Citoquinas

CURSO

: Inmunologa.

CICLO

VI

SEMESTRE ACADMICO: 2014 II

DOCENTE:
DRA. CARMEN TATYANA TORRES LOPEZ
ALUMNO:
CHERO RUBIO, Willy.
LA TORRE RUBIO, patricia.
RUIZ DAZ, Lina.
SAAVEDRA PERALTA, Sal.

Pimentel, setiembre del 2014

I.

INTRODUCCIN.
Todas las clulas del sistema inmunitario necesitan estar conectadas entre s para
elaborar de forma conjunta y ordenada una respuesta que termine con la eliminacin del
patgeno. Para ello, las clulas utilizan dos medios principales de comunicacin: uno es el
contacto directo mediante las distintas molculas de membrana. Otra forma de
relacionarse, igualmente importante, es mediante la sntesis y Iiberacin de pequeas
protenas que reciben el nombre genrico de citosinas. Estas citosinas son producidas en
los primeros instantes de la activacin celular, alertando a Las diferentes clulas que
poseen receptores de citosinas en la membrana, de que hay una respuesta inmunitaria en
marcha.
A menudo tienen un efecto local, actuando en el espacio de reconocimiento antignico,
aunque tambin pueden actuar sobre dianas que se encuentran ms alejadas.
Sus funciones son regularla duracin y la amplitud de la respuesta inmunitaria, tanto innata
como especfica, reclutar clulas a la zona en conflicto (inflamacin), e inducir la
generacin de nuevas clulas a partir de los precursores hematopoyticos.
Las citoquinas son protenas solubles producidas en forma transitoria por efecto de un
estmulo. stas representan el lenguaje universal de las clulas, y gracias a ellas las
clulas reconocen lo que est ocurriendo a su alrededor y establecen en consecuencia
una respuesta. Las citoquinas participan, entre otros, en la proliferacin y diferenciacin
celular, la hematopoyesis, la actividad microbicida, la reaccin inflamatoria, la respuesta
inmune especfica y no especfica, y en procesos relacionados con el desarrollo de los
organismos vivos. Las citoquinas regulan la respuesta inmune induciendo o inhibiendo la
produccin de otras citoquinas y sus respectivos receptores as como activando
mecanismos de transduccin de seales en clulas blanco o sobre ellas mismas.
El nmero de citoquinas descubiertas ha ido en continuo aumento en los ltimos aos, as
como los conocimientos en cuanto a los mecanismos regulatorios de stas. Un conjunto
particular de citoquinas corresponde a la familia de las quimioquinas las que en total
suman actualmente tantas como el resto de las citoquinas. Las quimioquinas sern
tratadas en forma separada en el presente informe, debido a que poseen propiedades
particulares y a la importancia que han ido adquiriendo. Hoy en da existe una gran
cantidad de conocimientos acerca de los mecanismos de accin de las citoquinas, sin
embargo, sus acciones in vivo no son bien comprendidas debido a la complejidad de las
numerosas interacciones celulares en las que ellas participan.

II.

OBJETIVOS.
Determinar el concepto y la importancia de las citoquinas como parte del sistema
inmunitario.
Identificar las funciones de las citoquinas.
Valorar la importancia de quimiquinas y su rol en la respuesta inmunitaria.

III.

MARCO TERICO.

1. PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS.

Se denomina genricamente citosinas al conjunto de protenas de bajo peso molecular, a
menudo glicosiladas y generalmente monomericas que sintetizan las clulas del sistema
inmunitario (y otras) en respuesta a los patgenos, o sus productos o a otras seales
relacionadas.
Dentro de este nombre se agrupan las protenas lIamadas linfocinas, monocinas,
quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimuladores de colonias. Estos
nombres hacen referencia a como se descubrieron, por ejemplo, producidas por linfocitos
(linfocinas), monocitos (monocinas) o funcin de las citosinas (quimiotaxis, inhibicin viral,
hematopoyesis).
Los productores mayoritarios de estas protenas son los macrfagos y los linfocitos T, ya
que actan como los principales reguladores de fa respuesta inmunitaria innata y especifica
respectivamente, aunque otras clulas del sistema inmunitario (y tambin clulas sin
funcin inmunolgica) sintetizan distintas citosinas cuando se activan. Los endoteliocitos,
los mastocitos y los hepatocitos, en particular, son grandes productares de citocinas.
La mayor parte de las citoquinas han sido caracterizadas en cuanto a peso molecular,
secuencia de DNA y aminocidos, e incluso los genes que codifican para ellas han sido
localizados a nivel de cromosomas tanto en humanos como en ratn. Los receptores de las
citoquinas y sus mecanismos de accin molecular han sido tambin ampliamente
estudiados en los ltimos aos. En la mayor parte de las investigaciones se utiliza la
citoquina recombinante la que, en general, muestra las mismas funciones que las
citoquinas producidas en forma natural.
Cuando se descubrieron las citoquinas se pens que ellas estaban relacionadas
nicamente con la comunicacin entre los leucocitos y de all que se les dio el nombre de
interleuquinas para lo cual se utiliz la abreviatura IL seguida de un nmero (por ejemplo
IL-1, IL-2, etc.). Pero luego se demostr que la funcin biolgica de estos factores solubles
afectaba a clulas de otros orgenes. Fue entonces que se acu el trmino ms general
de citoquinas.

Sin embargo, no todas las citoquinas son denominadas segn esta terminologa y en
muchos casos se utiliza ms bien una abreviatura relacionada con la funcin de la
molcula (por ejemplo, TNF factor de necrosis tumoral, primera funcin asociada a esta
citoquina). Adems existe una categora especial de citoquinas, las quimioquinas, las

cuales tienen propiedades quimiotcticas hacia diferentes tipos celulares, y poseen

caractersticas especiales que las distinguen de las citoquinas.
Las citoquinas son factores proteicos solubles, producidos transitoriamente frente a un
estmulo. La produccin de citoquinas es controlada a nivel transcripcional y existe un
segundo nivel de control dado por la inestabilidad de los mRNA. La accin de las citoquinas
es local, pudiendo en algunos casos, ejercer su funcin sobre la misma clula productora
de la citoquina (actividad autocrina) o sobre clulas vecinas (actividad paracrina). En
algunos casos pueden tener actividad endocrina cuando son producidas en grandes
cantidades y pasan a la circulacin.
En general, las citoquinas se encuentran en estado de monmeros, pero en algunos casos
la forma activa est conformada por dmeros o trmeros de la misma molcula. Esta
caracterstica de las citoquinas es importante, ya que se piensa que la forma activa u
oligomrica de las citoquinas induce la oligomerizacin del receptor, es decir, pone en
contacto o aproxima las diferentes subunidades que conforman el receptor funcional.
La produccin de una citoquina desencadena variadas reacciones. Induce la secrecin de
al menos otra citoquina, puede suprimir la actividad de otras citoquinas o bien puede
inducir una cascada de citoquinas. La cantidad de citoquina producida tiene relacin con la
actividad biolgica de ella misma. A menudo, las citoquinas actan en sinergia o en forma
antagnica. Por otra parte, una citoquina puede inducir la expresin de su propio receptor
en la clula que la est secretando o en clulas vecinas, o bien puede inducir la expresin
de un receptor para otra citoquina. Las propiedades de las citoquinas demuestran que
existe una red de interacciones celulares muy compleja y difcil de estudiar en los
organismos vivos. Por esta razn, y a pesar de tener una enorme cantidad de
conocimientos acerca de una citoquina particular, su utilizacin teraputica es hoy en da
muy limitada.
2. RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS Y MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE
SEALES.
2.1.

Receptores de citoquinas.
Para ejercer su funcin, las citosinas necesitan unirse a receptores de membrana en las
clulas diana. Estos receptores son glicoproteinas de membrana, compuestas
generalmente par varias subunidades, las cuales a menudo son compartidas par ms
de un receptor, cuya funcin es transmitir las seales de activacin al interior celular.
La comprensin del mecanismo de accin de las citoquinas ha avanzado gracias al
conocimiento que se ha adquirido de los receptores de stas, los cuales son

responsables de transmitir la seal extracelular enviada por el ligando hacia el interior

de la clula.

