strategi global untuk pengobatan cedera akut otak yang meliputi pelestarian
perfusi serebral, kontrol suhu, pencegahan infeksi, dan control glikemik yang ketat.
C. ADEMBRI ET AL.
PENDAHULUAN
Kegagalan dalam menerjemahkan hasil yang sukses dari obat yang menipiskan
cedera saraf akut
dari eksperimen ke fungsi klinis telah memberikan kontribusi terhadap minat besar
untuk neuroprotektif molekul-seperti derivatif minocycline, rekombinan
erythropoietin manusia (rh-Epo), dan anestesi-yang sudah digunakan dalam praktek
klinis
dengan indikasi lain. Memang, banyak anestesi inhalasi dan intravena berbagi
beberapa sifat, seperti penurunan tingkat metabolisme serebral untuk oksigen
(CMRO2),
penghambatan pelepasan glutamat, dan modulasi positif fungsi reseptor GABA,
yang dikenal untuk mengurangi efek merugikan dari cedera otak akut dan dengan
demikian
khas obat neuroprotektif yang ideal (Kawaguchi et al 2005;. Koerner dan Brambrink
2006).
Bahkan, konsep farmakologi perlindungan otak berawal dari ruang operasi,
ketika diamati bahwa anestesi umum meningkatkan toleransi hipoksia dan ke
gangguan pengiriman substrat metabolik (Wells et al 1963;. Michenfelder dan
Theye 1973;
Warner 2004). Ini menjadi lebih jelas, kemudian, bahwa cedera saraf akut adalah
proses dinamis di
yang neuron terus mati untuk waktu yang lama setelah iskemik atau traumatik
(Patel
2004). Ini menyediakan jendela yang berguna kesempatan untuk pengobatan
farmakologis
molekul dari darah, dan kembali lambat obat dari kompartemen dalam
(Kanto dan Gepts 1989). Karakteristik ini bertanggung jawab atas serangan cepat,
Munculnya jelas, dan kurangnya efek kumulatif diamati dalam penggunaan klinis.
Propofol terutama
dan cepat dimetabolisme di hati menjadi metabolit tidak aktif (glukuronida dan
sesuai
glucuronides kinol dan sulfat). Metabolit kecil lainnya yang terdeteksi dalam
air kencing. Total izin tubuh propofol lebih besar dari aliran darah hati; Oleh karena
itu, sebuah
metabolisme ekstrahepatik terjadi. Hati dan disfungsi ginjal tidak secara signifikan
mengubah
farmakokinetik propofol (Fulton dan Sorkin 1995).
Sifat buruk propofol termasuk rasa sakit pada injeksi (sangat lega dengan
menambahkan
rantai panjang trigliserida untuk emulsi), apnea pada pasien hingga 40% setelah
induksi, hipotensi,
dan bradikardia (terutama bila digunakan dengan obat lain vagotonic dan
hipovolemik
pasien). Penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh propofol umumnya dosisdan
infus-tingkat tergantung, dan efeknya berhubungan dengan aktivitas vagotonic dan
untuk mengurangi
resistensi pembuluh darah perifer (Bryson et al. 1995). Keterbatasan lain dan efek
samping
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
336 C. ADEMBRI ET AL.
propofol termasuk risiko kontaminasi mikroba asing dari formulasi emulsi
dan lipidemia disebabkan oleh pemberian berulang agen dari waktu ke waktu (infus
untuk periode melebihi 3 hari menghasilkan peningkatan progresif kadar lipid
serum, terutama
trigliserida). Yang disebut sindrom propofol infus, ditandai dengan metabolisme
propofol 339
8 hari setelah oklusi dua kapal pada gerbil, meskipun hal itu tidak mempengaruhi
laju hewan
kelangsungan hidup. Dalam model yang sama, Ito et al. (1999) menunjukkan bahwa
efek dari propofol yang
menirukan dengan midazolam dan muscimol dan diblokir oleh bicuculline,
menunjukkan peran
Reseptor GABA di penghambatan kerusakan saraf, sedangkan Yamaguchi et al.
