C, la proteccin fue del 15,1% (IC 95%: -15,5; 37,6) antes de la dosis de recuerdo y del 26,3% (IC
95%: 4,4; 43,2) en el momento o despus de la dosis de recuerdo. La reduccin de casos para la NAC-B y NAC-C fue mayor en
nios < 36 meses de edad (eficacia vacunal del 20,6% (IC 95%; 6,5; 32,6) y del 24,2% (IC 95%: 7,4; 38,0) respectivamente).
Los resultados de eficacia vacunal en nios > 36 meses de edad sugieren una disminucin de la proteccin. En la actualidad
no se ha establecido la duracin de la proteccin frente a la NAC-B y la NAC-C en los nios mayores de 36 meses de edad. Los
resultados del estudio COMPAS, realizado en Amrica Latina, deben interpretarse con cautela debido a las posibles diferencias
en la epidemiologia de la neumona en las diferentes regiones geogrficas. En el estudio FinIP, la efectividad de la vacuna en la
reduccin de los casos de neumona diagnosticada en el mbito hospitalario (identificados en base a los cdigos ICD 10 para la
neumona) fue del 26,7% (IC 95%: 4,9; 43,5) con la pauta infantil de 3+1 y del 29,3% (IC 95%: 7,5; 46,3) con la pauta infantil
de 2+1. Para la vacunacin de rescate (catch-up), la efectividad de la vacuna fue del 33,2% (IC 95%: 3,0; 53,4) en la cohorte
de 7-11 meses y del 22,4% (IC 95%: -8,7; 44,8) en la cohorte de 12-18 meses. 2.3. Otitis Media Aguda (OMA) Se llevaron
a cabo dos estudios de eficacia, COMPAS y POET (Ensayo clnico de eficacia frente a la Otitis Media Neumoccica), con vacunas
neumoccicas conjugadas que contienen protena D: Synflorix y una vacuna conjugada 11-valente en investigacin (que adems
contena el serotipo 3), respectivamente. En el COMPAS, se incluyeron 7.214 sujetos (Cohorte Total Vacunada (CTV)) para el
anlisis de eficacia para la OMA, de los cuales 5.989 sujetos formaban parte de la cohorte PP (Tabla 3). Tabla 3: Eficacia
vacunal frente a la OMA(1) en el COMPAS
Eficacia Vacunal (IC 95%)
PP(2)
16,1% (-1,1; 30,4)(3)
56,1% (13,4: 77,8)
67,1% (17,0; 86,9)
15,0%(4) (-83,8; 60,7)
OMA Clnica
Cualquier serotipo neumoccico
10 serotipos vacunales neumoccicos
Haemophilus influenzae no tipable (NTHi)
CI Intervalo de Confianza (1) Primer episodio (2) Periodo de seguimiento hasta un mximo de 40 meses a partir de las 2
semanas tras la administracin de la tercera dosis de primovacunacin. (3) No estadsticamente significativo en base a
criterios predefinidos (p=0,032 unilateral). Sin embargo, en la CTV, la eficacia de la vacuna frente al primer episodio clnico
de OMA fue del 19% (IC 95%: 4,4; 31,4). (4) No estadsticamente significativo. En otro amplio ensayo clnico, aleatorizado,
doble ciego (POET), llevado a cabo en la Repblica Checa y en Eslovaquia, 4.907 lactantes (cohorte PP) recibieron la vacuna
11-valente en investigacin (11-Pn-PD) que contena los 10 serotipos de Synflorix (junto con el serotipo 3 para el que no se
demostr eficacia) o una vacuna control (vacuna antihepatitis A) de acuerdo con una pauta de vacunacin a los 3, 4, 5 y 1215 meses. La eficacia de la vacuna 11 Pn-PD frente a la aparicin de un primer episodio de OMA relacionado con serotipos
vacunales fue del 52,6% (IC 95%: 35,0; 65,5). Se demostr eficacia tipoespecfica frente al primer episodio de OMA para los