Los receptores para las citoquinas son protenas de transmembrana altamente

especficos, siendo en su mayor parte, especficos para una especie.
Analizando la estructura proteica, tanto de la zona de reconocimiento del receptor por
su ligando como de la zona citoplasmica de transmisin de serial, se han clasificado los
receptores dentro de distintas familias.
Receptores de citoquinas.
Tipo

Ligando

Estructura.

Receptores para citocinas

IL-2,IL-3,IL-4,IL-S,IL-6,IL-

de clase I (Receptores de

7,IL-9,IL-12,IL-13,

hematopoyetinas)

1S,GM-CSF,G-CSF,EPO

Receptores para citocinas

IFN-a, IFN-~, IFN-y

de clase II

IL-l0,IL-20, IL-22, IL-28

Receptores de tipo Ig

IL-l, IL-16,IL-18, c-klt

IL-

Receptores para la familia

TNF- , TNF- , CD40, Fas

de TNF

Receptores
quimocinas

para

CCL2, CCL3,CClS, ...

CXCL1, CXCL8, ...
CX3CL1, XCL1

Receptores para TGF-

TGF- , TGF-

Es sorprendente el hecho de que jams se haya podido demostrar que una citoquina
determinada sea capaz de inhibir la unin de otra citoquina a su receptor. La
especificidad de especie que se le atribuye a las citoquinas podra explicarse a nivel de
unin a su receptor.
Las clulas pueden presentar en su superficie receptores para varias citoquinas siendo
su nmero muy bajo, entre 100 a 1.000 receptores por clula. Sin embargo se necesita
que slo una fraccin de los receptores sea ocupada para ejercer una mxima actividad
biolgica. El receptor funcional de una citoquina est, generalmente, formado por la
subunidad que une la citoquina y una o ms subunidades diferentes ms bien
relacionadas con la transduccin de la seal. Los receptores de las citoquinas han sido
clasificados en familias de acuerdo a homologas estructurales, a la presencia de
ciertos dominios conservados, o a homologas funcionales. A estas superfamilias
pertenecen tambin protenas que no son, necesariamente, receptores para citoquinas:
Familia de receptores hematopoyticos. La familia ms numerosa es la de los
receptores hematopoyticos o receptores de tipo I, que contienen en su secuencia
primaria de aminocidos el motivo WSXWS en la regin extracelular adems de 2
dominios extracelulares con cistenas conservadas. Esta familia incluye las cadenas y
de IL-2R, IL-4R, las cadenas y de IL-3R, las cadenas y de IL-5R, IL-6R,
gp130, IL-9R, IL-12R, G-CSFR (Granulocyte Colony Stimulating Factor Receptor),
GM-CSFR (Granulocyte/ Macrophage Colony Stimulating Factor Receptor), CNTFR,

LIFR, EpoR (Erythropoietin Receptor), PRLR (Prolactin Receptor) y GHR (Growth

Hormone Receptor). La sealizacin a travs de este tipo de receptores no est bien
definida aunque se han descrito la fosforilacin en tirosinas y activacin de varias
protenas celulares en respuesta a las citoquinas. Estos receptores no tienen actividad
tirosina kinasa intrnseca por lo tanto se deben asociar directa o indirectamente con
otras protenas tirosina kinasas, las Janus kinasas (JAK), las cuales activan protenas
citoplasmticas estimuladoras y activadoras de la transcripcin llamadas STATs
(STAT1, STAT2, etc). Una vez que se produce la fosforilacin de una o ms STATs,
stas pueden formar dmeros u oligmeros para en seguida translocarse al ncleo de la
clula y activar directa o indirectamente la transcripcin. Otros substratos incluyen PI3K, Raf-1 y src kinasas.

Familia de los receptores del tipo interfern.

