BAB I

TINJAUAN FARMAKOLOGI
1.1
Golongan Obat Berdasarkan Farmakologi Terapi
Noskapin merupakan isoquinolin alkaloid yang di peroleh dari opium yang
tidak memiliki efek sedatif, euforia, analgesik atau depresi saluran pernafasan
(Martindale, hal 1977). Efek farmakologi yang telah disetujui dan diketahui yait
u
supresan batuk. Efek antitusif telah terdokumentasi pada hewan coba, subyek
manusia sehat dan pasien dengan batuk kronis. Pusat kerja noskapin dapat
diketahui dari efeknya, yaitu secara elektrik yang menginduksi batuk dan dari
penelitian ikatan radioligand, dimana noskapin berikatan secara spesifik
dan
meningkatkan ikatan dextrometorfan terhadap reseptornya dengan mekanisme
allosteric (Pharmacokonetics of Oral Noscapine, hal 275).
1.2
Indikasi
Noskapin secara pusat bekerja dalam menekan batuk yang memiliki
aktivitas kerja dan penggunaan yang mirip dengan dextromethorphan (Martindale,
hal 1556).
1.3
Mekanisme Kerja
Mekanisme kerja noskapin yaitu menekan batuk baik secara perifer maupun
pusat. Pada pusat, noskapin bekerja dalam menekan pusat batuk saat terdapat
stimulus batuk. Sedangkan secara perifer menurunkan sensitifitas reseptor salura
n
nafas. Beberapa obat memiliki mekanisme perifer secara tidak langusng dan dapat
mengubah faktor mucociliary. Pada beberapa obat batuk jenis ini memiliki efek
secara lokal analgesik atau anastetik namun untuk noskapin hanya memiliki efek
analgesik sangat kecil atau bahakan tidak ada (Martindale, hal 1566)
1.4
Farmakokinetik
Bioavailabilitas relatif noskapin dengan dosis 100 mg, 200 mg, dan 300 mg
tablet pada 20 subjek sehat dan noskapin 200 mg larutan yang dilakukan dengan
cara four-way cross-over study, dengan pengulangan administrasi 200 mg dosis
untuk mengetahui variabilitas individu. Ketidakseimbangan peningkatan AUC
tablet noskapin dapat terlihat dari 3 kali peningkatan dosis noskapin menghasilk
an
9 kali peningkatan AUC. Pemberian secara larutan menghasilkan konsetrasi
1

maksimal yang lebih tinggi pada awal pemberian (eraly time-point) dan AUC
lebih tinggi dibandingkan dengan noskapin tablet. Pengulangan pemberian
noskapin tablet dan larutan menghasilkan AUC yang lebih besar. Waktu paruh
noskapin dipengaruhi oleh formulasi atau besarnya dosis, yaitu 4,5 jam. Baik
variasi inter maupun intraindividual pada kinetik noskapin sangat tinggi yaitu
51% dan 73% untuk tablet noskapin 200 mg.
Noskpain
dieliminasi
melalui
metabolisme
sehingga
menyebakan
bioavailabilitasnya rendah. Variasi konsentrasi plasma yang tinggi kemungkinan
dapat mempengaruhi efek klinisnya (Pharmacokonetics of Oral Noscapine, hal
275).
1.5
Dosis dan Cara Pemberian
Noskapin dapat diberikan secara oral dengan dosis hingga 50 mg tiga kali
sehari. Selain itu dapat diberikan secara rektal. Noskapin yang banyak digunakan
yaitu askorbat, kamsilat, embonate dan hidroklorida (Martindale, hal 1566).
1.6
Kontra Indikasi
Produk dengan kandungan noskapin dikontraindikasikan pada wanita hamil
karena
memiliki
efek
mutagenik
(martindale,
hal
1566).
Selain
itu
dikontraindikasikan untuk ibu menyusui, konsentrasi maksimum noskapin
didalam air susu 8 wanita yang telah diberikan 100 atau 150 mg noskapin berkisar
11-83 nanogram/mL. Hal ini diestimasi bahwa bayi yang menyusui pada ibu yang
menerima 50 mg noskapin tiga kali sehari akan meminum 300 nanograms/kg
noskapin dan jumlah tresebut dapat menimbulkan bahaya.
1.7
Efek Samping dan Toksisitas
Efek samping noskapin sama dengan efek samping dextromethorphan

meliputi pusing dan ganngguan saluran cerna, eksitasi, kebingunan dan depresi
pernafasan dapat terjadi setelah pemberian dosis yang tinggi atau over dosis.
Hipersensitivitas dapat terjadi pada beberapa pasien. Reaksi hipersensitivitas
dapat berupa urtikaria, angiodema dan nafas pendek, yang kemudian diikuti
dengan eritema dan pruritus serta penurunan tekanan darah (Martindale, hal
1555).
Noskapin yang dilarutkan dalam HCl memiliki LD50 83 mg/kg i.v. pada
tikus. Toksisitas akut pada rute subkutan tidak dapat ditentukan. Pemberian seca
ra
2

oral menyebakan kematian pada tikus hanya pada pemberian dosis lebih 800
mg/kg. Pada pemberian dosis oral antitusif, baik pada hewan dan manusia pada
dosis 1 mg/kg dalam batas aman.
Pemberian secara terus menerus atau kronis pada anjing dengan dosis 30
mg/kg 5 hari dalam seminggu selama 13 minggu tidak menunjukan tanda-tanda
toksisitas. Pemberian dosis sangat tinggi pada tikus 0.2% atau 0.5% pada
makanan, menyebabkan pembesaran hati dan peningkatan lipid hati. Pemberian
dosis tersebut masih jauh melebihi dosis terapetik (Winter, 1961).
1.8
Interkasi Obat
Noskapin tidak boleh diberikan dengan alkohol atau CNS Depresant lain
(Martindale, hal 1566). Selain itu juga diketahui terdapat interaksi antara nosk
apin
dan warfarin yaitu peningkatan aktifitas warfarin telah dilaporkan pada pasien
dengan penggunaan noskapin (martindale, hal 1430). Hal ini menyebabakan dosis
warfarin harus dikurangi sebesar 50% jika digunakan bersama dengan noskapin.
3

BAB II
ASPEK KIMIA DAN PREFORMULASI
2.1
Tinjauan Umum Zat Aktif dan Aspek Kimia
2.1.1 Tinjauan Umum Noskapin
a. Nama Obat
: Noskapin
b. Sinonim
: Sinonimnya adalah narkotin (FI IV, hal 952).
c. Nama Kimia
: (3S)-6,7-Dimethoxy-3-[(5R)-4-methoxy-6-methyl-5,6,7,8tetrahydro-1,3-dioxolo[4,
5-g]isoquinolin-5yl]isobenzofuran-1(3H)-one. (European Pharmacopoeia
5.0, hal 2121).
d. Pemerian
: Putih, serbuk kristal atau kristal tidak berwarna
(European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).
2.1.2 Aspek Kimia Noskapin (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).
2.1 Gambar Struktur Kimia Noskapin
a. Struktur Kimia : C22H23NO7
b. Berat Molekul : 413.4
c. Kandungan
: Kandungan kering 99% - 101%
d. Kelarutan
: Praktis tidak larut dalam air, larut dalam aseton, sedikit
larut dalam alkohol, larut dalam asam kuat, dan
pencampuran
larutan
dengan
air
basa
diendapkan.
e. Titik Leleh
: titik leleh 174 - 177 0C, dengan dekomposisi .
f. Penyimpanan
: hindarkan dari cahaya.
4

mungkin

2.2
Analisis Bahan Baku (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121)
2.2.1 Identifikasi
Identifikasi Pertama : C, E.
Identifikasi kedua : A, B, D, E
A. Sesuai dengan uji untuk rotasi optik yang spesifik.
B. Titik leleh endapan dapat dilakukan dengan uji identifikasi E : 174 0C 177 0C
C. Spektrofotometri absorbsi infrared
Pembanding : Noskapin CRS
D. Kromatografi Lapis Tipis
Uji larutan
: Larutkan 25 mg noskapin CRS untuk diperiksa dalam
aseton R dan campur ke 100 mL dengan pelarut yang sama
Larutan standart : Larutkan 25 mg noskapin CSR dalam aseton R dan
campur kedalam 100 mL dengan pelarut yang sama.
Lempeng
: lempeng silika gel TLC R.
Fase gerak
: Ammonia pekat R, Alkohol R, Aseton R, Toluena
R (1:3:20:20 V/V/V/V).
Aplikasi
: 10 L
Perambatan
: Lebih dari 2 / 3 lempeng
Pengeringan
: Di udara
Deteksi
: Semprot dengan campuran larutan potasium iodobismut R.
Hasil
: Noda utama di kromatogram dicapai dengan larutan uji
pada posisi yang sama, warna dan ukuran noda utama
pada kromatogram dicapai dengan larutan standart.
E. Untuk 20 mg noskapin ditambah 10 mL aqua R dan dikocok, noskapin tidak
larut.
2.2.2 Pengujian (European Pharmacopoeia 5.0, hal 2121).
A. Pemerian Larutan : larutan jernih dan tidak bewarna lebih dominan dari
larutan standar. Larutkan 0.2 g dalam aseton R, dan campurkan kedalam 10
mL dengan pelarut yang sama. Periksa secara cepat setelah preparasi.
5

