Quim. Nova, Vol. 33, No.

8, 1714-1719, 2010

Artigo

CARACTERIZAO FSICO-QUMICA DO FRMACO ANTICHAGSICO BENZNIDAZOL

Flvia Pires Maximiano, Guilherme Hideki Yoshizane Costa e Jacqueline de Souza
Escola de Farmcia, Universidade Federal de Ouro Preto, Rua Costa Sena, 171, 35400-000 Ouro Preto - MG, Brasil
Marclio Srgio Soares da Cunha-Filho*
Instituto de Cincias da Sade, Universidade Federal do Mato Grosso, Campus Universitrio de Sinop, Av. Alexandre Ferronato,
1200, 78557-267 Sinop - MT, Brasil
Recebido em 5/1/10; aceito em 18/4/10; publicado na web em 9/8/10

PHYSICOCHEMICAL CHARACTERIZATION OF ANTICHAGASIC BENZNIDAZOLE. Currently, benznidazole (BNZ) is a

unique therapeutic alternative available in Brazil to treat Chagas disease. Despite its traditional medical use, little is known about
the chemical nature of this drug. A detailed study of the physicochemical properties of BNZ was performed using multiple assays.
Thermal, diffractometric, morphological and reological drug profiles were obtained. The partition coefficient and solubility results
allowed this drug to be classified as a class IV drug according to the biopharmaceutical classification system. This information will
be useful for the development of more effective BNZ formulations and for establishing the quality profile of BNZ.
Keywords: benznidazole; preformulation; biopharmaceutical classification.

INTRODUO
A pesquisa e o desenvolvimento de medicamentos inovadores
tm sido uma empreitada cada vez mais cara e complexa, o que
torna mais escassa a introduo de novas molculas no mercado.1
Estima-se que de cada 30.000 compostos sintetizados, apenas
0,003% chegam a se tornar frmacos disponveis no comrcio.2
Dentre as causas que explicam estes inmeros fracassos esto
problemas derivados de sua biodisponibilidade e toxicidade, que
podem estar relacionados ao escasso conhecimento acerca da
natureza da molcula em estudo.3
Neste contexto, os estudos de pr-formulao, realizados nas
etapas de pesquisa pr-clnica e clnica de frmacos inovadores, e que
visam acumular o mximo de informao sobre o comportamento das
novas entidades qumicas, constituem um valioso instrumento para
traar estratgias de desenvolvimento racional de formulaes mais
eficazes e seguras e, portanto, com maiores possibilidades de xito.4,5
Diversos aspectos concernentes substncia ativa, como a biodisponibilidade a partir da forma farmacutica, ou ao medicamento, como
seu prazo de validade, e at mesmo seu processamento industrial so
afetados pelas propriedades fsico-qumicas dos frmacos.
O Benznidazol [BNZ] (N-benzyl-2-nitro-1-imidazole-acetamide) (Figura 1), constitui um dos nicos recursos teraputicos
disponveis no combate doena de Chagas h dcadas. Este
medicamento bastante efetivo na fase aguda da doena, mas
existem relatos de baixa ou nenhuma eficcia na fase crnica.
Efeitos secundrios severos associados utilizao desse frmaco
tm sido reportados, tendo como consequncia, a interrupo do
tratamento medicamentoso.6