serotipos 6B (86,5%, IC 95%: 54,9; 96,0), 14 (94,8%, IC 95%: 61,0; 99,3), 19F (43,3%, IC 95%: 6,3; 65,4) y 23F (70,8%,
IC 95%: 20,8; 89,2). Para el resto de los serotipos vacunales, el nmero de casos de OMA fue demasiado limitado como
para permitir sacar conclusin alguna sobre la eficacia. La eficacia frente a cualquier episodio de OMA debido a cualquier
serotipo neumoccico fue del 51,5% (IC 95%: 36,8; 62,9). La eficacia vacunal frente al primer episodio de OMA por NTHi
fue del 31,1% [(IC 95%: -3,7; 54,2 no significativo)]. La eficacia frente a cualquier episodio de OMA por NTHi fue del 35,3%
(IC 95%: 1,8; 57,4). La eficacia estimada de la vacuna frente a cualquier episodio clnico de otitis media independientemente
de la etiologa fue del 33,6% (IC 95%: 20,8-44,3). Basndose en la inmunogenicidad puente entre Synflorix y la formulacin
11-valente empleada en el estudio POET por lo que a la respuesta funcional (OPA) se refiere, se espera que Synflorix
proporcione una eficacia protectora similar frente a OMA neumoccica. No se observ un aumento en la incidencia de OMA
debida a otros patgenos bacterianos o a otros serotipos no contenidos en la vacuna/serotipos no relacionados con la vacuna,
ni en el estudio COMPAS (basado en los pocos casos notificacos) ni en el POET. La efectividad frente a la OMA notificada por
los padres y diagnosticada por el mdico fue evaluada en el estudio insertado dentro del ensayo clnico FinIP. La efectividad
vacunal fue del 6,1% (IC 95%: -2,7; 14,1) con la pauta 3+1 y del 7,4% (IC 95% -2,8; 16,6) con la pauta 2+1 para esta
variable en la cohorte vacunada infantil. 2.4. Impacto en el estado de portador nasofarngeo El efecto de Synflorix en
el estado de portador nasofarngeo fue estudiado en 2 ensayos clnicos, doble ciego, aleatorizados que utilizaron un control
inactivo: el estudio insertado de FinIP en Finlandia (5.023 sujetos) y el COMPAS (1.700 sujetos). Tanto en el estudio COMPAS
como en el estudio insertado finlands, Synflorix redujo los serotipos vacunales en los portadores nasofarngeos, con un
aparente incremento de serotipos no vacunales (excluyendo los relacionados con la vacuna) tras el recuerdo. Los resultados
no fueron estadsticamente significativos en todos los anlisis en el COMPAS. Sin embargo, en conjunto, hubo una tendencia
a la disminucin del nmero de portadores de neumococos en total. En ambos estudios se produjo una reduccin significativa
de los serotipos individuales 6B y 19F. En el estudio insertado finlands, tambin se observ una reduccin significativa de
los serotipos individuales 14, 23F y, con la pauta de primovacunacin de 3 dosis, del serotipo 19A de reaccin cruzada.
3. Efectividad en la vigilancia post-comercializacin En Brasil, Synflorix se introdujo en el programa de vacunacin
nacional (PVN) usando una pauta de 3+1 en lactantes (2, 4, 6 meses de edad y una dosis de recuerdo a los 12 meses)
con una campaa de inmunizacin de rescate (catch-up) en nios hasta los 2 aos de edad. De acuerdo a casi 3 aos de
vigilancia tras la introduccin de Synflorix, un estudio pareado de casos y controles evidenci una disminucin significativa de
ENI confirmada por cultivo o PCR debida a cualquier serotipo vacunal, y ENI debida a los serotipos individuales 6B, 14 y 19A.