Una familia propia de los receptores de las citoquinas es la familia de los receptores del
tipo interfern (IFN) o de tipo II, entre los cuales se cuentan IFN/R, IFN-R e IL-10R.
La transduccin de la seal por estos receptores involucra la fosforilacin y activacin
de la familia de las kinasas JAK al igual que los de la familia de tipo I. Estos
mecanismos han sido descritos con bastante precisin para los interferones, no as
para IL-10.
Superfamilia de las inmunoglobulinas. Otra familia de receptores es aquella que
contiene dominios extracelulares del tipo de las inmunoglobulinas, a la cual pertenecen
adems varias protenas que tienen un rol fundamental en la respuesta inmune y que
no son receptores para citoquinas. Esta familia es caracterizada por una unidad
estructural de alrededor de 100 aminocidos con un puente desulfuro que le confiere un
plegamiento caracterstico de los dominios de las inmunoglobulinas. Los receptores de
las citoquinas pueden contener uno o ms de estos dominios. Entre los receptores para
las citoquinas que pertenecen a esta familia se encuentran IL-1R, IL-6R, FGFR
(Fibroblast Growth Factor Receptor), PDGFR (Platelet Derived Growth Factor
Receptor), M-CSFR (Macrophage Colony Stimulating Factor Receptor) y c-kit,
tambin denominado SCFR (Stem Cell Growth Factor Receptor).

Familia con actividad tirosina kinasa intrnseca. La familia de los receptores con
actividad tirosina quinasa intrnseca la constituye EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor), PDGFR, c-kit, M-CSFR y FGFR. El mecanismo de transduccin de seal
para estos receptores involucra la oligomerizacin inducida por la unin de la citoquina.

Esta oligomerizacin produce autofosforilacin del receptor, lo que a su vez lleva a la

unin de otras protenas que contienen dominios SH-2 (dominios src homlogos que se
unen a tirosina fosforilada) y que estn involucradas en la cascada de seales.
Receptores tipo TNF. Una ltima familia de receptores la constituyen los receptores
del tipo TNF (Tumor Necrosis Factor), entre los cuales se cuentan NGFR (Nerve
Growth Factor Receptor), TNFR-I (p55), TNFR-II. Otras protenas como Fas y CD40 (la
protena Fas juega un rol en la induccin de la apoptosis y CD40 est involucrado en la
activacin de los linfocitos B mediante contacto directo con el linfocito T) pertenecen a
esta familia de receptores. Los miembros de esta familia se caracterizan por la
presencia de tres o cuatro motivos (dominios) de alrededor de 40 aminocidos con
predominancia de cistenas en la parte extracelular de la molcula.
Los mecanismos de transduccin de seales de esta familia llevan a la activacin de la
expresin gnica o a la apoptosis. Estos dos mecanismos son mediados por
adaptadores moleculares.
Tal como se ha mencionado, en numerosos casos los receptores de las citoquinas
estn formados por dos o tres subunidades, una de las cuales tiene por funcin unir la
citoquina y las otras subunidades estn encargadas de transmitir la seal hacia el
interior de la clula. El receptor funcional y de alta afinidad lo constituye el complejo
formado por las diferentes subunidades. En algunos casos la subunidad transductora
de la seal puede ser compartida por los receptores de varias citoquinas como es el
caso de la cadena del receptor de IL-2 que se une al receptor de IL-4, IL-7, IL-9 e IL15. Otro ejemplo es la cadena de GM-CSF que se une al receptor de IL-3 e IL-5, y la
subunidad gp130 que es compartida por IL-6R, CNTFR, LIFR (Leukaemia Inhibitory
Factor Receptor) y OSMR (Oncostatin M Receptor).
Si consideramos adems que la subunidad que comparten estos diferentes receptores
es la protena transductora de la seal, esto permitira explicar por qu diferentes
citoquinas son capaces de ejercer una misma funcin, es decir la "redundancia" de las
citoquinas.
2.2.