B. Rotasi optik yang spesifik : + 42 to + 48 (senyawa kering). Larutkan 0.5 gram

dalam 0.01 HCl dan campurkan kedalam 25 mL dengan pelarut yang sama.
C. Senyawa sejenis : menggunakan kromatografi cair. Larutan uji : larutkan 20
mg senyawa untuk diperiksa dengan pemanasan dalam 14 mL metanol R.
dinginkan larutan dan campurkan kedalam 20 mL dengan larutan buffer
fosfat pH 6.0.
Larutan standar (a). campurkan 1 mL larutan uji pada 20 mL fase gerak.
Campurkan 1 mL larutan kedalam 10 mL fase gerak.
Larutan standar (b). Larutkan 5 mg papaverin HCl kedalam fase gerak dan
campurkan kedalam 50 ml fase gerak. Larutkan 1 ml larutan kedalam 20 ml
fase gerak
Larutan standar (c). larutkan 1,5 mg papaverin HCl R dalam 10 ml larutan
uji dan campurkan 50 ml fase gerak
Kolom
Ukuran
: l = 0.125 m, = 4.6 mm
Fase diam
: Nitrile silica gel untuk kromatografi R (5 m)
Fase gerak
: Methanol R, buffer fosfat pH 6
Kecepatan alir : 1 ml/min
Deteksi
: spektrofotometer pada panjang gelombang 240 nm
Injeksi
: 20 l
Run time
: 2.5 kali dari waktu retensi noskapin
Retensi relatif dengan standard terhadap noskapin (waktu retensi = kira-kira
10 menit)
: cemaran A = kira-kira 1,3
Kesesuaian sisem : larutan standar (c)
Resolusi :minimum 2 antara puncak noskapin dan cemaran A
Batas :
Cemaran A
: tidak lebih dari area puncak utama dalam kromatogram
yang didapatkan dengan larutan standard (b) (0.5%)
Cemaran lain
: tidak lebih dari 0.4 kali area puncak utama dalam
kromatogram yang didapatkan dengan larutan standar (a)
(0.2%)
6

Total cemaran
: tidak lebih dari area puncak dalam kromatogram yang
didapatkan dengan larutan stnadar (a) (0.5%)
Disregard limit
: 0.1 kali area puncak utama dalam kromatogram yang
didapatkan dengan larutan standar (0.05%)
Susut pengeringan : maksimum 1%, ditetapkan pada 0.5 gram dengan cara
mengeringkan kedalam oven pada 100-105 0C
Abu sulfat
: maksimum 0,1 %, ditentukan pada 1 gram.
2.2.3 Uji Kuantitatif
1. Larutan sampel: 1.5 g noskapin dalam 25 mL asam asetat glacial dan
tambahkan 25 mL dioxane dan 5 tetes kristal violet. Analisis: titrasi
dengan 0.1 N asam perklorat VS hingga hasil akhir berwarna biru. Setiap 1
mL asam perklorat 0.1 N setara dengan 41.34 C22H23NO7.
2. Noskapin dapat diuji dengan Liquid Chromatography-mass spectra (LCMS). Spektr
um berat molekul noskapin diperoleh dengan aktivitas ionisasi
electron dan dicatat oleh detektor mass spectrometer. Spektrum
menunjukkan puncak ion molekul dan menunjukkan dasar puncak pada
m/e 220 (Gambar 2.2).
Spektrum massa / berat molekul diperoleh dengan ionisasi kimiawi butana
(gambar 2). Spektrum menunjukkan puncak ion molekul M+ pada m/e 413
dengan intensitas relative 2.8% dan dasar puncak pada m/e 220.
Gambar 2.2 Spektrum LCMS
7

Gambar 2.3 Spektrum LCMS

(Analytical Profiles of Drug Substance, Vol 11, hal 426)
2.3
Validasi Metode Analisis Bahan Baku dan Sediaan
Metode analisis bahan baku noskapin menggunakan HPLC. Kolom yang
digunakan adalah Hitachi gel 3011-0, fase gerak yang digunakan adalah
perbandingan metanol : 28% aqua NH3 99 : 1 dan ditentukan dengan detektor
spektrofotometri pada panjang gelombang 230 nm atau 250 nm dan dapat
menggunakan detektor spektrum massa berdasarkan berat molekul yaitu puncak
ion molekul M+ pada m/e 413 dan dasar puncak pada m/e 220 (Analytical Profiles
of Drug Substance, Vol 11, hal 452).
Sebelum melakukan analisis maka harus dilakukan validasi metode terlebih
dahulu. Validasi metode analisis menurut United States Pharmacopeia (USP)
dilakukan untuk menjamin bahwa metode analisis akurat, spesifik, dan tahan pada
kisaran analit yang akan dianalisis. Metode validasi dari komponen biologi aktif
yang akan ditentukan kadarnya termasuk dalam kategori I. Kategori I adalah
prosedur analitikal kuantitatif komponen utama dari bahan aktif mencakup
akurasi, presisi, spesifisitas, linearitas, dan rentang (USP 38, 2015).
1. Linearitas
Linearitas dilakukan dengan membuat deret standar dari masing-masing larutan
standar berbagai konsentrasi. Masing-masing konsentrasi larutan standar
ditentukan sebanyak 5 kali pengulangan sehingga diperoleh persamaam garis
dengan R2 > 0.996.
2. Kecermatan (akurasi)
Akurasi dilakukan dengan menggunakan metode penambahan baku atau
spiking. Akurasi ditentukan dengan menghitung persen perolehan kembali (%
8

recovery). Pengukuran dilakukan dengan minimal 3 konsentrasi yang berbeda

dengan pengulangan 3 kali tiap konsentrasi
3. Presisi
Uji presisi dilakukan terhadap masing-masing larutan standar kelima analit.
Nilai presisi akan diwakilkan oleh nilai simpangan deviasi (SD) dan persen
simpangan deviasi relative (%RSD) dari keterulangan atau repeatability
masing-masing deret sampel yang diukur pada 3 konsentrasi dengan
pengulangan minimal 3 kali tiap konsentrasi.
4. selektifitas
Dilakukan dengan menggunakan metode penambahan baku atau spiking.
Larutan standar noskopin dengan konsentrasi yang berbeda ditambahkan ke
dalam larutan uji. Diukur dengan pengulangan 3 kali tiap konsentrasi, dilihat
kemampuan alat untuk memisahkan senyawa pada retention time yang hampir
sama.
2.4
Metode Analisis Sediaan
Analisis sediaan tablet noskapin menggunakan metode HPLC. Pemisahan
sediaan kombinasi pada formulasi yang berbeda dengan HPLC menggunakan
sepherosil 5 m secara isokratik. Kolom yang digunakan adalah Hitachi gel 30110, f
ase gerak yang digunakan adalah perbandingan metanol : 28% aqua NH3 99 : 1
dan ditentukan dengan detektor spektrofotometri pada panjang gelombang 230
nm atau 250 nm dan dapat menggunakan detektor spektrum massa berdasarkan
berat molekul yaitu puncak ion molekul M+ pada m/e 413 dan dasar puncak pada
m/e 220 (Analytical Profiles of Drug Substance, Vol 11, hal 426).
9

