Porto,2014
Porto,2014
Declaro que o presente trabalho foi efetuado na ntegra por mim, sendo que todo o
material bibliogrfico utilizado se encontra devidamente referenciado.
Aluno:
Porto, 2014
Resumo
Os beta-lactmicos, que atuam inibindo a ltima etapa da biosntese da parede celular
bacteriana, constituem a famlia mais numerosa de antibiticos e a mais utilizada na
antibioterapia. Todos os compostos, naturais ou sintticos, deste grupo (penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemos e monobactamos) so caracterizados por possurem um
anel beta-lactmico com uma cadeia lateral variada, que explica as caractersticas,
espetros de ao e resistncias s beta-lactamases de cada antibitico.
Trata-se de compostos de ao bactericida lenta que interferem na sntese do
peptidoglicano. So dependentes da concentrao plasmtica, apresentam escassa
toxicidade devido ao elevado tropismo para as clulas bacterianas, possuindo uma
ampla margem teraputica. O seu espetro de ao tem ampliado ao longo dos anos
devido incorporao de novas molculas com maior atividade principalmente frente a
bactrias Gram-positivo, mas o aparecimento progressivo de resistncias tem limitado o
seu uso e a sua eficcia em determinadas situaes. urgente desenvolver novas
molculas e tcnicas para ultrapassar estas vantagens das bactrias, de forma a no
perder a eficcia desta famlia de antibiticos de extrema importncia para a Sade
Pblica.
Abstract
The beta-lactam antibiotics, which act by inhibiting the last step of the biosynthesis of
the bacterial cell wall, constitute the largest family of antibiotics and the most used in
antibiotic therapy. All the compounds, natural or synthetic, from this group (penicillins,
cephalosporins, monobactams and carbapenems) are characterized by having a betalactam ring with a wide side chain, which explains the characteristics, spectrum of
action and resistance to beta-lactamases of each antibiotic.
They are compound of slow bactericidal action that interferes with the synthesis of
peptidoglycan. They are dependent on the plasma concentration, exhibit little toxicity
due to the high tropism for bacterial cells having a wide therapeutic margin. Its
spectrum of action has expanded over the years due to the incorporation of new
molecules with increased activity, mainly against Gram-positive bacteria, but the
gradual emergence of resistance has limited its use and its effectiveness in certain
situations. It is urgent to develop new molecules and techniques to overcome these
advantages of bacteria, so as not to lose the effectiveness of this family of antibiotics
which is extremely important to public health.
Dedicatria
Agradecimentos
Agradeo encarecidamente ao Prof. Doutor Joo Carlos Sousa, orientador desta tese de
mestrado, pelo seu apoio, por toda a disponibilidade fornecida e total partilha de
conhecimentos.
Aos meus pais e irmo, pela sua presena constante e apoio incondicional.
Ao meu namorado, meu pilar e meu refgio, presente a todas as horas em todos os
momentos.
Ao Dr. Gonalo Souto pela sua excecional ajuda, tal como a todos os meus amigos,
sempre ouvintes dos meus desabafos e frustraes, mas sempre com palavras de
incentivo.
E a todos, a todos aqueles que contriburam para a minha formao e fizeram de mim o
que sou hoje.
Lista de abreviaturas
IM: Intra-muscular
IV: Intra-venoso
MDR: Multidrug-resistant
NAG: N-acetilglucosamina
PBPs: Penicilina-binding-proteins
RND: Resistance-Nodulation-Division
T: Tempo
ndice Geral
I.Introduo........................................................................................................................ 1
II.Histria dos antibiticos ................................................................................................ 3
III.Os beta-lactmicos ........................................................................................................7
1. Qumica .............................................................................................................. 7
i. Penicilinas ......................................................................................................... 9
ii. Cefalosporinas ................................................................................................. 11
.iii. Carbapenemos ................................................................................................ 14
i Monobactamos ................................................................................................ 16
v Inibidores das beta-lactamases ....................................................................... 17
IV.Mecanismo de ao ....................................................................................................19
1. Biosntese do peptidoglicano e a interferncia dos beta-lactmicos ................ 21
2. Espetro de atividade antibacteriano .................................................................. 24
V.Farmacocintica ........................................................................................................... 25
1. Absoro ........................................................................................................... 26
2. Distribuio ...................................................................................................... 27
3. Metabolizao .................................................................................................. 29
4. Eliminao ........................................................................................................ 29
VI.Farmacodinmica ....................................................................................................... 31
VII.Efeitos adversos ........................................................................................................ 35
VIII.Interaes ................................................................................................................. 38
ndice de figuras
ndice de tabelas
I.