Transduccin de seales. Por otra parte, ltimamente se han descubierto formas

solubles de muchos de los receptores de las citoquinas. Existen varias hiptesis
respecto a la funcin de estos receptores solubles. Primero, los receptores solubles
seran producidos por ruptura enzimtica con lo cual impediran que la citoquina
pudiese efectuar su accin sobre la clula blanco. Tambin los receptores solubles
podran encontrarse en el espacio extracelular y como tal competiran por la citoquina
disponible actuando entonces como factores de regulacin negativo. Sin embargo, los

receptores solubles que se encontraran en el espacio extracelular podran tener como

funcin estabilizar la citoquina en el lugar, en cuyo caso estaran ms bien teniendo un
efecto positivo sobre la accin de sta. Una ltima hiptesis discutida en la literatura es
que los receptores solubles se podran ligar a protenas de la superficie de una clula
que normalmente no tiene receptor para la citoquina y de esta manera hacerla sensible
a sta.
Los mecanismos de transduccin de seales de los receptores de tipo I y II han sido
extensivamente estudiados y se ha demostrado que involucran las JAK kinasas y las
protenas STATs.
Se ha demostrado directamente que la unin de una citoquina a su receptor induce la
transcripcin de genes especficos a travs de la activacin de las STATs.
Se observa que citoquinas que comparten la subunidad transductora de la seal, como
es el caso de la IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 para la cadena

, esto lleva a que se

activen en todos estos casos las mismas JAKs kinasas (JAK-1 y JAK-3), sin embargo
existen diferencias en cuanto a las STATs que son activadas en cada caso. Al parecer
son las STATs las que le dan la especificidad a las citoquinas. En este mismo sentido
cabe notar que casi nicamente los ratones knock out para las subunidades comunes
a varias citoquinas, las JAK kinasas o bien las STATs son indispensables haciendo la
mutacin letal.
3. PRINCIPALES ACTIVIDADES BIOLGICAS DE LAS CITOQUINAS.
Las citoquinas participan principalmente en la respuesta inmune innata y la reaccin
inflamatoria, en la respuesta inmune especfica o adquirida y en la hematopoyesis. Estas
actividades se manifiestan en la proliferacin y diferenciacin celular, la induccin de la
sntesis de protenas o de mRNA, su participacin en la activacin celular, su papel como
factores quimiotcticos y tambin su participacin en fenmenos como la apoptosis.
3.1.

Inmunidad innata.
Un organismo puede ser infectado por numerosos tipos de patgenos, para lo cual se
requieren diferentes medios para su eliminacin, adems de diversos mecanismos
efectores. Las clulas implicadas en la inmunidad innata o natural son capaces de
desarrollar diferentes funciones y de discriminar en funcin del patgeno qu tipo de
funcin efectora debe ser activada.
Por el contrario, las clulas de la inmunidad especfica, los linfocitos, no presentan esta
especializacin sino despus de la etapa de activacin. Los linfocitos vrgenes son, en
este sentido, clulas pluripotentes, que pueden diferenciarse hacia distintos linajes
dependiendo de las seales que provengan del medio ambiente. Estas seales son