Figura 1. Estrutura molecular de BNZ

*e-mail: marciliofarm@hotmail.com

Apesar de ser um frmaco j consolidado no mercado e bastante

estudado do ponto de vista farmacolgico, as propriedades fsicoqumicas do BNZ so praticamente desconhecidas. Estudos de prformulao poderiam propiciar uma maior compreenso das suas
caractersticas biofarmacuticas e permitir vislumbrar alternativas
para melhorar sua ao teraputica.
Desta forma, o objetivo deste estudo foi traar o perfil fsicoqumico do BNZ atravs de diferentes ensaios de caracterizao, como
forma de estabelecer parmetros de qualidade para este composto
e auxiliar no melhoramento tecnolgico de medicamentos base
deste antichagsico.
PARTE EXPERIMENTAL
Materiais
Benznidazol [BNZ] (MW 260,25) produzido pelos laboratrios
Roche, lote 13871. Todos os solventes e reagentes utilizados nos
ensaios foram de pureza analtica.
Solubilidade
Os estudos foram conduzidos utilizando excesso de frmaco
em 10 mL de diferentes meios lquidos. As amostras pulverizadas
de BNZ foram inicialmente submetidas a ultrassom por 15 min e
colocadas sob agitao magntica vigorosa a 25 oC ( 2 oC) at o
estabelecimento do equilbrio, a seguir foram filtradas (0,45 m) e
doseadas por metodologia espectrofotomtrica previamente validada
a 324 nm. Este experimento foi realizado em triplicata e a saturao
das amostras foi previamente determinada em 48 h.
Meios lquidos de diferentes naturezas e polaridades foram
utilizados como solventes no ensaio de solubilidade e encontram-se
listados a seguir: gua, metanol, etanol, acetona, acetato de etila;
isopropanol, diclorometano, hexano, clorofrmio, ter de petrleo,
acetonitrila, octanol, fluido gstrico simulado (pH 1,2), 7 fluido
entrico simulado (pH 6,8),7 soluo aquosa de lauril sulfato de
sdio [LSS] em diferentes concentraes (0,1; 0,2; 0,5 e 1,0%),
leo mineral e leo de amndoas.

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Caracterizao fsico-qumica do frmaco antichagsico benznidazol

Velocidade intrnseca de dissoluo [VID]

Para determinar a velocidade intrnseca de dissoluo do BNZ,
foram preparados discos compactos no desintegrveis deste frmaco,
empregando presses elevadas em uma compressora excntrica Fabbe utilizando punes circulares planas de 12 mm. Os comprimidos
de BNZ obtidos com elevada dureza e superfcies lisas foram recobertos de parafina, de forma que o topo e as laterais do comprimido
ficassem revestidos e somente uma das faces de rea calculada em
1,13 cm2 permanecesse exposta.
O ensaio de dissoluo foi realizado em um dissolutor Nova
Etica, utilizando 900 mL de fluido gstrico simulado como meio
de dissoluo a 37 C e ps como aparato de agitao a uma velocidade de 75 rpm.7 Os comprimidos foram fixados ao fundo da
cubeta com auxlio de uma malha de ao inox e com a face sem
parafina exposta ao meio de dissoluo. Amostras do meio foram
coletadas em tempos programados, filtradas e quantificadas quanto
concentrao de BNZ, utilizando metodologia espectrofotomtrica
previamente validada. O ensaio foi realizado em quintuplicata e a
VID foi obtida a partir do coeficiente angular da regresso linear
da quantidade de frmaco dissolvido por superfcie em funo do
tempo, conforme descreve a equao de Noyes-Nernst.8

1715

a 0,25% p/p. Os valores representam a mdia de 5 determinaes e

so expressos em porcentagem (%p/p).
Perfil difractomtrico
Ensaios de difrao de raios-X do p foram realizados em
amostras de BNZ empregando-se um equipamento XRD-6000
(Shimadzu), utilizando monocromador de grafite e nodo de Fe no
intervalo de 2 a 60 o2.
Superfcie especfica
A rea superficial especfica do BNZ foi determinada por meio
da tcnica de adsoro de nitrognio aplicando-se o modelo proposto por Brunauer, Emmett e Teller [BET].10,11 Amostras de frmaco
previamente degaseificadas por 24 h a 40 oC foram analisadas no
equipamento BET Surface Area Analyser Nova 1000.
Densidade real
A densidade real do frmaco foi determinada por picnometria de
hlio, conforme descrito na Farmacopeia Americana, em duplicata,
utilizando um picnmetro Quantachrome MPY.7