Tabla 4: Resumen de la efectividad de Synflorix frente a ENI en Brasil
Tipos de ENI(1)
ENI debido a cualquier serotipo vacunal(3)Neumona invasiva o bacteriemia
Meningitis
ENI debido a serotipos individuales(4)
6B
14
19A
(1) ENI confirmada por cultivo o PCR (2) La efectividad ajustada representa el porcentaje de reduccin de ENI en el grupo
de vacunados con Synflorix comparado con el grupo de no vacunados, controlando los factores de confusin. (3) Los casos
confirmados por cultivo o PCR para los serotipos 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F contribuyeron al anlisis. (4) Serotipos
individuales para los cuales la significacin estadstica se alcanz en el anlisis de efectividad controlando los factores de
confusin (no se realiz ningn ajuste para la multiplicidad). En Finlandia, Synflorix se introdujo en el PVN con una pauta de
2+1 en lactantes (3, 5 meses de edad y una dosis de recuerdo a los 12 meses) sin campaa de inmunizacin de rescate
(catch-up). La comparacin entre antes y despus del PVN sugiere una disminucin significativa en la incidencia de ENI
confirmada por cualquier cultivo, ENI debida a cualquier serotipo vacunal y ENI debida al serotipo 19A. Tabla 5: Tasas de ENI
y las correspondientes reducciones de las tasas en Finlandia
ENI
Confirmada por
cualquier cultivo
Cualquier serotipo vacunal(2)
Serotipo 19A
Reduccin relativa de la
tasa(1) % (IC 95%)
62,9
12,9
49,1
4,2
5,5
2,1
(1) La reduccin relativa de la tasa indica cuanto se redujo la incidencia de ENI en nios 5 aos de edad en la cohorte de Synflorix
(monitorizada durante 3 aos despus de la introduccin en el PVN) en comparacin con las cohortes histricas de no vacunados
pareados por edad y temporada (cada una seguida durante periodos de 3 aos antes de la introduccin de Synflorix en el PVN).
(2) Los casos confirmados por cultivo para los serotipos 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F y 23F contribuyeron al anlisis. En Quebec,
Canad, Synflorix se introdujo en el programa de vacunacin infantil (2 dosis de primovacunacin en lactantes menores de 6
meses de edad y una dosis de recuerdo a los 12 meses) despus de 4, 5 aos de uso de Prevenar 7-valente. Basado en 1,5
aos de vigilancia tras la introduccin de Synflorix, con una cobertura mayor del 90% en el grupo de edad elegido para recibir la
vacuna, se observ una disminucin en la incidencia de ENI debido a los serotipos vacunales (en gran parte debido a los cambios
en la enfermedad por serotipo 7F) sin aumento concomitante en la incidencia de ENI por los serotipos no vacunales. En general,
la incidencia de ENI fue de 35/100.000 personas-ao en las cohortes expuestas a Synflorix, y de 64/100.000 personas-ao
en las expuestas a Prevenar 7-valente, lo que representa una diferencia estadsticamente significativa (p=0,03). No se puede
inferir una causa-efecto directo de estudios observacionales de este tipo. 4. Datos de inmunogenicidad 4.1. No inferioridad
inmunolgica frente a Prevenar 7-valente La evaluacin de la eficacia potencial frente a ENI antes de la autorizacin se bas
en la comparacin de las respuestas inmunes frente a los siete serotipos comunes entre Synflorix y otra vacuna antineumoccica
conjugada para la que previamente se evalu la eficacia (es decir, Prevenar 7-valente), tal y como recomienda la OMS. Tambin se
