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interiorMONOproducto 7/7/05 09:33 Pgina 3
ndice
Introduccin................................................................................................. 7
1. La Insuficiencia Cardiaca Crnica: definicin y clasificacin....... 9
1.1. Fisiopatologa y epidemiologa de la insuficiencia cardiaca ........................................... 11
1.2. Diferenciacin entre la disfuncin sistlica y diastlica en la insuficiencia cardiaca ....... 11
1.3. Clasificacin de la insuficiencia cardiaca ....................................................................... 14
1.4. Insuficiencia cardiaca y muerte sbita cardiaca ............................................................ 17
1.5. Papel del sistema renina angiotensina aldosterona en la insuficiencia cardiaca ............ 17
1.6. Carga de la enfermedad .............................................................................................. 19
2. Papel del bloqueo de la aldosterona en la Insuficiencia Cardiaca

y la necesidad de controlar el escape aldosternico ....................... 21
3. Tratamientos actuales para la Insuficiencia Cardiaca (IC) .............. 25
3.1. Inhibidores del enzima de conversin de la angiotensina (IECA) .................................. 27
3.2. Betabloqueantes ......................................................................................................... 28
3.3. Antagonistas de la aldosterona .................................................................................... 28
3.4. Digoxina y diurticos ................................................................................................... 28
4. Estudios clnicos clave en la Insuficiencia Cardiaca (IC) .................. 31

4.1. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfuncion) ............................................................. 33
4.2. CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study) ........................ 34
4.3. Val-miHeFT (The Valsartan Heart Failure Trial) .............................................................. 34
4.4. VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction) ...................................................... 35
4.5. CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction Study) ................ 37
4.6. COPERNICUS (The Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study)......... 38
4.7. RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) ......................................................... 39
4.8. EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy
and Survival Study)...................................................................................................... 40
5. INSPRA (Eplerenona) ........................................................................... 41
6. Posologa y administracin .................................................................. 63
5.1. Propiedades fsicas y qumicas..................................................................................... 43

5.2. Farmacologa ............................................................................................................... 43
7. Resumen ................................................................................................. 67
5.2.1. Mecanismo de accin ...................................................................................... 43

5.2.2. Farmacocintica ............................................................................................... 44
Absorcin y distribucin
Metabolismo y excrecin
5.2.3. Toxicologa Clnica ............................................................................................ 45
Efectos teratognicos
Carcinognesis, mutagnesis, esterilidad
8. Ficha tcnica ........................................................................................... 71

9. Bibliografa ............................................................................................. 83
5.3. Eficacia clnica ............................................................................................................. 46

5.3.1. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and SUrvival
Study (EPHESUS) .............................................................................................. 46
5.3.2. Farmacoeconoma ........................................................................................... 54
Reduccin de la hospitalizacin por IC
5.4. Seguridad y Tolerabilidad clnica .................................................................................. 59
5.4.1. Acontecimientos adversos clnicos ................................................................... 59
5.4.2. Hiperpotasemia ............................................................................................... 59
5.4.3. Hipopotasemia ................................................................................................ 60
5.4.4. Efecto sobre la funcin renal............................................................................ 60
5.4.5. Interacciones medicamentosas ........................................................................ 61
Inhibidores del CYP3A4
IECA (o ARA II) en pacientes con insuficiencia cardiaca post infarto agudo de
miocardio
Litio
Antiinflamatorios no esteroideos
5.4.6. Uso en poblaciones especiales......................................................................... 62
Insuficiencia heptica
Insuficiencia renal
Embarazo
Lactancia
Nios
Ancianos
Introduccin
Las nuevas tcnicas diagnsticas y los frmacos innovadores han contribuido a que los clnicos controlen los sntomas de la insuficiencia cardiaca (IC) y mejoren la funcionalidad de sus pacientes. A
pesar de estos avances, persisten tasas significativas de morbilidad y mortalidad. Casi 300.000
pacientes mueren cada ao por IC como causa principal o contribuyente.1 Durante los aos 90, el
nmero de hospitalizaciones debidas a IC casi se duplic. La IC avanzada sigue siendo una de las
enfermedades ms letales.2 Si nos centramos en Espaa, la IC es la 3 causa de mortalidad cardiovascular. Segn los datos ms recientes, la IC representa el 6% de todas las muertes y el 15% de
las muertes cardiovasculares.3
Teniendo en cuenta la necesidad urgente de un tratamiento para la IC que salve vidas y sea bien
tolerado, Pfizer se comprometi a aadir INSPRA (eplerenona) a su arsenal teraputico cardiovascular. En un ensayo clnico previo se haba demostrado que el bloqueo aldosternico con espironolactona reduca la mortalidad global en pacientes con IC; sin embargo, muchos pacientes experimentaban acontecimientos adversos que provocaban la interrupcin del tratamiento.4 Actualmente,
los numerosos estudios preclnicos y sobre todo un ensayo clnico han demostrado que un antagonista selectivo del receptor de la aldosterona, eplerenona, confiere la eficacia y la tolerabilidad que
los pacientes con IC necesitan.5 Estos resultados han impulsado a la aprobacin de INSPRA (eplerenona) por la EMEA y la Food and Drug Administration para los pacientes con IC postinfarto agudo
de miocardio (post-IAM).
Antes de entrar en detalles sobre eplerenona y su ensayo clnico, esta monografa clnica del producto revisa la fisiopatologa de la IC. Tras un episodio cardiaco, el sistema de renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) se hiperestimula para compensar la disfuncin cardiaca.6 Esta activacin del
SRAA provoca un incremento de las neurohormonas angiotensina II, noradrenalina y aldosterona,
que ejercen efectos sistmicos influenciando en la disfuncin endotelial, inflamacin perivascular y
remodelacin cardiaca.6, 7 La activacin e interaccin de stas neurohormonas, junto con otras da
lugar a la congestin pulmonar y al edema perifrico. Esta situacin cuando adems aparece complicada por una disfuncin ventricular izquierda conduce al sndrome clnico de la IC.
En la actualidad existen tratamientos disponibles para el tratamiento de la IC. Los grupos farmacolgicos ms utilizados son los Inhibidores del Enzima de Conversin de la Angiotensina (IECA), o los
La Insuficiencia Cardiaca:
definicin y clasificacin
Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II) en pacientes que no toleran los IECA,
y los betabloqueantes. Estos frmacos son ampliamente prescritos por los clnicos para mejorar la
supervivencia y las directrices teraputicas ms importantes los recomiendan por las reducciones
demostradas de la morbilidad y la mortalidad. Tambin se utilizan otros frmacos como digoxina y
diurticos para aliviar los sntomas.2
Existen dos estudios que han demostrado la eficacia de los antagonistas del receptor de la aldosterona en la IC. El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) demostr que la aldosterona desempea una funcin significativa en la insuficiencia cardiaca grave.4 El RALES tambin
puso de manifiesto la necesidad de disponer de un frmaco ms selectivo, dada la significativa tasa
de ginecomastia registrada durante el estudio y la consiguiente y significativa tasa de abandonos
por este acontecimiento adverso.4 En el estudio EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial
Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), se demostr recientemente que eplerenona
junto con el tratamiento estndar mejoraba la supervivencia y reduca la mortalidad cardiovascular
(CV)/hospitalizacin CV, y con un menor riesgo de acontecimientos adversos relacionados con las
hormonas sexuales.
Existe un captulo totalmente dedicado a eplerenona donde se describen sus propiedades de bloqueo selectivo del receptor de la aldosterona. INSPRA (eplerenona) es el nico frmaco que se
asocia a un efecto beneficioso cada vez mayor sobre la mortalidad entre los tratamientos de la IC
post-IAM, incluidos los IECA y los betabloqueantes.4,5 Los resultados del estudio EPHESUS demuestran que eplerenona representa un tratamiento que ayuda a salvar vidas en los pacientes con IC
post-IAM que tambin reciben IECA (o ARAII), betabloqueantes, aspirina e hipolipemiantes5. El perfil de tolerabilidad de eplerenona facilita su uso desde el primer momento en pacientes con IC postIAM.5
Esta monografa se facilita a los profesionales sanitarios como recurso formativo. En la primera parte
se revisa la IC, as como los tratamientos disponibles y los estudios clnicos fundamentales. La
segunda parte contiene la informacin de eplerenona.
1
8
1. La Insuficiencia Cardiaca:
definicin y clasificacin
1.1. Fisiopatologa y epidemiologa de la insuficiencia
cardiaca
La insuficiencia cardiaca se debe a la incapacidad del corazn para bombear suficiente sangre para
satisfacer las necesidades metablicas del organismo y dirigir los nutrientes a los tejidos. Los sntomas de la insuficiencia cardiaca comprenden un sndrome complejo que puede consistir en fatiga
y disnea, ortopnea, disnea paroxstica nocturna, nicturia, trastornos del estado mental, anorexia y
dolor abdominal. Los pacientes tienen diferentes sntomas, en funcin de la gravedad clnica. El sndrome puede ser resultado de cualquier trastorno cardaco que altere la capacidad del corazn para
llenarse, relajarse o vaciarse.8
La prevalencia de la IC depende principalmente de la edad. Permanece muy baja por debajo de los
55 aos (alrededor del 0,5%), mientras que aumenta en edades avanzadas (3-5%, incluso ms,
por encima de los 75 aos).9 En Espaa hay un estudio realizado en Asturias que aunque tiene un
tamao muestral pequeo, viene a confirmar estos datos.10 En cuanto a la incidencia, no existen
datos poblacionales en Espaa, sin embargo en la cohorte bien establecida de Framingham, cifran
la incidencia en mayores de 45 aos en 7,2 y 4,7 por 1000 personas/ao en varones y mujeres
respectivamente. Tambin en este caso la incidencia aumenta con la edad, alcanzando cifras de 27
y 22 casos por cada 1000 personas/ao respectivamente en varones y mujeres entre 80-89 aos
de edad.11 Para una poblacin que envejece, los parmetros de este problema de sanidad pblica
cada vez mayor son extraordinarios. Se prev que, hacia 2030, la poblacin de adultos con riesgo
de IC se habr duplicado, con un aumento concomitante de las hospitalizaciones y la asistencia crnica a los pacientes con IC, salvo que se identifiquen nuevos tratamientos emergentes para reducir la morbilidad y la mortalidad.12 La investigacin indica la necesidad de una intervencin temprana en el tratamiento de los factores de riesgo que provocan IC y su progresin irreversible.
1.2. Diferenciacin entre la disfuncin sistlica y diastlica

en la insuficiencia cardiaca
Los pacientes con insuficiencia cardiaca pueden presentar inicialmente sntomas mnimos, en tanto
los mecanismos compensatorios del organismo mantengan el gasto cardaco y la irrigacin de los
tejidos. Cuando estos mecanismos ya no pueden compensar el corazn insuficiente, el estado se
descompensa y surge el dao estructural. Pese a la progresin de la IC, muchos pacientes no reciben tratamiento hasta que aparece el dao estructural que provoca un episodio cardiaco. En la insuficiencia cardiaca aguda, se produce sbitamente una anomala estructural o funcional grave y se
reduce sustancialmente el gasto cardiaco, lo que provoca un episodio como un IAM. En la IC crnica, la anomala cardiaca estructural o funcional se produce gradualmente y da tiempo al organismo
para intentar compensar la reduccin de la eficacia cardiaca.8,13 En las Tablas 1 y 2 se presentan las
causas subyacentes que caracterizan la IC y se diferencian los factores basados en la disfuncin sistlica y diastlica.
11
Causas ms frecuentes
Indicios de la evaluacin
Enfermedad coronaria (EC)

Hipertensin
Valvulopata (especialmente artica y mitral)
Otras causas
Antecedentes
Infecciones: virus (incluido el VIH), bacterias, parsitos

Enfermedades pericrdicas
Frmacos (p. ej., doxorubicina, ciclofosfamida, cocana)
Alcohol
Enfermedad del tejido conjuntivo
Enfermedades infiltrativas (p. ej., amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis, neoplasias malignas)
Taquicardia
Miocardiopata obstructiva
Enfermedades neuromusculares (p. ej., distrofia muscular o miotnica, ataxia de
Friedreich)
Trastornos metablicos (p. ej., enfermedad por almacenamiento de glucgeno tipo 2
[enfermedad de Pompe] y tipo 5 [enfermedad de McArdle])
Trastornos nutricionales (p. ej., beriberi, kwashiorkor)
Feocromocitoma
Radiacin
Fibrosis endomiocrdica
Enfermedad endomiocrdica eosinoflica
Insuficiencia cardiaca por alto gasto cardiaco (p. ej., comunicacin intracardiaca, fstula auriculoventricular, beriberi, embarazo, enfermedad de Paget, hipertiroidismo,
anemia)
Miocardiopata puerperal
Miocardiopata dilatada idioptica
Adaptado de Shamsham y Mitchell.14
Tabla 1. Causas subyacentes de IC
Disfuncin sistlica
Disfuncin diastlica
Hipertensin arterial
XX
XXX
EC*
XXX
Diabetes mellitus
XXX
XX
Valvulopata*
XXX
--
Tercer ruido cardaco (S3) galope*
XXX
Cuarto ruido cardaco (S4) galope*
XXX
Estertores
XX
XX
Distensin venosa yugular
XX
Edema
XX
Desplazamiento del punto de impulso mximo*
XX
--
Insuficiencia mitral*
XXX
Cardiomegalia*
XXX
Congestin pulmonar
XXX
XXX
Onda Q
XX
Hipertrofia ventricular izquierda (HVI)*
XXX
Reduccin de la fraccin de eyeccin*
XXX
--
Dilatacin ventricular izquierda*
XX
--
Exploracin fsica
Radiografa de trax
Electrocardiograma
Ecocardiograma
X = indicativa; el nmero de X refleja la importancia relativa;

-- = no indicativa.
*Particularmente til para distinguir entre disfuncin sistlica y diastlica en la IC.
Tabla 2. Factores de diferenciacin entre la disfuncin sistlica y diastlica en la IC
La anamnesis de los pacientes, la exploracin fsica y las radiografas de trax ofrecen algunas claves diagnsticas para diferenciar la disfuncin sistlica de la diastlica. Esta diferenciacin es esencial para el tratamiento correcto a largo plazo de la IC (vase Figura 1).14 Los tratamientos de eleccin en pacientes con disfuncin sistlica son IECA, digoxina, diurticos y betabloqueantes,1 mientras que en pacientes con disfuncin diastlica, el tratamiento depende de la causa subyacente. Los
betabloqueantes y los antagonistas del calcio se usan con frecuencia cuando la disfuncin diastlica es secundaria a isquemia o a hipertensin.14
12
13
Anamnesis, exploracin fsica y pruebas diagnsticas
Clase
Clase I
Disfuncin sistlica
Disfuncin diastlica
Tratar la causa subyacente (EC, hipertensin, etc.) con betabloqueantes, antagonistas del calcio, IECA,
con o sin diurtico*
Clase II
IECA
Betabloqueante
Si el paciente
tiene tos intolerable secundaria a IECA, cambiar a ARA II
Antagonista de
la aldosterona
Aprobado para pacientes con IC clase II o III

de la NYHA
Antagonista de la
aldosterona
Digoxina
En la IC sintomtica
Diurtico
Reservar para
pacientes con
sobrecarga de
lquidos
Clase III
Para pacientes con

IC clase III o IV de
la NYHA
Si la intolerancia a IECA es
secundaria a empeoramiento
de insuficiencia renal o
angioedema, cambiar a
hidralazina y nitratos
Clase IV
Descripcin
Ninguna limitacin
La actividad fsica ordinaria no causa fatiga, disnea, palpitaciones
ni angina
Limitacin leve de la actividad fsica
Cmodo en reposo
La actividad fsica ordinaria (p. ej., transportar pesos) puede
provocar fatiga, disnea, palpitaciones o angina
Limitacin notable de la actividad fsica
Cmodo en reposo
Un menor grado de actividad fsica ordinaria (p. ej., vestirse)
provoca sntomas
Limitacin intensa de la actividad fsica
Sntomas de insuficiencia cardiaca o de angina de pecho presentes
en reposo que empeoran con cualquier actividad
Adaptado de Hunt y cols.1
Tabla 3. Clasificacin de la insuficiencia cardiaca de la NYHA
Si la IC sistlica es refractaria al tratamiento, agregar dobutamina o milrinona

y diurtico intravenoso
*Los diurticos son preferibles para tratar la IC aguda y como tratamiento adyuvante de la hipertensin.
Obsrvese que las probabilidades de angioedema e insuficiencia renal aumentan con los IECA y los ARA II.
Antes del EPHESUS, espironolactona era el nico antagonista de la aldosterona con el que se haba demostrado
una reduccin de la mortalidad en pacientes con IC. Espironolactona est indicada en el tratamiento de pacientes
con IC clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA).
La adicin de milrinona es preferible en pacientes que ya reciben un betabloqueante.