(2000)
melaporkan bahwa propofol dilemahkan CA1 kematian sel piramidal dengan
mencegah produksi
malondialdehid, penanda peroksidasi lipid. Propofol adalah saraf dan
dicegah peroksidasi lipid juga dalam empat kapal Model oklusi tikus iskemia global
yang
(Ergun et al. 2002), tapi efeknya dalam modelwas ini tidak dianggap berasal dari
pengurangan yang sesuai
dalam konsentrasi CA1 ekstraseluler glutamat (Yano et al. 2000). Pada tikus
mengalami
sementara MCAO, pada tingkat dosis yang menyebabkan efek yang sama pada
penekanan EEG meledak, propofol
adalah setara dengan pentobarbital (Pittman et al. 1997) dan menghasilkan
perlindungan yang lebih besar dari
isoflurane (Young et al. 1997), menunjukkan sekali lagi suatu tindakan dengan
mekanisme lain selain
untuk CMRO2 depresi. Namun, bila diberikan sebagai agen pengkondisian sebelum
MCAO oklusi, halotan terbukti lebih efektif daripada propofol dalam redaman
dari volume infark (Bhardwaj et al. 2001).
Berbagai neurotransmiter telah diselidiki untuk kontribusi mereka mungkin ke
efek propofol. Akumulasi dopamin striatal ini diakhiri dengan propofol
infus selama dan setelah 1-h MCAO pada tikus (Wang et al. 2002), sedangkan
propofol dan
ringan, mengingat bahwa tikus propofol yang diobati tidak menunjukkan cedera sisa
setelah iskemia. Dalam baru-baru ini
Penelitian, Adembri et al. (2006) mampu menunjukkan pelindung saraf dengan
propofol juga
dalam model tikus permanen MCAO: volume infark berkurang sekitar 30%
bila diberikan hingga 30 menit setelah oklusi. Perlindungan itu sangat jelas
di daerah otak yang paling anterior, termasuk korteks frontoparietal, di mana
jaringan
koneksi agunan permukaan ada dan kerusakan saraf sehingga iskemik (dan
berikutnya
penurunan aktivitas spontan) lebih mungkin untuk diselamatkan oleh intervensi
farmakologis.
Dosis tinggi dari propofol yang digunakan dalam penelitian ini (100 mg / kg, ip) itu
mungkin dibenarkan
dengan keparahan model, dan dalam hal apapun itu harus diperhitungkan bahwa
dalam kebanyakan
propofol penelitian lain digunakan pada dosis rendah tetapi diberikan selama
berjam-jam dengan terus menerus
infus.
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
340 C. ADEMBRI ET AL.
In Vitro Eksperimental Model Cerebral Iskemia
Dalam vitro model iskemia serebral sering dimanfaatkan sebagai pendekatan
skrining awal
dalam upaya untuk agen saraf baru. Namun, dalam kasus propofol,
mereka telah pada dasarnya digunakan untuk mengkonfirmasi temuan vivo atau
untuk menumpahkan cahaya yang lebih jelas tentang nya
kemungkinan mekanisme kerja (Tabel 2).
Adapun studi in vivo, percobaan awal dengan propofol in vitro dilakukan
menggunakan dosis variabel luas (,05-160 pM, lihat Tabel 2) dan nonkonvensional
simulasi
iskemia serebral, seperti irisan hippocampal segar dibuat dari tikus dewasa dan
segera
terkena periode singkat (5-10 menit) dari anoksia atau oksigen-glukosa kekurangan
(EGD). Ketika penurunan amplitudo CA1 piramida lapisan sel paku populasi
digunakan sebagai indeks "iskemik" kerusakan neurotransmisi, propofol dapat
meningkatkan
pemulihan hanya di bawah Hyperthermic (39C) kondisi, mungkin karena
dampaknya
pada Ca2 + masuknya dan Na + dan K + tingkat pada suhu ini (Amorim et al.