midieron las respuestas inmunes frente a los tres serotipos adicionales de Synflorix. En un ensayo clnico comparativo directo con
Prevenar 7-valente, se demostr la no inferioridad de la respuesta inmune de Syflorix medida por ELISA para todos los serotipos,
excepto para el 6B y 23F (lmite superior del IC del 96,5% de la diferencia entre grupos >10%) (Tabla 6). Para los serotipos 6B y
23F, respectivamente un 65,9% y un 81,4% de los nios vacunados a los 2, 3 y 4 meses, alcanzaron el umbral de anticuerpos
(es decir, 0,20 g/ml) un mes despus de la tercera dosis de Synflorix, frente a un 79,0% y un 94,1% respectivamente, despus
tres dosis de Prevenar 7-valente. La relevancia clinica de estas diferencias no est clara, debido a que se observ que Synflorix
es eficaz frente a ENI causada por el serotipo 6B en un estudio clnico doble ciego, aleatorizado por grupos (ver Tabla 1). El
porcentaje de vacunados que alcanzaron el umbral para los tres serotipos adicionales de Synflorix (1, 5 y 7F) fue 97,3%, 99%
y 99,5%, respectivamente, siendo la respuesta al menos tan buena como la respuesta conjunta de Prevenar 7-valente frente a
los 7 serotipos comunes (95,8%). Tabla 6: Anlisis comparativo entre Prevenar 7-valente y Synflorix del porcentaje de
sujetos con concentraciones de anticuerpos > 0,20 g/ml un mes despus de la dosis 3
Anticuerpo
Anti-4
Anti-6B
Anti-9V
Anti-14
Anti-18C
Anti-19F
Anti-23F
SYNFLORIX
N
1106
1100
1103
1100
1102
1104
1102
Prevenar 7-valente
%
97,1
65,9
98,1
99,5
96,0
95,4
81,4
N
373
372
374
374
374
375
374
%
100
79,0
99,5
99,5
98,9
99,2
94,1
Las medias geomtricas de las concentraciones de anticuerpos (GMCs) despus de la vacunacin primaria con Synflorix
frente a los siete serotipos comunes fueron ms bajas que las inducidas con Prevenar 7-valente. Las GMCs antes de la
vacunacin de recuerdo (8 a 12 meses despus de la ltima dosis de la serie de primovacunacin) fueron, en general,
similares para las dos vacunas. Despus de la dosis de recuerdo, las GMCs obtenidas con Synflorix fueron menores para
la mayora de los serotipos comunes con Prevenar 7-valente. En el mismo estudio, Synflorix demostr inducir anticuerpos
funcionales para todos los serotipos de la vacuna. Para cada uno de los siete serotipos comunes, entre el 87,7% y el 100%
de los vacunados con Synflorix y entre el 92,1% y el 100% de los vacunados con Prevenar 7-valente alcanzaron un ttulo
OPA 8 un mes despus de la tercera dosis. La diferencia entre ambas vacunas en trminos de porcentaje de sujetos
con el ttulo OPA 8 fue <5% para todos los serotipos comunes, incluyendo 6B y 23F. La media geomtrica de los ttulos
(GMTs) de anticuerpos OPA inducidos con Synflorix fueron ms bajos que los inducidos con Prevenar 7-valente para los
siete serotipos comunes, excepto para el serotipo 19F. Para los serotipos 1, 5 y 7F, los porcentajes de vacunados con
Synflorix que alcanzaron un ttulo OPA 8 fueron respectivamente 65,7%, 90,9% y 99,6% despus del ciclo vacunacin
primaria y 91,0%, 96,3% y 100% despus de la dosis de recuerdo. La respuesta OPA para los serotipos 1 y 5 fue ms
baja en magnitud que la respuesta para cada uno de los otros serotipos. Se desconocen las implicaciones sobre la eficacia
protectora de estos hallazgos. La respuesta frente al serotipo 7F fue de la misma magnitud que las respuestas para los siete
serotipos comunes entre las dos vacunas. Tambin se ha demostrado que Synflorix induce una respuesta inmune frente al