Figura 1. Tratamiento de la disfuncin diastlica o sistlica
1.3. Clasificacin de la Insuficiencia Cardiaca
Para abordar ms a fondo los factores de riesgo asociados a IC, el American College of Cardiology
(ACC) y la American Heart Association (AHA) han desarrollado una clasificacin alternativa. Este
esquema de clasificacin ms reciente se centra en la aparicin progresiva de factores de riesgo
asociados a la IC. Los estadios del ACC/AHA tambin tienen en cuenta que las intervenciones teraputicas, incluso antes de la aparicin de disfuncin ventricular izquierda (DVI) o sntomas, pueden
reducir la morbilidad y la mortalidad asociada a la insuficiencia cardiaca. Los estadios del ACC/AHA,
descritos en la Tabla 4, pretenden orientar a los mdicos en el tratamiento de pacientes con IC asintomtica.1
Aunque el estado de salud y la capacidad funcional tienden a deteriorarse con el tiempo, la mayora de los pacientes con IC no presenta un agravamiento sintomtico continuo e inexorable. Al contrario, la gravedad de los sntomas flucta caractersticamente durante la evolucin de la enfermedad.1 Por ejemplo, los cambios dietticos o farmacolgicos pueden tener efectos notables sobre la
capacidad funcional, que no se correlaciona necesariamente con cambios de la funcin ventricular.
Por tanto, usando las clases de la New York Heart Association (NYHA), la clase funcional de un
paciente puede cambiar con frecuencia de una clase a otra en perodos cortos1. Adems, los tratamientos no difieren segn la clase de la NYHA. La Tabla 3 resume las clases de la NYHA.
14
15
Estadio
Descripcin
Pacientes con alto riesgo de IC por la presencia de trastornos asociados a la aparicin de IC. No presentan anomalas
estructurales o funcionales del pericardio,
miocardio o vlvulas cardiacas y nunca
han presentado signos ni sntomas de IC
Pacientes que presentan cardiopatas

estructurales estrechamente asociadas a
la aparicin de IC, pero que nunca han
presentado signos o sntomas de IC
Pacientes que tienen o han tenido sntomas de IC asociados a cardiopata estructural
Pacientes con cardiopata estructural

avanzada y sntomas notables de IC en
reposo, a pesar del tratamiento mdico
en dosis mximas y que requieren intervenciones especializadas
Hipertensin sistmica
EC
Diabetes
Antecedentes de tratamiento con frmacos cardiotxicos o alcoholismo
Antecedentes personales de fiebre
reumtica
Antecedentes familiares de miocardiopata
HVI o fibrosis
Dilatacin o hipocontractilidad ventricular izquierda
Valvulopata asintomtica
IAM anteriores
Disnea o fatiga por DVI sistlica
Pacientes asintomticos en tratamiento por sntomas previos de IC
Pacientes hospitalizados con frecuencia por IC y que no pueden ser dados
de alta con garanta
Pacientes hospitalizados en espera

de trasplante cardaco
Pacientes ambulatorios con soporte
intravenoso continuo para el alivio
sintomtico o soporte por dispositivo
mecnico circulatorio
Pacientes en centros de cuidados
paliativos para el tratamiento de la IC
Adaptado de Hunt y cols.1

Tabla 4. Estadios de la insuficiencia cardiaca del ACC/AHA
La insuficiencia cardiaca tambin se asocia estrechamente a la presencia de otra cardiopata y factores de riesgo CV.11 Segn se muestra en la Figura 2, la mayora de pacientes con IC tambin presenta hipertensin o enfermedad coronaria o ambas. Adems, el 22% de varones y el 46% de
mujeres que han tenido un IAM estarn discapacitados por la IC en los siguientes 6 aos.15
16
VARONES
Ejemplo
Adaptado de Ho y cols.11
MUJERES
Sin hipertensin ni EC
Hipertensin sola
EC e hipertensin
EC sola
Figura 2. Epidemiologa de la IC con hipertensin y enfermedad coronaria (EC)
1.4. Insuficiencia cardiaca y muerte sbita cardiaca

Muchos pacientes con IC mueren repentinamente por fibrilacin ventricular. La muerte sbita cardiaca es de 6 a 9 veces ms frecuente en pacientes con IC que en la poblacin general.15
Sin embargo, el pronstico depende principalmente de las causas subyacentes y de los factores asociados a cada caso de IC, as como de la eficacia con la que pueden ser tratados.
1.5. Papel del sistema renina angiotensina aldosterona en la

insuficiencia cardiaca
La regulacin hormonal del volumen de lquidos corporales es un factor clave en la funcin cardiaca normal y en la IC. Las tres neurohormonas clave de la fisiopatologa de la IC son la angiotensina II, la noradrenalina y la aldosterona. La actividad combinada de estas neurohormonas forma
el Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA). La actividad y la interaccin de estas neurohormonas y otras provocan congestin pulmonar y edema perifrico que, cuando estn complicados por disfuncin ventricular izquierda, definen el sndrome clnico de la IC.6
La activacin del SRAA es evidente en la mayora de casos de IC, donde no slo aumenta la actividad del SRAA, sino que tambin la accin de la propia aldosterona es ms persistente que en la
funcin cardiaca normal.6 La Figura 3 ilustra claramente el SRAA. La renina secretada en los riones
interacciona con el angiotensingeno, produciendo la angiotensina I, a partir de la cual el enzima
de conversin de la angiotensina (ECA) forma la angiotensina II, fisiolgicamente perjudicial. La
angiotensina II produce vasoconstriccin, retencin renal de sodio y estimulacin de la produccin
de aldosterona. Tambin se cree que la angiotensina II participa en la hipertrofia vascular y miocrdica que, a su vez, induce la remodelacin cardiaca y vascular perifrica, que contribuye a la IC
y otras cardiopatas y miocardiopatas.16
17
GC
SN simptico
PTDVI
Receptor
Renina
VS
FC
Angiotensina I
Congestin
pulmonar
Dilatacin VI
Lesin
miocrdica
ECA
Angiotensina II
Na+
Aldosterona
Receptor
Poscarga
GC = gasto cardaco; FC = frecuencia cardiaca; VI = ventrculo izquierdo; PTDVI = presin

telediastlica ventricular izquierda;
SN = sistema nervioso; VS = volumen sistlico.
Adaptado de Behrenbeck y cols.16
Figura 3. Respuesta neurohormonal a la reduccin de la contractilidad miocrdica
La continua activacin del SRAA en la IC tiene efectos patolgicos que inducen manifestaciones clnicas. Provoca una expansin inapropiada de los volmenes intravascular y extravascular, as como
fibrosis cardiaca, renal y de otros rganos. Estos trastornos contribuyen a la progresin de la IC. Los
elevados niveles no controlados de la ECA son slo parte de la fisiopatologa subyacente. Las concentraciones inapropiadas de noradrenalina y aldosterona contribuyen al agravamiento de la evolucin clnica de la IC, cuyo resultado son los episodios recidivantes de insuficiencia sintomtica y
muerte sbita por causas cardiacas.17
La reduccin del gasto cardiaco producida por la activacin inicial del SRAA activa los barorreceptores y el sistema nervioso simptico. La disfuncin ventricular se acompaa de aumentos del tono
simptico mediados por los barorreceptores, lo que causa taquicardia y vasoconstriccin arterial que,
a su vez, incrementa la poscarga cardiaca y la venoconstriccin con aumento de la precarga cardiaca. Los receptores betaadrenrgicos 1 cardiacos sufren una regulacin a la baja o presentan anomalas en la actividad de transduccin de seales que los desacoplan de los mecanismos efectores
(receptores adrenrgicos 1 y 2). El incremento de las concentraciones locales y circulantes de noradrenalina contribuye a la hipertrofia de los miocitos. La noradrenalina es directamente txica para
las clulas miocrdicas, debido a su efecto sobre la sobrecarga de calcio, a la induccin de apoptosis o por ambos motivos.6
18
La aldosterona constituye la pieza final del SRAA. En los pacientes cuya dieta contiene una cantidad
normal de sodio, la tasa de secrecin de aldosterona es de 100-175 g (277-485 nmol) al da; en
pacientes con IC, la tasa de secrecin de aldosterona puede llegar a 400-500 g (1100-1400 nmol)
al da. El reducido aclaramiento metablico de la aldosterona an contribuye ms al incremento de
las concentraciones plasmticas en estos pacientes. La accin de la aldosterona sobre las clulas de
los tbulos colectores distales corticales favorece la reabsorcin adicional del sodio. Adems de sus
efectos mineralocorticoides clsicos, que pueden inducir hipopotasemia e hipomagnesemia, la
aldosterona tiene otros efectos adversos que pueden contribuir a la fisiopatologa de la IC. Las manifestaciones clnicas de estos efectos consisten en HVI, remodelacin coronaria y vasculorrenal, disfuncin de clulas endoteliales, arritmias cardiacas, aterosclerosis y muerte sbita.17
1.6. Carga de la enfermedad

La repercusin econmica de la IC sobre el sistema sanitario es enorme debido a los costes mdicos directos derivados del tratamiento y la hospitalizacin y a los costes indirectos asociados a la
discapacidad prolongada y la prdida de productividad. A esto hay que unir los costes de estrategias de tratamiento costosas, como el Programa Nacional de Transplante cardiaco, los desfibriladores automticos implantables en pacientes con IC y riesgo arrtmico o de estimulacin bicameral en
pacientes seleccionados.
La estimacin de la magnitud del problema de la cardiopata isqumica (CI) entre 1997 y 2005
apunta a que el envejecimiento de la poblacin aumentar por s mismo el nmero de casos de
IAM y angina inestable en Espaa. De mantenerse la incidencia estable, en el 2005 el nmero de
pacientes con sndromes coronarios agudos hospitalizados alcanzar los 78.000 ingresos, el 55%
por IAM y el resto por angina inestable.
La mayor incidencia de sndromes coronarios agudos recurrentes, consecuencia de la decreciente
letalidad observada en los pacientes hospitalizados en las ltimas dos dcadas por las mejoras teraputicas, se traduce en un aumento del coste sanitario. Esta letalidad decreciente, tambin se traduce en un aumento de los ingresos por insuficiencia cardiaca.18
El alto coste que origina la IC se debe en su mayor parte a la hospitalizacin. En el estudio EPHESUS
se pone de manifiesto que los pacientes tratados con eplerenona provocan un menor nmero de
visitas a urgencias y tambin un menor nmero de rehospitalizaciones.
En Espaa, aproximadamente unos 500.000 pacientes padecen IC. En la poblacin general mayor
de 40 aos, aproximadamente el 1% presenta IC, otro 1% tiene disfuncin VI sin sntomas clnicos
de EC y alrededor de un 2% tiene clnica compatible con IC, aunque con frecuencia se descarta este
diagnstico inicial despus de un examen clnico riguroso y se atribuye la clnica a un proceso respiratorio o renal. La prevalencia de IC se dobla con cada dcada de edad y se sita alrededor del
10% en sujetos mayores de 70 aos.18,19 La mayora de los pacientes que son atendidos por IC son
ancianos, porque es ms frecuente y ms sintomtica en edades avanzadas.18
Estudios clnicos y poblacionales sugieren que, aproximadamente, el 50% de los casos de IC tienen
funcin sistlica normal20 o slo ligeramente alterada. El umbral para hablar de disfuncin sistlica,
19
vara segn los trabajos, aunque normalmente se considera que hay disfuncin sistlica cuando la
fraccin de eyeccin es menor del 50%. Se acepta normalmente que una fraccin de eyeccin entre
el 40 y el 50% est ligeramente deprimida, entre el 30 y el 39% moderadamente deprimida y, por
debajo del 30% severamente deprimida. El umbral para hablar de disfuncin sistlica vara segn
los trabajos.
Papel del bloqueo de la aldosterona en

la insuficiencia cardiaca y la necesidad
de controlar el escape aldosternico
En EEUU, en los pacientes con insuficiencia cardiaca grave (p. ej., clase IV de la NYHA), se estima
que la tasa de mortalidad a 1 ao es del 52%.8 En conjunto, el nmero anual total de muertes por
IC como una causa primaria o contribuyente actualmente es superior a 300.000.
Por sexos, la magnitud del problema de salud pblica planteado por la IC es an ms patente. Los
datos del Framingham demostraron una mediana de supervivencia de 1,7 aos para los varones y
de 3,2 aos para las mujeres con IC diagnosticada. La mortalidad es de 4 a 8 veces superior cuando se consideran grupos de edad equiparable en el anlisis, como se presenta en la Figura 4.11 La
Tabla 5 muestra la incidencia de la IC por etnia, edad y sexo.9
80
Hombres
Prevalencia de la IC, por 1.000 personas
Mujeres
60
40
20
0
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
Edad (aos)
Adaptado de Ho y cols.11
Figura 4. Prevalencia de la IC por sexo y edad
Grupo de edad
Varones
de otras razas
Mujeres
de otras razas
Varones
de raza negra
Mujeres
de raza negra
65 a 74
21,5%
11,2%
21,1%
18,9%
75 a 84
43,3%
26,3%
52,0%
33,5%
85
73,1%
64,9%
66,7%
48,4%
Adaptado de AHA.15
Tabla 5. Incidencia de IC por etnia, sexo y edad
20
2. Papel del bloqueo de la aldosterona en

la insuficiencia cardiaca y la necesidad
de controlar el escape aldosternico
La supresin de las concentraciones anormales de aldosterona previene la deplecin renal de potasio y magnesio. Las concentraciones bajas de aldosterona aumentan la disponibilidad de noradrenalina en el miocardio, lo que reduce el riesgo de muerte sbita cardiaca.4 La reduccin de la aldosterona restaura el equilibrio fibrinoltico, lo que disminuye el riesgo de formacin de ms cogulos
y el riesgo de reinfarto.7 El bloqueo de los receptores de aldosterona tambin permite la mayor biodisponibilidad de xido ntrico en el endotelio, favoreciendo la funcin endotelial eficiente y reduciendo la fibrosis miocrdica y el riesgo de lesin vascular. 4, 7
Los IECAs aumentan la produccin de potasio, que, con el tiempo, puede contribuir al escape aldosternico. A su vez, como la angiotensina II y la aldosterona participan en un circuito de retroalimentacin positiva se favorece la resistencia a los IECAs. Cuando el bloqueo de aldosterona se combina con un tratamiento basado en IECA, se ha demostrado una reduccin de las tasas de HVI y
mortalidad.7 Como se ilustra en la Figura 5, la evidencia clnica indica que se produce escape de
aldosterona con el tratamiento basado nicamente en IECA.
Angiotensina II
Aldosterona
K+
Angiotensina II
Aldosterona
IECA
ARA II
K+
Aldosterona
Adaptado de Struthers.7
Figura 5. Escape aldosternico en el tratamiento de la IC sin un antagonista de la aldosterona
Aunque los IECA o los ARA II reducen la concentracin de angiotensina II, tambin aumentan las
concentraciones de potasio y por consiguiente, estimulan la produccin de aldosterona.
23
Tratamientos actuales para la

3. Tratamientos actuales para la

Los dos objetivos del tratamiento de la insuficiencia cardiaca son aumentar la supervivencia y mejorar la calidad de vida. El primero se consigue evitando la progresin de la disfuncin ventricular,
abordando cuando sea posible el tratamiento causal y disminuyendo el riesgo de muerte sbita; el
segundo, limitando el nmero de ingresos, mejorando la capacidad de ejercicio y eliminando los
sntomas y efectos secundarios de los frmacos.
3.1. Inhibidores del enzima de conversin de angiotensina

(IECA)
Los IECAs actan produciendo un bloqueo competitivo del enzima de conversin de la angiotensina I en angiotensina II. Secundariamente se produce una disminucin de aldosterona y de noradrenalina. A nivel histolgico inhiben el remodelado del ventrculo izquierdo tras infarto agudo de
miocardio y la progresin del deterioro de la funcin ventricular en los pacientes con IC. Se ha
demostrado en diferentes estudios clnicos que el uso de IECA (o ARA II) reduce la morbi-mortalidad en pacientes con IC. Segn las directrices para el tratamiento de la IC, los IECAs (o ARA II) son
la base del tratamiento de preimera linea.
Frmaco
Intervalo
posolgico (mg)
Frecuencia
Dosis objetivo para mejorar

la supervivencia*
Captopril
6,25-150
3 veces al da
50 mg 3 veces al da
Enalapril
2,5-20
2 veces al da
10 mg 2 veces al da
Lisinopril
2,5-40
Diaria
Ramipril
2,5-10
12
veces al da
Quinapril
5-20
2 veces al da
Zofenopril
30 mg 2 veces al da
Trandolapril
4 mg diarios
5 mg 2 veces al da
-
*Las dosis objetivo son las asociadas a mayor supervivencia en los estudios clnicos.
Adaptado de Cohn.22
Tabla 6. IECAs empleados para tratar la insuficiencia cardiaca
27
3.2. Betabloqueantes
Investigation Group (DIG), nico estudio a largo plazo sobre el tratamiento con digoxina, no
demostr ninguna mejora de la mortalidad con digoxina.25
Los betabloqueantes inhiben de forma competitiva directa y reversible los receptores betaadrenrgicos a nivel cardiaco. Producen una mejora de la funcin diastlica y sistlica, e inhiben la cardiotoxicidad mediada por catecolaminas y el remodelado ventricular con aumento del gasto, la capacidad de ejercicio y la densidad de receptores beta miocrdicos.
Como sucede con digoxina, la mayora de estudios a largo plazo sobre la IC incluyen a pacientes
que reciben diurticos. Sin embargo, no se ha efectuado ningn estudio a largo plazo del efecto de
los diurticos sobre la mortalidad.8 Los pacientes inician el tratamiento sistemticamente con diurticos al primer signo de la retencin hdrica y siguen con diurticos a medida que progresa el tratamiento de la IC.1 Se precisan diurticos de asa si hay sobrecarga hdrica significativa, disfuncin
renal o sobrecarga hdrica resistente a tiazidas.16
Los efectos beneficiosos de los betabloqueantes se han demostrado en estudios en pacientes con
IC de diversas causas y en todos los estadios. Los betabloqueantes deben usarse en todos los
pacientes en estado estable sin retencin de lquidos sustancial y sin exacerbaciones recientes que
requieran tratamiento ionotrpico. No deben usarse o deben administrarse con preocupacin en
pacientes con trastornos de las vas respiratorias, diabticos con episodios frecuentes de hipoglucemia y pacientes con bradiarritmias o bloqueo cardiaco que no son portadores de marcapasos.23
3.3. Antagonistas del receptor de la aldosterona