1995). itu
efek negatif dari 100 pM propofol pada paku populasi CA1 di 37C terkait dengan
nya
ketidakmampuan untuk mengurangi NMDA-dimediasi [Ca2 +] i respon pada lapisan
sel piramidal (Zhan
et al. 2001). Dalam sebuah penelitian serupa oleh kelompok yang sama, thiopental,
tapi tidak propofol, mampu
mengurangi pembengkakan sel, seperti diungkapkan oleh transmisi cahaya dan
ekspansi sel piramidal CA1,
segera setelah singkat (10 menit) EGD (Qi et al. 2002).
Sel-sel otak atau irisan dibuat dari embrio atau neonatal jaringan tikus dapat
dibudidayakan untuk
minggu in vitro, yang memungkinkan untuk eksposur yang lama lebih (30-90 menit)
untuk EGD dan penilaian
tertunda kerusakan saraf setelah periode yang cukup (setidaknya 24 jam) dari
reoxygenation. di
campuran kultur sel kortikal terkena 90-min EGD, konsentrasi klinis yang relevan
dari
propofol (0,05-10 M) diberikan pelindung saraf, seperti yang diamati 24 jam
kemudian, setara dengan
dari NMDA antagonis MK-801 (Velly et al. 2003). Dalam penelitian ini, propofol dapat
mengembalikan peningkatan konsentrasi ekstraseluler glutamat dan penurunan
glutamat
tentang efek propofol cedera otak traumatis eksperimental. Sebuah pertama dalam
penelitian in vitro
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
C. ADEMBRI ET AL.
di iris hippocampal segar menunjukkan bahwa propofol mempromosikan
kelangsungan hidup sel granul akut jika
diterapkan sebelum dan selama amputasi mekanik dendrit mereka, dengan
potensiasi preand
postsynaptic GABAA-dimediasi transmisi hambat (Hollrigel et al. 1996). berikut
in vivo, bagaimanapun, telah menyebabkan hasil yang kurang menggembirakan,
mungkin karena
Hasil histopatologi secara konsisten telah diperiksa terlalu dini setelah induksi
luka trauma. Dalam model penurunan berat cedera tulang belakang pada tikus,
satu intraperitoneal tunggal
(ip) dosis propofol (pada 15 atau 40 mg / kg) diinduksi pelemahan signifikan lipid
peroksidasi tapi tidak ultra perbaikan 1 jam setelah trauma (Kaptanoglu et al.
2002).
Demikian pula, propofol (100 mg / kg, ip) mencegah peningkatan malondialdehyde
dan nitrat
kadar oksida serum 24 jam setelah cedera kepala tertutup pada tikus (Ozturk et al.
2005) namun tidak mampu,
pada dosis yang dipertahankan EEG rasio meledak-penindasan 1-5% dan 30-40%,
untuk memperbaiki
Kerusakan histopatologi dan caspase-3 tingkat 6 jam setelah dikontrol dampak
kortikal di
tikus (Eberspacher et al. 2006). Menariknya, dalam propofol model serupa dikaitkan
dengan fungsi motorik hasil yang buruk 1-5 hari setelah trauma, tetapi berbagi
manfaat yang sama
sifat sebagai obat penenang / anestesi lain pada tes kognitif pasca trauma dan
histologis
analisis pada 18 dan 21 hari, masing-masing (Statler et al. 2006). Namun demikian,
seperti yang dibahas oleh
penulis studi terakhir, literatur ilmiah masih kekurangan publikasi teliti
melaporkan hasil penelitian yang bertujuan untuk mengetahui pengaruh tepat
anestesi pada
posttraumatic terjun cedera dan hasil.