inducidas por el patgeno sobre las clulas efectoras de la inmunidad natural. Cada tipo
de clula efectora una vez activada producir diferentes citoquinas dependiendo de la
naturaleza del patgeno. Estas citoquinas producidas tempranamente en la infeccin,
determinan finalmente el tipo de respuesta del sistema inmune especfico. Por lo tanto
la inmunidad innata y especfica estn integradas en la respuesta inmune.
Dentro de la respuesta inmune innata consideraremos el efecto de las citoquinas en
forma separada en la respuesta a patgenos de origen viral, recordando que la
respuesta establecida y la produccin de citoquinas tendrn consecuencias en la
respuesta inmune especfica as como en la hematopoyesis.
3.1.1. Inmunidad antiviral. Existen dos tipos de respuestas a la infeccin por un virus. En
primer lugar se estimula la produccin de interferones de tipo I, es decir INF- o IFN, los cuales tienen como funcin inhibir la replicacin viral. Por otra parte, la
infeccin viral provoca la activacin de las clulas NK las cuales son capaces de
matar una amplia variedad de clulas infectadas por virus. Los IFNs de tipo I
aumentan adems la actividad ltica de las clulas NK, las cuales pueden matar en
forma ms eficaz las clulas infectadas.
Existen al menos 20 genes para interferones de tipo los cuales estn localizados
en una misma regin en el cromosoma 21 en humanos. Las preparaciones naturales
de IFN- comprenden una mezcla de stos. Los macrfagos son las mejores clulas
productoras de IFN- y por esto se lo llama interfern leucocitario. El IFN- consiste
de un nico producto gnico, localizado en la misma regin cromosmica del IFN- .
Estos dos tipos de interferones presentan muy poca homologa estructural, sin
embargo se unen al mismo receptor celular.
Los interferones inducen diversos efectos sobre las clulas. Primero, inhiben la
replicacin del RNA o DNA viral mediante la sntesis de varias enzimas, entre las
cuales la 2'-5'oligoadenil sintetasa es la mejor estudiada. Esta accin de los
interferones es paracrina, es decir, su accin se lleva a cabo en las clulas vecinas
que no han sido infectadas. Este efecto es conocido como la induccin del estado
antiviral en el cual la proliferacin celular es inhibida. Los interferones de tipo I
aumentan la expresin de las molculas de histocompatibilidad de clase I (MHC
clase I) e inhiben la expresin de las molculas MHC clase II. Ya que los linfocitos
citotxicos (LTc) reconocen los antgenos en funcin de las molculas MHC clase I,
la accin de este tipo de interfern favorece el desarrollo de una respuesta inmune
especfica celular de tipo Th1.

Algunas citocinas de la inmunidad innata.

Citocinas Principales

clulas Clulas diana

Funcin principal

productoras
IL-1

Macrfagos,

monocitos, Macrfagos

clulas epiteliales.

Activacin

Linfocitos T
Hipotlamo

Induccin de la fiebre

Vasos sanguneos

Inflamacin.

Hgado

Induccin de protenas de
fase aguda

IL-6

Macrfagos, linfocitos T

Vasos sanguineos

Inflamacin

Hipotlamo

Induccin de fiebre

Hgado

Induccin de protenas de
fase aguda.

Linfocitos B
IL-12

Macrfagos,

Activacin y proliferacin

clulas Linfocitos

dendrticas, neutrofilos

linfocitos

NK, Activacin

induccin

de

Th1, sntesis de IFN-

linfocitos Tc
IL-18

Macrfagos

Linfocitos T y NK

Activacin

induccin

de

sntesis de IFNIL-23

Maacrofagos,

clulas Linfocitos Th

Diferenciacin a Th 17.

dendriticas
TNF-

Macrfagos,

monocitos, Neutrfilos,

linfocitos NK, linfocitos T

Activacin.

monocitos
Vasos sanguneos

Inflamacin

Hgado

Induccin de protenas de
fase aguda

Diversos

tipos Citotoxicidad

celulares.
IFN-

Macrfagos y otros muchos Casi

tipos celulares

todas

cuando se clulas nucleadas.

infectan con virus.

IFN

Fibroblastos,
epiteliales

las Actividad

antiviral,

incrementa a la expresin
HLA de clase I.

clulas Casi

todas

clulas nucleadas

las Actividad

antiviral,

incrementa a la expresin
HLA de clase I

3.1.2. Citoquinas e inflamacin. La inflamacin es una respuesta fisiolgica normal al

dao, ya sea mecnico o infeccioso. En las primeras etapas se encuentra localizada,
pero luego puede desarrollarse una respuesta sistmica.
Las principales alteraciones observadas son: coagulacin, exudacin plasmtica,
activacin del sistema del complemento, diapedesis y migracin leucocitaria,
activacin de clulas mononucleares y polimorfonucleares y produccin de
mediadores solubles, entre ellos citoquinas.
Todos los procesos inflamatorios, ya sean de origen inmune u otro, llevan consigo la
activacin de macrfagos residentes y la infiltracin de leucocitos desde la sangre.
La activacin induce cambios en las clulas entre los cuales se incluyen la
produccin de citoquinas. Determinadas citoquinas originan directa o indirectamente
la cascada de eventos que genera otros mediadores esenciales en la respuesta
inflamatoria.
De las numerosas citoquinas presentes en el sitio de la inflamacin, dos de ellas, IL1 y TNF- (Tumor Necrosis Factor-), juegan un papel fundamental. Algunas de
sus acciones sobre diversos tipos celulares son: la produccin de mediadores
lipdicos, enzimas proteolticas y radicales libres, todos los elementos involucrados
en el dao observado. IL-1 y TNF- ejercen su actividad citotxica sobre tejidos
como el endotelio vascular, el cartlago, los huesos, msculos y las clulas de los
islotes de Langerhans.