BAB III
PENGEMBANGAN FORMULA
3.1
Contoh Sediaan yang Beredar di Pasaran
3.1.1 Longatin (MIMS)
Produsen
: PT. Actavis
Bentuk sediaan : Kaplet
Komposisi
: Noskapin 25 mg; 50 mg
3.1.2 Flucodin (MIMS)
Produsen
: Coronet
Bentuk sediaan : Tablet
Komposisi
: Parasetamol 500 mg, noskapin 10 mg,
gliseril guaikolat 50 mg, klorfeniramin maleat 2 mg, fenilpropanolamin HCl
15 mg
3.1.3 Tilomix (MIMS)
Produsen
: Nufarindo
Bentuk sediaan : Kaplet
Komposisi
: dextrometorfan HBr 10 mg, noskapin 10 mg,
klorfeniramin maleat 1 mg
3.2
Praformulasi dan Alasan Pemilihan Eksipien
3.2.1 Praformulasi
a. Deskripsi zat aktif
Pemerian
: Serbuk hablur halus, putih atau praktis putih (Kemenkes
RI, 2014 hal 952)
Kelarutan
: Mudah larut dalam kloroform, larut dalam aseton, sukar
larut dalam etanol dan dalam eter, praktis tidak larut dalam
air (Kemenkes RI, 2014).
10

Suhu Lebur
: Antara 174oC dan 176oC (Kemenkes RI, 2014)
pKa
: 7,8 (Signh, 2013)
b. Deskripsi eksipien
1. Microcrystalline, Cellulose PH-102 (Rowe et al., 2009)
Kegunaan
: Pengisi (0,5% - 5%)
Pemerian
: Serbuk kristal, putih, tidak berbau, tidak berasa yang
terdiri dari partikel berpori. Secara komersial terdapat
beberapa jenis ukuran partikel dan tingkat kelembaban
dari MCC
Sifat Alir
: 1.4 g/s
Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan oksidator kuat
Stabilitas
: Stabil terhadap bahan higroskopis, dan bahan harus
disimpan dalam wadah tertutup rapat dalam kondisi dingin
dan kering
2. Corn Starch (Rowe et al., 2009)
Kegunaan
: Disintegrant (3-25%)
Pemerian
: Serbuk fine tidak berbau dan tidak berasa, berwana putih.
Sifat Alir
: free flowing, memiliki sifat kohesif
Stabilitas
: amilum kering stabil terhadap kelembaban yang tinggi,
stabil secara kimia dan mikrobiologi dalam kondisi
penyimpanan normal. Harus disimpan pada wadah kedap
udara baik didalam tempat dingin maupun area kering.
Inkompatibilitas : Inkompatibel dengan oksidator kuat.
3.
Magnesium stearate (Rowe et al., 2009)
Kegunaan
: antiadherent dengan konsentrasi 0,25 5%

Pemerian
: serbuk halus, putih mudah melekat di kulit
Stabilitas
: stabil dan harus disimpan dalam tempat kering dan sejuk.
Inkompatibilitas : inkompatibel dengan asam kuat, alkali, garam besi.
Hindari pencampuran dengan bahan pengoksidasi kuat.
Mg stearat tidak dapat digunakan untuk produk yang
mengandung aspirin, beberapa vitamin, dan sebagian besar
garam alkaloid.
11

3.2.2 Alasan Pemilihan Eksipien

a. Bentuk zat aktif yang digunakan dalam pembuatan tablet ini adalah bentuk
dasar (base) yaitu noskapin. Bentuk ini dipilih karena bentuk ini telah
digunakan sediaan yang beredar dipasar. Meskipun hanya dengan
bioavailabilitas 30% noskapin dalam bentuk base cukup memberikan efek
terapi yang optimum dengan dosis pemberian 25 mg 4 kali sehari atau
hingga 50 mg 3 kali sehari.
b. Mikrokristalin selulosa digunakan sebagai pengisi, dimana memiliki sifat
alir yang baik. Selain sebagai pengisi pada konsentrasi 5-15 % dapat
berfungsi sebagai disintegran sehingga dapat meningkatkan disintegrasi
tablet noscatab (Rowe et al., 2009).
c. Karakteristik amilum yang elastis dapat meningkatkan kompaktibilitas dari
tablet. Namun amilum disini digunakan sebagai disintegran dan sebagai
peningkat kekompakan tablet. Digunakan konsetrasi dibawah 15% karena
jika menggunakan konsentrasi yang lebih besar maka akan dapat
menyebakan daya alir buruk dan terjadi segregasi (Rowe et al., 2009)
d. Magnesium stearat digunakan sebagai antiadheren, karena penggunaannya
telah banyak digunakan pada proses pembuatan tablet dengan berbagai
macam metode pembuatan. Selain itu penggunaannya dalam konsentrasi
yang kecil sehingga banyak digunakan dalam formula (Rowe et al., 2009).
3.3
Formulasi, Metode dan Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan
3.3.1 Formulasi
Ukuran bets skala komersial yaitu sebesar 100.000 tablet sedangkan untuk
skala pilot diproduksi tiap betsnya sebesar 10.000 tablet. Untuk pemeriksaan IPC
maka jumlah bets dilebihkan sebesar 10% sehingga jumlah tablet dalam satu bets
untuk skala pilot yaitu 11000 tablet dan 110.000 tablet untuk skala komersial.
Berikut merupakan perhitungan jumlah formula bahan yang digunakan
untuk produksi skala pilot :
12

No
Bahan Baku
Konsentrasi
(%)
Per
Tablet
Satuan
Per
Bets
Satuan
25
mg
0,275
Kg
113,98
mg
1,254
Kg
1.
Noskapin
16,67
2.
Microcrystalline
Cellulose PH 101
75,99
3.
Corn Starch 1500
6,67
10,005
mg
0,11
Kg

4.
Mg Stearat
0,67
1,005
mg
0,011
Kg
100
150
mg
1,65
Kg
Total bulk
Berikut merupakan perhitungan jumlah bahan yang digunakan untuk skala bets
komersial :
No
Bahan Baku
Konsentrasi
(%)
Per
Tablet
Satuan
Per
Bets
Satuan
25
mg
2,75
Kg
113,98
mg
12,54

Kg
1.
Noskapin
16,67
2.
Microcrystalline
Cellulose PH 101
75,99
3.
Corn Starch 1500
6,67
10,005
mg
1,005
Kg
4.
Mg Stearat
0,67
1,005
mg
0,11
Kg
100
150
mg
16,5
Kg
Total bulk
3.3.2 Metode Pembuatan Tablet Noscatab
Metode pembuatan tablet noscatab yaitu dengan metode kempa langsung.
Pemilihan metode kempa langsung berdasarkan beberapa pertimbangan yaitu zat
aktif yang digunakan relatif kecil, jika metode granulasi basah dan kering yang
digunakan maka zat aktif yang hilang saat tahapan proses granulasi akan semakin

besar, sehingga metode kempa langsung adalah metode yang paling tepat. Selain
itu dengan karaktreistik noskapin yang berupa serbuk hablur dan tidak higroskopi
s
sangat sesuai dengan metode kempa langsung. Metode kempa langsung terdapat
beberapa keuntungan :
13