MEKANISME DARI efek saraf
propofol
Kebanyakan agen anestesi yang neuroprotektif karena kemampuan mereka untuk
mengurangi theCMRO2,
yang memiliki dampak yang menguntungkan pada keseimbangan antara pasokan
energi otak dan permintaan, dan
karena mereka meningkatkan toleransi saraf ke hipoksia / cedera iskemik. Namun,
ternyata
cukup segera jelas bahwa propofol tidak memiliki efek pengkondisian langsung
(lihat ulasan Hans
dan Bonhomme 2006) dan bahwa depresi metabolisme otak tidak dapat
sepenuhnya menjelaskan nya
efek dalam iskemia percobaan, menunjukkan bahwa mungkin ada mekanisme lain
bermain
peran kunci dalam propofol-dimediasi pelindung saraf (Todd dan Warner 1992)
(Gambar. 2).
Propofol telah diusulkan untuk melemahkan mekanisme eksitotoksik glutamatdimediasi oleh
baik penurunan aktivasi reseptor NMDA, mengurangi pelepasan glutamat, atau
memulihkan
fungsi transporter yang bertanggung jawab untuk penyerapan glutamat ke dalam
sel saraf dan glial. itu
antagonisme yang diberikan oleh propofol pada reseptor NMDA, bagaimanapun,
adalah agak lemah. propofol
pada konsentrasi klinis (35 M) hanya menampilkan penghambatan sedikit (oleh
sekitar 30%) dari NMDA
reseptor diekspresikan pada oosit Xenopus (Yamakura et al. 1995), sedangkan yang
IC50 onNMDA
tanggapan dalam neuron tikus berbudaya cukup tinggi (160 M) (Orser et al. 1995).
Oleh karena itu,
tidaklah mengherankan bahwa propofol mampu melindungi neuron hippocampus
berbudaya terhadap
Toksisitas NMDA (Hans et al. 1994), tetapi ditampilkan baik kurangnya perlindungan
dasar
budaya kortikal sel (Shibuta et al. 2001) atau memburuknya toksisitas NMDA (Zhu
et al.
1997) dan NMDA-dimediasi [Ca2 +] i tanggapan (Zhan et al. 2001) di iris
hippocampal.
Selain itu, Feiner et al. (2005) menunjukkan bahwa pengurangan glutamat dan
reseptor NMDA
tanggapan yang diberikan oleh propofol dalam neuron kortikal dan hippocampal
tidak terkait
dengan pelemahan dari EGD cedera dan excitotoxicity di iris hippocampal
Organotypic.
Propofol juga telah ditunjukkan untuk memodulasi pelepasan glutamat: meskipun
hipoksia-membangkitkan
Gambar. 2. Model Skema memberikan penjelasan yang mungkin untuk efek saraf
propofol. berikut
cedera otak akut, rilis berlebihan dan mengurangi penyerapan glial glutamat
mengaktifkan reseptor NMDA
dan menghasilkan masuknya berkelanjutan Ca2 + dalam neuron. Penumpukan
cepat intraseluler Ca2 + mempromosikan
Pembentukan merusak spesies oksigen reaktif (ROS) dan peroksidasi lipid dan, di
sisi lain, lead
kondisi (Nicol et al. 1995), tetapi mampu menormalkan transportasi glutamat dalam
astrosit
selama stres oksidatif (Sitar et al 1999;.. Peters et al, 2001) dan di neuron kortikal
terkena
untuk EGD (Velly et al. 2003). Secara keseluruhan, efek ini pada glutamat rilis dan
serapan
diperkirakan mengakibatkan penurunan otak konsentrasi ekstraseluler glutamat
ke tingkat nonexcitotoxic. Dalam studi pertama, namun, i.c.v. administrasi propofol
adalah
saraf terhadap iskemia global, namun penurunan paralel di glutamat ekstraseluler
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
344 C. ADEMBRI ET AL.
dianggap berasal dari kendaraan intralipid (Yano et al. 2000). Penelitian yang lebih
baru yang akhirnya
mampu menunjukkan propofol yang efektif mengurangi konsentrasi ekstraseluler
glutamat
dalam model iskemia in vitro (Velly et al. 2003) dan in vivo (Engelhard et al. 2003).