serotipo 19A de reaccin cruzada con un 48,8% (IC 95%: 42,9; 54,7) de los vacunados alcanzando un ttulo de OPA 8
un mes despus de la dosis de recuerdo. La administracin de una cuarta dosis (dosis de recuerdo) en el segundo ao de
vida indujo una respuesta anamnsica de anticuerpos, medida por ELISA y OPA, para los serotipos vacunales y el serotipo
19A de reaccin cruzada, demostrando la induccin de memoria inmunolgica despus de la tercera dosis de la serie de
primovacunacin. 4.2. Datos adicionales de inmunogenicidad Lactantes de seis semanas a seis meses de edad Pauta
de primovacunacin de tres dosis Un total de ocho estudios, llevados a cabo en Europa, en Chile y en Filipinas, han evaluado
la inmunogenicidad de Synflorix despus de una serie primaria de 3 dosis (N=3.089) de acuerdo con diferentes pautas de
vacunacin (6-10-14 semanas, 2-3-4, 3-4-5 2-4-6 meses de edad). Una cuarta dosis (de recuerdo) se administr en seis
estudios clnicos a 1.976 sujetos. En general, las respuestas a la vacuna observadas fueron comparables en los diferentes
esquemas posolgicos, aunque se observ una respuesta inmune ligeramente superior con la pauta 2-4-6 meses. Pauta
de primovacunacin de dos dosis La inmunogenicidad de Synflorix tras la administracin de una pauta de primovacunacin
de 2 dosis o 3 dosis en sujetos menores de 6 meses de edad fue evaluada en un ensayo clnico. A pesar de que no
hubo una diferencia significativa entre los dos grupos en el porcentaje de sujetos con concentracin de anticuerpos
0,20 g/ml (ELISA), el porcentaje de sujetos para los serotipos 6B y 23F fue menor que para el resto de serotipos
vacunales (Tabla 7 y Tabla 8). El porcentaje de sujetos con ttulos OPA 8 en sujetos primovacunados con dos dosis, en
comparacin con los sujetos primovacunados con tres dosis, fue menor para los serotipos 6B, 18C y 23F (74,4%, 82,8%,
86,3% respectivamente para la pauta de dos dosis y 88,9%, 96,2%, 97,7% respectivamente para la pauta de tres dosis).
Globalmente, la persistencia de la respuesta inmune antes de la dosis de recuerdo a los 11 meses de edad fue menor en
los sujetos primovacunados con dos dosis. En ambas pautas, se observ una respuesta a la dosis de recuerdo indicativa
de sensibilizacin inmunolgica para cada serotipo vacunal (Tabla 7 y Tabla 8). Tras la dosis de recuerdo, el porcentaje de
sujetos con ttulos OPA 8 fue ms bajo en la pauta de 2 dosis para los serotipos 5 (87,2% frente a un 97,5% para los
sujetos primovacunados con tres dosis) y 6B (81,1% frente a un 90,3%). Las dems respuestas fueron comparables. Tabla
7: Porcentaje de sujetos primovacunados con dos dosis con concentraciones de anticuerpos 0,20 g/ml un
mes despus de la pauta de primovacunacin y un mes despus de la dosis de recuerdo.
0,2mg/mL (ELISA)
Anticuerpos
Anti-1
Anti-4
Anti-5
Anti-6B
Anti-7F
Anti-9V
Anti-14
Anti-18C
Anti-19F
Anti-23F
97,4
98,0
96,1
55,7
96,7
93,4
96,1
96,1
92,8
69,3
IC 95%
93,4
94,4
91,6
47,3
92,5
88,2
91,6
91,6
87,4
61,3
99,3
99,6
98,5
63,8
98,9
96,8
98,5
98,5
96,3
76,5
99,4
100
100
88,5
100
99,4
99,4
100
96,2
96,1
IC 95%
96,5
97,6
97,6
82,4
97,7
96,5
96,5
97,7
91,8
91,7
100
100
100
93,0
100
100
100
100
98,6
98,6
Tabla 8: Porcentaje de sujetos primovacunados con tres dosis con concentraciones de anticuerpos 0,20 g/
ml un mes despus de la pauta de primovacunacin y un mes despus de la dosis de recuerdo.