1. Lebih ekonomis
2. Proses lebih cepat
3. Komposisi bahan aktif kecil sehingga dengan pemilihan eksipien yang tepat
akan didapatkan massa bahan dengan laju alir dan kompresibilitas yang baik
4. Berdasarkan literatur yang digunakan metode ini merupakan metode yang
paling mudah, praktis dan cepat pengerjaannya.
Adapun proses pembuatannya yaitu sesuai dengan gambar 3.1 Skema
Pembuatan tablet noscatab metode kempa langsung yaitu sebagai berikut:
1. Lakukan cek kesiapan jalur pengolahan baik area maupun mesin yang akan
digunakan sesuai dengan prosedur tetap yang telah disahkan oleh bagian QA
2. Dilakukan penimbangan terhadap bahan-bahan yang akan digunakan produksi
sesuai dengan permintaan yang tercantum didalam Prosedur Pengolahan Induk
(PPI). Penimbangan dilakukan di area penimbangan.
3. Lakukan pengayakan dan pencampuran semua bahan pembuatan tablet dengan
menggunakan double cone mixer
4. Setelah dilakukan pencampuran seluruhnya kemudian dimasukkan kedalam
mesin pencetak tablet.
5. Hasil proses pencetakan tablet, didapatkan produk ruah tablet yang kemudian
dibawa ke area pengemasan untuk dilanjutkan ke tahapan berikutnya.
Gambar 3.1 Skema Pembuatan Tablet Noscatab Metode Kempa
Langsung
3.3.3 Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan
Pemilihan bentuk sediaan didasarkan pada beberapa faktor yaitu sifat fisika
kimia senyawa aktif, aktifitas terapi, tujuan terapi, target konsumen dan kepatu
han
14

pasien. Secara fisika kimia noskapin memiliki sifat yang tidak larut terhadap ai
r
kecuali digunakan garamnya. Noskapin memiliki bentuk serbuk yang hablur serta
tidak higroskopis sehingga sangat cocok jika diformulasikan kedalam bentuk
tablet. Dari sisi lain noskapin memang ditujukan untuk pasien dewasa sehingga
bentuk sediaan yang
paling sesuai untuk usia tersebut yaitu tablet. Berikut
merupakan beberapa alasan dalam pemilihan (Lachman, Hal 942):
1. Volume sediaan cukup kecil dan wujudnya padat, memudahkan untuk
pengemasan, penyimpanan dan pengangkutan
2. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan
terbaik dari semua bentuk sediaan oral
3. Sangat sesuai untuk zat aktif yang sulit larut dalam air
4. Pemakaian oleh penderita mudah
5. Ketepatan dosis tinggi
6. Tablet dapat bekerja pada rute oral yang paling banyak dipilih
3.4
Pengujian Stabilitas
Uji stabilitas yang dilakukan disesuaikan dengan zona iklim dan persyaratan
yang ditetapkan di negara masing-masing. Indonesia dan ASEAN termasuk zona
iklim ke IV ( panas dan lembab) adapun tujuan dilakukannya pengujian stabilitas
obat adalah untuk menentukan masa edar, yakni waktu penyimpanan dalam
kondisi tertentu dimana produk obat tersebut masih memenuhi spesifikasi yang
telah ditetapkan.
Pengujian
stabilitas
merupakan
suatu
rangkaian
pengujian
untuk
memperoleh kepastian mengenai stabilitas suatu produk obat, yakni kemampuan
untuk mempertahankan spesifikasi apabila dikemas dalam kemasan tertentu serta
disimpan dalam kondisi tertentu selama waktu yang telah ditetapkan, maka
metode pengujian stabilitas yang digunakan adalah:
1. Uji jangka panjang
Kondisi : 30C
2C dan RH 75% 5%
Waktu penyimpanan minimum 12 bulan dilanjutkan sampai masa edar yang
diharapkan. Jumlah bets minimal 2 untuk sediaan konvensional dan bahan aktif
stabil, minimal 3 bets untuk sediaan kritis atau bahan aktif tidak stabil
15

2. Uji dipercepat
Kondisi : 40C
2C dan RH 75% 5%
Waktu penyimpanan minimum 6 bulan, jumlah bets minimal 2 atau 3.
3.5
Up Scaling
Up scaling dilakukan sesuai dengan ketentuan-ketentuan didalam CPOB
dimana
pilot.
ukuran
dengan

jumlah untuk up scaling ditentukan berdasarkan 10x jumlah bets skala

Karena jumlah bets skala pilot noskapin sebesar 10.000 tablet maka jumlah
bets untuk up scaling skala produksi sebesar 100.000 tablet. Ditambah
10% jumlah untuk pengujiaan untuk IPC.

No
Bahan Baku
Konsentrasi
(%)
Per
Tablet
Satuan
Per
Bets
Satuan
25
mg
2,75
Kg
113,98
mg
12,54
Kg
1.
Noskapin
16,67
2.
Microcrystalline
Cellulose PH 101
75,99

3.
Corn Starch 1500
6,67
10,005
mg
1,005
Kg
4.
Mg Stearat
0,67
1,005
mg
0,11
Kg
100
150
mg
16,5
Kg
Total bulk
16

BAB IV
MANUFAKTUR DAN QUALITY CONTROL (QC)
4.1
1.
Aspek-aspek CPOB yang Terkait Proses Produksi
Prinsip
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang
telah
ditetapkan;
dan
memenuhi
ketentuan
CPOB
yang
menjamin
senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu serta
memenuhi ketentuan izin pembuatan dan izin edar.
2. Ketentuan umum
- Produksi hendaklah dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten.
- Penanganan bahan dan produk jadi, seperti penerimaan dan karantina,
pengambilan sampel, penyimpanan, penandaan, penimbangan, pengolahan,
pengemasan dan distribusi hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur
atau instruksi tertulis dan bila perlu dicatat.
- Seluruh bahan
yang diterima hendaklah diperiksa untuk memastikan
kesesuaiannya dengan pesanan. Wadah hendaklah dibersihkan dimana perlu
dan diberi penandaan dengan data yang diperlukan.
- Kerusakan wadah dan masalah lain yang dapat berdampak merugikan
terhadap mutu bahan hendaklah diselidiki, dicatat dan dilaporkan kepada
Bagian Pengawasan Mutu.
- Bahan yang diterima dan produk jadi hendaklah dikarantina secara fisik
atau administratif segera setelah diterima atau diolah, sampai dinyatakan
lulus untuk pemakaian atau distribusi.
- Produk antara dan produk ruahan yang diterima hendaklah ditangani seperti
penerimaan bahan awal.
- Semua bahan dan produk jadi hendaklah disimpan pada kondisi seperti
yang ditetapkan pabrik pembuat dan disimpan secara teratur untuk
memudahkan segregasi antar bets dan rotasi stok.
17

- Pemeriksaan hasil nyata dan rekonsiliasi

jumlah hendaklah dilakukan
sedemikian untuk memastikan tidak ada penyimpangan dari batas yang
telah ditetapkan.
- Pengolahan produk yang berbeda tidak boleh dilakukan secara bersamaan
atau bergantian dalam ruang kerja yang sama kecuali tidak ada risiko terjadi
kecampurbauran ataupun kontaminasi silang.
- Produk dan bahan hendaklah dilindungi terhadap pencemaran mikroba atau
pencemaran lain pada tiap tahap pengolahan.
- Bila bekerja dengan bahan atau produk kering, hendaklah dilakukan
tindakan khusus untuk mencegah debu timbul serta penyebarannya. Hal
ini
terutama dilakukan pada penanganan bahan yang sangat aktif atau
menyebabkan sensitisasi.
- Selama pengolahan, semua bahan, wadah produk ruahan, peralatan atau
mesin produksi dan bila perlu ruang kerja yang dipakai hendaklah diberi
label atau penandaan dari produk atau bahan yang sedang diolah,
kekuatan (bila ada) dan nomor bets. Bila perlu, penandaan ini hendaklah
juga menyebutkan tahapan proses produksi.
- Label pada wadah, alat atau ruangan hendaklah jelas, tidak berarti ganda
dan dengan format yang telah ditetapkan. Label yang berwarna sering kali
sangat membantu untuk menunjukkan status (misal: karantina, diluluskan,
ditolak, bersih dan lain-lain).
- Pemeriksaan perlu dilakukan untuk memastikan pipa penyalur dan alat
lain untuk transfer produk dari satu ke tempat lain telah terhubung
dengan benar.
- Penyimpangan
terhadap
instruksi
atau
prosedur
sedapat
mungkin
dihindarkan. Bila terjadi penyimpangan maka hendaklah ada persetujuan
tertulis dari kepala bagian Pemastian Mutu dan bila perlu melibatkan bagian
Pengawasan Mutu.
- Akses ke fasilitas produksi hendaklah dibatasi hanya untuk personil
yang berwenang.
- Pada umumnya pembuatan produk nonobat hendaklah dihindarkan dibuat
di area dan dengan peralatan untuk produk obat.
18

Ketentuaan lain:
1. Desain area penimbangan
2. Kategori pakaian untuk tiap-tiap ruang kebersihan
19

3. Aliran udara untuk sarana penimbangan

4. Kaskade tekanan udara di area pengemasan untuk mencegah kontaminasi
Keterangan:
* Ruang antara dapat berupa airlock, pass box / pigeon hole
+ : tekanan udara relatif
5. Ketentuan bangunan
20

21

6. Peralatan
22

4.2
Desain IPC
Berikut merupakan alur proses secara umum kegiatan produksi dan beserta
IPC :
a. Uji Homogenitas
Tujuan : Menjamin homogenitas dalam pencampuran bahan-bahan.
- Prinsip : Menetapkan kadar zat aktif dengan cara melakukan sampling
pada beberapa titik (9 titik, 3 atas, 3 tengah, 3 bawah) wadah/pencampur
(untuk yang tidak berwarna).
- Melihat distribusi bahan setelah pencampuran secara visual (untuk yang
berwarna).