Conforme aumenta la actividad global del SRAA, la accin de la aldosterona se vuelve ms persistente que en la funcin cardiaca normal. En los pacientes con funcin cardiaca normal, las
concentraciones altas de mineralocorticoides aumentan inicialmente la retencin de sodio renal,
de modo que el volumen de lquido extracelular aumenta de 1,5 a 2 litros. Sin embargo, luego
cesa y se restablece el equilibrio de sodio y no hay ningn edema detectable. Al evitarse la
retencin de sodio mediada por mineralocorticoides, se explica por qu el edema no es una
caracterstica del hiperaldosteronismo primario. El evitar esta retencin de sodio depende, al
menos en parte, de un aumento de la liberacin de sodio en el punto de accin de la aldosterona en los tbulos colectores.6
En los pacientes con IC no se impide la accin de retencin de sodio de la aldosterona. Aunque la
inhibicin de la ECA puede reducir transitoriamente la secrecin de aldosterona, otros estmulos
diferentes de la angiotensina inducen la produccin de esta hormona.24 Los estudios indican que la
aldosterona recupera con rapidez una concentracin similar a la que exista previamente a la inhibicin del ECA. El estudio principal EPHESUS en la IC post-IAM demostr reducciones significativas de la mortalidad por todas las causas y la mortalidad CV/hospitalizacin CV cuando se administr INSPRA (eplerenona), un antagonista selectivo del receptor mineralocorticoide de la aldosterona, junto con el tratamiento la habitual, consistente por lo general en IECA/ARA II y betabloqueantes.
3.4. Digoxina y diurticos

La digoxina afecta directamente a la contractilidad miocrdica. A pesar de que alivia los sntomas
de los pacientes con IC con fraccin de eyeccin ventricular izquierda (FEVI) < 40 %, la digoxina no
mejora la supervivencia.16 Se recomienda el uso continuado de digoxina considerando las evidencias recientes que la vinculan a la inhibicin enzimtica en tejidos no cardacos.1 El estudio Digitalis
28
29
Estudios clnicos clave

en la insuficiencia cardiaca
4. Estudios clnicos clave en la insuficiencia

cardiaca
4.1. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfuncion)
Efecto de enalapril sobre la supervivencia en pacientes con reduccin de la fraccin de eyeccin
ventricular izquierda e insuficiencia cardiaca.26
Objetivo:
Determinar si la intervencin con el IECA enalapril en pacientes con IC franca y FEVI 35 % reducira la mortalidad.
Diseo del estudio:
Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

2.569 pacientes con IC y FEVI 35 % que ya tomaban frmacos diferentes de los IECA como parte
del tratamiento convencional para la IC.
Criterio principal de valoracin: mortalidad global.
Caractersticas basales:
Edad media: 61 aos.

FEVI media: 25%.
Tratamiento farmacolgico: digoxina (67%), diurticos (85%), diurticos ahorradores de potasio
(9%), betabloqueantes (8%).
Resultados:
Seguimiento medio: 41 meses.

Mortalidad global: reduccin del riesgo relativo del 16 % (p = 0,0036).
La diferencia en la mortalidad pareci ser ms pronunciada en los 24 primeros meses.
Posteriormente, la mortalidad fue similar en cada grupo.
Muertes u hospitalizaciones por IC: reduccin del riesgo relativo del 26% (p < 0,0001).
Conclusin:
La adicin de enalapril al tratamiento convencional con digoxina redujo significativamente la mortalidad y hospitalizacin por IC en pacientes con IC franca y FEVI 35 %. El tratamiento con un IECA
(como por ejemplo, enalapril) de 1.000 pacientes con IC similares a los de este estudio durante aproximadamente 3 aos evitara hasta 50 muertes prematuras y 350 hospitalizaciones adicionales.
33
4.2. CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril

Survival Study)
Efectos de enalapril sobre la mortalidad en la insuficiencia cardiaca grave.27
Objetivo:
Estudiar el efecto del IECA enalapril sobre la mortalidad en comparacin con placebo, adems del
tratamiento convencional, en la IC grave.
Diseo del estudio:
Diseo del estudio:
Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos en pacientes con IC grave
(NYHA IV).
253 pacientes recibieron tratamiento convencional con digitlicos y diurticos.
Criterios de valoracin principales: mortalidad a los 6 meses y causa de la muerte.
Edad media: 71 aos.

Tratamiento farmacolgico: digitlicos (93%), furosemida (98%), espironolactona (53%).
Resultados:
Seguimiento medio: 6 meses

Mortalidad global a los 6 meses: reduccin del riesgo relativo del 40% (p = 0,002).
Mortalidad global al cabo de 1 ao: reduccin del riesgo relativo del 31% (p = 0,001).
Mortalidad total: reduccin del riesgo relativo del 27% (p = 0,003), principalmente debido a una
disminucin del 50% de la mortalidad por progresin de la IC en el grupo tratado con enalapril
Conclusin:
La adicin de enalapril a los pacientes con IC grave se asocia a una reduccin significativa de la mortalidad.
4.3. Val-miHeFT (The Valsartan Heart Failure Trial)

Estudio aleatorizado sobre el antagonista del receptor de la angiotensina, valsartn, en la insuficiencia cardiaca crnica.28
Objetivo:
Determinar si el ARA II (valsartn) podra reducir an ms la morbilidad y la mortalidad de los
pacientes que reciben tratamiento habitual para la IC.
34
Aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, con grupos paralelos.

5.010 pacientes clnicamente estables con clase NYHA II, III o IV, DVI demostrada y FEVI 40%.
El 93% de pacientes recibi IECA y el 35% recibi betabloqueantes como parte del tratamiento
habitual.
Valsartn se inici en dosis de 40 mg dos veces al da y se aument cada 2 semanas hasta alcanzar una dosis objetivo de 160 mg dos veces al da.
Dos criterios de valoracin principales: 1, mortalidad y 2, mortalidad y morbilidad combinadas
(paro cardaco con reanimacin, hospitalizacin por IC o administracin de frmacos inotrpicos
o vasodilatadores por va intravenosa durante 4 horas sin hospitalizacin).
Edad media: 63 aos.

FEVI media: 27%.
Tratamiento de base: IECA (93%), diurtico (86 %), digoxina (67%), betabloqueante (35%).
Resultados:

La mortalidad fue similar en ambos grupos de tratamiento.
El criterio principal de valoracin combinado de mortalidad y morbilidad se redujo significativamente en un 13% entre los pacientes tratados con valsartn en comparacin con los que recibieron placebo (p = 0,009). La mayor parte del efecto beneficioso se debi a una reduccin del
24 % de la tasa de hospitalizaciones por agravamiento de la IC.
En el anlisis de subgrupos, valsartn se asoci a un efecto beneficioso tanto cuando se combin con un IECA o un betabloqueante como cuando no se usaron ni IECA ni betabloqueantes.
En el anlisis de subgrupos, valsartn se asoci a un efecto adverso cuando se combin con un
IECA o un betabloqueante.
Conclusin:
Valsartn redujo significativamente el criterio principal de valoracin combinado de mortalidad y
morbilidad y mejor los signos y los sntomas clnicos de los pacientes con IC cuando se aadi al
tratamiento. Sin embargo, la observacin a posteriori de un efecto contrario sobre la mortalidad y
la morbilidad en el subgrupo que recibi valsartn combinado con un IECA y un betabloqueante,
suscita inquietudes sobre la seguridad potencial de esta combinacin especfica.
4.4. VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction)

Valsartn, captopril o ambos en el infarto de miocardio complicado por insuficiencia cardiaca, disfuncin ventricular izquierda o ambas.29
35
Objetivo:
Conclusin:
Evaluar la hiptesis de que el tratamiento con el ARA II, valsartn, solo o combinado con el IECA
captopril, mejorara la supervivencia en comparacin con el tratamiento con un rgimen basado en
IECA de eficacia probada.
Valsartn, en una dosis objetivo de 160 mg dos veces al da, no es ms eficaz que el rgimen
de eficacia demostrada de captopril para mejorar la supervivencia y reducir la morbilidad cardiovascular.
Diseo del estudio:
La combinacin de valsartn ms captopril no indujo ningn efecto beneficioso adicional en comparacin con captopril en monoterapia, pero s indujo acontecimientos adversos adicionales.
Estudio aleatorizado, doble ciego en 931 centros de 24 pases.

Podan participar pacientes con IAM complicado por signos clnicos o radiolgicos de IC y/o signos de disfuncin sistlica ventricular izquierda.
Se aleatorizaron a 14.703 pacientes a valsartn en monoterapia, captopril en monoterapia o valsartn ms captopril.
El incremento posolgico se bas en la tolerabilidad clnica y el objetivo fue alcanzar la dosis final
a los 3 meses:
Valsartn: 20 mg dos veces al da hasta 160 mg dos veces al da.
36
Objetivo:
Investigar la eficacia a largo plazo del betabloqueante carvedilol sobre la morbilidad y la mortalidad
en pacientes con DVI con o sin IC tras IAM.
Combinado: valsartn 20 mg dos veces al da + captopril 6,25 mg tres veces al da hasta valsartn 80 mg dos veces al da + captopril 50 mg tres veces al da.
Diseo del estudio:
Se efectuaron 2 comparaciones principales entre los tratamientos: valsartn frente a captopril y

valsartn ms captopril frente a captopril.
El criterio principal de valoracin fue la mortalidad global (tiempo hasta la muerte).
Edad media: 65 aos.

FEVI media: 35%.
Medicacin: IECA (39%), betabloqueantes (70%), cido acetil saliclico (91%), diurticos ahorradores de potasio (9%), otros diurticos (50%), estatinas (34%).
Resultados:
Efecto de carvedilol sobre el resultado tras el infarto de miocardio en pacientes con disfuncin ventricular izquierda: estudio aleatorizado CAPRICORN.30
Captopril: 6,25 mg tres veces al da hasta 50 mg tres veces al da.
4.5. CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV

Dysfunction Study)
Seguimiento medio: 24,7 meses.

La mortalidad global y la mortalidad especfica fueron similares en los 3 grupos de tratamiento.
Las tasas de mortalidad por causas cardiovasculares, IAM recurrente u hospitalizacin por IC (criterio secundario de valoracin) fueron similares en los tres grupos.
La combinacin de valsartn ms captopril no indujo ningn efecto beneficiosos adicional en
comparacin con captopril en monoterapia, pero s indujo acontecimientos adversos adicionales.
Estudio multicntrico, aleatorizado, controlado con placebo.

Se aleatoriz a 1.959 pacientes con IAM confirmado y FEVI 40% a carvedilol o placebo entre 3
a 21 das tras el episodio.
Criterios principales de valoracin:
Mortalidad global.
Mortalidad global u hospitalizaciones por causas cardiovasculares.
Criterios secundarios de valoracin: muerte sbita y hospitalizacin por IC.
Edad media: 63 aos.

FEVI media: 33%.
Medicamentos en el momento de la aleatorizacin: IECA (98%), cido acetil saliclico (86%).
Resultados:
Seguimiento medio: 1,3 aos.

Mortalidad global: reduccin del riesgo del 23% (p = 0,031).
Mortalidad global u hospitalizaciones por causas CV: reduccin del riesgo del 8% (p = 0,296)
Muerte sbita: reduccin del riesgo del 26% (p = 0,098)
Hospitalizacin por IC: reduccin del riesgo del 14 % (p = 0,215)
37
Conclusin:
Conclusin:
El tratamiento con carvedilol resulta ms beneficioso para reducir la mortalidad y otros episodios
coronarios mayores en pacientes con DVI (con o sin IC) tras un IAM. La reduccin absoluta de la
mortalidad a 1 ao fue del 2,3%. El nmero que es necesario tratar durante 1 ao para salvar 1
vida es de 43.
La adicin de carvedilol al tratamiento convencional confiri un efecto beneficioso sustancial a los

pacientes con IC crnica grave. Al tratar con carvedilol a 1.000 pacientes con IC similares a los de
este estudio durante 1 ao, se evitaran aproximadamente 70 muertes prematuras.
4.6. COPERNICUS (The Carvedilol Prospective Randomized

Cumulative Survival Study)
Efecto de espironolactona sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes con IC grave.4
Efecto de carvedilol sobre la supervivencia en la insuficiencia cardiaca crnica grave.31
Objetivo:
Objetivo:
Examinar el efecto del betabloqueante carvedilol sobre la supervivencia de pacientes con IC grave.
Evaluar la hiptesis de que el tratamiento diario con 25 mg de espironolactona reducira significativamente el riesgo de muerte global en pacientes con IC grave como resultado de DVI sistlica y que
estaban recibiendo tratamiento estndar, incluido un IECA.
Diseo del estudio:
Diseo del estudio:
Estudio a gran escala, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
2.289 pacientes con IC crnica grave definida por aparicin de disnea o fatiga en reposo o con
un mnimo esfuerzo durante al menos 2 meses y FEVI < 25%, a pesar del tratamiento convencional con diurticos e IECAs.
La dosis objetivo de carvedilol fue de 25 mg dos veces al da.
Criterio principal de valoracin: muerte por cualquier causa.
Criterio secundario de valoracin: combinacin de riesgo de muerte u hospitalizacin por cualquier causa.
Edad media: 63 aos.

FEVI media: 20%.
Hospitalizacin por IC en el ao anterior: 66%.
Medicamentos concomitantes: digitlicos (66%), diurticos (99%), IECA o ARA II (97%), espironolactona (20%).
Resultados:
38
4.7. RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)
Seguimiento medio: 10,4 meses.

Reduccin del riesgo de muerte: 35% (p = 0,0014 tras ajuste por anlisis provisionales).
Estudio multicntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo

1.663 pacientes con NYHA IV y FEVI del 35% en los 6 meses previos a la inclusin, que
reciban un IECA y diurtico
Criterio principal de valoracin: mortalidad por cualquier causa
Edad media: 65 aos.

FEVI media: 25%.
Medicamentos: diurticos de asa (100%), IECA (94%), betabloqueantes (11%).
Resultados:
Reduccin del 30% del riesgo de muerte (p < 0,001).

Reduccin del 31% del riesgo de muerte por causas cardiacas (p < 0,001).
El 10% de los varones del grupo de espironolactona comunicaron ginecomastia o mastodinia.
Conclusiones:
Espironolactona, adems del tratamiento estndar con un IECA, redujo sustancialmente el riesgo de
morbilidad y mortalidad en pacientes con IC grave.
Reduccin del riesgo combinado de muerte u hospitalizacin por cualquier causa: 24%
(p < 0,001).
39
INSPRA (eplerenona)
4.8. EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction
Heart Failure Efficacy and SUrvival Study)
Eplerenona, un antagonista selectivo de aldosterona, en pacientes con disfuncin ventricular izquierda tras infarto de miocardio.5
Objetivo:
Evaluar la hiptesis de que el tratamiento con eplerenona, un antagonista de la aldosterona que
bloquea selectivamente los receptores mineralocorticoides, reduce la mortalidad global y la mortalidad CV/hospitalizacin CV en pacientes con IC post-IAM complicado con DVI que reciben tratamiento mdico ptimo.
Diseo del estudio:
Estudio multicntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

6.632 pacientes con IAM confirmado, FEVI 40% y signos clnicos de IC.
Dos criterios principales de valoracin: (1) Mortalidad por cualquier causa.
(2) Mortalidad CV/hospitalizacin CV.
Edad media: 64 aos.