Introduo
II.
Na antiguidade, acreditava-se que a doena poderia ser causada por diversos fatores
tanto naturais como sobrenaturais. Eram muitas vezes relacionadas com crenas
religiosas, ou com o ambiente, com insetos ou outros animais, com o clima, entre
outros. Foi sempre primordial para os mdicos, tentar descobrir compostos com
capacidade para combater as fortes epidemias que dizimavam as populaes (Canesqui,
2003).
Desde o sculo XVI, esto reportados vrios casos de
sucesso, onde eram utilizados composto naturais com
capacidade para tratar diversas doenas. Como o caso de
Thomas Sydenham (Figura 1) conhecido como o
Hipcrates Ingls, que utilizou a casca da cinchona no
tratamento da malria, descobrindo-se mais tarde que a
quinina era responsvel pelo efeito teraputico.
Figura 1 - Retrato de Thomas
Sydenham.
O uso abusivo e por vezes inapropriado dos antibiticos, em especial dos betalactmicos, modificou em grande escala a ecologia bacteriana, promovendo o aumento
da incidncia de estirpes resistentes aos antibiticos.
A par da histria dos beta-lactmicos, surge o desenvolvimento das resistncias por
parte das bactrias a estes, sendo que a primeira beta-lactamase foi identificada em S.
aureus em 1944, e at os dias de hoje, muitas outras foram descobertas.
Em 2006 revelado por estudo pela Nature Biotechnology uma informao
preocupante. Desde 1998 apenas quatro antibiticos exibiram um novo mecanismo de
ao ou uma diferena significativa a nvel de estrutura qumica, aprovados pela Food
and Drug Administration (FDA). Isto significa que necessrio implementar medidas
para as boas prticas no uso de antibiticos e incentivar a pesquisa de novas molculas,
para que a Sade Pblica seja salvaguardada, no retrocedendo a uma era prantibitica (Katz et al., 2006).
III.
Os beta-lactmicos
1. Qumica
Os beta-lactmicos so um grupo de antibiticos que se define pela presena do anel
beta-lactmico, sendo uma classe de elevada importncia devido sua excelente
eficcia teraputica e baixa toxicidade.
O anel beta-lactmico determina no s o mecanismo de ao, sendo esse a inibio da
sntese do peptidoglicano; como tambm a baixa toxicidade direta, visto que atuam na
parede celular e esta no est presente nas clulas eucariotas do Homem. tambm
determinante no principal mecanismo de resistncia por parte das bactrias, as betalactamases (Suarez e Gudiol, 2009). O anel beta-lactmico constitudo por 3 tomos
de carbono e um de nitrognio (Figura 4), podendo conter diversos radicais substituintes
que o tornam ativo.
Como se pode observar pela Figura 5, tanto nas penicilinas como nas cefalosporinas
existem locais onde podem ser adicionados diversos radicais (R1 e R2) que permitem
modificar diversas propriedades da molcula base. Desde esta descoberta, h um
enorme esforo por parte dos cientistas para tentar melhorar a estrutura bsica de forma
a obter molculas mais solveis, com diferentes vias de administrao, com melhor
farmacocintica, com amplo espectro de ao, resistente ao suco gstrico, entre muitas
outras possibilidades (Sousa, 2006).
ento a partir do cido 6-aminopenicilnico (6-APA) no caso das penicilinas e do
cido 7-aminocefalospornico (7-ACA) para as cefalosporinas, obtidos por fermentao
ou via qumica, que so produzidos vrios antibiticos por semi-sntese.
i. Penicilinas
As penicilinas foram o primeiro verdadeiro antibitico a ser desenvolvido e utilizado
contra bactrias patognicas no ser humano. Atualmente continuam a ser dos
antibiticos mais importantes na teraputica.
Na Figura 6 encontra-se representada a estrutura geral das penicilinas, com o anel betalactmico, o anel tiazolidina e a cadeia lateral.
Anel tiazolidina
Cadeia lateral
Anel beta-lactmico
Figura 6 - Estrutura geral das penicilinas (Wright, 1999).
