Anticuerpo anti-protenas cclicas citrulinadas y su funcin en el desarrollo de

la enfermedad Artritis Reumatoide

Johanna Cathalina Guzmn Guzmn
Resumen
Artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistmica autoinmune que se
caracteriza por presentar una inflamacin crnica en las articulaciones, lo
cual provoca perdida de la funcin de los dedos en pacientes. El Desarrollo
de la enfermedad esta relacionada con la citrulinacin de ciertas protenas
encontradas en las partes afectadas. La deiminacin de arginina provocada
especficamente por las enzimas PAD 2 y PAD 4 convierte a estas protena
en autoantigenicas, las cuales provocan muchas respuestas inmune
especificas a AR, entre ellas la muy caracterstica inflamacin crnica. Los
anticuerpos antiprotenas citrulinadas (anti-CCP) creados en respuesta a
esta inflamacin resultaron ser altamente especficos para el diagnostico de
esta enfermedad y tambin hay evidencia que ayuda a predecir la misma.
Palabras Claves: Anticuerpo anti-protenas cclicas citrulinadas, artritis
reumatoide, citrulinacin, factor reumatoide.
Abstract
Rheumatoid arthritis (RA) is a sistemic autoimmune disease characterized by
chronic inflammation on the joints, leading to loss of function of the patients
finger. The development of the disease is related to the citrullination of certain
proteins found in the affected parts. The arginine deimination specifically
caused by the PAD 2 and PAD 4 enzymes makes these proteins into autoantigenic proteins, which causes many characteristic immune responses
specific to AR, including chronic inflammation. The anticiclic citrullinated
proteins (anti-CCP) autoantibodies produced in response to this inflamation

are considered highly specific for the diagnosis of AR and there is also
evidence that this same antibodies help predict the onset of the disease.
Keywords: Anti-citrullinated protein antibody, rheumatoid arthritis,
citrullination, rheumatoid factor.
Introduccin
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistmica autoinmune que
afecta las membranas sinoviales de las articulaciones diartrodiales, las
vainas tendinosas y las bursas sinoviales de deslizamiento (Olivares
Martinez, Hernandez Ramirez, Nunez-Alvarez, & Cabiedes, 2011). Est
asociada a complicaciones sistmicas, y a una discapacidad progresiva que
culmina usualmente, en muerte temprana. sta trgica enfermedad no tiene
un origen exacto, se puede decir que es una combinacin entre distintos
factores etiolgicos donde algunos son genticos, nutricionales, tnicos,
ambientales e incluso geogrficos (Mclnnes & Schett, 2011). Sin embargo se
estima que las influencias genticas son responsable de incrementar el
riesgo a desarrollar AR en un 50 al 60% (Wegner, et al., 2010). La artritis
reumatoide se caracteriza, principalmente, por una produccin anormal de
auto-anticuerpos que provocan una inflamacin perpetua en el revestimiento
de las articulaciones sinoviales. Esta inflamacin crnica desencadena una
hiperplasia que conlleva a una destruccin del cartlago y el hueso causando
deformidad principalmente en las manos. La artritis reumatoide tambin se
caracteriza por presentar sntomas relacionados con enfermedades
sistmicas tales como cardiovascular, pulmonar, y psicolgica (Mclnnes &
Schett, 2011).
Debido a que la artritis reumatoide es una enfermedad sistmica
autoinmune, en un inicio se empez a estudiar el factor reumatoide (FR),
como base para su identificacin; ya que se ha considerado a este factor