FEVI media: 33%.
Das desde el IAM hasta la aleatorizacin: 7.
Sntomas de IC: 90%.
Medicamentos: IECA (86%), betabloqueantes (75%), diurticos (60%), cido acetil saliclico
(88%), estatinas (47%).
Resultados:

El grupo de eplerenona experiment una reduccin significativa del riesgo relativo, incluido:
Reduccin del riesgo relativo de mortalidad del 15% (p = 0,008).
Reduccin de muerte CV/hospitalizacin CV del 13% (p = 0,002).
Conclusiones:
La adicin de eplerenona al tratamiento mdico habitual de IECA o ARA II y betabloqueantes en pacientes con IC post-IAM con DVI confiri una mejora continuada de la
supervivencia y las tasas de hospitalizacin. El nmero de pacientes que es necesario tratar para salvar 1 vida es de 50. El nmero de pacientes que es necesario tratar para evitar 1 muerte por causas CV o 1 hospitalizacin CV es de 33.
40
5. INSPRA (eplerenona)
5.1 Propiedades fsicas y qumicas
El principio activo de INSPRA es eplerenona, un bloqueante de la unin de la aldosterona
al receptor mineralocorticoide. Eplerenona se describe qumicamente como cido
pregn-4-ene-7,21-dicarboxlico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, -lactona, metil ster (7, 11,
17). Su frmula emprica es C24H30O6 y su peso molecular es de 414,50. Su estructura molecular se presenta en la Figura 6. Eplerenona es un polvo cristalino, de blanco a blanquecino,
inodoro, muy poco soluble en agua y con solubilidad esencialmente independiente del pH. El
coeficiente de particin octanol/agua de eplerenona es aproximadamente de 7,1 con un pH de
7,0. INSPRA es el nombre comercial del principio activo.
O
COOCH3
Figura 6. Estructura molecular de eplerenona
INSPRA se presenta como comprimidos para administracin oral de 25 mg o 50 mg de eplerenona y los siguientes excipientes: lactosa, celulosa microcristalina, croscaramelosa sdica,
hipromelosa, laurilsulfato sdico, talco, estearato de magnesio, dixido de titanio, polietilenglicol, polisorbato 80, amarillo xido de hierro y rojo xido de hierro.
5.2 Farmacologa
5.2.1. Mecanismo de accin
La aldosterona causa fibrosis de los tejidos miocrdicos y perivasculares.17 En presencia de aldosterona aumentan las concentraciones de los inhibidores del activador del plasmingeno, lo que
incrementa el potencial de formacin de cogulos, reoclusin y reinfarto.17 Ante el inters cientfico renovado en la fisiopatologa de la IC, cabe destacar que tanto la aldosterona como la
angiotensina II participan en la regulacin de los procesos inflamatorios y reparadores tras la
43
lesin del tejido miocrdico.17 Junto con la angiotensina II, la aldosterona causa remodelacin
ventricular y disfuncin endotelial, y tiene un efecto negativo sobre la distensibilidad vascular.32
En los pacientes con IC, se ha demostrado que el bloqueo de la aldosterona mejora significativamente la funcin endotelial mediante el incremento de la bioactividad del xido ntrico.7 El bloqueo de los receptores de la aldosterona aumenta la disponibilidad del potasio y el magnesio,
potencia la diuresis de sodio y evita la fibrosis miocrdica y de los tejidos perivasculares.6, 17 El
bloqueo de la aldosterona tambin suprime la produccin de noradrenalina, que es cardiotxica y puede contribuir a la hipertrofia de los miocitos.6, 17
enzima CYP3A4. No se ha identificado ningn metabolito activo de eplerenona en el plasma

humano. Menos del 5% de una dosis de eplerenona se recupera como frmaco intacto en la
orina y las heces. Tras una dosis oral nica del frmaco radiomarcado, aproximadamente el 32%
de la dosis se excret en las heces y alrededor del 67% en la orina. La semivida de eliminacin
es aproximadamente de 4 a 6 horas, y el aclaramiento plasmtico aparente es aproximadamente de 10 L/hora.
5.2.3. Toxicologa Clnica
Efectos teratognicos
Eplerenona bloquea los receptores mineralocorticoides impidiendo la unin de la aldosterona,

un componente del SRAA. La sntesis de aldosterona, que se produce principalmente en la glndula suprarrenal, est modulada por varios factores, incluida la angiotensina II y los mediadores
no SRAA, como adrenocorticotropina, noradrenalina, xido ntrico, serotonina, endotelina y potasio. La aldosterona se une al receptor mineralocorticoide tanto en tejidos epiteliales (rin),
como no epiteliales (corazn, vasos sanguneos y cerebro) e incrementa la presin arterial
mediante la induccin de la reabsorcin de sodio y posiblemente otros mecanismos.
Se ha demostrado que eplerenona produce aumentos sostenidos de la renina plasmtica y la aldosterona srica, compatibles con la inhibicin de la retroalimentacin
negativa de la aldosterona sobre la secrecin de renina. El incremento resultante de la
actividad de renina plasmtica y las concentraciones circulantes de aldosterona no superan los
efectos de eplerenona. Este frmaco presenta una unin selectiva sobre el receptor mineralocorticoide respecto al receptor glucocorticoide.
5.2.2. Farmacocintica
Absorcin y distribucin
Eplerenona es metabolizada predominantemente por el citocromo P450 (CYP) 3A4, y tiene una
semivida de eliminacin de 4 a 6 horas. El estado de equilibrio se alcanza en 2 das. La presencia de alimentos no modifica la absorcin. Los inhibidores de la CYP3A4 (p. ej., ketoconazol,
saquinavir) pueden aumentar las concentraciones sanguneas de eplerenona. La concentracin
plasmtica mxima media de eplerenona se alcanza aproximadamente 1,5 horas tras la administracin oral. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de eplerenona. Las concentraciones
plasmticas mximas (Cmx) y el rea bajo la curva (AUC) son dosis dependientes en el rango
de dosis de 25-100 mg y algo menos proporcionales con dosis superiores a 100 mg. La unin
a las protenas plasmticas de eplerenona es casi del 50% y se une principalmente a las glucoprotenas 1-cidas. El volumen aparente de distribucin en el estado de equilibrio oscila
entre 43 y 90 L. La eplerenona no se une a los eritrocitos.
Metabolismo y excrecin
El metabolismo de eplerenona est mediado principalmente por el citocromo P450 (CYP), iso44
Se realizaron estudios sobre el desarrollo embrionario y fetal con dosis de hasta 1.000 mg/kg
al da en ratas y 300 mg/kg al da en conejos hembra (exposiciones hasta 32 y 31 veces el AUC
humano para la dosis teraputica de 100 mg/da, respectivamente). No se ha observado ningn efecto teratognico en ninguna de las dos especies animales, aunque se ha detectado
reduccin del peso corporal materno en conejas, as como un aumento del nmero de reabsorciones fetales y prdidas postimplantacin en conejas con la dosis ms alta. Dado que los estudios sobre reproduccin animal no siempre predicen la respuesta humana, eplerenona debe
usarse durante el embarazo slo si hay una clara necesidad.
Carcinognesis, mutagnesis, esterilidad
Eplerenona no fue genotxica en una serie de anlisis, incluidos la mutagnesis bacteriana in
vitro (prueba de Ames en especies de Salmonella y Escherichia coli), la mutagnesis de clulas de mamfero in vitro (clulas de linfoma murino), la aberracin cromosmica in vitro (clulas del ovario de hmster china), la formacin de microncleos de mdula sea de ratas in vivo
y la sntesis no programada de ADN in vivo/ex vivo en el hgado de ratas.
No se registr ninguna respuesta tumoral relacionada con medicamentos en el anlisis de ratones heterocigotos para el dficit de p53 tras 6 meses de administracin de dosis hasta de
1.000 mg/kg al da (exposiciones AUC sistmicas hasta 9 veces la exposicin en seres humanos
que reciban la dosis teraputica de 100 mg/da). Se observaron incrementos estadsticamente
significativos de tumores tiroideos benignos tras 2 aos en las ratas macho y hembra con la
administracin de eplerenona 250 mg/kg al da (dosis ms alta evaluada) y en ratas macho slo
con 75 mg/kg al da. Estas dosis confirieron exposiciones AUC sistmicas aproximadamente de
2 a 12 veces superiores a la exposicin teraputica humana media con 100 mg/da. La administracin de dosis mltiples de eplerenona a las ratas aumenta la conjugacin heptica y el aclaramiento de tiroxina, lo que incrementa las concentraciones de tirotropina por un mecanismo
compensatorio. Los frmacos que han producido tumores tiroideos por este mecanismo especfico de roedores no han demostrado un efecto similar en los seres humanos.
Las ratas macho tratadas con eplerenona a 1.000 mg/kg al da durante 10 semanas (AUC
17 veces superior a la dosis teraputica humana de 100 mg/da) presentaron reduccin del
peso de las vesculas seminales y epiddimos y una ligera reduccin de la fertilidad. Los perros
45
tratados con eplerenona en dosis iguales o superiores a 15 mg/kg al da (AUC 5 veces superior
a la dosis teraputica humana de 100 mg/da) presentaron atrofia prosttica relacionada con la
dosis. La atrofia prosttica fue reversible tras el tratamiento diario por 1 ao en dosis de
100 mg/kg al da. Los perros con atrofia prosttica no presentaron disminucin de la libido, el
rendimiento sexual o la calidad del semen. Eplerenona no modific el peso y la histologa testiculares en ninguna especie animal de experimentacin en ninguna dosis.
IAM, FEVI 40%, IC, tratamiento estndar
Eplerenona
25-50 mg 1 v/d
n = 3.319
5.3. Eficacia clnica

5.3.1. El EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy
and SUrvival Study)
El EPHESUS es un ensayo clnico fundamental que examin la eficacia y la seguridad de eplerenona aadido al tratamiento habitual (IECAs o ARA II y betabloqueantes) en pacientes con IC
post-IAM. Demostr que el antagonista selectivo de aldosterona, eplerenona, redujo la
mortalidad global y la combinacin de mortalidad CV/hospitalizacin CV en pacientes
con disfuncin sistlica ventricular izquierda (FEVI 40%) y sntomas de IC post-IAM.
Dado que los estudios recientes han destacado un mayor riesgo de muerte sbita cardiaca y la
necesidad de aplicar dispositivos elctricos y/o mecnicos a los pacientes con FEVI 30%
(incluido post-IAM), los investigadores analizaron retrospectivamente los resultados de los
pacientes del EPHESUS con FEVI basal 30%.33
EPHESUS fue un estudio multinacional, multicntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con
placebo, realizado en pacientes clnicamente estables de 3 a 14 das tras un IAM con DVI (determinada por una FEVI 40%) y diabetes o signos clnicos de IC (congestin pulmonar en la exploracin fsica o la radiografa de trax o tercer ruido cardaco). Se excluy a los pacientes con IC
de etiologa valvular o congnita, pacientes con angina de pecho inestable posterior a un infarto y pacientes con potasio srico > 5,0 mmol/L o creatinina srica > 2,5 mg/dl. Se permiti que
los pacientes recibieran tratamiento farmacolgico estndar post-IAM y revascularizacin por
angioplastia o derivacin aortocoronaria.
Los pacientes aleatorizados a recibir eplerenona tomaron una dosis inicial de 25 mg una vez al
da, que se increment hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al da tras 4 semanas cuando
el potasio srico era < 5,0 mmol/L (vase Figura 7). Se redujo la dosis o se suspendi la administracin en cualquier momento durante el estudio si el potasio srico era 5,5 mmol/L.
En el estudio EPHESUS se aleatorizaron a 6.632 pacientes en 674 centros de 27 pases. La poblacin estudiada era de raza blanca en su mayora (90% raza blanca; 1% raza negra; 1% asiticos; 6% hispanos y 2% otros) y predominaban los varones (71%). La edad media era de
64 aos (rango de 22-94 aos). La mayora de pacientes presentaba congestin pulmonar
(75%) en la exploracin fsica o radiolgica y estaba en la clase Killip II (64%). La FEVI media
era del 33%. El tiempo medio hasta la inclusin fue de 7 das despus del IAM. Los antecedentes patolgicos antes del IAM eran hipertensin (60%), enfermedad coronaria (62%), disli-
46
Aleatorizacin 3-14 das

despus de IAM
1.012 muertes
Seguimiento medio:
16 meses
Placebo
n = 3.313
Criterios principales de valoracin:
Mortalidad por cualquier causa

Mortalidad CV/hospitalizacin CV*
Criterios secundarios de valoracin:
Mortalidad CV
Mortalidad total/hospitalizacin total
* Hospitalizaciones CV = hospitalizacin por IC, IAM, ictus o arritmia ventricular.
Adaptado de Pitt y cols. (AHA)34
Figura 7. Diseo del estudio EPHESUS
pidemia (48%), angina de pecho (41%), diabetes tipo II (32%), IAM anteriores (27%) e IC
(15%).
La dosis media de eplerenona fue de 43 mg/da. Los pacientes tambin recibieron el tratamiento habitual, que durante el estudio alcanzaron los siguientes porcentajes: cido acetil saliclico (92%), IECA (90%), betabloqueantes (83%), nitratos (72%), diurticos de asa (66%) o
estatinas (60%).
Se sigui a los pacientes durante una media de 16 meses (rango de 0-33 meses). La tasa de
determinaciones del estado vital fue del 99,7%.
Los criterios de valoracin primarios en el EPHESUS fueron:
Tiempo hasta la muerte por cualquier causa.
Tiempo hasta la muerte por causas cardiovasculares (definida como muerte sbita cardiaca o
muerte por progresin de IC, ictus u otras causas CV) o primera hospitalizacin por causas cardiovasculares (definida como hospitalizacin por progresin de la IC, arritmias ventriculares,
infarto agudo de miocardio o ictus).
Los criterios de valoracin secundarios fueron:
Mortalidad cardiovascular.
Mortalidad por cualquier causa o cualquier hospitalizacin (criterio combinado).
Los anlisis se hicieron por intencin de tratar.
47
anlisis que incluy el tiempo hasta la primera aparicin de mortalidad por causa CV y todas las
hospitalizaciones por causa CV (arritmia auricular, angina de pecho, procedimientos CV, progresin de IC, IAM, ictus, arritmia ventricular u otras causas CV) demostr un efecto ms pequeo
con un riesgo relativo de 0,92 (IC: 95%[0,86 - 0,99]; p = 0,028).
22
20
Incidencia acumulada (%)
18
16
Placebo
14
12
Entre los criterios de valoracin combinados, incluida la hospitalizacin y la mortalidad por cualquier causa (criterios de valoracin secundarios), destac la mortalidad por causas cardiovasculares. Estos criterios de valoracin combinados en el EPHESUS, se presentan en la Tabla 8.
Eplerenona
10
8
6
4
p = 0,008
RR = 0,85 (95% IC, 0,75 - 0,96)
Resultados a 30 das
0
0
12
15
18
21
24
27
709
728
323
336
99
110
Meses desde la aleatorizacin

N en riesgo
Placebo
3313
Eplerenona 3319
3064
3125
2983
3044
2830
2896
2418
2463
1810
1857
1213
1260
Anlisis posteriores han revelado que el efecto beneficioso de eplerenona sobre la mortalidad
por cualquier causa se ha observado dentro de los 30 das tras la aleatorizacin.35 En esta franja de tiempo, la incidencia de mortalidad por cualquier causa fue significativamente ms baja
con eplerenona que con placebo [3,2% frente al 4,6%; riesgo relativo 0,69 (IC: 95% 0,54-8,89)].
A los 30 das la incidencia de mortalidad cardiovascular o primera hospitalizacin por un evento cardiovascular fue de un 8,6% con eplerenona y un 9,9% con placebo [riesgo relativo 0,63
(IC: 95% 0,40-1,00)].
Figura 8. Estimacin Kaplan-Meier de la mortalidad por todas las causas
CRITERIOS DE VALORACIN PRIMARIOS

Muerte por cualquier causa:
Se registraron 478 muertes en el grupo de eplerenona (14,4%) y 554 muertes en el grupo placebo (16,7%). El riesgo de muerte con eplerenona se redujo en un 15% (RR = 0,85; IC: 95%,
0,75 - 0,96; p = 0,008)). Las estimaciones de Kaplan-Meier de la mortalidad por cualquier causa
se muestran en la Figura 8 y los componentes de mortalidad se presentan en la Tabla 7.
La mayora de muertes por causas cardiovasculares se atribuyeron a muerte sbita, IAM e IC.
Muerte por causas CV u hospitalizacin por causas CV:
El tiempo hasta el primer episodio de este criterio de valoracin combinado, fue ms prolongado en el grupo de eplerenona (RR: 0,87; IC: 95% [0,79 - 0,95]; p = 0,002). Lo que representa
una reduccin relativa significativa del 13% despus de un seguimiento medio de 16 meses. Un
Eplerenona
(n = 3.319)
n (%)
Placebo
(n = 3.313)
n (%)
Riesgo
Relativo
Valor de p
Mortalidad por cualquier causa
478 (14,4)
554 (16,7)
0,85
0,008
Mortalidad cardiovascular
407 (12,3)
483 (14,6)
0,83
0,005
Mortalidad no cardiovascular
60 (1,8)
54 (1,6)
Mortalidad desconocida
o no presenciada
11 (0,3)
17 (0,5)
Tabla 7. Componentes de la mortalidad por cualquier causa en el estudio EPHESUS
48
El efecto beneficioso de eplerenona sobre la mortalidad cardiovascular se observ tambin dentro del periodo de 30 das; la muerte cardiovascular sucedi en un 3,0 % de los pacientes que
recibieron eplerenona y en un 4,4% de los pacientes tratados con placebo [riesgo relativo 0,85
(IC: 95% 0,53-0,88)]. A los 30 das, la incidencia de muerte sbita fue de un 0,9% con eplerenona y de un 1,4% con placebo [riesgo relativo 0,63 (IC: 95% 0,40-1,00)].
El anlisis de subgrupos demostr la eficacia de eplerenona aadido al tratamiento habitual
independiente del sexo o la etnia, aunque el nmero de pacientes de raza no blanca era reducido (648 pacientes, el 10%). Sin embargo, los diabticos sin signos clnicos de IC y los pacienEpisodio
Muerte CV u hospitalizacin por progresin de IC, ictus, IAM
o arritmia ventricular*
Mortalidad
Hospitalizacin
Eplerenona
n (%)
Placebo
n (%)
885 (26,7)
993 (30,0)
407 (12,3)
606 (18,3)
483 (14,6)
649 (19,6)
Muerte CV u hospitalizacin por progresin de IC, ictus, IAM,

arritmia ventricular, arritmia auricular, angina de pecho,
procedimientos CV u otras causas CV (VP; hipotensin)
Mortalidad
Hospitalizacin
407 (12,3) 483 (14,6)

1.281 (38,6) 1.307 (39,5)
Muerte u hospitalizacin por cualquier causa

Mortalidad*
Hospitalizacin
1.730 (52,2) 1.829 (55,3)

478 (14,4) 554 (16,7)
1.493 (45,1) 1.526 (46,2)
516 (45,7) 1.610 (48,6)
*Criterios de valoracin primarios.