10
Como pode ser observado na Figura 7 pode construir-se uma rvore com a hierarquia
da famlia das penicilinas.
12
Gerao
Primeira
Gerao
Caractersticas
Espetro de ao
Unio do acilo do
cloreto de cido,
funo aminognica do
7-ACA;
Foram as primeiras a ser
sintetizadas;
Efetiva contra
algumas espcies de
Staphylococcus e
Streptococcus (no
so a primeira
escolha). Tambm
eficazes contra
Escherichia
coli, Klebsiella
pneumoniae e Proteus
mirabilis Mais ativas
sobre bactrias Gram
positivas do que as de
2gerao.
Exemplos
Cefalotina
Cefaloridina
Cefradina
Ceradroxil
Cefazolina
Cefalexina
Cefatrizina
Cefamandol
Segunda Gerao
Aparece na dcada de
70;
Grupo metoximino na
posio 7
Cefaclor
Cefuroxima
Cefonicida
Cefoxitina
Cefotetan
Cefotaxima
Terceira Gerao
Final da dcada de 70
Usado em infees
hospitalares
Cefsulodina
Ceftazidima
Cefoperazona
Ceftiaxona
Cefixima
Quarta Gerao
Adio de grupos
acdicos nas cadeias
introduzidas na posio
7
13
Mesma atividade
contra Gramnegativas, mas mais
potentes para Grampositivas do que os de
terceira gerao. Mais
resistentes
degradao por beta-
Cefepime
Cefpiroma
lactamases.
Quinta Gerao
Atividade contra
estafilococos
meticilinoresistentes
(MRSA, VISA,
VRSA)
Ceftaroline
Ceftobiprole
Sem ao contra
Pseudomonas
iii. Carbapenemos
O grupo dos carbapenemos representa uma ltima linha no combate s infees por
bactrias resistentes, so os que tm maior espetro de ao contra bactrias Gramnegativo e Gram-positivo, incluindo os microrganismos produtores de ESBL, sendo
verdadeiramente potentes. Tem ainda uma elevada penetrao atravs dos canais de
porina, apresentando ainda resistncia contra a hidrlise da maioria das beta-lactamases.
So sem dvida uma forte arma no combate s bactrias (Bradley et al., 1999).
14
beta-lactamases (Queenan e Bush, 2007). O aumento do uso desta classe de betalactmicos provocou um aumento do nmero de estirpes resistentes a eles, devido
disseminao das carbapenemases plasmdicas.
Em Portugal existem 3 antibiticos deste grupo, apresentados na Figura 10:
Meropenemo: antibitico de largo espetro e resistente degradao por betalactamases, exceto por carbapenemases. tambm apenas usado em ltima linha
no combate a graves infees e em ambiente hospitalar; mais ativo contra
Pseudomonas aeruginosa que o imipenemo.
15
iv. Monobactamos
Este grupo de antibiticos o nico monocclico da familia dos beta-lactmicos,
caracterizado por possuir na sua estrurura o grupo 2-oxoazetidina-1-sufnico (Figura
11).
cido
clavulnico
Amoxicilina
Ticarcilina
Sulbactan
Ampicilina
Cefoperazona
Tazobactan
Piperacilina
Figura 13 - Inibidores das beta-lactamases com os respetivos antibiticos qual so associados e a sua
estrutura qumica.
17
18
IV.
Mecanismo de ao
Para o tratamento de uma infeo, o ideal seria administrar um antibitico que exercesse
apenas o seu efeito nas bactrias, no prejudicando de qualquer forma as clulas
humanas, ou seja, serem etiotrpicos. ento importante detetar quais so as diferenas
entre estes dois tipos de clulas, para que estes tenham alvos especficos apenas nas
bactrias.
Desde o aparecimento da microscopia eletrnica os seres vivos foram divididos em dois
tipos: eucariotas e procariticas, fazendo parte destes grupos as clulas humanas e as
bactrias, respetivamente. Os procariotas tm uma estrutura celular muito simples, no
contendo membrana nuclear, ou seja, no tem um ncleo organizado, nem possuem os
organelos presentes nos eucariotas. Mas, contrastando com as clulas eucariotas do
Homem, possuem parede celular, que reveste externamente a clula e contm uma
macromolcula denominada de peptidoglicano (Sousa, 2006). Algumas destas
diferenas so facilmente detetadas na representao das duas clulas (Figura 14).