Penafsiran hasil : Campuran dikatakan homogen bila kadar zat aktif pada
berbagai titik relatif sama (simpangan baku relatif tidak >2%).
Untuk yang berwarna, distribusi bahan terlihat homogen.
b. Kecepatan aliran (Lachman et al., 1986)
Prinsip: Menetapkan jumlah granul yang mengalir melalui alat selama waktu
tertentu
23

Metode sudut baring/sudut istirahat

tan = H/R
t
u =
rc t
n H/R
30 beb
s meng
lir
40
lir
n kur
ng b
ik
c. Kompresibilit
s (Qlu et
l., 2009)
% K = (BJ m
mp
t BJ ny
t
)/BJ m
mp
t x 100%
Jik
% K : 5 10 % -----
lir
n s
ng
t b
ik
11 20 % --
lir
n cukup b
ik
21 - 25 % ---
lir
n cukup
>26 % -------
lir
n buruk
4.2.1 Peng
w
s
n Mutu Ob
t J
di

. Org
noleptik (L
chm
n et
l., 1994)
Tuju
n
: Penerim

n oleh konsumen.
Prinsip
: Pemeriks

n org
noleptik meliputi w
rn
, b
u d
n r
s

Pen
fsir
n h
sil
: W
rn
homogen, tid
k
d
binitk-bintik
t
u nod
, b
u
sesu
i spesifik
si (b
u kh
s b
h
n, tid
k
d
b
u y
ng tid
k sesu
i), r
s

sesu
i spesifik
si
b. Bentuk d
n ukur
n (Depkes RI, 1979)
Tuju
n
: menj
min pen
mpil
n t
blet y
ng b
ik.
Prinsip
: sel
m
proses pencet
k
n perub
h
n keteb
l
n merup
k
n
indik
si
d
ny
m
s
l
h p
d
sif
t
lir m
ss
cet
k
t
u p
d
pengisi
n gr
nul
ke d
l
m die, pengukur
n dil
kuk
n terh
d
p di
meter d
n teb
l t
blet.
Al
t
: j
ngk
sorong
Pen
fsir
n h
sil
: di
meter t
blet tid
k lebih d
ri 3 k
li d
n tid
k kur
ng
d
ri 1 k
li teb
l t
blet.
c. Keker
s
n t
blet (L
chm
n et
l., 1994)
Tuju
n
: menj
min ket
h
n
n t
blet terh
d
p g
y
mek
nik p
d

proses, pengem
s
n, pengh
nt
r
n
Prinsip
: keker
s
n t
blet mengg
mb
rk
n keku
t
n t
blet untuk
men
h
n tek
n
n p
d
s

t produksi, pengem
s
n, d
n peng
ngkut
n,
24

penguji
n dil
kuk
n deng
n memberik
n tek
n
n p
d
t
blet s
mp
i t
blet

ret
k kemudi
n pec
h.
Al
t
: H
rdness tester
Pen
fsir
n h
sil : keker
s
n t
blet y
ng b
ik
d
l
h t
blet s
mp
i bobot 200
mg, 4-7 kg/cm2, Bobot t
blet 400 700 mg: 7 12 kg/cm2.
d. Fri
bilit
s (L
chm
n et
l., 1994)
Tuju
n
: untuk mengukur ket
h
n
n permuk

n t
blet terh
d
p
gesek
n y
ng di
l
miny
sew
ktu pengem
s
n d
n pengirim
n tuju
n
Prinsip
: fri
bilit
s merup
k
n p
r
meter untuk menguji ket
h
n
n
t
blet bil
dij
tuhk
n p
d
ketinggi
n tertentu, pengukur
n fri
bilit
s
dil
kuk
n deng
n menentuk
n % bobot t
blet y
ng hil
ng sel
m
diput
r d
n
dij
tuhk
n p
d
ketinggi
n tertentu d
l
m w
ktu tertentu.
Al
t
: fri
bil
tor
Pen
fsir
n h
sil : kehil
ng
n bobot
d
l
h < 1%, jik
t
blet pec
h m
k

tid
k memenuhi sy
r
t d
n tid
k dim
sukk
n d
l
m penimb
ng
n t
blet

khir, jik
h
sil mer
guk
n/kehil
ng
n bobot lebih bers
r d
ri y
ng
dit
rgetk
n m
k
penguji
n diul
ng 2-3 k
li.
e. Uji keser
g
m
n sedi

n (Kemenkes RI, 2014)
Meliputi keser
g
m
n k
ndung
n d
n ker
g
m
n bobot.
Tuju
n : menj
min keser
g
m
n z
t
ktif.
Prinsip :
- menet
pk
n k
d
r 10 t
blet s
tu pers
tu sesu
i deng
n penet
p
n k
d
r p
d

monogr
fi (keser
g
m
n k
ndung
n)
- menet
pk
n ber
t 10 t
blet s
tu pers
tu, kemudi
n menghitung k
d
r z
t
ktif
d
l
m ti
p t
blet y
ng diny
t
k
n d
l
m % d
ri y
ng terter
p
d
etiket p
d

ti
p t
blet d
ri bobot m
sing-m
sing t
blet d
n h
sil d
ri penet
p
n k
d
r
(ker
g
m
n bobot)
Pen
fsir
n h
sil :
1. Keser
g
m
n sedi

n dipenuhi jik
nil
i penerim

n d
ri 10 unit pert
m

dosis tungg
l lebih kecil
t
u s
m
deng
n L 1%. Kecu
li diny
t
k
n l
in
p
d
monogr
fi L1 s
m
deng
n 15,0.
25

2. Jik
nil
i penerim

n lebih bes
r d
ri L 1%, l
kuk
n penguji
n 20 s
tu
n
berikutny
d
n hitung nil
i penerim

n
khir d
ri 30 s
tu
n, Kecu
li
diny
t
k
n l
in p
d
monogr
fi, d
n L2 s
m
deng
n 25,0.
f. Uji w
ktu h
ncur (Depkes RI, 1979)
Tuju
n
: untuk menet
pk
n kesesu
i
n b
t
s w
ktu h
ncur y
ng terter

d
l
m m
sing-m
sing monogr
fi,
Prosedur
: m
sukk
n 1 t
blet p
d
m
sing-m
sing t
bung d
ri ker
nj
ng,
bil
t
blet mempuny
i peny
lut lu
r y
ng d
p
t l
rut, celupk
n ker
nj
ng d
l
m

ir p
d
suhu k
m
r sel
m
5 menit. T
np
menggun
k
n c
kr
m j
l
nk
n
l
t,
gun
k
n c
ir
n l
mbung bu
t
n LP bersuhu 37
2 seb
g
i medi
. Setel
h
l
t
dij
l
nk
n sel
m
s
tu j
m,
ngk
t ker
nj
ng d
n
m
ti semu
t
blet: t
blet tid

k
h
ncur, ref
k
t
u menj
di lun
k. Kemudi
n m
sukk
n s
tu c
kr
m p
d
ti
p
t
bung d
n j
l
nk
n
l
t, gun
k
n c
ir
n usus bu
t
n LP bersuhu 37
2
seb
g
i medi
sel
m
j
ngk
w
ktu 2 j
m dit
mb
h deng
n b
t
s w
ktu y
ng
diny
t
k
n d
l
m m
sing-m
sing monogr
fi
t
u bil
d
l
m monogr
fi
diny
t
k
n h
ny
t
blet s
lut enterik, m
k
h
ny
sel
m
b
t
s w
ktu
y
ng diny
t
k
n d
l
m monogr
fi. Angk
t ker
nj
ng d
n
m
ti semu
t
blet:
semu
t
blet h
rus h
ncur sempurn
. Bil
1 t
blet
t
u 2 t
blet tid
k h
ncur
sempurn
, ul
ngi penguji
n deng
n 12 t
blet l
inny
: tid
k kur
ng 16 d
ri 18
t
blet y
ng diuji h
rus h
ncur sempurn
.
g. Uji disolusi (Kemenkes RI, 2014)
Tuju
n
: menentuk
n kesesu
i
n deng
n persy
r
t
n pelep
s
n ob
t y
ng
terter
d
l
m m
sing-m
sing monogr
fi untuk sedi