Tabla 8. Tasas de mortalidad u hospitalizacin en EPHESUS
49
Nmero total de episodios
Mortalidad global
1032
Nmero total de pacientes
6632
Edad < 65
Edad 65 a < 75
Edad 75
326
354
352
3292
2014
1326
Hipertensin
Sexo
Etnia
Mujeres
Varones
346
686
1918
4741
No blanca
Blanca
121
911
648
5984
0.5
1.5
No diabticos
Diabticos con IC
Diabticos sin IC
Sin antecedentes de HTA
Con antecedentes de HTA
Clase de Killip
I
II
III
IV
0
Eplerenona Mejor
Placebo Mejor
IC del 95 % del cociente de riesgos instantneos
Mortalidad global
1032
6632
177
31 CrCl 50
310
1180
51 Crl 70
302
1847
CrCl > 70
337
3379
0.5
1.5
Eplerenona Mejor
Placebo Mejor
IC del 95% del Riesgo Relativo
50
0.5
611
328
93
4490
1483
659
377
655
2625
4007
110
575
277
45
1012
4277
1095
207
1.5
71
6632
Eplerenona Mejor
Placebo Mejor
Aclaramiento de creatinina
(ml/min)
CrCl 30
1032
Mortalidad global
Diabticos
Edad (aos)
Mortalidad global
1032
6632
Betabloqueantes basales
No
S
391
641
1671
4961
IECA basales
No
S
163
869
1016
5616
Digoxina basal
No
S
755
277
5628
1004
Diurticos basales
No
S
249
783
2648
3984
0.5
1.5
Eplerenona Mejor
Placebo Mejor
Figura 9 A. Riesgos Relativos de mortalidad total por subgrupos
Figura 9 B. Riesgos Relativos de mortalidad total por subgrupos
tes mayores de 75 aos no se beneficiaron del uso de eplerenona. Tales anlisis de subgrupos
(vase Figura 9) deben interpretarse cautelosamente puesto que el estudio no fue diseado
para comparar subgrupos. Los datos demogrficos basales y los medicamentos tomados eran
parecidos entre los subgrupos.
En los pacientes con una FEVI 30%, se registr un mayor uso de digoxina, suplementos de
potasio y diurticos de asa. Los efectos teraputicos beneficiosos en los subgrupos de FEVI
< 30% y FEVI 30% no difirieron significativamente de los observados en la poblacin total
estudiada (vase Tabla 9). Los efectos del tratamiento con eplerenona en el subgrupo de los
pacientes con FEVI basal 30% se presentan en la Figura 10.
51
N Pacientes con episodios/

Total de pacientes (%)
Episodio
Placebo
Valor de p RR
Valor de p
254/1.058 (24,0) 205/1.048 (19,6)
0,01
0,79
0,34
433/1.058 (40,9) 359/1.048 (34,3)
< 0,01
0,79
0,08
0,01
0,67
0,15
103/1.058 (9,7)
71/1.048 (6,8)
La Figura 11 muestra que la incidencia acumulada de mortalidad/hospitalizacin por

causas cardiovasculares en los pacientes del grupo de eplerenona fue inferior que en los
que recibieron placebo (p = 0,001; reduccin del riesgo = 0,21 [IC del 95%, 0,68 0,90]).
50
45
Placebo
40
181/1.058 (17,1) 152/1.048 (14,5)
0,01
0,84
0,10
296/1.058 (27,9) 216/1.048 (20,6)
0,02
0,73
0,02
214/1.018 (21,0) 109/1.014 (10,7)
< 0,01
0,51
0,01
Mortalidad total
Mortalidad CV/
hospitalizacin CV
Muerte sbita cardiaca
Hospitalizacin no mortal
por IC (pacientes)
Hospitalizacin no mortal
por IC (episodios)
Hipopotasemia
( 3,5 mmol/L en
pacientes tratados)
Hiperpotasemia
( 6,0 mmol/L en
pacientes tratados)
Eplerenona
Interaccin
tratamiento por grupo
35
30
Eplerenona
25
20
15
10
p = 0,01
RR = 0,79 (IC del 95 %, 0,68 - 0,90)
37/1.018 (3,6)
62/1.014 (6,1)
0,01
1,68
0,31
12
15
18
21
24
27
177
182
91
83
34
34

Placebo
Eplerenona
Adaptado de Pitt y cols. (AHA, 2003)34

Tabla 9. Efectos del tratamiento con eplerenona en el subgrupo de pacientes con FEVI basal 30%
1058
1048
798
852
726
799
663
743
564
622
418
458
302
307

Figura 11. Incidencia acumulada de mortalidad/hospitalizacin por causas cardiovasculares en los pacientes del EPHESUS con FEVI 30%
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Placebo
Eplerenona
p = 0,012
RR = 0,79 (IC del 95%, 0,66-0,95)
0
12
15
18
21
24
27
386
386
234
239
117
109
40
44

Placebo
1058
Eplerenona 1048
936
965
902
934
853
889
727
756
539
567

Figura 10. Incidencia acumulada de la mortalidad total en pacientes del EPHESUS con FEVI 30%
52
La Figura 12 muestra que la incidencia acumulada de muerte sbita cardiaca en los

pacientes del grupo de eplerenona fue inferior que en los que recibieron placebo
(p = 0,009; reduccin del riesgo = 0,33 [IC del 95%, 0,50 0,91]).
La incidencia acumulada de mortalidad total en los pacientes del grupo de eplerenona fue inferior que en los que recibieron placebo (p = 0,012; reduccin del riesgo
= 0,21 [IC del 95%, 0,66 0,95])
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Placebo
Eplerenona
p = 0,009
RR = 0,67 (IC del 95 %, 0,50 - 0,91)
0
12
15
18
21
24
27
234
239
117
109
40
44

Placebo
Eplerenona
1058
1048
936
965
902
934
853
889
727
756
539
567
386
386

Figura 12. Incidencia acumulada de muerte sbita cardiaca en los pacientes del EPHESUS con FEVI < 30 %
53
Si consiguisemos tratar un 90% de estos pacientes con eplerenona, adems del tratamiento
estndar del IAM, de acuerdo a los resultados del estudio EPHESUS corregidos para un periodo
de un ao, evitaramos anualmente 135 muertes en nuestro pas.
28
26
Placebo
24
22
Coste efectividad de eplerenona: aos de vida ganados
20
18
16
14
Con objeto de determinar cual es el coste por cada ao de vida ganado (AVG) que representa
utilizar eplerenona (adems del tratamiento habitual) en comparacin con no usarla, se realiz
una evaluacin econmica basada en el estudio EPHESUS, que se ha publicado recientemente.36
Eplerenona
12
10
8
6
4
p = 0,005
RR = 0,75 (IC del 95 %, 0,62 - 0,92)
2
0
0
12
15
18
21
24
27
198
200
99
93
35
400

Placebo
Eplerenona
1058
1048
849
901
786
853
727
805
619
675
464
500
337
337

Figura 13. Incidencia acumulada de muerte por progresin de la IC y hospitalizacin por IC en los pacientes del EPHESUS con FEVI 30 %
La incidencia acumulada de mortalidad por progresin de la IC y hospitalizacin por IC fue inferior en los pacientes del grupo de eplerenona que en los que recibieron placebo (p = 0,005;
reduccin del riesgo = 0,25 [IC del 95 %, 0,62 0,92]; vase Figura 13).
Las tasas de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca no mortal en los pacientes del
grupo de eplerenona fue inferior que en los que recibieron placebo. Los pacientes tratados con eplerenona experimentaron 216 episodios en comparacin con 296 episodios en los
tratados con placebo (p = 0,015; reduccin del riesgo = 0,27).
5.3.2 Farmacoeconoma
Impacto de eplerenona en la mortalidad
En el estudio EPHESUS, se demostr una disminucin de la mortalidad por todas las causas con
eplerenona en comparacin con placebo. Hubo un 11,8% de mortalidad (478 muertes) en el
grupo de eplerenona frente a un 13,6% de mortalidad (554 muertes) en el grupo placebo: riesgo relativo 0,85 (IC; 95% 0,75-0,96; p=0,008).
Si estimamos que el nmero de pacientes con IAM que ingresan anualmente en los hospitales
espaoles es de 41.000, y asumimos que un 26,9% de ellos tendrn evidencia clnica de insuficiencia cardiaca post-IAM, y fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo menor del 40%, tendramos que un total de 11.029 pacientes al ao seran tributarios de tratamiento con eplerenona.
54
La metodologa para hacer esta evaluacin exige la realizacin de un modelo para estimar la
expectativa de vida de la poblacin del estudio. Cmo el seguimiento medio del estudio EPHESUS se limita a 16 meses, no podemos saber cuntos aos de vida representa salvar una vida.
Si el sujeto tena una expectativa de vida de, por ejemplo, 15 aos, salvar su vida representa
15 AVG; si su expectativa de vida era de 1 ao, salvar su vida representa 1 AVG. Por tanto, para
estimar cuntos aos de vida conseguimos ganar, necesitamos estimar la expectativa de vida
de una poblacin similar a la del estudio EPHESUS. Para estimar la expectativa de vida recurrimos a los datos de grandes cohortes de pacientes en los que podamos obtener el dato de supervivencia de los sujetos de edad similar con insuficiencia cardiaca. En esta evaluacin se utiliza
la expectativa de vida calculada a partir de pacientes con insuficiencia cardiaca de Framingham.
Para comprobar la robustez del modelo, se repite el anlisis con los datos de otras cohortes
como Saskatchewan y Worcester.
Como la expectativa de vida de pacientes con insuficiencia cardiaca en el estudio Framingham
es probablemente menor que la del paciente tipo EPHESUS, el modelo empleado es conservador en el sentido de su tendencia a infraestimar los aos de vida ganados con eplerenona.
Calculando la expectativa de vida en funcin del estudio Framingham y con datos de costes de
Estados Unidos, tendramos que, el coste de ganar un ao de vida utilizando eplerenona en
los pacientes con IC post-IAM y fraccin de eyeccin < 40% sera de 13.718$/AVG, a un coste
da de adquisicin del frmaco de 3,6$. Utilizando Saskatchewan sera de 21.876$ y con
Worcester de 10.402$. Considerando que el umbral de aceptabilidad para financiar una estrategia teraputica en Estados Unidos est en torno a 50.000$, la estrategia de eplerenona resulta
muy coste-efectiva. La tasa de descuento (que sirve para corregir los costes y efectos a valor
presente) utilizada en todos los anlisis fue del 3%.
Cuando repetimos este modelo utilizando datos espaoles, los datos de coste/AVG son de
12.165 si estimamos la expectativa de vida con Framingham y asumiendo un coste PVP-IVA
del farmaco de 3,16. Utilizando la cohorte de Saskatchewan el coste/AVG sera 19.398 y con
la de Worcester de 9.224. Como el PVP IVA del frmaco estar en 3, los datos de coste/AVG
seran an mejores. En todo caso, por debajo del umbral de coste efectividad en nuestro pas
que est en torno a los 24.000-30.000 por AVG. Por tanto, eplerenona resulta una opcin
altamente coste efectiva.
55
Coste efectividad de eplerenona: aos de vida ajustados por calidad

Adems de la cantidad de vida, tambin resulta importante la calidad de vida. El concepto que
combina los conceptos de calidad y cantidad de vida es el de aos de vida ajustados por calidad (AVAC). En un estado hipottico de salud perfecta, la calidad de vida sera 1 y la muerte
equivaldra a 0, de forma que la calidad de vida fluctuara entre 0 y 1. Si, por ejemplo, la calidad de vida promedio despus de un ictus es de 0,9; diramos que un ao de vida despus de
un ictus representa 0,9 AVACs. La ventaja de utilizar los AVACs como medida de efectividad es
que permite comparar coste-efectividad entre patologas completamente diferentes.
El anlisis de coste por AVAC con costes espaoles, siguiendo una metodologa similar a la ya
empleada y con la medida de calidad de vida obtenida del propio estudio EPHESUS fue de
18.248/AVAC cuando se usa Framingham; 19.398/AVAC cuando se usan los datos de
Saskatchewan, y de 9.224/AVAC con los datos de Worcester, tambin reflejando un buen
coste-efectividad del producto.
Reduccin de la carga econmica global derivada de hospitalizacin
La carga econmica de la IC representa un 1-2% de todos los gastos sanitarios en los pases desarrollados. Las evaluaciones econmicas sobre el tratamiento de pacientes con IC, han demostrado que los costes de hospitalizacin son los principales determinantes del coste, representando un 60-70% del total, mientras que el coste de los frmacos es relativamente bajo37,38
En el estudio EPHESUS se pone de manifiesto que los pacientes tratados con eplerenona provocan un menor nmero de visitas a urgencias y tambin un menor nmero de rehospitalizaciones, por lo que estos costes fueron, en trminos absolutos, menores.
En el estudio EPHESUS, eplerenona prolong significativamente el tiempo hasta el primer episodio de hospitalizacin CV en los pacientes con IC. Los pacientes que reciban eplerenona tambin presentaron menos episodios de la rehospitalizacin por IC. La reduccin de hospitalizaciones por IC fue del 23% (p = 0.002). Puesto que la atencin hospitalaria y de enfermera
representa dos tercios del coste total de la IC, la reduccin de la hospitalizacin tendra una
repercusin significativa sobre la utilizacin de recursos sanitarios.
Los costes de seguimiento son ms altos para los pacientes con eplerenona cuando se incluyen
los costes de eplerenona; pero cuando se excluyen los costes de adquisicin del frmaco, el total
de costes de seguimiento resulta ms pequeo para los pacientes en tratamiento con eplerenona. El ahorro anual en costes de hospitalizacin sera de 925 por paciente tratado
con eplerenona.
Reduccin del gasto estrictamente hospitalario
Veamos con un ejemplo como repercutira la utilizacin de eplerenona en el gasto de un hospital desde la perspectiva del hospital. Para ello tendremos en cuenta el coste de eplerenona, pero
slo durante la estancia hospitalaria y la disminucin del gasto hospitalario que representa un
56
menor nmero de ingresos y menos das de estancia cuando el paciente ingresa. Asumiremos
que todos los pacientes dados de alta en el hospital reingresaran en el mismo hospital.
Supongamos un gran hospital con 1.290 camas y 62.391 altas anuales. Asumamos una duracin de la estancia correspondiente al IAM fue de 10,69 das, un coste de adquisicin hospitalaria de eplerenona (PVL-IVA) de 1,98/da y un coste medio diario de hospitalizacin por IC de
276 . Teniendo en cuenta a) que las tasas de reingreso por IC, que para los pacientes post-IAM
con IC tratados con eplerenona sera del 10,8% y para los no tratados del 14% (EPHESUS), y b)
que, en los pacientes ingresados, la estancia media se reduce en un 14,9% con eplerenona; la
reduccin del gasto para el hospital, derivada de la utilizacin de eplerenona sera de 47.131
anuales, lo que representara un ahorro del 22% respecto al gasto total en estos pacientes.
Resumen
Eplerenona mejora la mortalidad por todas las causas y la morbilidad cardiovascular en
el paciente post-IAM con insuficiencia cardiaca y disfuncin ventricular.
Si consiguisemos tratar un 90% de estos pacientes con eplerenona, adems del tratamiento
estndar del IAM, de acuerdo a los resutlados del estudio EPHESUS corregidos para un periodo de un ao, evitaramos anualmente 135 muertes en nuestro pas.
Calculando la expectativa de vida en funcin del estudio Framingham y con datos de costes
de Estados Unidos, tendramos que, el coste de ganar un ao de vida utilizando eplerenona en los pacientes con IC post-IAM y fraccin de eyeccin < 0,4 sera de 13.718$/AVG, a un
coste da de adquisicin del frmaco de 3,6$.
Cuando repetimos este modelo utilizando datos espaoles, los datos de coste/AVG son de
12.165 si estimamos la expectativa de vida con Framingham y asumiendo un coste PVP-IVA
del farmaco de 3,16.
Esta cifra est, en todo caso, por debajo del umbral de coste efectividad en nuestro pas que
est en torno a los 24.000-30.000 por AVG. Por tanto, eplerenona resulta una opcin
altamente coste efectiva.
El anlisis de coste por AVAC con costes espaoles, siguiendo una metodologa similar a la ya
empleada y con la medida de calidad de vida obtenida del propio estudio EPHESUS fue de
18.248/AVAC cuando se usa Framingham.
Los costes de seguimiento son ms altos para los pacientes con eplerenona cuando se incluyen los costes de eplerenona; pero cuando se excluyen los costes de adquisicin del frmaco,
el total de costes de seguimiento resulta ms pequeo para los pacientes en tratamiento con
eplerenona. El ahorro anual en costes de hospitalizacin sera de 925 por paciente
tratado con eplerenona.
57
La reduccin del gasto para un gran hospital, derivada de la utilizacin de eplerenona