19
20
Fase
Fase
citoplasmtica
Localizao
Caractersticas
Sntese de UDP-NAG e UDP-NAMA-
Citoplasma
pentapeptdeos, os tijolos do
peptidoglicano
Transporte destes tijolos com recurso ao
Fase membranar
Membrana
plasmtica
Fase parietal
Periplasma
21
22
parede celular. Conclui-se assim que esta classe de antibiticos no til em situaes
onde o desenvolvimento bacteriano se encontra numa fasea estacionria, como no caso
dos abcessos. No sendo tambm til contra infees causadas pelo Mycoplasma e
Ureaplasma, visto que um grupo onde a parede celular no est presente na sua
estrutura (Rolinson, 1998).
Os beta-lactmicos tm tambm uma ao sobre as autolisinas bacterianas endgenas
(como demonstra a Figura 17, B), conseguindo ativ-las, levando destruio
enzimtica do peptidoglicano.
Para que estes antibiticos consigam exercer o seu efeito, necessrio que atravessem a
parece celular bacteriana e se liguem s PBPs, mantendo o seu anel beta-lactmico
intacto. Dado que as bactrias Gram-negativo e Gram-positivo possuem uma estrutura
diferente, de esperar que o modo como estes penetram nas bactrias seja tambm
diferente, tal como pode ser observado na Figura 18. Apesar de os Gram-negativo
apresentarem por fora uma camada rica em lpidos, devido ao peso molecular dos betalactmicos e sua hidrofilia compatvel com os canais de porina, conseguem atravessar
igualmente (Sousa, 2006).
23
24
V.
Farmacocintica
25
1.
Variaes individuais
Solubilidade
Idade
Tamanho da partcula
Forma farmacutica
Pka do frmaco
Patologia gastrointestinal
PH gastrointestinal
Circulao entero-heptica
26
dos fluidos corporais circulantes at aos locais de ao, metabolizao e excreo. Uma
vez dissolvido e absorvido, a distribuio do frmaco determinada pelas propriedades
qumicas que apresenta e pela forma como se relaciona com o sangue e com os tecidos
que contacta.
A ligao s protenas plasmticas, como a albumina, e a lipossolubilidade do frmaco
influencia em grande escala a distribuio. Quando os antibiticos se ligam a estas
protenas, eles tornam-se mais hidrossolveis, aumentando a sua capacidade de se
dispersar pelo organismo. A extenso desta ligao varia de antibitico para antibitico.
Quando se encontram nesta forma, os antibiticos so farmacologicamente inativos,
pelo que, a extenso da ligao s protenas plasmticas vai influenciar no s a
velocidade de atuao mas tambm aumentar o tempo de eliminao, visto que vai
circular durante mais tempo numa forma inativa (Clayton e Stock, 2001).
Nos beta-lactmicos esta ligao muito varivel, podendo variar entre 15% a
praticamente 100%.
27
31,0
Ampicilina
24,3
Meticilina
22,0
Cefalexina
25,6
Cefradina
16,4
Cefuroxima
14,0
28
3.
29
facto de haver outros compostos, como o probenecide, que bloqueie a excreo pelos
tbulos.
A grande maioria dos beta-lactmicos apresenta um curto tempo de semi-vida, com a
exceo de algumas cefalosporinas, como a ceftriaxona.
A tabela 6 apresenta um quadro-resumo dos principais parmetros farmacocinticos de
alguns dos beta-lactmicos utilizados.
Betalactmico
Via de
Biodisponibilidade
administrao
(%)
Vd
(l)
Frao
livre
(%)
Semivida
(h)
Eliminao
urinria
(%)
Eliminao
biliar (%)
Penicilina G
IM; IV
15
2128
35-60
0,7
60-85
0,12
Penicilina V
Oral
60
35
20-45
0,5-2
30-40
1,3
Amoxicilina
Oral; IM; IV
60-90 oral;
2528
80
1-1,5
80
5-10
Ampicilina
Oral; IM; IV
1420
78-80
1-1,5
85
20
Cefalotina
IM
1520
35-40
0,51,5
50-70
Cefuroxima
IM; IV
1525
60-70
1,11,3
60
0,5
Cefotaxima
IM;IV
1824
60-65
0,71,3
50-60
5-10
Cefepima
IV;IM
18
85-95
1,82,2
85-90
Imipenemo
IV
13,8
70-87
0,9
70
Aztreonamo
IV;IM
13,8
40
1,7
57-81
70-90 IM;
30-50 oral;
90 IM;
100
30
VI.