como el marcador principal serolgico no especifico para el diagnostico de

esta enfermedad y tambin como uno de los criterios para la clasificacin de
la misma. El FR es un anticuerpo que reacciona con la porcin Fc de la IgG,
volviendo a la inmunoglobulina en el autoantgeno en la artritis reumatoide.
Pero existe una alteracin en el diagnostico especifico de AR con la
utilizacin del FR, ya que ste tambin se encuentra presente en otras
enfermedades autoinmunes, infecciones, y en el 5% de la poblacin sana y
por lo tanto puede ser una consecuencia de la activacin policlonal de las
clulas B (Wegner, et al., 2010). Por lo tanto esta falla en la prueba para el
FR genera una alta sensibilidad pero poca especificidad para el diagnostico
de AR. Al tener una poca especificidad, la prueba, pierde la credibilidad de
que la IgG es el antgeno especifico para el inicio de la repuesta inflamatoria
destructiva en la cual se basa esta enfermedad.
Protenas citrulinadas
Sin embargo con el pasar del tiempo se ha descubierto que existe una
relacin mas estrecha entre los anticuerpos anti-protenas citrulinadas y la
AR. Estableciendo que estos pptidos citrulinados son los principales
objetivos del ataque autoinmune de esta enfermedad. Este hecho permiti
que la investigacin acerca de la patologa de la enfermedad se inclinara a
establecer que sta esta mediada por auto-anticuerpos especficos, que a su
vez son inducidos por la interaccin de factores de riesgo genticos y el
entorno del paciente (Wegner, et al., 2010). Entre los auto-anticuerpos
encontrados, en el suero de paciente con artritis reumatoide, los que brindan
una mejor funcin en el diagnostico de la enfermedad son los anticuerpos
hacia pptidos citrulinados. Estos anticuerpos anti-protenas cclicas
citrulinadas (anti-CCP), como tambin se conocen, tienen la particularidad de
propiciar el desarrollo de artritis reumatoide, ya que esta asociado con la
progresin radiogrfica de la enfermedad (Kokkonen, et al., 2011). El
envolvimiento estrecho entre los anticuerpos anti-CCP con los sntomas

producidos en AR hacen que la prueba serolgica sea altamente especfica

para artritis reumatoide y utilizada para diagnosticar esta enfermedad.
Lo mas importante que nos brindan los anticuerpos anti-CCP es la
evidencia que algunas protenas han sido citrulinadas y esto ocasiona la
patogenicidad especifica de la AR. Estas protenas al inicio no son
inmunogenos pero la citrulinacin juega un papel muy importante tanto en el
funcionamiento correcto del sistema inmune como en la regulacin gnica.
Estas protenas se producen en la AR como consecuencia de una
modificacin post-traduccional que sufren los aminocido despus de ser
sintetizados, en los residuos de arginina en sus cadenas laterales; lugar
donde ocurre una conversin del aminocido arginina por el aminocido
citrulina. La enzima peptidilarginina deiminaza (PAD) es la responsable de
catalizar dicha conversin que ocasiona un dao irreversible transformando
la inflamacin asociada a AR de aguda a crnica. Hay 5 miembros de la
familia PAD distribuidas a lo largo del cuerpo humano en diferentes tejidos,
pero las enzimas que estn involucrados directamente con AR son PAD2 y
PAD4 ya que se han encontrado especficamente en la membrana sinovial
reumatoide y en el fluido de sta. (Olivares Martinez, Hernandez Ramirez,
Nunez-Alvarez, & Cabiedes, 2011) Aunque PAD2 es la enzima que ms esta
expresada en todo el cuerpo, Renato Chiviri no menciona su relacin con la
patognesis de AR como lo indica Olivares. En cambio, Chiviri, confirma que
el aumento de la expresin de PAD2 y PAD4 esta acompaada de la
produccin de anticuerpos anti-protenas citrulinadas en las articulaciones
sinoviales en pacientes con AR, lo que indica una relacin entre la PAD2 y
esta enfermedad. El PAD4 se encuentra expresada en mayor cantidad por
clulas del linaje hematopoytico y es el nico tipo de PAD que reside en el
ncleo de la clula (Chirivi, van Rosmalen, Jenniskens, Prujn, & Raats,
2013). Esta caracterstica del PAD4 permite que la citrulinacin mediada por