sera de 47.131 anuales, lo que representara un ahorro del 22% respecto al gasto total en
estos pacientes.
INSPRA (eplerenona) es un tratamiento coste-efectivo que mejora la morbilidad y
mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca post-IAM.
Importante reduccin de la hospitalizacin por IC
Como se ha comentado anteriomente, cuando eplerenona se administr junto con el tratamiento habitual, que consisti por lo general en IECA y betabloqueantes, eplerenona tambin mejor
significativamente la supervivencia en los pacientes con disfuncin sistlica ventricular izquierda
y signos clnicos de insuficiencia cardaca tras un IAM. En el estudio EPHESUS, eplerenona prolong significativamente el tiempo hasta el primer episodio de hospitalizacin CV en los pacientes con IC. Los pacientes que reciban eplerenona tambin presentaron menos episodios de la
rehospitalizacin por IC (vase Figura 14). Puesto que la atencin hospitalaria y de enfermera
representa dos tercios del coste total de la IC, la reduccin de la hospitalizacin podra tener una
repercusin significativa sobre la utilizacin de recursos sanitarios.
Los pacientes que reciban INSPRA (eplerenona) aadido al tratamiento habitual

tambin presentaron menos episodios de rehospitalizacin por IC
700
618
Reduccin
del 23%
Nmero de hospitalizaciones por IC
600
447
500
5.4.1. Acontecimientos adversos clnicos

En el estudio EPHESUS se evalu la seguridad en 3.307 pacientes tratados con eplerenona y
3.301 pacientes tratados con placebo. La incidencia global de acontecimientos adversos en el
grupo de eplerenona (78,9%) fue similar a la observada en el grupo de placebo (79,5%). La
tasa de acontecimientos adversos fue similar, independientemente de la edad, el sexo o la
etnia. Las tasas de abandono del tratamiento por acontecimientos adversos fueron similares en
cualquiera de los grupos de tratamiento (4,4% con eplerenona frente al 4,3% con placebo).
Los acontecimientos adversos que ocurrieron ms frecuentemente en los pacientes tratados con
eplerenona que con los que recibieron placebo fueron hiperpotasemia (3,4% frente al 2,0%;
p < 0,001) y elevacin de la creatinina (2,4% frente al 1,5%). El abandono del tratamiento por
hiperpotasemia o funcin renal anormal fueron inferiores al 1,0% en ambos grupos. La hipopotasemia fue menos frecuente en los pacientes tratados con eplerenona (0,5% frente al 1,5%;
p < 0,001) que en los tratados con placebo.
En la Tabla 9 se presentan las tasas de acontecimientos adversos relacionados con las hormonas sexuales39.
5.4.2. Hiperpotasemia
El principal riesgo de eplerenona es la hiperpotasemia, que puede causar arritmias graves y ocasionalmente mortales. La hiperpotasemia puede minimizarse eligiendo a los pacientes, evitando ciertos tratamientos concomitantes y con vigilancia peridica hasta que se establezca el efecto de eplerenona. Los pacientes que presentan hiperpotasemia (> 5,9 mmol/L) todava pueden
beneficiarse de INSPRA (eplerenona) con el ajuste adecuado de dosis.
En el estudio EPHESUS, el 5,5% de los pacientes tratados con eplerenona presentaron hiperpotasemia grave en comparacin con un 3,9% de los tratados con placebo (p = 0,002). En total,
15 pacientes (12 del grupo eplerenona y 3 del grupo placebo) fueron hospitalizados por hiperpotasemia grave, y hubo una muerte en el grupo placebo. Los pacientes con una concentracin
basal de potasio srico > 5,0 mmol/L o una concentracin de creatinina srica > 2,5 mg/dl o
ambos fueron excluidos del estudio. Se aplic la frmula Cockroft-Gault para evaluar el aclara-
400
300
5.4 Seguridad y Tolerabilidad clnica
p = 0,002
2001
00
0
Eplerenona
Placebo
(n = 3319)
(n = 3313)
Tasas en varones
Ginecomastia Mastodinia Cualquiera
Adaptado de Pitt y cols., NEJM, 2003.
*Los pacientes durante el estudio recibieron tratamiento habitual con IECA/ARA II (90%), betabloqueantes (83%), nitratos (72%), diurticos de asa (66%), estatinas (60%) y cido acetil saliclico (92%).
Figura 14. Reduccin de las rehospitalizaciones por IC
58
Eplerenona
Placebo
0,5 %
0,6 %
0,1 %
0,3 %
0,5 %
0,6 %
Tasas en mujeres
Hemorragia vaginal
anormal
0,4 %
0,4 %
Tabla 9. Tasas de acontecimientos adversos relacionados con las hormonas sexuales en EPHESUS
59
Aclaramiento basal de creatinina

30 ml/min
31-50 ml/min
51-70 ml/min
> 70 ml/min
Eplerenona
31,5%
24,1%
16,9%
10,8%
Placebo
22,6%
12,7%
13,1%
8,7%
Tabla 10. Tasas de hiperpotasemia (> 5,5 mmol/L) en el estudio EPHESUS determinadas por el aclaramiento basal de creatinina*
*Calculado mediante la frmula de Cockroft-Gault
miento de creatinina. Se excluy a los pacientes con insuficiencia renal leve tratados con diurticos de asa y a los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave.
Los pacientes con IC post-IAM y concentraciones sricas de creatinina > 2,0 mg/dl (varones) o
> 1,8 mg/dl (mujeres) o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min deben tratarse con cuidado.
Las tasas de hiperpotasemia aumentaron con el deterioro de la funcin renal.
Tambin se tratar con precaucin a los pacientes con diabetes e IC post-IAM, incluidos aquellos con proteinuria. El subconjunto de pacientes del estudio EPHESUS con diabetes y proteinuria en los anlisis basales de orina present un incremento de las tasas de hiperpotasemia.
Se notificaron aumentos > 0,5 mg/dl en el 6,5% de pacientes tratados con eplerenona y en el
4,9% de los que recibieron placebo. En la Tabla 10 se presentan las tasas de hiperpotasemia en
el estudio EPHESUS, evaluadas por la funcin renal basal (aclaramiento de creatinina)39.
5.4.3. Hipopotasemia
La aldosterona es el regulador principal de las concentraciones de potasio mediante su accin
en el SRAA, y las concentraciones anormales de aldosterona pueden afectar negativamente a
las concentraciones de potasio.
5.4.4. Efecto sobre la funcin renal
Las tasas de hiperpotasemia aumentaron con el deterioro de la funcin renal. En todos los estudios se observaron elevaciones de potasio srico > 5,5 mmol/L en el 10,4% de los pacientes
tratados con eplerenona con aclaramiento de creatinina basal calculado < 70 ml/min, en el
5,6 % de pacientes con aclaramiento basal de creatinina de 70 a 100 ml/min y en el 2,6% de
pacientes con aclaramiento basal de creatinina > 100 ml/min.
Proteinuria, sin diabetes

Diabetes, sin proteinuria
Proteinuria y diabetes
Eplerenona
16 %
18 %
26 %
Placebo
11 %
13 %
16 %
Tabla 11. Tasas de hiperpotasemia (> 5,5 mmol/L) en el EPHESUS por proteinuria y antecedentes de diabetes*
*La diabetes se evalu por la anamnesis en el momento basal; la proteinuria de evalu mediante anlisas de orina con tira radiactiva en el
momento basal
60
Potasio (mmol/L)
< 3,5
> 5,5
6,0
Eplerenona
(n = 3.251)
n (%)
273 (8,4)
508 (15,6)
180 (5,5)
Placebo
(n = 3.237)
n (%)
424 (13,1)
363 (11,2)
126 (3,9)
Tabla 12. Hipopotasemia (< 3,5 mmol/L) o hiperpotasemia (> 5,5 6,0 mmol/L) en el EPHESUS
5.4.5. Interacciones medicamentosas

Inhibidores de la CYP3A4
El metabolismo de eplerenona est mediado principalmente por la CYP3A4. Un estudio farmacocintico en el que se evalu la administracin de una dosis nica de INSPRA 100 mg con
ketoconazol (un inhibidor potente de la va de la CYP3A4) 200 mg dos veces al da demostr
un aumento de 1,7 veces de la Cmax de eplerenona y un aumento de 5,4 veces del AUC de eplerenona. INSPRA no debe usarse con frmacos donde en su ficha tcnica sean considerados
como inhibidores potentes de la CYP3A4.
La administracin de eplerenona con otros inhibidores de la CYP3A4 (p. ej., eritromicina 500 mg
dos veces al da, verapamilo 240 mg una vez al da, saquinavir 1.200 mg tres veces al da, fluconazol 200 mg una vez al da) increment la Cmax de eplerenona entre 1,4 a 1,6 veces y el
AUC, de 2,0 a 2,9 veces.
IECA (o ARA II) en pacientes con Insuficiencia Cardiaca post Infarto Agudo
de miocardio
En el estudio EPHESUS, el 86% de los pacientes aleatorizados con eplerenona reciba tambin IECA
o ARA II en el momento basal. Las tasas de pacientes en el estudio con concentraciones mximas
de potasio > 5,5 mmol/L fueron similares, independientemente del uso de IECA/ARA II.
Litio
No se ha efectuado ningn estudio sobre las interacciones medicamentosas entre eplerenona
y litio. Se ha descrito toxicidad del litio en pacientes que reciben litio junto con diurticos e IECA.
Deben vigilarse con frecuencia las concentraciones sricas de litio si se administra eplerenona
junto con litio.
Antiinflamatorios no esteroideos
No se ha efectuado ningn estudio sobre las interacciones medicamentosas entre eplerenona
y un AINE. Se ha demostrado que la administracin de otros antihipertensivos ahorradores de
potasio con AINE, reduce el efecto antihipertensivo en algunos pacientes y provoca hiperpotasemia grave en pacientes con insuficiencia renal. Por consiguiente, cuando eplerenona y AINE
61
Posologa y administracin
se administran de forma concomitante, debe vigilarse a los pacientes para determinar si se
obtiene el efecto deseado sobre la presin arterial.
5.4.6. Uso en poblaciones especiales
En 16 sujetos con insuficiencia heptica leve a moderada que recibieron eplerenona 400 mg, no
se detectaron elevaciones del potasio srico > 5,5 mmol/L. El aumento medio del potasio srico fue de 0,12 mmol/L en pacientes con insuficiencia heptica y 0,13 mmol/L en los controles
normales. No se ha evaluado el uso de eplerenona en pacientes con insuficiencia heptica grave.
Insuficiencia renal
Las tasas de hiperpotasemia aumentaron con el deterioro de la funcin renal.
Embarazo
Categora de embarazo B (segn FDA). No se han efectuado estudios adecuados y bien controlados en embarazadas. Eplerenona debe usarse durante el embarazo slo si los efectos beneficiosos que se espera conseguir justifican el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Se desconoce la concentracin de eplerenona en la leche materna humana tras la administracin oral. Sin embargo, los datos preclnicos muestran que eplerenona y/o sus metabolitos
estn presentes en la leche de ratas madres (cociente AUC, 0,85:1 [leche:plasma]) tras una
dosis oral nica. Se registraron las concentraciones mximas en plasma y leche de 0,5 a 1 hora
tras la administracin. Las cras de ratas expuestas por esta va se desarrollaron con normalidad.
Dado que muchos frmacos se excretan en la leche materna humana y debido al potencial desconocido de efectos adversos sobre el lactante, se decidir si se suspende la lactancia o el frmaco, teniendo en cuenta la importancia del frmaco para la madre.
Nios
No se han establecido la seguridad ni la eficacia de eplerenona en nios.
Ancianos
Del nmero total de pacientes del EPHESUS, 3.340 (50%) tenan 65 aos o ms, mientras que
1.326 (20%) tenan 75 aos o ms. Los pacientes mayores de 75 aos no parecieron beneficiarse del uso de eplerenona. La incidencia global de acontecimientos adversos no difiri entre
los pacientes ancianos y los ms jvenes. Sin embargo, dada la reduccin del aclaramiento de
creatinina debido a la edad, la incidencia de hiperpotasemia confirmada por el laboratorio
aument en los pacientes de 65 aos o ms.
62
6. Posologa y administracin
La dosis recomendada de INSPRA (eplerenona) es de 50 mg una vez al da. El tratamiento debe
iniciarse con 25 mg una vez al da y aumentarse hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al
da, preferentemente en 4 semanas, segn la tolerancia del paciente. Eplerenona puede administrarse con o sin alimentos.
Debe determinarse el potasio srico antes de iniciar tratamiento con eplerenona, 1 semana y 1
mes despus del comienzo y cada vez que se ajuste la dosis. Posteriormente, el potasio srico
se evaluar peridicamente. Los factores como las caractersticas de los pacientes y las concentraciones de potasio srico pueden indicar la necesidad de una vigilancia ms estrecha. En el
estudio EPHESUS, la mayora de episodios de hiperpotasemia se observaron en los 3 primeros
meses tras la aleatorizacin. La dosis se ajustar en funcin de la concentracin de potasio srico y la tabla de ajuste posolgico mostrada a continuacin (Tabla 13).
Potasio srico
(mmol/L)
< 5,0
Medida
Aumentar
5,0-5,4
5,5-5,9
Mantener
Reducir
6,0
Suspender
Ajuste de dosis
25 mg en das alternos a 25 mg 1 vez al da
25 mg 1 vez al da hasta 50 mg 1 vez al da
Ningn ajuste
50 mg 1 vez al da a 25 mg 1 vez al da
25 mg 1 vez al da a 25 mg en das alternos
25 mg en das alternos hasta suspensin
Tabla 13. Ajuste de dosis en la IC tras el inicio del tratamiento
Cuando se suspenda eplerenona porque la concentracin de potasio srico sea 6,0 mmol/L,
puede reiniciarse en dosis de 25 mg en das alternos cuando el valor del nivel de potasio srico sea < 5,5 mmol/L.
65
Resumen
7. Resumen
La Insuficiencia Cardiaca es una enfermedad que afecta principalmente a las personas de edad
avanzada, y se ha previsto que su incidencia y prevalencia aumenten rpidamente en los prximos decenios como consecuencia del envejecimiento poblacional y del nmero creciente de
pacientes que sobreviven a un Infarto Agudo de Miocardio. Los costes derivados de la hospitalizacin y el tratamiento de la IC ya representan una carga econmica sustancial para los sistemas sanitarios de los pases prsperos y, a medida que la poblacin envejece, dichos costes
sern verdaderamente enormes. La prctica clnica actual est dirigida hacia el tratamiento de
la insuficiencia cardiaca sintomtica avanzada, aunque la investigacin ha identificado que la
intervencin temprana en la fisiopatologa de la enfermedad es una de las estrategias
que con mayor probabilidad reducir la mortalidad, la morbilidad y los cuantiosos costes que implica el sndrome de la IC para la sanidad pblica.
Desde que se ha reconocido la funcin del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona en el sndrome clnico de la IC, el tratamiento temprano con IECAs y betabloqueantes ha reducido la morbilidad de manera considerable. A pesar de estos avances, las tasas de mortalidad siguen siendo significativas. Ms recientemente, las nuevas investigaciones sobre los mecanismos del escape de aldosterona tras el tratamiento con IECA o ARA II y la funcin significativa de la aldosterona en la fisiopatologa de la IC han impulsado el desarrollo de antagonistas de la aldosterona. El primero de estos frmacos, la espironolactona, bloqueaba con xito la aldosterona, pero,
puesto que tambin bloqueaba los receptores de la progesterona y los andrgenos, la incidencia de ginecomastia y mastodinia en los varones era inadmisiblemente elevada y motivaba el
abandono de un tratamiento potencialmente til.
Se dispone de un nuevo antagonista selectivo de la aldosterona, INSPRA (eplerenona), desarrollado por Pfizer, que puede usarse en pacientes estables con disfuncin sistlica ventricular izquierda
y signos clnicos de IC tras un IAM. Eplerenona se une selectivamente a los receptores mineralocorticoides en comparacin con otros receptores de hormonas esteroideas, bloqueando la unin de
la aldosterona.
Se dispone de un nuevo antagonista selectivo de la aldosterona, INSPRA (eplerenona), desarrollado por Pfizer, que puede usarse en pacientes estables con disfuncin sistlica ventricular izquierda y signos clnicos de IC tras un IAM. Eplerenona se
une selectivamente a los receptores mineralocorticoides en comparacin con otros
receptores de hormonas esteroideas, bloqueando la unin de la aldosterona.
Las ltimas directrices de la Heart Failure Society of America establecen que la activacin sostenida de la aldosterona parece desempear una importante funcin en la fisiopatologa de la IC.
Del mismo modo las guas 2004 del ACC/AHA para el manejo de pacientes con IAM con elevacin del segmento ST recomiendan que:
69
Ficha tcnica
Debera prescribirse un bloqueante de la aldosterona de manera indefinida en pacientes post-IAM con elevacin del segmento ST que no tengan una disfuncin renal significativa (la creatinina debera ser 2.5 mg/dl en hombres y 2.0 mg/dl en mujeres) ni hipercalemia (el potasio debera ser 5 mmol/L) que ya estn recibiendo dosis teraputicas de
un IECA, que tengan una disfuncin sistlica ventricular izquierda 40% y tengan sntomas de insuficiencia cardiaca o diabetes (Evidencia A, Clase I).40
Tambin la nuevas guas 2005 de la Sociedad Europea de Cardiologa sobre la Insuficiencia
cardiaca crnica, recomiendan el tratamiento con bloqueadores de la aldosterona para mejorar
la supervivencia y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca. Estas nuevas guas reconocen la enorme evidencia que tiene el bloqueo de la aldosterona en reducir los eventos cardiovasculares. Concretamente, estas guas recomiendan el uso de los antagonistas de la aldosterona en adicin a los IECAs, betabloqueantes y diurticos en la insuficiencia cardiaca avanzada y (en parte en base a los resultados del estudio EPHESUS) tambin recomiendan su adicin
a los IECAS y betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca tras infarto de miocardio donde se
presente disfuncin sistlica ventricular izquierda y signos de insuficiencia cardiaca o diabetes
(Evidencia B, Clase I).41
En el estudio EPHESUS, la administracin de eplerenona con IECA (o ARA II) y betabloqueantes
mejor la supervivencia en un 15% y mantuvo este aumento durante el perodo de seguimiento. Adems, en cuanto al otro criterio principal de valoracin, eplerenona redujo la mortalidad/hospitalizacin por causas cardiovasculares en un 13%. Esta disminucin correspondi
principalmente a la mortalidad por causas cardiovasculares y se mantuvo durante el perodo de
seguimiento. La incidencia de ginecomastia y mastodinia en los varones fue del 0,5% y 0,1%
respectivamente, incluso inferior a la observada con placebo. Eplerenona aument la incidencia
de la hiperpotasemia, que se mantuvo bajo control mediante una adecuada seleccin de los
pacientes a los que se les instauraba este frmaco, manteniendo una estrecha monitorizacin
sobre estos, eligiendo a los pacientes y evitando ciertos tratamientos concomitantes. Por otra
parte, eplerenona fue bien tolerado por los pacientes.
La adicin de eplerenona al tratamiento habitual para la IC tiene un potencial significativo para
reducir las tasas de morbilidad y mortalidad en pacientes con IC y reducir la enorme carga sobre
los sistemas de sanidad pblica.
La adicin de eplerenona al tratamiento habitual para la IC tiene un potencial significativo para reducir las tasas de morbilidad y mortalidad en pacientes con IC y
reducir la enorme carga sobre los sistemas de sanidad pblica.
70
8. Ficha tcnica
1. DENOMINACIN DEL MEDICAMENTO
INSPRA 25 mg comprimidos recubiertos con pelcula.
INSPRA 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula.
2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 25 mg de eplerenona.
Cada comprimido contiene 50 mg de eplerenona.
Para los excipientes, ver seccin 6.1.
3. FORMA FARMACUTICA
Comprimidos recubiertos con pelcula.
Comprimido de 25mg: comprimido amarillo marcado Pfizer en una cara del comprimido y NSR encima de 25en la otra cara del comprimido.
Comprimido de 50mg: comprimido amarillo marcado Pfizer en una cara del comprimido y NSR encima de 50en la otra cara del comprimido.
4. DATOS CLNICOS
4.1 Indicaciones teraputicas
Eplerenona est indicado, aadido a la terapia estndar incluyendo beta-bloqueantes, para
reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables con disfuncin ventricular izquierda (FEVI 40 %) y signos clnicos de insuficiencia cardiaca despus de un infarto de miocardio reciente.
4.2 Posologa y Mtodo de Administracin
Se dispone de las concentraciones de 25 y 50 mg, para el ajuste individual de la dosis.
La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al da. El
tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al da e incrementarse hasta la dosis ptima de 50 mg una vez al da, preferiblemente en 4 semanas, teniendo presente el nivel
de potasio srico (ver Tabla 1). En general, la terapia con eplerenona debe iniciarse en los
3-14 das posteriores a un infarto agudo de miocardio.
No debe iniciarse el tratamiento con eplerenona en aquellos pacientes con niveles de
potasio srico > 5,0 mmol/L (ver seccin 4.3).
Se debe medir el potasio srico antes de iniciar la terapia con eplerenona, en la primera
semana y al mes del inicio del tratamiento o del ajuste de dosis. Posteriormente, el potasio srico se debe valorar peridicamente segn necesidad.
Tras el inicio, se debe ajustar la dosis basndose en el nivel de potasio srico como se
muestra en la Tabla 1.
Despus de suspender el tratamiento con eplerenona debido a un potasio srico 6,0
mmol/L, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg cada dos das siempre
que los niveles de potasio hayan descendido por debajo de 5,0 mmol/L.
73
Tabla 1: Tabla de ajuste de dosis tras el inicio