Coeficiente de partio pelo mtodo de agitao moderada

Anlise granulomtrica e morfolgica
O coeficiente de partio do BNZ foi obtido conforme mtodo
de agitao moderada validado para frmacos de baixa solubilidade
aquosa.9 Utilizou-se como fase orgnica 1-octanol e como fase aquosa, gua destilada, fluido gstrico simulado pH 1,2 e fluido entrico
simulado pH 6,8.7 Os meios de partio foram submetidos saturao
mtua por 2 dias, com temperatura controlada de 25 oC antes do estudo.
O BNZ foi previamente solubilizado na fase orgnica e colocado
junto fase aquosa sob agitao magntica durante 5 dias, a 25 oC. A
turbulncia na interface de separao dos meios foi controlada, de forma
a evitar a emulsificao do octanol na fase aquosa. Ao final, as concentraes de frmaco nas fases aquosa e octanlica foram quantificadas
por espectrofotometria na regio do ultravioleta a 324 nm, utilizando-se
metodologia validada. O experimento foi realizado em triplicata. O coeficiente de partio foi representado pelo logaritmo de base 10 da relao
entre a concentrao de frmaco nas fases octanlica e aquosa [LogPow].
Perfil trmico
De forma a determinar o comportamento trmico deste produto,
medidas de calorimetria diferencial de varredura [DSC] foram conseguidas utilizando-se os calormetros MDSC Q100 (TA Instruments)
e DSC 2010 (TA Instruments). Nitrognio foi utilizado como gs
de purga com fluxo de 50 mL/min. A calibrao do equipamento foi
realizada com padres de ndio e zinco.
Amostras de BNZ, de aproximadamente 3 mg, foram colocadas
em cpsulas de alumnio planas tapadas e submetidas velocidade de
aquecimento de 10 oC/min no intervalo de temperatura de 30 a 300
o
C. Ciclos de aquecimento-resfriamento-aquecimento tambm foram
realizados de forma a confirmar os fenmenos trmicos empregando
velocidades de 10 oC/min.
A pureza do princpio ativo foi conseguida a partir de anlises segundo a equao de vant Hoff, empregando-se o software TA Universal
analysis 2000 V4. Para tanto, amostras de 2 mg foram submetidas a
aquecimento de 2 oC/min, partindo-se da temperatura de 30 at 200 oC.7
A umidade residual do frmaco foi determinada utilizando termobalana de infravermelho Eurotherm (Gibertini). Foram pesadas
amostras contendo 1,0 g de frmaco e submetidas a aquecimento
atravs do infravermelho, at que a variao de peso fosse inferior

A avaliao da morfologia dos cristais de BNZ foi realizada por

microscopia eletrnica de varredura (MEV) utilizando-se um microscpio LEO-435VP. As amostras foram previamente metalizadas
com ouro. A distribuio dos tamanhos de partcula do lote comercial
de BNZ foi determinada por tamisao a partir de 50 g de material
utilizando um tamisador Bertel. O tamanho mdio de partcula do
frmaco foi calculado a partir de anlise estatstica utilizando-se o
mtodo de probabilidades.12
Propriedades de fluxo
Medidas reolgicas dos cristais de BNZ foram avaliadas baseandose nas tcnicas propostas por Carr e em parmetros farmacopeicos.7,13
O ngulo de repouso foi medido pelo cone de p formado pelo
escoamento do frmaco atravs de um funil de dimenses padronizadas
sobre uma superfcie plana. O ngulo formado entre o cone e a superfcie foi medido com auxlio de um transferidor. O tempo de escoamento
foi determinado pela medida do tempo necessrio para o escoamento
de uma quantidade pr-definida de frmaco atravs de um funil padronizado, utilizando-se um cronmetro digital. A compressibilidade
e o ndice de Hausner foram calculados a partir de medidas de volume
aparente do slido antes [V0] e aps [Vf] ser submetido a compactaes
com auxlio de uma proveta empregando a seguintes equaes:

Compressibilidade = (V0 Vf) /V0 *100

ndice de Hausner = V0 /Vf

A densidade de enchimento foi calculada a partir da relao

entre peso de BNZ e volume ocupado pelo slido aps escoamento
espontneo para uma proveta. Todas as medidas de fluxo de p foram
realizadas em triplicata.
Higroscopicidade
A habilidade do BNZ em interagir com a umidade ambiental atmosfrica foi estudada empregando-se o modelo experimental estabelecido

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Maximiano et al.