Farmacodinmica
31
caso dos beta-lactmicos este efeito muito curto, sendo no mximo de 2 horas quando
existem infees com bactrias Gram-positivo.
Para se otimizar o efeito destes antibiticos, necessrio que o tempo (T) durante o qual
a concentrao livre no sangue superior CMI (T>CMI), seja controlado e adaptado
entre cada estirpe bacteriana, entre cada beta-lactmico e entre cada utente.
Como anteriormente referido, os beta-lactmicos so eliminados rapidamente do
organismo, ou seja, tm um tempo de semi-vida curto. Para que se consiga ento manter
a concentrao superior ao CMI durante o perodo de tempo necessrio,
imprescindvel haver administraes vrias vezes ao dia (Turnidge, 1998).
Observando os Grficos 1 e 2 da Figura 20, podemos verificar que muito mais
complicado cumprir este parmetro quando a CMI do agente bacteriano em questo
elevado.
Quando a CMI baixa, o T>CMI superior a 40% (Grfico 1); se pelo contrrio, a CMI
for elevada, o T>CMI no ultrapassa os 40% (Grfico 2). Pode concluir-se que quanto
mais elevado for o CMI, mais difcil alcanar um T maior que a CMI pretendida
32
(Suarez e Gudiol, 2009). Este conceito uma das caractersticas farmacodinmicas mais
importantes dos beta-lactmicos, pois recorrendo a ele que se consegue aumentar a
eficcia e prever o efeito antibacteriano do antibitico usado (Turnidge, 1998).
Analisando de novo a Figura 20, focando agora o Grfico 3, pode observar-se que, se ao
invs de haver uma infuso intermitente (com blus), houver uma infuso contnua, o
T>CMI muito mais elevado que nos restantes casos. Conclui-se ento que a
administrao contnua ou prolongada, aps uma dose de carga, de um beta-lactmico
uma estratgia que se pode adaptar para potenciar o efeito do antibitico utilizado. Alm
de que uma forma de prevenir o aparecimento de mutaes resistentes aos betalactmicos, pois a concentrao sempre superior ao CMI (Suarez e Gudiol, 2009).
Devido a todas estas caractersticas dos beta-lactmicos, associadas ao seu enorme uso
na clnica, diversos foram os estudos realizados ao longo dos ltimos anos, que tm o
objetivo de comprovar que a administrao contnua quando comparada com a
administrao em blus aumenta a sua eficcia. Muitos so os estudos de simulao,
mas poucos os ensaios clnicos. Um destes ensaios o elaborado por Bodey e
colaboradores, que compara a eficcia de administrao intermitente versus contnua de
cefamandol (cefalosporina de 2 gerao) em combinao com carbenicilina (penicilina)
em administrao intermitente, em pacientes neutropnicos com infees em vrios
locais. Embora neste estudo consiga demonstrar uma resposta ligeiramente superior em
administrao contnua, a diferena entre os grupos no foi considerada estatisticamente
significativa. No entanto, quando se analisa separadamente os subgrupos de pacientes
infetados com bactrias suscetveis ao cefamandol, ou aqueles com neutropenia
acentuada que persiste durante a terapia, o benefcio da administrao contnua de
cefamandol foi muito mais elevado (Bodey et al., 1979).
Em resumo de todos os estudos, Craig e Ebert concluem que muitas so as vantagens da
administrao de antibiticos beta-lactmicos em infuso contnua, especialmente em
infees com bacilos Gram-negativo. A administrao de uma dose de carga antes de
iniciar a infuso contnua eliminar a nica desvantagem farmacocintica deste tipo de
administrao, assegurando um rpido incio da sua atividade bactericida (Craig e Ebert,
1992).
33
A administrao contnua seria mais adequada para beta-lactmicos com pouco tempo
de semi-vida que exigem frequentes administraes para conseguir assegurar uma
concentrao no soro e nos tecidos maior que a CMI durante o tempo necessrio para
produzir o efeito pretendido.