n t
blet.
Prinsip
: menggun
k
n du
t
h
p penguji
n y
itu t
h
p
s
m d
n t
h
p
d
p
r menggun
k
n
l
t y
ng diny
t
k
n p
d
m
sing-m
sing
monogr
fi.
Persy
r
t
n
: d
l
m w
ktu 30 menit h
rus l
rut tid
k kur
ng d
ri 75%
Kondisi disolusi y
ng digun
k
n :
1. Al
t : tipe 1
t
u 2 gun
k
n
l
t seperti y
ng terter
p
d
m
sing-m
sing
monogr
fi
2. Medi
disolusi : 900 mL
ir
3. Kecep
t
n: 75 rpm (
pp
r
tus 2)
26

4. W
ktu : 30 menit
T
bel Penerim

n (t
h
p
s
m)
T
h
p yang diuji
A1
6
Kriteria Penerimaan
Tidak satupun jumlah zat aktif yang terlarut
melebihi 10%
A2
6
Rata-rata zat aktif yang terlarut dari 12 unit sediaan
(A1 + A2) tidak lebih dari 10% dan tidak satu unit
sediaan pun dari jumlah zat aktif yang terlarut lebih
dari 25%
A3
12
Rata-rata zat aktif yang terlarut dari 24 unit sediaan
(A1 + A2 + A3) tidak lebih dari 10% dan tidak satu
unit sediaan pun dari jumlah zat aktif yang terlarut
lebih dari 25%
Tabel Penerimaan (tahap dapar)
Tahap yang diuji
Kriteria Penerimaan
B1
6
Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%
B2
6
Rata-rata dari 12 unit (1 +2) Q dan tidak satu unit
sediaan yang lebih kecil dari Q -15%
B3
12
Rata-rata dari 24 unit (1 + 2+ 3) Q, tidak lebih
dari 2 unit sediaan yang < Q -15% dan tidak satu unit
pun yang < Q - 25%
NB : Harga Q adalah jumlah zat aktif yang terlarut dalam kedua tahap asam
dan dapar yang tertera pada monografi.
4.3

Pemilihan Mesin Produksi

No.
1
2
Nama Alat
Merk/Type Alat
Timbangan (R. Penimbangan)
AND HV 200 KGL
Timbangan (R. Penimbangan)
AND/GF-300
27
Kapasitas
200 Kg
300 g

No.
3
4
5
6
7
Nama Alat
Merk/Type Alat
Timbangan (R. Pengemasan)
AND/ GX 6100
Double Cone Mixer
BTT
Mesin Cetak Tablet
CVC/UV-24
Hardness Tester
Manesty
Friability Apparatus
Pharmeq
Kapasitas
6.100 g
100 kg
33.500
tab/jam
8
9
10
4.4
Desintegration Apparatus
Pharmeq
Chen Tai/CT-APMC
Mesin trip
Mesin Coding
Daichi/ DH-7
24.000
tablet/jam
-

Validasi Proses Produksi

4.4.1 Ruang Lingkup
Protokol proses produksi ini merupakan panduan untuk melakukan validasi
proses pengolahan Noscatab di fasilitas produksi PT. MedPharm, meliputi
pengawasan parameter kritis pembuatan, pengambilan sampel yang tepat dan
pengujian selama pengolahan. Validasi proses dilakukan terhadap 3 bets produk,
dengan ukuran bets yang sama. Prosedur dan dokumentasi disesuaikan dengan
CPOB yang berlaku dan standar internal.
4.4.2 Tanggung Jawab
1. Bagian Validasi
Menyusun protokol dan laporan validasi.
Melaksanakan pengujian fisika dan kimia yang diperlukan untuk
menganalisis bets validasi.
Melakukan uji stabilitas.
28

Mengevaluasi hasil uji stabilitas.

Menangani kendala dan penyimpangan dalam validasi.
2. Bagian Produksi
Memastikan bahwa :
Peralatan terkait sudah terkualifikasi, tersimpan dengan benar dan siap
digunakan.
Protap yang digunakan untuk memproduksi bets validasi, pengawasan
selama proses dan pengambilan sampel sudah sesuai dengan yang tercantum
dalam Protokol ini.
Proses pembuatan dilaksanakan sesuai Prosedur Pengolahan Induk yang
berlaku.
3. Bagian Pemastian Mutu
Bertanggung Jawab untuk :
Mengkaji dan menyetujui Protokol dan Laporan Validasi.
Mengkaji dan memberikan persetujuan serta pelulusan atas bets validasi.
4. Bagian Pengawasan Mutu
Bertanggung Jawab untuk :
Melakukan pengujian tambahan yang diminta dalam Protokol ini.
Menangani Hasil Uji di Luar pesifikasi (HUL).
4.4.3 Komposisi/Formula untuk Validasi Proses
No
Bahan Baku
Konsentrasi
(%)
Per
Tablet

atuan
Per
Bets

atuan
25
Mg
2,75
Kg
113,98
Mg
12,54
Kg
1.
Noskapin
16,67

2.
Microcrystalline
Cellulose PH 101
75,99
3.
Corn tarch 1500
6,67
10,005
Mg
1,005
Kg
4.
Mg tearat
0,67
1,005
Mg
0,11
Kg
100
150
Mg
16,5
Kg
Total bulk
29

4.4.4 pesifikasi Bahan Awal

Daftar bahan baku yang digunakan pada proses produksi
No
Bahan Baku
Kode
Material
Pemasok/
Pembuatan
No. Metode
Pengujin
Nepachem

D-PROD 01
BAF

D-PROD 32
1.
Noskapin
AN001
2.
Microcrystalline
Cellulose PH 101
EM003
3.
Corn tarch 1500
EC004
BAF

D-PROD 50
4.
Mg tearat
EM004
Innopos

D-PROD 33
4.4.5 Perlengkapan dan Peralatan yang digunakan
Peralatan dan perlengkapan yang digunakan pada proses pembuatan harus sudah
dikualifikasi dan dikalibrasi sebelum produksi dimulai.

No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Nama Alat
Merk/Type Alat
Kapasitas
Timbangan (R. Penimbangan)
AND HV 200
KGL
200 Kg
Timbangan (R. Penimbangan)
AND/GF-300
Timbangan (R. Pengemasan)
AND/ GX
6100
Double Cone Mixer
Mesin Cetak Tablet
CVC/UV-24
33.500
tab/jam
Manesty
Friability Apparatus
Pharmeq
Desintegration Apparatus
Pharmeq
Mesin Coding
6100 g
100 kg

BTT
Hardness Tester
Mesin trip
310 g
Chen Tai/CTAPM-C
20.000
tablet/jam
Daichi/ DH-7
Daichi/
DH-7
30
Tanggal
Kalibrasi
Terakhir
Pemeriksa
Tanggal

4.4.6 istem Penunjang

Peralatan
No.Dokumen
Tanggal
HVAC
4.4.7 Kondisi Ruangan yang Digunakan aat Proses Pembuatan
Ruangan
Kelembaban

uhu
Pencampuran
45 75 %
20 30 C
Pencetakan
45 75 %
20 30 C

tripping
45 75 %
20 30 C
Diperiksa Oleh
Tanggal
Pengemasan
sekunder
4.4.8 Bagan Alur Proses
Masukan noskapin dan eksipien
lain (corn stacrh, MCC dan Mg
tearat) ke dalam tanki mixer
Produk ruah tablet yang sudah
jadi dilakukan rekonsiliasi dan
kemudian dibawa ke ruang
pengemasan
Campurkan (mixer) noskapin dan
eksipien yang telah dimasukan
dengan kecepatan dan lama
tertentu