por Callahan e colaboradores.14 Amostras de BNZ foram expostas a 12

condies de umidade relativa diferentes (5-98%), durante 7 dias. Estas
condies foram obtidas utilizando-se solues salinas saturadas em sistemas fechados a 25 oC.15 A quantidade de gua absorvida pelas amostras
foi medida por gravimetria atravs do monitoramento do incremento de
peso percentual das amostras de BNZ em p, previamente dessecadas, e
aps o tempo de exposio nas diferentes condies de umidade relativa
atmosfrica. O experimento foi executado em triplicata.
RESULTADOS E DISCUSSO
Solubilidade
A solubilidade dos frmacos uma propriedade que influencia
diferentes aspectos relativos farmacocintica e estabilidade qumica
da molcula. Auxilia tambm na escolha do solvente mais adequado
para utilizaes analticas, assim como na eleio do veculo mais
idneo para uso em ensaios in vivo ou para uma possvel formulao
lquida do frmaco.
Os solventes com maior capacidade para dissolver o BNZ e que,
portanto, so os mais recomendveis para utilizao em mtodos
analticos e extraes deste composto foram o metanol, a acetonitrila
e a acetona (Tabela 1).
Notam-se algumas diferenas dos resultados deste ensaio (Tabela
1) com respeito aos valores de solubilidade descritos na literatura. A
solubilidade aquosa do BNZ citada em algumas publicaes como
0,4 mg/mL,16 afastando-se consideravelmente do valor experimental
encontrado de 0,2 mg/mL em gua destilada ou nos fluidos gstrico e
entrico simulados. Este dado demonstra que o frmaco no se ioniza
nas condies avaliadas, o que j era esperado, uma vez que a molcula de BNZ no apresenta grupos facilmente ionizveis (Figura 1).
Observa-se tambm que mesmo apresentado uma solubilidade
limitada em gua, os valores encontrados para alguns veculos oleosos (leo de amndoas e leo mineral) so ainda mais reduzidos.
A presena de um tensoativo (Lauril sulfato de sdio) possibilita
incrementar de forma importante a solubilidade aquosa do BNZ
somente em concentraes elevadas (Tabela 1).
Destacam-se ainda as divergncias existentes em relao
classificao da solubilidade farmacopeica e a monografia do BNZ
matria-prima encontrada na Farmacopeia Brasileira IV ed.17 Para
alguns solventes (acetona e isopropanol), a solubilidade experimental
superior descrita na monografia, o que pode ser explicado pela
diferena de metodologia empregada, uma vez que o ensaio farmacopeico no garante condies de saturao das amostras. No entanto,
para os solventes etanol, acetato de etila, diclorometano e hexano
as solubilidades farmacopeicas declaradas so superiores aos dados
de solubilidade determinados neste estudo. Os resultados aportados
podero servir de base para uma futura reviso e complementao da
monografia oficial do BNZ na Farmacopeia Brasileira.
Velocidade intrnseca de dissoluo [VID]
A velocidade intrnseca de dissoluo [VID] uma caracterstica
inerente a cada substncia slida e, diferentemente das medidas de
solubilidade, que se baseiam em equilbrio, esta constitui um parmetro cintico dependente da molhabilidade e da difusibilidade do
composto. A determinao da VID fornece indcios se determinado
frmaco apresentar problemas de biodisponibilidade em funo de
suas caractersticas de dissoluo.
Durante o ensaio, a quantidade de BNZ dissolvido no meio aumenta com o tempo de forma linear at os primeiros 20 min, quando
a velocidade de dissoluo parcial do frmaco comea a declinar,