A infuso contnua pode tambm permitir a utilizao de menores doses dirias de betalactmico (Craig e Ebert, 1992).
Por exemplo, a dose diria de ceftazidima necessria para produzir nveis no soro
maiores do que 4 g/ml em todos os momentos, seria de 75 mg/kg de peso corporal,
com um intervalo de administrao de 8h, mas essa dose de apenas de 20 mg/kg
usando a infuso contnua (Mouton et al., 1990).
Apesar de no haver nenhum estudo que demonstre que a eficcia usando infuso
contnua seja muito superior eficcia em infuso intermitente, teoricamente aceitvel
que este facto seja verdadeiro, associando tambm os estudos em animais e os casos
reportados. Muitos so ainda os estudos necessrios para aclarar estas vantagens, tal
como as suas desvantagens. necessrio saber mais acerca das doses de antibitico a
usar e a sua relao com o risco de aparecimento de resistncias. A relao entre a
concentrao do antibitico no local de ao e a CMI um fator crtico para otimizar a
terapia (Cars, 1997).
34
VII.
Efeitos adversos
Coagulopatias;
Nefrotoxicidade;
Neurotoxicidade;
Hepatotoxicidade;
Hipersensibilidade.
Alm destes, outro efeito adverso habitual so as superinfees, causadas por bactrias
endgenas resistentes ao antibitico usado ou por fungos, podendo causar diarreias,
flatulncia ou candidase vaginal (Parry, 1984).
Os beta-lactmicos provocam um tipo de reaes adversas muito comum, que afeta
cerca de 5% da populao tratada. So estas, as reaes de hipersensibilidade. Estas
reaes alrgicas dependem da sensibilidade individual e a sua imunogenicidade pode
ser perdida com o passar do tempo. habitual este fenmeno quando o beta-lactmico
administrado por via parentrica (Rosrio e Grumach, 2006).
35
Hipersensibili
dade imediata
Complexos
imunes
Anticorpos
citotxicos
Hipersensibili
dade retardada
Alguns beta-lactmicos,
Neste caso, os
acontece quando h
se complexos circulantes
antibiticos beta-
de beta-lactmico e
lactmicos so
propriedades imunognicas
reconhecidos pelos
ligam-se s clulas
ativar o complemento,
linfcitos T,
protenas do soro. Na
sanguneas e s clulas
provocando a
presena de anticorpos
libertao de
revestidas de antignios
aps o tratamento ou 7-
citoquinas,
aumentando a
de antignio-anticorpo
teraputica.
resposta imune,
de mediadores como da
estimula a ativao do
causando
histamina ou serotonina,
complemento, ocorrendo
inflamaes e leses
fenmenos de lise
tecidulares. Podem
da laringe, espasmos
tambm aparecer
brnquicos, podendo
anemias hemolticas,
eritemas,
ocorrer colapso
leucopenia,
fotossensibilidade,
cardiovascular (choque
trombocitopenia e
dermatites, causadas
anafiltico). Acontece
nefrites. So comuns a
por um mecanismo
normalmente nos 15
desconhecido.
primeiros minutos.
administrao.
36
Os doentes com alergia penicilina podem ter reaes cruzadas com outros betalactmicos, como as cefalosporinas ou aos carbapenemos. O aztreonamo bem tolerado
em doentes alrgicos (Suarez e Gudiol, 2009). Quando detetado este tipo de
hipersensibilidade, recomenda-se que esta classe de antibiticos no seja usada no
sujeito em causa. Quando a necessidade elevada, e a reao do tipo de
hipersensibilidade imediata, pode-se realizar provas de sensibilidade cutnea para
confirmar a alergia (Torres et al., 2003).
37
VIII.
Interaes
Beta-lactmico
Risco de
ocorrncia
Associao com
Precaues na
utilizao
Penicilinas
Metotrexato
Aumento dos
efeitos e da
toxicidade
hematolgica por
inibio da
secreo tubular
renal pelas
penicilinas
Associao
desaconselhada
Cefalotina
Aminoglicosdeos
Aumento da
nefrotoxicidade dos
aminoglicosdeos
Monitorizao da
funo renal
Cefamandole,
cefoperazona,
cefotetan,
ceftriaxona
Anticoagulantes
Orais
Aumento dos
efeitos dos
anticoagulantes
orais e aumento do
risco de
hemorragias
Monitorizao
frequente do
Tempo de
Protombina e ajuste
da dose do
anticoagulante oral
Cefamandole,
cefoperazol
lcool
Vermelhido, calor,
vmitos,
taquicardia
Evitar o consumo
de lcool
38
Imipenemo,
aztreonamo
Monitorizao
clnica das doses
39
IX.