Masukan kedalam mesin

pengempa (pencetak tablet)
etting mesin pencetak tablet
4.4.9 Porses Pembuatan dan parameter Kritis
Bahan Awal
- Noskapin
- Microcyristalline
cellulose PH 101
- Corn starch 1500
- Mg tearat
Tahap Proses
Penimbang
an
I
Peralatan
- AND/GF-300
- AND HV 200
KGL
31
Parameter
Pengujian
Kritis
Berat
yang esuai dengan
Ditimbang
batch record,
lakukan
pemeriksaan ulang
penimbangan,
sesuai label

Bahan Awal
Tahap Proses
Peralatan
Parameter
Kritis
Pengujian
penimbangan
- Noskapin
- Microcyristalline
cellulose PH 101
- Corn starch 1500
- Mg tearat
Pengayaka
n
dan
Pencampur
an
II
- Produk Antara dari
Tahap II
Pencetakan
III
- Produk Ruahan dari
Tahap III
- Poly foil
Penyetripan
IV
- Folding Box (doos)
Pemberian
kode
no.
batch, mfg.
date, dan
exp. Date
Pengemasa
n ekunder
(memasuka
n strip siap
kemas dan
brosur ke
dalam
folding
box)
Pengemasa
n Tersier

(memasuka
n folding
box ke
dalam
master box)
V
- Produk Ruahan dari
Tahap IV
- Folding box dari
tahap V
- Brosur
- Cellotape
- Folding Box dari
Langkah VI
- Master Box A005-2
- egel
- ablon
- Guarantee lip
Pemerian
Identifikasi
Mixer
Kadar
Hasil Perolehan
Pengolahan
- ifat alir
- Kompresibilitas
Mesin Tablet
- Kecepatan
- Berat Tablet
CVC/UV-24
Mesin
- Ketebalan
- Friabilitas
- Kekerasan
- Waktu Hancur
- Identifikasi
- Keseragaman
Unit Dosis
- Disolusi
- Kadar
Mesin trip Chen - uhu Roller
- Pemerian
Tai/CT-APM-C
- Kebocoran
- Kecepatan
Penyetripan
- Identitas Produk
Mesin Coding
Identitas produk Hasil pemberian
Daichi/ DH-7
kode
Hasil cellotape
- Double Cone
- Waktu
Pengadukan

V
- Timbangan
AND/GX-4000
- Timbangan
AND/ GX 6100
- Identitas Produk - Identifikasi
- Berat Tiap
- Nama Produk
Folding Box
- No. Bets
- HET
- Kadaluwarsa
- Berat Tiap
Folding Box
VII
- Timbangan
AND/GX-4000
- Identitas Produk - Identifikasi
- Berat Tiap
- Nama Produk
Master Box
- No. Bets
- egel
- ablon
- Guarantee lip
- Berat Tiap
Master Box
32

4.4.10 Pola Pengambilan ampel

1. Pencampuran
ampel diambil dari 10 tempat seperti gambar di bawah ini :

1
3
2
5
4
6
10
7
1 ,
8
9
2,
:
Posisi atas pengaduk

5,
:
Posisi tengah pengaduk

8,
:
Posisi dasar/bawah pengaduk
:
Posisi bawah tengah pengaduk

3
4 ,
6
7 ,
9
10
2. Pencetakan
ampel diambil dari pencetakan awal, tengah, dan akhir.
3. Penyetripan
ampel diambil dari penyetripan awal, tengah, dan akhir.
4. Pengemasan
Lakukan pemeriksaan pada awal, tengah, dan akhir proses pengemasan.

4.4.11 Kriteria Penerimaan

Validasi dianggap lulus dan dapat diterima apabila hasil pengujian yang
diperoleh memenuhi batasan spesifikasi. eluruh parameter pengujian yang telah
dilaksanakan harus terlampirkan.
4.5
Pengemasan
Kemasan primer untuk tablet noskapin dipilih dalam bentuk strip dimana
tiap strip berisi 10 tablet, sedangkan untuk kemasan sekunder dipilih dalam
33

bentuk dos karton dimana tiap karton dos berisi 5 strip. ehingga untuk 100.000
tablet menghasilkan 10.000 strip atau 2000 dos kemasan sekunder. Alasan
pemilihan kemasan diatas adalah untuk menjaga stabilitas dan kualitas dari table
t.
Pemilihan bentuk strip untuk melindungi tablet dari pengaruh udara luar serta ag
ar
terhindar dari cahaya matahari yang memungkinkan mengganggu stabilitas dari
sediaan. Jenis kemasan yang digunakan adalah strip foil polos perak yang
bertuliskan nama produk, nama perusahaan, logo penandaan dan kekuatan
sediaan. Pada salah satu sisi strip tredapat jet print BN, ED dan HET. Poly foil
polos perak, jenis kemasan ini banyak digunakan untuk senyawa yang relatif
stabil dan mengacu pada sediaan yang sudah ada dipasaran jenis kemasan yang
digunakan adalah poly foil polos perak. ehingga dengan penggunaan jenis
kemasan ini dapat menjaga stabilitas dari obat noskapin. Contoh gambar kemasan
terlihat pada gambar 4.1 dan 4.2.
Berikut merupakan proses pengemasan secara umum saat produksi :
1. iapkan dokumen pengemasan induk sebagai pedoman dalam melakukan
proses pengemasan
2. Lakukan cek kesesuaian bahan-bahan yang digunakan dalam proses
pengemasan
3. Lakukan pembersihan jalur pengemasan sebelum dilakukan kegiatan
4. Penyiapan bahan pengemas diruang produksi
5. Cek sesuaian setting mesin pengemasan untuk memastikan bahwa proses
pengemasan dapat berjalan baik
6. Dilakukan initial running striping tanpa menggunakan tablet hingga diperoleh
hasil strip yang baik
7. Lakukan cek sensor pocket kosong mesin blister
8. Lakukan prosedur stripping sesuai dengan protap
9. Lakukan uji kebocoran dengan menggunakan alat uji kebocoran
10. Letakan hasil strip baik pada conveyor untuk dilanjutkan tahap kemas
sekunder. pisahkan produk afkir pada tempat khusus dan pastikan tidak terjadi
campur baur dengan produk yang baik
11. Lakukan rekonsiliasi pada produk sebelum dilakukan ke proses pengemasan
sekunder
34

12. Lakukan cek kesiapan jalur pengemasan sekunder

13. iapkan produk yang akan dikemas sekunder
14. Lakukan proses pengemasan yaitu dengan memasukan 5 strip produk Noscatab
dan 1 brosur kedalam kemasan dos.
15. Dilakukan penyegelan dengan menggunakan cellotape
16. etting mesin yang digunakan selama proses pengemasan sekunder, termasuk
mesin jetprint untuk cetak penandaan BN, MD, ED dan HET
17. Lakukan jetprint BN, MD, ED dan HET
18. Lakukan proses wrapping doos yang kemudian dimasukkan kedalam
masterbox, doos yang disusun kedalam master box.
19. Lakukan penutupan dan penandaan pada master box
20. Lakukan rekonsiliasi terhadap material kemasan sekunder yang digunakan
21. Lakukan pemusnahan kemasan afkir primer dan sekunder
emua kegiatan proses pengemasan dilakukan berdasarkan prosedur
pengemasan induk, dan setiap kegiatan harus terdokumentasi dengan baik.
ebelum melakukan tahapan berikutnya harus mendapat persetujuan penaggung
jawab line produksi khususnya bagian pengemasan.
35

4.1 Gambar Tampilan trip Tablet

Noscatab
Noskapin 25 mg
PT.MedPharm
Bandung - Indonesia
Noscatab
Noskapin 25 mg
PT.Medpharm
Bandung - Indonesia
Noscatab
Noskapin 25 mg
25 mg
Komposisi
: Tiap tablet mengandung Noskapin 25 mg
Farmakologi, Indikasi, Kontra Indikasi, Efek amping, Peringatan Dan
Perhatian, Dosis dan Aturan Pakai : Lihat Brosur
Wadah dan Kemasan
: Dus berisi 50 tablet (5 strip @ 10 tablet)
impan pada suhu di bawah 300C ditempat kering dan terlindung cahaya
P.No.1.
Awas ! Obat Keras.
Bacalah Aturan memakainya
36
No Batch : 11150105
Kadaluarsa : November 2018
No reg
DTL1505030510A1
4.2 Gambar Tampilan Doos