Quim. Nova

Tabela 1. Dados de solubilidade mdios de BNZ em diferentes solventes

a 25 oC. Entre parnteses est representado o desvio padro dos resultados
Monografia
Farm. Bras. IV
gua Destilada
Muito pouco
solvel
Metanol
13,078 (2,240) Ligeiramente solvel Ligeiramente
solvel
Etanol
4,989 (0,359)
Pouco solvel
Ligeiramente
solvel
Acetona
30,546 (0,249) Ligeiramente solvel Pouco solvel
Acetado de etila
3,550 (0,092) Muito pouco solvel
Ligeiramente
solvel
Isopropanol
1,940 (0,130)
Pouco solvel
Muito pouco
solvel
Diclorometano
3,138 (0,192)
Pouco solvel
Ligeiramente
solvel
Hexano
0,141 (0,048) Muito pouco solvel
Solvel
Clorofrmio
1,499 (0,267) Muito pouco solvel
Muito pouco
solvel
ter de petrleo
0,067 (0,007) Praticamente insolvel Praticamente
insolvel
Acetonitrila
24,741 (2,866) Ligeiramente solvel
Octanol
0,530 (0,024) Muito pouco solvel
Fluido gstrico
0,236 (0,004) Muito pouco solvel
Fluido entrico
0,244 (0,012) Muito pouco solvel
LSS
0,1%
0,219 (0,002) Muito pouco solvel
0,2%
0,229 (0,014) Muito pouco solvel
0,5%
0,299 (0,008) Muito pouco solvel
1,0%
0,406 (0,013) Muito pouco solvel
leo mineral
0,003 (0,001) Praticamente insolvel
leo de amndoas 0,029 (0,001) Praticamente insolvel
a
De acordo com a ref 17.
Solvente

Solubilidade
(mg/mL)
0,237 (0,012)

Classificao experimentala
Muito pouco solvel

em funo da variabilidade das condies hidrodinmicas do ensaio

(Figura 1S, material suplementar). A VID obtida para o BNZ, calculada a partir da poro linear inicial da curva, foi de 0,18 mg/cm2/
min, valor bastante inferior ao mnimo recomendvel de 1 mg/cm2/
min, o que indica que a dissoluo deste frmaco poder ser um fator
limitante de sua absoro.8
Coeficiente de partio pelo mtodo de agitao moderada
O coeficiente de partio fornece informaes sobre a facilidade
dos frmacos em atravessar as membranas biolgicas. Esta medida
da permeabilidade in vitro foi determinada para o BNZ utilizandose o mtodo de agitao moderada, que emprega uma agitao
controlada na interface das fases orgnica e aquosa, de maneira a
evitar a formao de microgotas de octanol na fase aquosa.9 Este
mtodo se apresenta mais confivel que o mtodo tradicional de
agitao em funil de separao, que promove a emulsificao da
fase orgnica na fase aquosa propiciando uma sobre-estimao da
concentrao do frmaco nesta fase, que no caso de frmacos pouco
solveis em gua, como o BNZ, acarreta um erro significativo para
o clculo de LogPow.
Os valores de LogPow para o BNZ encontram-se descritos na Tabela 2. Valores similares de LogPow, em torno a 0,7, foram encontrados
na literatura para os diferentes meios aquosos. Estimativas tericas
relativas ao seu LogPow utilizando modelagem molecular por diferentes softwares disponveis (ClogP, KOWWIN, miLogP 2.2, ACD
LogP) apresentaram valores entre 0,7 a 1,2.18 Os dados experimentais

Caracterizao fsico-qumica do frmaco antichagsico benznidazol

Vol. 33, No. 8

1717

situam-se dentro da faixa prevista in silico, no entanto, apresentam

um amplo intervalo de valores dependendo do modelo matemtico
empregado pelos softwares, o que evidencia a necessidade de sua
determinao experimental como forma de elevar o nvel de preciso
deste ensaio (Tabela 2).
Tabela 2. Coeficiente de partio de BNZ baseado em valores experimentais
e de estimativas in silico. Entre parnteses est representado o desvio padro
dos resultados
Meio
orgnico
1-octanol
1-octanol
1-octanol

Meio
aquoso

Log Pow

gua
0,772
destilada (0,019)
Fluido
0,784
gstrico (0,011)
Fluido
0,763
entrico (0,027)

Estimativas matemticas
Log P
ClogP KowWin miLogP2.2 ACDlogP
0,9
1,22
0,778
0,910
Figura 2. Perfil trmico de BNZ atravs de DSC. Termograma correspondente
a um ciclo de aquecimento-esfriamento-aquecimento de BNZ (+200 oC;-20
o
C;+300 oC)