Potasio srico (mmol/L) Accin
Ajuste de dosis
< 5,0
Aumentar 25 mg cada dos das a 25 mg al da
25 mg al da a 50 mg al da
5,0 5,4
Mantener
Ningn ajuste de dosis
5,5 5,9
Disminuir
50 mg al da a 25 mg al da
25 mg al da a 25 mg cada dos das
25 mg cada dos das a suspender el tratamiento
6,0
Suspender N/A
Nios y adolescentes
No hay datos para recomendar el empleo de eplerenona en la poblacin peditrica y por
lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Ancianos
No se requiere ningn ajuste de la dosis inicial en los ancianos. Debido al deterioro de la
funcin renal relacionado con la edad, el riesgo de hipercalemia est aumentado en los
ancianos. Este riesgo puede estar aumentado cuando tambin existe una co-morbilidad
asociada a una elevada exposicin sistmica, especialmente en pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada. Se recomienda la monitorizacin peridica del potasio
srico (ver seccin 4.4).
Insuficiencia renal
No se requiere ningn ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal
leve. Se recomienda la monitorizacin peridica del potasio srico (ver seccin 4.4).
Eplerenona no es dializable.
No es necesario ningn ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada. Debido a la aumentada exposicin sistmica a eplerenona en
pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada, se recomienda la monitorizacin
frecuente y regular del potasio srico en estos pacientes, especialmente en los ancianos
(ver seccin 4.4).
Tratamiento concomitante
En caso de tratamiento concomitante con inhibidores leves a moderados del CYP3A4, por
ejemplo amiodarona, diltiazem y verapamilo, debe empezarse con una dosis inicial de 25
mg al da. Las dosis no deben superar los 25 mg al da (ver seccin 4.5).
Eplerenona puede ser administrada con o sin alimentos (ver seccin 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a eplerenona o a cualquiera de los excipientes (ver seccin 6.1).
Pacientes con nivel de potasio srico > 5,0 mmol/L al inicio del tratamiento
Pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina
< 50 mL/min)
Pacientes con insuficiencia heptica grave (Child-Pugh Clase C)
Pacientes que estn recibiendo tratamiento con diurticos ahorradores de potasio,
74
suplementos de potasio o con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver
seccin 4.5).
4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Uso
Hipercalemia: Consistentemente con su mecanismo de accin, eplerenona puede producir hipercalemia. Se deben monitorizar los niveles de potasio srico en todos los pacientes al inicio del tratamiento y en cualquier cambio de dosis. Posteriormente, se recomienda la monitorizacin peridica, especialmente en los pacientes con riesgo de desarrollar hipercalemia, tales como pacientes (ancianos) con insuficiencia renal (ver seccin
4.2) y los pacientes con diabetes. No se recomienda el empleo de suplementos de potasio despus del inicio de la terapia con eplerenona, debido al aumento del riesgo de hipercalemia. Una reduccin en la dosis de eplerenona ha demostrado disminuir los niveles de
potasio srico. En un estudio, la adicin de hidroclorotiazida a la terapia con eplerenona ha
compensado los aumentos en el potasio srico.
Deterioro de la funcin renal: Se deben monitorizar los niveles de potasio regularmente
en los pacientes con funcin renal deteriorada, incluyendo la microalbuminuria diabtica.
El riesgo de hipercalemia aumenta con la disminucin de la funcin renal. Aunque los
datos del EPHESUS en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria son limitados, se
observ un aumento en la aparicin de hipercalemia en este nmero limitado de pacientes. Por consiguiente, se debe tratar a estos pacientes con cautela. Eplerenona no se elimina por hemodilisis.
Deterioro de la funcin heptica: No se observ ninguna elevacin en el potasio srico por encima de 5,5 mmol/L en los pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada (Child Pugh clase A y B). Se deben monitorizar los niveles de electrolitos en los pacientes con insuficiencia heptica leve a moderada. El empleo de eplerenona en pacientes con
insuficiencia heptica grave no ha sido evaluado y por lo tanto, su uso est contraindicado (ver seccin 4.3).
Inductores del enzima CYP3A4: No se recomienda la administracin conjunta de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (ver seccin 4.5).
Durante el tratamiento con eplerenona, se debe evitar la administracin de litio, ciclosporina y tacrolimus (ver seccin 4.5).
Lactosa: Los comprimidos contienen lactosa y no se deben administrar a pacientes con
problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp
o mala absorcin de glucosa-galactosa.
4.5 Interacciones farmacolgicas y Otras Formas de Interaccin
Interacciones farmacodinmicas
Diurticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio: Debido a un riesgo
incrementado de hipercalemia, no se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben diurticos ahorradores de potasio y/o suplementos de potasio (ver seccin 4.3). Los
diurticos ahorradores de potasio pueden potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos y otros diurticos.
Litio: No se han realizado estudios de interaccin de eplerenona con litio. Sin embargo,
se ha descrito toxicidad producida por litio en pacientes que tomaban litio de forma con75
comitante con diurticos e inhibidores del ECA (ver seccin 4.4). Se debe evitar la administracin conjunta de eplerenona y litio. Si esta combinacin es necesaria, se debe monitorizar los niveles del litio srico con frecuencia (ver seccin 4.4).
Ciclosporina, tacrolimus: La ciclosporina y el tacrolimus pueden dar lugar a una insuficiencia renal y un aumento del riesgo de hipercalemia. Debe evitarse el uso concomitante de eplerenona y ciclosporina o tacrolimus con eplerenona. Si es necesario, se recomienda una monitorizacin frecuente del potasio srico y de la funcin renal cuando se
administran ciclosporina y/o tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona (ver seccin 4.4).
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): El tratamiento con AINEs
puede provocar un fallo renal agudo por actuar directamente a nivel de la filtracin glomerular, especialmente en pacientes con un mayor riesgo (pacientes ancianos y/o deshidratados). Los pacientes que reciben eplerenona y AINEs se deben hidratar adecuadamente y monitorizar para observar la funcin renal antes de iniciar el tratamiento.
Trimetoprim: La administracin concomitante de trimetoprim con eplerenona incrementa el riesgo de hipercalemia. Se debe realizar la monitorizacin del potasio srico y de la
funcin renal, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes ancianos.
Inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII): La administracin conjunta de eplerenona e inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II se debe realizar con precaucin. La combinacin de eplerenona con
estos frmacos puede incrementar el riesgo de hipercalemia en pacientes con un mayor
riesgo de padecer insuficiencia renal, por ejemplo, en los ancianos. Se recomienda una
monitorizacin frecuente del potasio srico y de la funcin renal
Bloqueantes Alfa 1 (por ejemplo: prazosn, alfuzosina): Cuando se combinan los bloqueantes alfa-1 con eplerenona, existe un incremento potencial del efecto hipotensor y/o
de hipotensin postural. Se recomienda la monitorizacin clnica de la hipotensin postural durante la administracin conjunta con el bloqueante alfa-1.
Antidepresivos tricclicos, neurolpticos, amifostina, baclofeno: La administracin
conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede aumentar potencialmente el
efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensin postural.
Glucocorticoides, tetracosactida: La administracin conjunta de estos medicamentos
con eplerenona puede disminuir potencialmente el efecto antihipertensivo (retencin de
sodio y lquidos).
Interacciones farmacocinticas
Estudios in vitro indican que eplerenona no es un inhibidor de los isoenzimas CYP1A2,
CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. Eplerenona no es un sustrato ni un inhibidor de la
Glicoprotena P.
Digoxina: La exposicin sistmica (AUC) a digoxina aumenta en un 16% (90% IC: 4% 30%) cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaucin
cuando se dosifica la digoxina cerca del lmite superior del rango teraputico.
Warfarina: No se han observado interacciones farmacocinticas clnicamente significativas con warfarina. Se debe tener precaucin cuando se dosifica la warfarina cerca del lmite superior del rango teraputico.
76
Sustratos CYP3A4: Resultados de los estudios farmacocinticos con sustratos CYP3A4, por
ejemplo midazolam y cisaprida, no mostraron interacciones farmacocinticas significativas
cuando estas sustancias se administraron conjuntamente con eplerenona.
Inhibidores CYP3A4:
- Inhibidores potentes del CYP3A4: pueden ocurrir interacciones farmacocinticas significativas cuando se administra conjuntamente eplerenona con sustancias que inhiben el
enzima CYP3A4. Un inhibidor potente del CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al da)
provoc un incremento del 441% en el AUC de eplerenona (Ver seccin 4.3). Esta contraindicado el uso concomitante de eplerenona con inhibidores potentes del CYP3A4
como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazadona (ver seccin 4.3).
- Inhibidores leves a moderados del CYP3A4: La coadministracin con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamilo y fluconazol ha producido interacciones farmacocinticas significativas con aumentos de orden ascendente en el AUC desde un 98% a
un 187%. Por lo tanto la dosis de eplerenona no debe exceder de 25 mg al da cuando
se administran inhibidores leves a moderados de CYP3A4 con eplerenona (ver seccin
4.2).
Inductores CYP3A4: La coadministracin de la hierba de San Juan (un inductor potente
del CYP3A4) con eplerenona origin un descenso del 30% en el AUC de eplerenona. Un
descenso ms pronunciado en el AUC de eplerenona puede ocurrir con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina. Debido al riesgo de descenso de la eficacia de
eplerenona, no se recomienda el uso concomitante de inductores CYP3A4 (rifampicina,
carbamacepina, fenitona, fenobarbital, hierba de San Juan) con eplerenona (ver seccin
4.4).
Anticidos: Basndose en los resultados de un estudio clnico farmacocintico, no se
prev una interaccin significativa cuando se administran conjuntamente anticidos con
eplerenona.
4.6 Embarazo y Lactancia
Embarazo: No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos adversos directos ni indirectos con
respecto al embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto y el desarrollo postnatal (ver seccin 5.3). Se debe prescribir eplerenona con precaucin a mujeres embarazadas.
Lactancia: Se desconoce si eplerenona se excreta en la leche materna despus de la
administracin por va oral. No obstante, los datos preclnicos muestran que eplerenona
y/o sus metabolitos estn presentes en la leche materna de ratas, y que las cras de ratas
expuestas por esta va se desarrollaron con normalidad. Debido al desconocimiento de los
efectos adversos potenciales en el lactante, se debe decidir entre suspender la lactancia
o suspender la administracin del frmaco, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.
4.7 Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Manejar Maquinaria
No se han realizado estudios sobre el efecto de eplerenona sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Eplerenona no causa somnolencia ni deterioro de la funcin
cognitiva, pero cuando se conduzca un vehculo o se utilice maquinaria, se debe tener presente la posibilidad de la aparicin de mareos durante el tratamiento.
77
4.8 Reacciones Adversas