Anticuerpos
Anti-1
Anti-4
Anti-5
Anti-6B
Anti-7F
Anti-9V
Anti-14
Anti-18C
Anti-19F
Anti-23F
0,2mg/mL (ELISA)
Post pauta de primovacunacin
Post vacunacin de recuerdo
%
IC 95%
%
IC 95%
98,7
95,3
99,8
100
97,5
100
99,3
96,4
100
100
97,5
100
100
97,6
100
100
97,5
100
63,1
54,8
70,8
96,6
92,2
98,9
99,3
96,4
100
100
97,5
100
99,3
96,4
100
100
97,5
100
100
97,6
100
98,6
95,2
99,8
99,3
96,4
100
99,3
96,3
100
96,1
91,6
98,5
98,0
94,2
99,6
77,6
70,2
84,0
95,9
91,3
98,5
Para el serotipo 19A de reaccin cruzada, se observaron GMCs de anticuerpos ELISA similares tras la primovacunacin y
tras el recuerdo para la pauta de 2 dosis (0,14 g/ml (IC 95%: 0,12; 0,17) y 0,73 g/ml (IC 95%: 0,58; 0,92)) y la pauta de
3 dosis (0,19 g/ml (IC 95%: 0,16; 0,24) y 0,87 g/ml (IC 95%: 0,69; 1,11)). Se observ que el porcentaje de sujetos con
ttulos OPA 8 y GMTs tras la primovacunacin y tras el recuerdo fue menor en la pauta de 2 dosis que en la pauta de 3
dosis. En ambas pautas, se observ un refuerzo de la respuesta indicativo de primado inmunolgico. Se desconocen las
consecuencias clnicas de la inferioridad de las respuestas inmunes posteriores a la primovacunacin y a la vacunacin de
recuerdo al administrar la pauta de primovacunacin de dos dosis. Memoria inmune En el seguimiento del estudio que
evalua las pautas de primovacunacin de 2 dosis y 3 dosis, la persistencia de anticuerpos a los 36 a 46 meses de edad se
demostr en sujetos que haban recibido una pauta de primovacunacin de dos dosis seguida de una dosis de recuerdo,
con al menos un 83,7% de los sujetos que continuaron siendo seropositivos para los serotipos vacunales y el serotipo 19A
de reaccin cruzada. En sujetos que haban recibido una pauta de primovacunacin de tres dosis seguida de una dosis de
recuerdo, al menos un 96,5% de los sujetos continuaron siendo seropositivos para los serotipos vacunales y el 86,4% para
el serotipo 19A. Tras una nica dosis de Synflorix, administrada durante el cuarto ao de vida, como una dosis de exposicin,
el aumento de las GMCs de anticuerpos ELISA y de las GMTs de OPA experimentado tras la vacunacin, en comparacin
con antes de la vacunacin, en los sujetos primovacunados con dos dosis fue similar al de los sujetos primovacunados con
tres dosis. Estos resultados indican la existencia de memoria inmunolgica en los sujetos primovacunados para todos los
serotipos vacunales y para el serotipo 19A de reaccin cruzada. Lactantes y nios 7 meses de edad no vacunados Las
respuestas inmunes inducidas por Synflorix en nios mayores no vacunados anteriormente se evaluaron en tres ensayos
clnicos. El primer ensayo clnico evalu las respuestas inmunes para los serotipos vacunales y para el serotipo 19A de
reaccin cruzada en nios de 7-11 meses, de 12-23 meses y de 2 a 5 aos: Nios de 7-11 meses de edad que recibieron
2 dosis de vacunacin primaria seguidas de una dosis de recuerdo durante el segundo ao de vida. Las respuestas inmunes
despus de la dosis de recuerdo en este grupo de edad fueron, en general, similares a las observadas despus de la dosis
de recuerdo en nios que haban sido vacunados con 3 dosis antes de los 6 meses de edad. En nios de 12-23 meses de
edad las respuestas inmunes obtenidas despus de dos dosis fueron comparables a las respuestas despus de tres dosis
en lactantes menores de 6 meses de edad, excepto para los serotipos vacunales 18C y 19F as como tambin para el
serotipo 19A, para los que las respuestas fueron mayores en los nios de 12-23 meses. En nios de 2 a 5 aos de edad,
que recibieron 1 dosis, las GMCs de anticuerpos ELISA fueron similares para 6 serotipos vacunales as como tambin para
el serotipo 19A a las alcanzadas despus de una pauta de vacunacin de 3 dosis en lactantes menores de 6 meses de edad,