O tradicional sistema de classificao biofarmacutica divide os

frmacos em 4 categorias, segundo suas caractersticas de solubilidade
e de permeabilidade.19 A falta de informaes experimentais sobre
estas medidas para o BNZ tem causado interpretaes dbias sobre a
classificao biofarmacutica deste frmaco que, segundo publicaes
recentes, chegou a ser inserido na categoria II (baixa solubilidade e alta
permeabilidade) e III (alta solubilidade e baixa permeabilidade).20,21
O valor de LogPow do BNZ, embora relativamente alto, ainda no
garante uma imediata permeao da molcula, que s ocorreria com
substncias com LogPow superiores a 1,7.21 Considerando esta medida
de permeabilidade e a reduzida solubilidade aquosa do BNZ (Tabela
1), pode-se incluir este antichagsico no grupo IV da classificao
biofarmacutica, ou seja, um frmaco de baixa permeabilidade e de
baixa solubilidade.
Figura 3. Difratograma de raios-X do p de BNZ experimental e simulado

Perfil trmico
Podem-se apreciar algumas flutuaes nas intensidades relativas
dos picos do BNZ quando comparado com seu difractograma padro
simulado a partir dos dados de raios-X do monocristal (Figura 3).23
Estas variaes podem ser justificadas pela orientao preferencial
dos cristais e indicam tratar-se da mesma forma cristalina estabelecida
na literatura. Alteraes na fase cristalina do frmaco, como o aparecimento de formas polimrficas, seriam facilmente identificadas por
este teste, com um elevado grau de segurana. Devido relevncia
do controle cristalino atualmente recomendado para frmacos, o
perfil difratomtrico constitui, portanto, uma ferramenta importante,
juntamente com os mtodos trmicos, para ser aplicada rotina do
controle de qualidade de matrias-primas de uso farmacutico.

Um nmero elevado de eventos qumicos e fsicos pode ser

detectado utilizando-se tcnicas trmicas como o DSC.22 Conforme
se observa na Figura 2, o BNZ apresenta um pico endotrmico de
fuso a 191,3 oC com entalpia associada de aproximadamente 140
J/g e degradao iniciando-se a partir de 240 oC. A Figura 2 mostra
tambm que o resfriamento do BNZ, logo aps a fuso, promove
a recristalizao do frmaco, evidenciado por um pico exotrmico
bem definido a 115 oC, envolvendo uma entalpia de 95 J/g. Durante
o segundo aquecimento desta amostra, a fuso do frmaco ocorre
novamente na mesma temperatura e com valor similar de energia, o
que confirma a natureza destes fenmenos e comprova que a segunda
cristalizao origina a mesma fase cristalina inicial.
A determinao da pureza do BNZ possui especial relevncia,
uma vez que suas impurezas de sntese no esto estudadas a nvel
toxicolgico. O mtodo trmico baseado na equao de vant Hoff
recomendado pela Farmacopeia para anlise de frmacos e representa
um mtodo rpido e preciso para este tipo de determinao.7 O lote
de BNZ analisado apresenta elevada pureza, estimada em 99,43%. A
umidade residual encontrada para o lote testado foi de 0,93% ( 0,38).

A rea superficial especfica do BNZ, determinada pelas isotermas

de adsoro do nitrognio, revelou um valor de superfcie de 0,5 m2/g
e reduzida porosidade das partculas, estimada em 1,4x10-3 cm3/kg.
Estes dados explicam sua lenta velocidade intrnseca de dissoluo e
justificam as deficientes propriedades de fluxo deste produto.

Perfil difratomtrico

Densidade real

O difractograma de um composto capaz de determinar sua

pureza fsica. Neste ensaio foi estabelecido o padro de difrao
do p para o antichagsico BNZ. Observa-se um perfil tipicamente
policristalino, com picos principais bem definidos posicionados a
9,4; 13,9; 18,9; 20,4; 21,5 e 26,1 o2 (Figura 3).