40
Figura 21 - Imagem ilustrativa das principais resistncias desenvolvidas pelas bactrias aos antibiticos.
(Disponvel em
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo3/mec_an
imacao.htm)
1. Beta-lactamases
Infelizmente o uso dos beta-lactmicos no perfeito devido existncia das betalactamases, consideradas como as armas bacterianas mais eficazes de sempre. Estas
enzimas, com capacidade de hidrolisar os beta-lactmicos, provavelmente j existiriam
antes da descoberta desta classe de antibiticos, podendo desempenhar outras funes
nas bactrias. Acerca da origem destas, at hoje aceite que so o resultado de uma
converso das PBPs por transformao gentica. Foram descritas pela primeira vez por
Abraham e Chain em 1940 em E.coli como capazes de destruir a penicilina (Zeba,
2004).
41
42
D: englobam as oxacilinases
Esta foi a classificao proposta por Ambler em 1980 (Ambler, 1980). Mais
recentemente, Bush, Jacob e Medeiros incluem nesta classificao as novas betalactamases e sugerem uma nova classificao, onde se relaciona o perfil dos substratos e
dos inibidores com a sua estrutura molecular (Bush et al., 1995), tal como demostra a
Tabela 9:
Tabela 9 - Descrio resumida da classificao proposta por Bush (Bush et al., 1995)
Sistema
de Bush
1
Classific
ao de
Ambler
C
Perfil de substratos
Cefalosporinas
Perfil de
inibidores
AC
EDTA
-
Exemplos
Enzimas do tipo
AmpC, MIR-1
2a
Penicilinas
Penicilinases de
bactrias Grampositivo
2b
Penicilinas e cefalosporinas
TEM-1, TEM-2,
SHV1
2be
Penicilinas e cefalosporinas
e monobactmicos
TEM-3 a TEM-26,
SHV-2 a SHV-6, K1
2br
Penicilinas
TEM-30 a TEM-36
2c
Penicilinas e carbenicilina
2d
Penicilinas e cloxacilina
OXA-A a OXA-11
2e
Cefalosporinas
Cefalosporinases
indutvel de Proteus
vulgaris
2f
Penicilinas, cefalosporinas e
carbapenemos
NMC-A, Sme-1
L1, CcrA
ND
Penicilinas
Penicilinases de
Pseudomonas cepacia
43
i.
Serino-beta-lactamases
Figura 24 - Mecanismo de inativao dos beta-lactmicos por beta-lactamases com serina no seu centro
ativo (Silva e Lincopan, 2012).
As extended-spectrum beta-lactamases (ESBL), tambm denominadas de betalactamases de largo espetro pertencem a este grupo que contm serina no centro ativo,
pertencendo classe A na classificao de Ambler. Desde a descoberta da primeira
ESBL tem-se verificado que a sua incidncia tem aumentado. Estas so produzidas na
sua maioria por E.coli e K.pneumoniae.(Rawat e Nair, 2010).
A maioria destas enzimas so derivadas das TEM-1, TEM-2 e SHV-1, tendo ocorrido
mutaes no seu centro ativo, expandindo o espectro de ao das enzimas. Neste
momento so conhecidas mais de 150 TEMs e 50 SHVs. Outras famlias de ESBL
so: CTX-M, OXA, PER, VEB, TLA, GES, BES e SFO.
As beta-lactamases AmpC tambm pertencem ao grupo das serino-beta-lactamases,
sendo o grupo C da classificao de Ambler. Este grupo importante pois resistente
aos inibidores das beta-lactamases e hidrolisam a maioria dos antibiticos betalactmicos, sendo denominados de cefalosporinases (Sousa, 2006; Hanson, 2003).
ii.
Metalo-beta-lactamases
44
atividade cataltica. So atualmente uma das classes com mais destaque, devido ao seu
largo espetro de ao, ou seja sua capacidade de hidrolisar todos os beta-lactmicos
existentes at hoje, incluindo os carbapenemos. Os monobactamos, como o aztreonamo
so os nicos que estas beta-lactamases no hidrolizam (Bertoncheli e Horner, 2008).