mientras que stas fueron menores para 4 serotipos vacunales (serotipos 1, 5, 14 y 23F). Las GMTs de OPA fueron similares
o mayores tras una nica dosis que con una pauta primaria de 3 dosis en lactantes menores de 6 meses de edad, excepto
para el serotipo 5. En el segundo ensayo clnico, la administracin de una nica dosis cuatro meses despus de dos dosis
de rescate (catch-up) a los 12-20 meses de edad provoc un aumento marcado de las GMCs de anticuerpos ELISA y de las
GMTs de OPA (cuando se comparan las respuestas antes y despus de la ltima dosis), lo que indica que dos dosis de
rescate (catch-up) proporcionan una inmunizacin primaria adecuada. El tercer ensayo clnico mostr que la administracin
de 2 dosis con un intervalo de 2 meses empezando a los 36-46 meses, produca mayores GMCs de anticuerpos ELISA y
GMTs de OPA para cada serotipo vacunal y para el serotipo 19A de reaccin cruzada que las observadas un mes despus
de una pauta primaria de vacunacin de 3 dosis. La proporcin de sujetos con una concentracin de anticuerpos ELISA
0,20 g/ml o un ttulo OPA 8 para cada serotipo vacunal fue comparable o mayor en el grupo catch-up que en los
lactantes primovacunados con 3 dosis. No se ha investigado la persistencia a largo plazo de anticuerpos despus de la
administracin de una serie de primovacunacin en lactantes y una dosis de recuerdo o despus de la primovacunacin con
dos dosis en nios ms mayores. En un ensayo clnico, se ha demostrado que Synflorix se puede administrar de forma
segura como dosis de recuerdo en el segundo ao de vida a nios que hayan recibido 3 dosis de primovacunacin con
Prevenar 7-valente. Este ensayo ha demostrado que las respuestas inmunes frente a los 7 serotipos comunes eran
comparables a aquellas obtenidas con la dosis de recuerdo de Prevenar 7-valente. Sin embargo, los nios que hayan
recibido Prevenar 7-valente durante la primovacunacin no quedarn inmunizados frente a los serotipos adicionales
contenidos en Synflorix (1, 5, 7F). Por lo tanto, no se puede predecir el grado y la duracin de la proteccin frente a la
enfermedad neumoccica invasora y otitis media debida a estos tres serotipos en nios de este grupo de edad despus de
una dosis nica de Synflorix. 4.3. Datos de inmunogenicidad en lactantes prematuros Se evalu la inmunogenicidad
de Synflorix en lactantes muy prematuros (periodo gestacional entre 27 y 30 semanas) (N=42), lactantes prematuros
(periodo gestacional entre 31 y 36 semanas) (N=82) y recin nacidos a trmino (periodo gestacional > 36 semanas)
(N=132) tras una pauta de primovacunacin de tres dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad. Se evalu la inmunogenicidad tras
una cuarta dosis (dosis de recuerdo) administrada entre los 15 y 18 meses de edad en 44 lactantes muy prematuros, 69
lactantes prematuros y 127 recin nacidos a trmino. Un mes despus de la primovacunacin (es decir, despus de la
tercera dosis), para cada serotipo vacunal al menos el 92,7% de los sujetos alcanz concentraciones de anticuerpos 0,2
g/ml (ELISA) y al menos el 81,7% alcanz ttulos OPA 8 excepto para el serotipo 1 (al menos el 58,8% de los sujetos
alcanz ttulos OPA 8). Se observaron GMCs de anticuerpos y GMTs de OPA similares en todos los lactantes, excepto
GMCs de anticuerpos inferiores para los serotipos 4, 5, 9V y para el serotipo 19A de reaccin cruzada en lactantes muy
prematuros y para el serotipo 9V en lactantes prematuros y una GMT de OPA inferior para el serotipo 5 en lactantes muy
prematuros. Se desconoce la relevancia clnica de estas diferencias. Un mes despus de la administracin de la dosis de
recuerdo se observaron aumentos de las GMCs de anticuerpos ELISA y de las GMTs de OPA para cada serotipo vacunal y
para el serotipo 19A de reaccin cruzada, lo que indica la existencia de memoria inmunolgica. Se observaron GMCs de