A densidade de um slido pode adotar diferentes valores em

funo da tcnica empregada em sua determinao. A densidade
picnomtria ou real encontrada para o BNZ foi de 1,35 g/cm3. Este
valor se aproxima do referenciado no ensaio do monocristal (1,44
g/cm3), o que comprova a inexistncia de microporos ou de espaos

Superfcie especfica

1718

Maximiano et al.

vazios impenetrveis pelo gs nos cristais de BNZ.23 Esta medida

de densidade real poder servir como referncia para o controle
do polimorfismo ou do grau de cristalinidade do BNZ, uma vez
que alteraes nestes parmetros influenciam consideravelmente a
densidade de um slido.
Anlise granulomtrica e morfolgica
Os cristais monoclnicos de BNZ, utilizados na produo industrial do medicamento comercial Rochagan, apresentam hbito
cristalino acicular, conforme se aprecia na fotomicrografia da Figura
2S, material suplementar. A anlise morfolgica de frmacos constitui
um parmetro de fcil monitoramento e capaz de detectar mudanas
cristalinas em decorrncia de variaes no processo de sntese ou
mesmo no processamento farmacutico.
A distribuio granulomtrica dos insumos exerce influncia
importante em aspectos relacionados s etapas da produo industrial
de um medicamento, como em processos de mistura e de enchimento,
assim como em sua estabilidade e eficcia biolgica. No caso do BNZ,
deve haver um controle rigoroso do tamanho de partcula, uma vez
que este parmetro fsico possui influncia direta em sua velocidade
de dissoluo, um fator crtico para sua biodisponibilidade.24
Os dados de tamisao do BNZ se ajustaram a uma distribuio
logaritmo normal, o que permitiu determinar os valores de dimetro
mdio de partcula e desvio padro geomtrico em 192,2 e 0,12 m,
respectivamente. Conforme se observa no histograma da Figura 4, a
distribuio do tamanho de partcula do BNZ relativamente fechada
e com tamanhos de partcula considerveis.

Quim. Nova

Apesar de possuir um tamanho de partcula grande e de distribuio

uniforme, o resultado dos diferentes ensaios realizados permite situar
este frmaco como um material bastante coesivo e de mobilidade
extremamente comprometida.
Tabela 3. Medidas de fluxo de BNZ. Entre parnteses est representado o
desvio padro dos resultados
Parmetro
ngulo de repouso []
ndice de compressibilidade [%]
ndice de Hausner
Tempo de escoamento [s]
Densidade de enchimento [g/mL]

Resultados
60 (3,5)
40,7 (1,2)
1,68 (0,03)

0,39 (0,01)

Classificao
Muito deficiente
Extremamente deficiente
Extremamente deficiente
-

O ngulo de repouso s pode ser medido aps escoamento forado do p. As medidas de compressibilidade e de ndice de Hausner
confirmam o fluxo medocre do material, apresentando valores muito
superiores aos recomendados para insumos farmacuticos.
O BNZ no flui livremente, possuindo tempo de escoamento
infinito (Tabela 3). Este comportamento pode ser explicado pela
morfologia das partculas (Figura 2S, material suplementar) que
favorece interaes interparticulares. A manipulao farmacutica
deste frmaco deve, portanto, requerer substncias adjuvantes ou
mesmo etapas adicionais de processamento industrial, que promovam
a mobilidade de suas partculas.
O BNZ revela ainda um baixo valor de densidade de enchimento, o que praticamente o inviabiliza como candidato compresso
direta, mtodo mais vantajoso de produo de comprimidos para a
indstria farmacutica.27
Higroscopicidade

Figura 4. Distribuio de frequncia do tamanho de partcula de BNZ por

tamisao

A higroscopicidade de um frmaco refere-se a sua capacidade

de captar gua em funo da umidade relativa ambiental. Considerando que a gua o veculo para as reaes de decomposio dos
princpios ativos, a estabilidade dos frmacos fortemente afetada
pelo seu percentual de umidade livre. As propriedades mecnicas dos
materiais farmacuticos tambm so criticamente influenciadas pelo
teor de umidade dos slidos.28
Os resultados deste estudo (Figura 3S, material suplementar)
mostram que mesmo quando o BNZ conservado em umidades
relativas elevadas no h captao de gua aprecivel (inferior a
0,3%), o que permite classificar este composto como um material no
higroscpico.14 A umidade relativa atmosfrica no representa, portanto, um parmetro de risco para a manipulao e o armazenamento
deste frmaco em estado slido, de maneira que se podero escolher
materiais de envase mais flexveis e baratos para este princpio ativo
e suas formas farmacuticas.