ste PAD favorezca la alteracin de genes, lo que explica tanto la

intervencin gentica como manifestaciones clnicas de la artritis reumatoide.
Patogenicidad debido a citrulinacin
La modificacin de los aminocidos altera la estructura de la protena,
lo que ocasiona un cambio directo de su funcin en el cuerpo y, lo ms grave
es que se vuelven antignicas provocando una respuesta inmune especifica
a estas protenas (Wegner, et al., 2010). Las protenas citrulinadas son
altamente patgenas, a tal punto de ser responsables de causar algunos de
los signos y sntomas caractersticos en pacientes con AR (Wegner, et al.,
2010). La razn por la cual la citrulinacin convierte a estas protenas, antes
inofensivas en inmunogenos es por que ocurre una reduccin de la carga
neta de la protena producto de la conversin de arginina por citrulina, un
amino acido negativo. Al perder la carga positiva se altera la habilidad de la
protena de participar en interacciones inicas con substratos, cofactores y
en especial de formar mltiples enlaces de hidrgeno usando su pptido
principal y/o otros aminocidos laterales (Wegner, et al., 2010). Tambin, al
perder arginina como su aminocido promueve el desdoblamiento de la
protena, desnaturalizndola, alterando su funcin y la vida media de la
protena; ocasionando un desequilibrio en todas las funciones involucradas
con estas protenas. Lo que caracteriza a la AR esta mas dirigido hacia la
respuesta que provocan las protenas citrulinadas, en especifico a los
anticuerpos producidos y sus acciones en el lugar de afectacin, que en las
protenas como tal.
Anticuerpo anti-proteina citrulinada como marcador para AR
Debido a la citrulinacin, las protenas deiminadas presentes en las
articulaciones son el factor que causa la inflamacin perpetua caracterstica
en la AR. Por ende el cuerpo reacciona produciendo anticuerpos anti estas
protenas y se ha descubierto una relacin directamente proporcional entre la

presencia de estas protena alteradas y los anticuerpos anti-CCP. Por ser los
anticuerpos de la protenas que ocasionan los sntomas de AR, estos
anticuerpos se han convertido en el marcador especifico en el diagnostico
para la AR. Aunque este marcador es sensible ya que se puede encontrar
mucho antes de la aparicin de la enfermedad, lo que lo vuelve valioso en
comparacin con el factor reumatoide. Los anticuerpos anti-CCP tienen una
sensibilidad mayor del 80% y una especificidad del 98% en pacientes con
AR (Olivares Martinez, Hernandez Ramirez, Nunez-Alvarez, & Cabiedes,
2011).
Esta prueba aparte de ser til para el diagnostico de AR, tambin sirve
para indicar cuando el paciente va desarrollar un tipo de AR que se
caracteriza por presentar sntomas mas agresivos, incluyendo erosin sea a
temprana edad. (Chirivi, van Rosmalen, Jenniskens, Prujn, & Raats, 2013)
Tambin se ha encontrado que diferentes isotipos del anticuerpo anti-CCP
provocan una diferenciacin de la enfermedad. Los anticuerpos anti-CCP2 se
encuentran presentes tanto en la enfermedad temprana como en pacientes
con la enfermedad establecida. Otros estudios revelan que los pacientes con
anticuerpos IgA anti-CCP2 van a tener una enfermedad mas agresiva en los
primeros tres aos comparado con aquellos pacientes cuyo examen sali
negativo al anticuerpo IgA anti-CCP2 (Kokkonen, et al., 2011). Estos estudios
establecen que el anticuerpo anti-CCP es buen indicador tanto para el
diagnostico de AR como para establecer el estadio de la enfermedad.
Conclusin
Despus de investigar sobre el anticuerpo anti-CCP y su relacin en la
artritis reumatoide me doy cuenta que este anticuerpo en especifico es sin
duda alguna el marcador que debera ser utilizado como parte de los criterios
para esta enfermedad. No hay punto de comparacin con el factor
reumatoide, ya que el anticuerpo anti-CCP logra tener una alta sensibilidad
sin afectar su igualmente alta especificidad. Estas dos caractersticas

deberan pesar lo suficiente para remplazar la prueba convencin del factor

reumatoide, pero si todava se necesita de ms hechos tambin se debe
considera que estos anticuerpos pueden predecir, con el mayor valor
predictivo, el desarrollo de la enfermedad mucho aos antes de que
aparezca. Esta ultima es la mayor utilidad de estos anticuerpos hoy en da ya
que al predecir esta enfermedad se puede manejar la prevencin de la
misma. Quedan mucho estudios por realizar todava pero hasta el momento
los anticuerpos producidos como una defensa por el cuerpo humano hacia
estas protenas citrulinadas, han sido de gran ayuda para librar la batalla
contra la artritis reumatoide.

Bibliografa
Chirivi, R., van Rosmalen, J. W., Jenniskens, G. J., Prujn, G. J., &
Raats, J. M. (11 de Jun de 2013). Citrullination: A Target for
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Wegner, N., Lundberg, K., Kinloch, A., Fisher , B., Malmstrom, V.,
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