anticuerpos y GMTs de OPA similares en todos los lactantes, excepto una GMT de OPA inferior para el serotipo 5 en
lactantes muy prematuros. Globalmente, para cada serotipo vacunal al menos el 97,6% de los sujetos alcanzaron
concentraciones de anticuerpos 0,2 g/ml (ELISA) y al menos el 91,9% alcanzaron ttulos OPA 8. La Agencia Europea
de Medicamentos ha aplazado la obligacin de presentar los resultados de los estudios con Synflorix en uno o ms
subgrupos de poblacin peditrica sobre enfermedades causadas por Streptococcus pneumoniae y sobre otitis media
aguda causada por Haemophilus influenzae (ver seccin 4.2 para informacin acerca del uso peditrico). 5.2 Propiedades
farmacocinticas No se requiere evaluacin de las propiedades farmacocinticas para las vacunas. 5.3 Datos
preclnicos sobre seguridad Estudios realizados con una formulacin 11-valente representativa de Synflorix revelaron
que no exista riesgo especial para los humanos, basndose en estudios convencionales de farmacologa de seguridad
y estudios de toxicidad a dosis nica y dosis repetidas. 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1 Lista de excipientes Cloruro
de sodio Agua para preparaciones inyectables Para el adsorbente, ver seccin 2. 6.2 Incompatibilidades En ausencia
de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. 6.3 Periodo de validez 3 aos 6.4
Precauciones especiales de conservacin Conservar en nevera (entre 2 C y 8 C). No congelar. Conservar en el
embalaje original para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase 0,5 ml de suspensin inyectable
en jeringa precargada (de vidrio tipo I) con tapn (goma butilo) con o sin agujas. Envases de 1, 10 50. Puede que
solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin y
otras manipulaciones Durante el almacenamiento de la jeringa precargada puede observarse un depsito fino de
color blanco con un sobrenadante claro transparente. Esto no constituye un signo de deterioro.Antes de la administracin,
se debe inspeccionar visualmente el contenido de la jeringa precargada tanto antes como despus de agitar para
observar si existe alguna sustancia extraa y/o variacin de aspecto fsico. En caso de que se observe alguna de estas
circunstancias, desechar la vacuna. Se debe dejar que la vacuna alcance la temperatura ambiente antes de su uso. La
vacuna debe agitarse bien antes de su uso. Instrucciones para la administracin de la vacuna que se presenta en una
jeringa precargada 1.Desenrosque la tapa de la jeringa girndola en sentido contrario a las agujas
del reloj sujetando el cuerpo de la jeringa con la otra mano (evite sostener el mbolo de la jeringa).
2. Inserte la aguja en la jeringa y a continuacin, grela en el sentido de las agujas del reloj hasta
que se bloquee. 3. Retire el protector de la aguja; en algunas ocasiones puede resultar un poco
difcil. La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con l se realizar de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN
DE COMERCIALIZACIN GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de lInstitut 89 B-1330 Rixensart,
Blgica 8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN EU/1/09/508/001
EU/1/09/508/002 EU/1/09/508/003 EU/1/09/508/004 EU/1/09/508/005 EU/1/09/508/010 9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN Fecha de la
primera autorizacin: 30/marzo/2009 Fecha de la ltima renovacin: 21/febrero/2014 10. FECHA
DE LA REVISIN DEL TEXTO 23/07/2015 La informacin detallada de este medicamento est
disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
11. CONDICIONES DE PRESCRIPCIN Y DISPENSACIN Con receta ordinaria, cupn precinto diferenciado con
Visado de Inspeccin. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Synflorix 1 jeringa precargada + 1 aguja: P.V.P.
58,33 P.V.P. I.V.A 60,66