Propriedades de fluxo
CONCLUSES
O estudo das propriedades de fluxo dos materiais crucial no
processo de fabricao de qualquer forma farmacutica unidose, uma
vez que exerce influncia na alimentao uniforme das mquinas e,
tambm, nas propriedades fsicas e mecnicas dos comprimidos.25
Diferentemente de outros tipos de mensuraes, a reologia dos
slidos no uma propriedade inerente ao material e sim o resultado
da combinao das propriedades fsicas que afetam seu fluxo e do
equipamento empregado no seu processamento, de maneira que
recomendvel utilizar diferentes metodologias para avaliar este
parmetro; vrias delas encontram-se descritas nas Farmacopeias.26
As medidas reolgicas realizadas para a matria-prima BNZ
encontram-se resumidas na Tabela 3 e classificadas segundo Carr.13

O estudo apresentado aporta importantes informaes sobre

a natureza fsico-qumica do frmaco antichagsico benznidazol,
em sua maioria inditas, que ajudaro a nortear o melhoramento
farmacotcnico do BNZ, assim como fornecem subsdios para o
estabelecimento de um perfil de qualidade detalhado a ser adotado no
controle de qualidade de rotina para este frmaco e para formulaes
que o utilizem como base.
Ao apresentar pela primeira vez sua classificao biofarmacutica
baseada em dados experimentais, ser possvel propor estratgias para
minorar os problemas de biodisponibilidade deste frmaco, tentando
suplantar no apenas sua limitada solubilidade aquosa, mas tambm

Vol. 33, No. 8

Caracterizao fsico-qumica do frmaco antichagsico benznidazol

utilizando ferramentas que possam melhorar a sua lipossolubilidade,

atravs de adjuvantes farmacuticos apropriados ou empregando
sistemas de liberao vetorizados.
MATERIAL SUPLEMENTAR
Dados complementares esto disponveis gratuitamente em http://
quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF. Neste material
encontram-se perfil de dissoluo intrnseca de BNZ (1S), fotomicrografia por MEV dos cristais de BNZ (2S), e isoterma de soro
do BNZ a 25 oC (3S).
AGRADECIMENTOS
Este trabalho contou com o financiamento do CNPq projeto
(472134/2008-6) e com o apoio das Universidades Federais de Ouro
Preto (UFOP) e do Mato Grosso (UFMT). Os autores agradecem
ao Laboratrio Farmacutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE)
em nome do Prof. J. L. Soares Sobrinho, da Universidade Federal
do Piau, pela doao da matria-prima Benznidazol utilizada neste
estudo.
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CARACTERIZAO FSICO-QUMICA DO FRMACO ANTICHAGSICO BENZNIDAZOL

Flvia Pires Maximiano, Guilherme Hideki Yoshizane Costa e Jacqueline de Souza
Escola de Farmcia, Universidade Federal de Ouro Preto, Rua Costa Sena, 171, 35400-000 Ouro Preto - MG, Brasil
Marclio Srgio Soares da Cunha-Filho*
Instituto de Cincias da Sade, Universidade Federal do Mato Grosso, Campus Universitrio de Sinop, Av. Alexandre Ferronato,
1200, 78557-267 Sinop - MT, Brasil

Figura 1S. Perfil mdio de dissoluo de BNZ, a partir de comprimidos de

rea superficial 1,13 cm2, em condies SINK a 37 C, junto ao seu valor de
velocidade intrnseca de dissoluo (VID) e coeficiente de correlao linear
(r) correspondente

Figura 3S. Isoterma de soro de umidade de BNZ a 25 oC

*e-mail: marciliofarm@hotmail.com

Figura 2S. Fotomicrografia por MEV de cristais tpicos de BNZ

Material Suplementar

Quim. Nova, Vol. 33, No. 8, S1, 2010