Mekanisme yang diketahui bermanfaat terhadap cedera neuronal akut potensiasi
yang
aktivitas neuronal GABAergic, terutama karena dampaknya menangkal pada
rangsang
neurotoksisitas. Propofol secara langsung mengaktifkan reseptor GABA (Williams
dan Akabas 2002),
menyebabkan hiperpolarisasi neuron dan peningkatan transmisi sinaptik
penghambatan
(Concas et al 1991;. Orser et al 1994, 1995.). Bicuculline benar-benar membalik
penghambatan populasi CA1 membangkitkan spikes disebabkan oleh propofol
dalam irisan hippocampal
(Wakasugi et al. 1999) dan memblokir efek saraf propofol dalam sel granula
setelah dendrotomy (Hollrigel et al. 1996) atau dalam gerbil mengalami iskemia
global (Ito et al.
propofol 345
di iris hippocampal Organotypic (Adembri et al. 2006). Demikian pula, depolarisasi
EGD-diinduksi
potensi membran mitokondria dicegah oleh propofol dalam hippocampus
budaya neuronal (Iijima et al. 2006). Hal ini tidak diketahui apakah saat ini propofol
bertindak
langsung pada mitokondria atau tidak langsung, oleh modulasi produksi dan
konsentrasi
mediator lainnya sitotoksik (yaitu, radikal bebas, glutamat, dan intraseluler Ca2 +)
yang
dapat memicu beberapa kaskade hilir yang mengarah pada pembukaan mitokondria
permeabilitas transisi pori dan kematian neuronal apoptosis.
Baru-baru ini, propofol telah terbukti untuk berinteraksi dengan sistem
endocannabinoid di
otak. Mekanisme baru ini telah dikaitkan dengan obat penenang, psychomimetic,
dan
Sifat antiemetik propofol, tapi ada mengumpulkan bukti bahwa endocannabinoid
yang
Sistem mengatur pelepasan neurotransmitter berbagai dan juga terlibat dalam
pelindung saraf (van der Stelt dan Di Marzo 2005). Secara khusus, propofol (di 10100 pM
in vitro) telah ditunjukkan untuk menghambat salah satu enzim katalisator
endocannabinoid
hidrolisis dan inaktivasi, asam lemak amida hidrolase, sehingga meningkatkan pada
menenangkan
dosis (100 mg / kg, ip) tingkat otak dari endocannabinoid endogen AEA dan
2-arachidonoylglycerol di otak tikus in vivo (Patel et al. 2003). The CB1
endocannabinoid
reseptor tampaknya berkontribusi terhadap efek obat penenang propofol dalam
penelitian ini. Menariknya,
mual dan muntah dibandingkan dengan anestesi volatile (Gupta et al. 2004), yang
lebih rendah
tingkat depresi aktivitas otak elektrofisiologi dibandingkan dengan semua yang lain
agen anestesi, yang memungkinkan pemantauan intraoperatif yang lebih baik
(Boisseau et al. 2002).
Akhirnya, sekarang ada bukti yang relatif jelas disfungsi kognitif pasca operasi
setelah
operasi noncardiac besar, terutama pada orang tua. Namun, anestesi umum (baik
inhalasi dan intravena) tampaknya tidak memainkan peran kausatif (Newmann et
al. 2007).