De acordo com a classificao de Bush, esta classe 3 pode ser dividida em trs
subgrupos:
45
46
4. Bombas de efluxo
O bombeamento ativo dos beta-lactmicos do meio intracelular para o extracelular
(efluxo ativo) produz resistncia bacteriana. So protenas especficas que bombeiam o
antibitico para o exterior, fazendo com que a concentrao no meio intracelular seja
mais reduzida que a necessria para ocorrer efeito antibacteriano (Fernandes et al.,
2013).
47
SMR
MATE
Small Multidrug
Resistance
ABC
MFS
RND
ATB-Binding
Cassete
Major Facilitator
Superfamily
ResistanceNodulationDivision
48
X.
Etiologia da
infeo
Microorganismo
e sua
susceptibilidade
Durao da
terapia
Escolha do
antibitico
Via de
administrao
Dose
Posologia
49
Antibitico
Indicao teraputica
Benzilpenicilina Benzatnica
Benzilpenicilina Potssica
Infees
por
agentes
penicilinosensveis,
nomeadamente faringite, amigdalite, otite mdia,
pneumonia, endocardite estreptoccica e meningite
meningoccica ou pneumoccica.
Amoxicilina
Ampicilina
Cefaclor
Cefotaxima
Aztreonamo
Imipenemo
Infees
nosocomiais
graves
devido
a
microrganismos multirresistentes Gram-positivo,
Gram-negativo ou anaerbios.
Amoxicilina
clavulnico
com
50
XI.
Concluso
Atualmente, a sociedade corre o risco de ficar sem antibiticos eficientes. A sua eficcia
est a diminuir drasticamente, devido ao uso inapropriado e abusivo de antibiticos
desde a sua descoberta. Entre 1940 e 1962, mais de 20 novas classes de antibiticos
foram comercializados. Desde ento, apenas duas novas classes entraram no mercado. O
grande problema surge com o aparecimento de resistncias das bactrias at 10-20 anos
atrs (Coates et al., 2002). Agora, os antibiticos existentes no so suficientes para
combater estas resistncias, principalmente quando esto envolvidas bactrias Gramnegativo.
Segundo Coates e colaboradores esto em desenvolvimento 27 novos compostos, entre
os quais beta-lactmicos, mas tambm novas classes. Na Tabela 11 esto descritos
alguns desses novos compostos em desenvolvimento. Afirmam ainda que para combater
o curso das resistncias bacterianas ser necessrio produzir mais 20 novas classes de
antibiticos para servir o mundo durante cerca de 60 anos. Se isso no acontecer, o mais
provvel resultar numa medicina sem antibiticos eficazes (Coates et al., 2011).
Tabela 11 - Novos beta-lactmicos em estudo (Coates et al., 2011)
Classe
Produto
Espetro
Fase
Companhia
Penicilina
CXA-101
MDR P. aeruginosa e
enterobacteriaceae
suscetveis
II
Cubist
Penicilina /
inibidor das
beta-lactamases
CXA-101/
tazobactam
(CXA-201)
MDR P. aeruginosa e
enterobacteriaceae, excluindo
as metalo-beta-lactamases
Cubist
Cefalosporina /
inibidor de betalactamases
Ceftaroline
/NXL104
MRSA e MDR
enterobacteriaceae, excluindo
as metalo-beta-lactamases
II
AstraZeneca /
Forest
Cefalosporina /
inibidor de betalactamases
Ceftazidime
/NXL104
MRSA e MDR
enterobacteriaceae, excluindo
as metalo-beta-lactamases
III
AstraZeneca /
Forest
Imipenemo
/ MK-7655
MDR P. aeruginosa e
enterobacteriaceae excluindo
as metalo-beta-lactamases;
Acinetobacter
II
Merck & Co
MDR P. aeruginosa,
Pr-
Basilea
Carbapenemo /
inibidor de betalactamases
Sulfactam
BAL3007
51
(monobactmico)
Monobactmico
/ carbapenemo
BAL30072
/
meropenem
o
Acinetobacter, incluindo as
metalo-beta-lactamases e
enterobacteriaceae
Maioria das MDR Gramnegativo incluindo as
enterobacteriaceae resistentes
e anaerbios
clnico
Prclnico
Basilea
52
XII.
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