En el estudio sobre la eficacia y supervivencia de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardaca postinfarto agudo de miocardio (EPHESUS), la incidencia global de acontecimientos adversos descritos con eplerenona (78,9%) fue similar a placebo (79,5%). El porcentaje de retirada debido a acontecimientos adversos en estos estudios fue de un 4,4%
para los pacientes en tratamiento con eplerenona y de un 4,3% para los pacientes que
tomaron placebo.
Los acontecimientos adversos que se describen a continuacin, observados en el estudio
EPHESUS, son aquellos para los que se sospech una relacin con el tratamiento y que
superaron a los del grupo tratado con placebo, o son graves y significativamente ms frecuentes que en el grupo tratado con placebo. Los acontecimientos adversos se clasifican
por sistema corporal y segn su frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: frecuente > 1/100, < 1/10; poco frecuente > 1/1000, < 1/100.
Trastornos del sistema sanguneo y linftico Poco frecuente: eosinofilia.
Trastornos del metabolismo y nutricin Frecuente: hipercalemia.
Poco frecuente: deshidratacin, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiponatremia.
Trastornos psiquitricos Poco frecuente: insomnio.
Trastornos del sistema nervioso Frecuente: mareos. Poco frecuente: cefalea.
Trastornos cardiacos Poco frecuente: fibrilacin auricular, infarto de miocardio, insuficiencia cardaca izquierda.
Trastornos vasculares Frecuente: hipotensin. Poco frecuente: hipotensin postural,
trombosis arterial de miembros inferiores.
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos Poco frecuente: faringitis.
Trastornos gastrointestinales Frecuente: diarrea, nuseas. Poco frecuente: flatulencia,
vmitos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Poco frecuente: prurito, aumento de sudoracin.
Trastornos msculo-esquelticos y del tejido conectivo Poco frecuente: dolor de
espalda, calambres en los miembros inferiores.
Trastornos renales y urinarios Frecuente: funcin renal anormal.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin Poco frecuente:
astenia, malestar.
Exploraciones complementarias. Poco frecuente: aumento de BUN, aumento de
creatinina
Infecciones e infestaciones
Poco frecuente: pielonefritis
En el estudio EPHESUS, hubo numricamente ms casos de ictus en el grupo de pacientes ancianos (> 75 aos). Sin embargo, no hubo diferencias estadsticamente significativas entre la existencia de ictus en el grupo de pacientes tratados con eplerenona (30)
frente al grupo placebo (22).
4.9 Sobredosificacin
No se ha descrito ningn caso de sobredosis humana con eplerenona. La manifestacin
de sobredosis ms probable sera la hipotensin o la hipercalemia. Eplerenona no se eli78
mina por hemodilisis. Eplerenona ha demostrado unirse de forma considerable al carbn

activo. Si ocurriera algn episodio de hipotensin, se debera iniciar tratamiento de soporte. Si se desarrollase hipercalemia, se debera iniciar tratamiento estndar.
5 PROPIEDADES FARMACOLGICAS
5.1 Propiedades farmacodinmicas
Grupo farmacoteraputico: antagonistas de la aldosterona, cdigo ATC: C03DA04
Eplerenona presenta una selectividad relativa para unirse a los receptores mineralocorticoides humanos recombinantes comparada con su afinidad por los receptores glucocorticoides humanos recombinantes, receptores andrognicos y de progesterona. Eplerenona
impide la unin de la aldosterona, una hormona clave en el sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA), que est involucrada en la regulacin de la tensin arterial y la fisiopatologa de la enfermedad cardiovascular.
Eplerenona ha demostrado producir aumentos sostenidos en la renina plasmtica y la
aldosterona srica, debido a la inhibicin de la regulacin mediante retroalimentacin
negativa de la aldosterona sobre la secrecin de renina. Los consiguientes aumentos en
la actividad de la renina plasmtica y los niveles circulantes de aldosterona no superan los
efectos de eplerenona.
En los estudios de escalada de dosis en insuficiencia cardiaca crnica (clasificacin II-IV de
la NYHA), la adicin de eplerenona a la terapia estndar caus un aumento esperado dosis
dependiente de la aldosterona. De un modo similar, en un subestudio cardiorenal del
EPHESUS, la terapia con eplerenona produjo un aumento significativo de la aldosterona.
Estos resultados confirman el bloqueo del receptor mineralocorticoide en estas poblaciones.
Eplerenona se investig en el estudio sobre la eficacia y supervivencia de eplerenona en
pacientes con insuficiencia cardiaca postinfarto agudo de miocardio (EPHESUS). EPHESUS
fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 aos de duracin, en 6632
pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), disfuncin ventricular izquierda (medida
por la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo [FEVI] 40%), y signos clnicos de insuficiencia cardiaca. Dentro del periodo de 3-14 das (media 7 das) despus de un IAM, los
pacientes recibieron eplerenona o placebo adems de las terapias estndar con una dosis
inicial de 25 mg una vez al da e incrementando hasta la dosis ptima de 50 mg una vez
al da tras 4 semanas si el potasio srico era < 5,0 mmol/L. Durante el estudio, los pacientes recibieron tratamiento estndar que incluy cido acetilsaliclico (92%), inhibidores de
la ECA (90%), -bloqueantes (83%), nitratos (72%), diurticos de asa (66%), o inhibidores de la HMG CoA reductasa (60%).
En el EPHESUS, las variables co-primarias fueron mortalidad por cualquier causa y la variable combinada de muerte CV u hospitalizacin CV; el 14,4% de los pacientes tratados con
eplerenona y el 16,7% de los pacientes tratados con placebo murieron (todas las causas),
mientras que el 26,7% de los pacientes tratados con eplerenona y el 30,0% de los pacientes tratados con placebo reunieron los criterios de la variable combinada de muerte u hospitalizacin CV. De este modo, en el EPHESUS, eplerenona redujo el riesgo de muerte por
cualquier causa en un 15% (RR 0,85; IC 95%, 0,75-0,96; p = 0,008) comparado con pla79
cebo, principalmente por reducir la mortalidad cardiovascular (CV). El riesgo de muerte CV

o de hospitalizacin CV se redujo en un 13% con eplerenona (RR 0,87; CI 95%, 0,79-0,95;
p = 0,002). Las reducciones del riesgo absoluto para las variables de mortalidad por cualquier causa y mortalidad u hospitalizacin CV fueron un 2,3% y un 3,3%, respectivamente. La eficacia clnica se demostr principalmente cuando se inici la terapia con eplerenona en pacientes < 75 aos de edad. Los beneficios del tratamiento en aquellos pacientes con ms de 75 aos de edad no son claros. La clasificacin funcional de la NYHA mejor o se mantuvo estable en una proporcin mayor y estadsticamente significativa de
pacientes que recibieron eplerenona comparado con placebo. La incidencia de hipercalemia fue del 3,4% en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 2,0% en el
grupo placebo (p < 0,001). La incidencia de hipocalemia fue del 0,5% en el grupo de
pacientes tratados con eplerenona frente al 1,5% en el grupo placebo (p < 0,001).
No se observaron efectos consistentes de eplerenona sobre la frecuencia cardiaca, la duracin del QRS, o los intervalos PR o QT, en 147 sujetos sanos en los que se evaluaron los
cambios electrocardiogrficos durante los estudios farmacocinticos.
5.2 Propiedades Farmacocinticas
Absorcin y Distribucin:
Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de eplerenona. Las concentraciones mximas
en plasma se alcanzan despus de aproximadamente 2 horas. Tanto las concentraciones
plasmticas mximas (Cmax) como el rea bajo curva (AUC) son proporcionales a la dosis,
para dosis de 10 a 100 mg y menos proporcionales para dosis por encima de 100 mg. Se
alcanza el estado estacionario en 2 das. La absorcin no se ve afectada por los alimentos.
Eplerenona se une a las protenas plasmticas en un 50% aproximadamente y se une
principalmente a las glucoprotenas cidas alfa 1. El volumen aparente de distribucin en
el estado estacionario est estimado en 50 (7) L. Eplerenona no se une de forma preferente a los glbulos rojos.
Metabolismo y Excrecin:
El metabolismo de eplerenona est mediado en su mayor parte por el CYP3A4. No se han
identificado metabolitos activos en el plasma humano.
Se recuper menos del 5% de la dosis de eplerenona como frmaco inalterado en orina
y heces. Despus de una nica dosis oral del frmaco radiomarcado, aproximadamente un
32% de la dosis se excret en las heces y aproximadamente un 67% se excret en la
orina. La semivida de eliminacin de eplerenona es aproximadamente de 3 a 5 horas. El
aclaramiento plasmtico aparente es de aproximadamente 10 L/h.
Poblaciones Especiales
Edad, Sexo, y Raza: Se ha investigado la farmacocintica de eplerenona a una dosis de
100 mg una vez al da en ancianos ( 65 aos), en hombres, mujeres y en raza negra.
No hubo una diferencia significativa en la farmacocintica de eplerenona entre hombres
y mujeres. En estado estacionario, los sujetos ancianos tuvieron un aumento en la Cmax
(22%) y en el AUC (45%) comparado con los sujetos ms jvenes (18 a 45 aos). En estado estacionario, la Cmax fue un 19% ms bajo y el AUC fue un 26% ms bajo en los sujetos de raza negra (ver seccin 4.2.).
80
Insuficiencia Renal: Se evalu la farmacocintica de eplerenona en pacientes con grados diversos de insuficiencia renal y en pacientes en hemodilisis. Comparado con los
sujetos control, el AUC y la Cmax en estado estacionario se incrementaron en un 38% y un
24%, respectivamente, en los pacientes con insuficiencia renal grave y se disminuyeron
en un 26% y un 3%, respectivamente, en los pacientes en hemodilisis. No se observ
ninguna correlacin entre el aclaramiento plasmtico de eplerenona y el aclaramiento de
creatinina. La eplerenona no se elimina por hemodilisis (ver seccin 4.4.).
Insuficiencia Heptica: Se ha investigado la farmacocintica de eplerenona 400 mg en
pacientes con insuficiencia heptica moderada (Child-Pugh Clase B) y se ha comparado
con sujetos sanos. La Cmax y el AUC en estado estacionario de eplerenona aumentaron en
un 3,6% y un 42%, respectivamente (ver seccin 4.2). Puesto que el empleo de eplerenona no se ha investigado en pacientes con insuficiencia heptica grave, eplerenona est
contraindicada en este grupo de pacientes (ver seccin 4.3).
Insuficiencia Cardiaca: Se evalu la farmacocintica de eplerenona 50 mg en pacientes
con insuficiencia cardiaca (clasificacin II-IV de la NYHA). Comparado con sujetos sanos de
la misma edad, peso y sexo, el AUC y la Cmax en estado estacionario en los pacientes con
insuficiencia cardiaca fueron un 38% y un 30% ms altos, respectivamente.
Consecuentemente con estos resultados, un anlisis farmacocintico poblacional de eplerenona basado en un subgrupo de pacientes del EPHESUS indic que el aclaramiento de
eplerenona en los pacientes con insuficiencia cardiaca fue similar al de los sujetos ancianos sanos.
5.3 Datos de seguridad preclnicos
Los estudios preclnicos de seguridad farmacolgica, genotoxicidad, potencial carcinognico y toxicidad en la reproduccin no revelaron ningn riesgo especial para los seres humanos.
En los estudios sobre toxicidad a dosis repetidas, se observ una atrofia prosttica en
perros y ratas a niveles de exposicin ligeramente superiores a los niveles de exposicin
clnica. Los cambios prostticos no se asociaron con consecuencias funcionales adversas.
Se desconoce la relevancia clnica de estos hallazgos.
6. DATOS FARMACUTICOS
6.1 Lista de Excipientes
Ncleo del comprimido:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina (E460i)
Croscarmelosa de sodio (E466)
Hipromelosa (E464)
Laurilsulfato de sodio
Talco (E553b)
Estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento del comprimido:
Opadry amarillo:
Hipromelosa (E464)
81
Bibliografa
Dixido de titanio (E171)
Macrogol 400
Polisorbato 80 (E433)
xido de hierro amarillo (E172)
xido de hierro rojo (E172)
6.2 Incompatibilidades
No se han descrito.
6.3 Perodo de Validez
36 meses.
6.4 Precauciones Especiales de Almacenamiento
No hay precauciones especiales de conservacin.
6.5 Naturaleza y Contenido del Envase
Blsteres de PVC opaco/Al conteniendo 10, 20, 28, 30, 50, 100 200 comprimidos
Blsteres precortados unidosis de PVC opaco/Al conteniendo 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 100 x
1 200 x 1 (10 envases de 20 x 1) comprimidos.
Es posible que no todos los tamaos de envase estn comercializados.
6.6 Instrucciones de Uso y Manipulacin
No hay ningn requisito especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
Pfizer, S.A.
Avda. de Europa 20 B
Parque Empresarial La Moraleja
28108 Alcobendas (Madrid)
8. NMERO DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
INSPRA 25 mg comprimidos recubiertos con pelcula: 66.356
INSPRA 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula: 66.355
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN
Septiembre 2004
10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO
Septiembre 2004, versin de marzo 2005
11. PRESENTACIONES Y P.V.P. (IVA):
INSPRA 25 mg comprimidos recubiertos con pelcula x 30 comprimidos: 89,88 .
INSPRA 25 mg comprimidos recubiertos con pelcula x 200 comprimidos (EC): 415,64 .
INSPRA 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula x 30 comprimidos: 89,88 .
INSPRA 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula x 200 comprimidos (EC): 415,64 .
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2. Papel del bloqueo de la aldosterona en la Insuficiencia Cardiaca

4. Estudios clnicos clave en la Insuficiencia Cardiaca (IC) .................. 31

interiorMONOproducto 7/7/05 09:33 Pgina 4

5. INSPRA (Eplerenona) ........................................................................... 41

6. Posologa y administracin .................................................................. 63

5.1. Propiedades fsicas y qumicas..................................................................................... 43

5.2.1. Mecanismo de accin ...................................................................................... 43

8. Ficha tcnica ........................................................................................... 71

5.3. Eficacia clnica ............................................................................................................. 46

interiorMONOproducto 7/7/05 09:33 Pgina 6

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1.2. Diferenciacin entre la disfuncin sistlica y diastlica

interiorMONOproducto 7/7/05 09:33 Pgina 12

Enfermedad coronaria (EC)

Infecciones: virus (incluido el VIH), bacterias, parsitos

Tabla 1. Causas subyacentes de IC

Tercer ruido cardaco (S3) galope*

Cuarto ruido cardaco (S4) galope*

Distensin venosa yugular

Desplazamiento del punto de impulso mximo*

Hipertrofia ventricular izquierda (HVI)*

Reduccin de la fraccin de eyeccin*

Dilatacin ventricular izquierda*

X = indicativa; el nmero de X refleja la importancia relativa;

interiorMONOproducto 7/7/05 09:33 Pgina 14

Anamnesis, exploracin fsica y pruebas diagnsticas

Aprobado para pacientes con IC clase II o III

Para pacientes con

Adaptado de Hunt y cols.1

Tabla 3. Clasificacin de la insuficiencia cardiaca de la NYHA

Si la IC sistlica es refractaria al tratamiento, agregar dobutamina o milrinona

La adicin de milrinona es preferible en pacientes que ya reciben un betabloqueante.

1.3. Clasificacin de la Insuficiencia Cardiaca

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Pacientes que presentan cardiopatas

Pacientes que tienen o han tenido sntomas de IC asociados a cardiopata estructural

Pacientes con cardiopata estructural

Pacientes hospitalizados en espera

Adaptado de Hunt y cols.1

Figura 2. Epidemiologa de la IC con hipertensin y enfermedad coronaria (EC)

1.4. Insuficiencia cardiaca y muerte sbita cardiaca

1.5. Papel del sistema renina angiotensina aldosterona en la

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GC = gasto cardaco; FC = frecuencia cardiaca; VI = ventrculo izquierdo; PTDVI = presin

Figura 3. Respuesta neurohormonal a la reduccin de la contractilidad miocrdica

1.6. Carga de la enfermedad

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Papel del bloqueo de la aldosterona en

Prevalencia de la IC, por 1.000 personas

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2. Papel del bloqueo de la aldosterona en

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Tratamientos actuales para la

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3. Tratamientos actuales para la

3.1. Inhibidores del enzima de conversin de angiotensina

Dosis objetivo para mejorar

Tabla 6. IECAs empleados para tratar la insuficiencia cardiaca

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3.3. Antagonistas del receptor de la aldosterona

3.4. Digoxina y diurticos