Meskipun sejumlah besar studi eksperimental menunjukkan bahwa propofol adalah
saraf
dan efek positif manifold pada fisiologi otak bila diberikan dalam
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
346 C. ADEMBRI ET AL.
pengaturan klinis, tidak ada data dalam literatur yang menunjukkan bahwa
penggunaan propofol meningkatkan
hasil neurologis setelah cedera otak akut pada pasien. Beberapa faktor dapat
telah memberikan kontribusi untuk ini. Pertama, efek neuroprotektif propofol pada
stroke yang spontan
dan trauma kepala tidak pernah secara khusus dinilai dalam uji klinis acak,
sebagian besar
mungkin karena propofol, seperti semua obat lain yang diuji sejauh ini dalam uji
klinis dengan pengecualian
rekombinan aktivator plasminogen jaringan (De Keyser et al 1999;. Khaja dan Grotta
2007), tidak muncul dari studi eksperimental untuk memiliki kemampuan untuk
menjadi seorang neuroresuscitative
obat. Kedua, sebagian besar studi dengan propofol pada manusia dilakukan selama
operasi, mengevaluasi efek saraf mungkin propofol tidak per se tapi selalu
dibandingkan dengan rejimen anestesi lainnya, yang sering menggunakan sejumlah
kecil pasien dan
dengan isoflurane. Oleh karena itu, patut dipertanyakan apakah sedikit perbedaan
dalam SvjO2 dan
penanda biokimia diterjemahkan ke dalam perbedaan hasil klinis, dengan
mempertimbangkan pula dalam pertimbangan
bahwa penggunaan intraoperatif propofol belum pernah dilaporkan berkorelasi
dengan
memburuknya hasil neurologis.
Penggunaan Propofol di Neurosurgery
Adapun operasi jantung, tidak ada uji klinis telah menunjukkan bahwa propofol
ameliorates
Hasil dalam bedah saraf (Magni et al. 2005). Oleh karena itu, perdebatan masih
panas tentang
anestesi terbaik dalam bedah saraf. Di satu sisi, propofol telah disarankan sebagai
anestesi terbaik
pada pasien yang menjalani pengangkatan tumor otak karena mempertahankan
perfusi serebral
Tekanan yang lebih baik daripada isoflurane atau sevoflurane (Petersen et al. 2003).
Di sisi lain,
laporan yang menunjukkan bahwa selama episode propofol anestesi bedah saraf
dari SjvO2 bawah
ambang batas kritis 50% memang terjadi (Cenic et al 2002;.. Chieregato et al,
2003), telah mengangkat
kekhawatiran tentang keamanan, meskipun hasil klinis pada pasien bedah saraf
adalah
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
propofol 347
pernah dilaporkan diubah (Munoz et al. 2002). Sebuah studi terbaru oleh
Rasmussen et al. (2004)
memiliki secara langsung menjawab pertanyaan yang diajukan, menunjukkan
bahwa propofol anestesi dapat dikaitkan
dengan SjvO2 di bawah ambang batas iskemik, tetapi tidak ada bukti iskemia
serebral,
yang dideteksi oleh NMR. Oleh karena itu, mengambil dalam pertimbangan efek
positif pada otak
fisiologi, propofol tidak hanya aman selama bedah saraf tapi mungkin adalah
anestesi
Pilihan dalam berbagai kondisi.
KESIMPULAN
Secara keseluruhan, data yang tersedia tampaknya menunjukkan bahwa propofol
anestesi, seperti
dibandingkan dengan negara terjaga, memiliki potensi yang menawarkan tingkat
tertentu pelindung saraf,
yang tidak secara eksklusif karena pengurangan CMRO2 tetapi melibatkan
penghambatan dan / atau
modulasi jalur seluler tertentu diaktifkan setelah cedera otak akut. Saat ini,
Namun, tidak ada data klinis yang tersedia untuk menunjukkan propofol yang
mungkin memiliki neuroresuscitative
properti (Koerner dan Brambrink 2006), seperti yang terjadi dengan anestesi
lainnya
agen dengan kemungkinan pengecualian dari xenon (Preckel et al. 2006). Hal ini
mungkin cukup naif
membayangkan bahwa anestesi tunggal, diberikan untuk waktu terbatas, mungkin
menawarkan longlasting
perlindungan terhadap cedera otak yang merupakan evolusi dari hari dan bulan
setelah
penghinaan utama terjadi. Di sisi lain, propofol dapat berbagi peran yang berguna
dengan lainnya
anestesi dalam pencegahan penghinaan iskemik intraoperatif, yang cenderung
kurang parah
dari stroke spontan. Tidak diragukan lagi, propofol menawarkan keuntungan selama
bedah saraf di
yang intrakranial hipertensi ancaman, dalam hal ini memungkinkan ahli bedah
untuk beroperasi di bawah
kondisi yang aman dan optimal (Hans dan Bonhomme 2006).