4.6
Penyimpanan
Produk yang telah dikemas kedalam master box dibawa ke gudang produk
jadi kemudian disimpan pada suhu yang tercantum dilabel atau yang disarankan
yaitu pada suhu ruang (dibawah 30 0C) di tempat kering dan terlindung cahaya.
Gudang penyimpanan produk jadi seperti yang tercantum didalam CPOB.
4.3 Gambar Denah Gudang Produk jadi esuai CPOB
37

BAB V
REGULAI DAN PERUNDANGAN
5.1
Registrasi
Berdasarkan Permenkes Nomor 1010/MENKE/PER/XI/2008 tentang
Registrasi
Obat
dan
Peraturan
Kepala
Badan
POM
Nomor
HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi
Obat, maka tablet noskapin termasuk registrasi baru kategori 2 karena merupakan
Obat Copy.
Prosedur registrasi obat jadi registrasi obat dibagi menjadi dua tahapan,
yaitu:
a. Pra registrasi
Permohonan pra-registrasi obat dilakukan untuk penapisan registrasi obat,
penentuan kategori registrasi, penentuan jalur evaluasi, penentuan biaya
evaluasi, dan penentuan dokumen registrasi obat.
Paling lama dalam jangka waktu 40 (empat puluh) hari sejak diterimanya
permohonan, Kepala Badan memberikan surat Hasil Pra-Registrasi (HPR)
kepada pendaftar. HPR berlaku selama 1 (satu) tahun sejak tanggal
dikeluarkan.
b. Registrasi
Registrasi obat dilakukan setelah tahap pra-registrasi. registrasi diajukan oleh
Pendaftar secara tertulis kepada Kepala Badan dilampiri dengan dokumen
registrasi. Terhadap permohonan registrasi dikenai biaya sebagai penerimaan
negara bukan pajak sesuai dengan ketentuan peraturan perundang-undangan.
Dokumen registrasi terdiri atas:
1) Bagian I : Dokumen Administratif, Informasi Produk, dan Penandaan
2) Bagian II : Dokumen Mutu
3) Bagian III : Dokumen Non-klinik
4) Bagian IV : Dokumen Klinik
Jalur evaluasi untuk tablet noskapin berdasarkan HK.03.1.23.10.11.08481
tahun 2011 tentang Kriteria dan Tata Laksana Registrasi Obat adalah 100 hari
kerja.
38

Menurut Permenkes No 917/MENKE/PER/X/1993 tentang Wajib Daftar

Obat Jadi. Obat Jadi ebelum diedarkan/dijual harus didaftarkan. Untuk
pendaftarannya harus memenuhi kriteria dan mengikuti tata laksana registrasi oba
t
sesuai dengan peraturan kepala badan pengawas obat dan makanan republik
indonesia nomor HK.03.1.23.10.11.08481 tahun 2011.
Nomor registrasi sediaan tablet noskapin adalah DTL1505030510A1.
Keterangan :
D
= obat dengan nama dagang
T
= golongan obat bebas terbatas
L
= produksi dalam negeri (lokal)
15
= tahun pendaftaran obat jadi (15=2015)
050
= nomor urut pabrik di Indonesia (<200)
305
= nomor urut obat jadi yang disetujui oleh pabrik
10
= nomor urut sediaan jadi (tablet)
A
= kekuatan obat jadi yang pertama di setujui
1
= kemasan utama untuk nama, kekuatan dan bentuk sediaan obat jadi
ediaan tablet noskapin dibuat oleh pabrik atau industri yang telah
memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat Yang Baik (CPOB).
ediaan tablet noskapin memiliki nomor batch 11150105
Keterangan :
1115 = bulan dan tahun produksi (November 2015)
01
= kode bentuk sediaan*
*Aturan penomoran bentuk sediaan:
01 = sediaan padat oral (tablet, kaplet, kapsul, serbuk)
02 = sediaan padat non oral (suppositoria, ovula)
03 = sediaan cair oral (sirup, suspensi, emulsi, eliksir)
04 = sediaan cair parenteral (injeksi, infus)
05 = sediaan topikal (krim, krim steril, salep, pasta, gel)
06 = sediaan tetes (tetes mata, hidung, telinga)

05 = nomor urut pembuatan / pengolohan / batch ke 05 yang dibuat

39

5.2
Penandaan esuai dengan Undang-Undang
Obat Bebas Terbatas, berdasarkan K Menkes No. 193/Kab/B VII/71 tanggal
21 Agustus 1971 tentang Peraturan Tentang Pembungkusan dan Penandaan
Obat, K Menkes RI No. 02380/A/K/VIII/83 tentang Tanda Khusus Obat
Bebas dan Obat Bebas Terbatas, urat Edaran Dirjend POM No. 5660/AA/V/83
tanggal 20 Agustus 1983 tentang Tanda Khusus Obat Bebas dan Obat Bebas
Terbatas, maka penandaan khusus obat bebas terbatas pada wadah, leaflet atau
brosur untuk sediaan tablet noskapin harus sama atau mendekati contoh tanda
khusus di bawah ini:
Warna biru
Tebal garis tepi 1
mm, warna hitam
Ukuran diameter lingkaran terluar minimal 1 cm
Obat bebas terbatas
tablet noskapin mencantumkan P1, untuk sediaan lain
disesuaikan dengan tujuan penggunannya. Contoh:
40

BAB VI
INFORMAI OBAT
6.1
Pelayanan Informasi Obat
Adapun informasi yang dapat diberikan yaitu (Clinicians Handbook of
Prescription Drugs 2001, hal 494) :
a.
Informasi mengenai obat yang diterima, yaitu sediaan tablet noskapin dan
jumlah yang diterima.
b.
Informasi mengenai aturan pakai obat untuk pasien dewasa, yaitu untuk
dewasa digunakan 250 mg 4 kali sehari. Cara pakai yaitu dapat diminum
bersama atau tanpa makanan dan dapat diminum setelah atau sebelum
makan.
c.
Tablet noskapin disimpan di tempat yang terlindung dari cahaya pada suhu
dibawah 30 C.
d.
Hentikan konsumsi obat jika muncul reaksi alergi.
e.
Efek samping obat, jika gejala mengkhawatirkan segera hubungi dokter.
f.
Penggunaan obat selama kehamilan dan menyusui, konsultasi ke dokter.
g.
Mengkonsumsi obat lain terutama obat antikoagulan dan obat-obat depresi
CN, konsultasi ke dokter.
h.
Jika mengalami gangguan pada saluran cerna atau timbul reaksi alergi, stop
penggunaan dan hubungi dokter dan tenaga kesehatan lain secepatnya.
41

6.2
Brosur Obat
42

DAFTAR PUTAKA
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2011. Keputusan Kepala Badan Pengawas
Obat dan Makanan RI No. HK.03.1.23.10.11.08481 tentang Kriteria dan
Tata Laksana Registrasi Obat. Jakarta
Higgins, J.D., Gilmor, T.P., Martelluci, .A., Bruce, R.D., Britain, H.G. 2001.
Analytical Profiles of Drug ubstance and Excipients, Volume 27.
California: Academic Press. p : 339-376.
ICH, 2003. tability Testing New Drug ubstances And Product. U : FDA
Karlsson, M.O., Dahlstorm, B., Eckernas, A., Johansson, M dan Tufvesson, A.
1990. Pharmacokonetics of Oral Noscapine. Eur J Clin Phramacol. Volume
(39) : 275-279.
Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.2014. Farmakope Indonesia Edisi V.
Kemenkes RI. Jakarta.
Lachman, Leon, Herbert A. Lieberman, and Joseph L. Kanig. 1990. The Theory
and Practice of Industrial Pharmacy. Third Edition. Bombay:
Varghese Publishing House
Rowe, et al. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6 ed. Washington
DC and London: American Pharmacist Assiciation and Pharmaceutical
Press
weetman, ean C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference 36 ed.
London: Pharmaceutical Press
U Pharmacopoeia. 2015. The National Formulary, UP 38/ NF33. United tates
Pharmacopoeia Convention. Rockville, Md.
Winter, Charles A dan Lars Flataker. 1961. Toxicology and Applied
Pharmacology. Volume 3 (1): 96-106
43