Otras citoquinas, tales como el IFN- , IL-3 o GM-CSF, que pueden ser producidas
por otras clulas presentes o atraidas al sitio de la inflamacin, las cuales actan
amplificando la respuesta inflamatoria y aumentando la produccin de IL-1 y TNF-
por los macrfagos.
Las citoquinas producidas en el sitio de la inflamacin participan directamente en el
reclutamiento de leucocitos en el foco inflamatorio. Este efecto es mediado por la
produccin de quimioquinas, tales como IL-8 y MCP-1 (Monocyte Chemoattractant
Protein). Adems, en clulas endoteliales, IL-1, TNF-+e IFN- , inducen la
expresin de molculas de adhesin tales como ICAM-1 (Intercellular Adhesion
Molecule 1) y VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) participando de esta
manera directamente en la adherencia de clulas sanguneas. Por otra parte, IL-1,
TNF- e IL-8 alteran la permeabilidad vascular y permiten una extravasacin de
protenas plasmticas.

La IL-6, muy abundante en los procesos inflamatorios, induce la produccin de las

protenas de fase aguda en los hepatocitos y la respuesta febril junto a IL-1 y TNF-.
La reaccin inflamatoria es inhibida por varias citoquinas antinflamatorias, entre las
cuales se encuentran TGF- (Transforming Growth Factor beta), IL-4 e IL-10 que
inhiben la produccin de IL-1 y de TNF-. Los glucocorticoides tienen igualmente
esta capacidad y son producidos por una cascada de eventos iniciada por IL-1, TNF e IL-6 a travs del sistema o eje neuroendocrino. La nocin de red de citoquinas se
ilustra perfectamente con la participacin de estos mediadores en la reaccin
inflamatoria.
Las prostaglandinas inducidas por IL-1 y TNF- causan muchos de los efectos
observados

en

la

inflamacin.

Diversos

tipos

celulares

pueden

producir

prostaglandinas (siendo PGE-2 la ms importante) en respuesta a IL-1 y TNF-. Otro

mediador lipdico que se produce en la inflamacin es el factor activador de
plaquetas (PAF) que junto con las prostaglandinas aumentan la permeabilidad
vascular inducida por IL-1.
La produccin de radicales libres, principalmente xido ntrico (NO), es altamente
eficiente en la eliminacin de microorganismos.
Sin embargo, el estrs oxidativo provocado por los radicales libres, daa numerosas
clulas. La produccin de NO es inducida fuertemente a travs de IL-1 y TNF- en
clulas endoteliales, monocitos/macrfagos y fibroblastos.
En resumen, IL-1 y TNF- tienen tanto efectos beneficiosos como dainos para el
organismo. Entre estos ltimos tenemos las lesiones vasculares, la degradacin del
cartlago, ostelisis, protelisis y citotoxicidad sobre clulas de los islotes de
Langerhans. Tambin ejercen un fuerte efecto en el sistema nervioso central,
induciendo fiebre, somnolencia y la produccin de glucocorticoides.
3.2.

Citoquinas y respuesta inmune.

Las citoquinas regulan una gran variedad de respuestas inmunes, estimulando o
inhibiendo el crecimiento y la diferenciacin de las clulas que componen el sistema
inmune. Las citoquinas seleccionan el tipo de respuesta inmune y tambin los
mecanismos efectores. Las respuestas inmunes mediadas por clulas involucran la
activacin de macrfagos, linfocitos T "helper" (CD4+) y linfocitos T citotxicos (CD8+).
Los linfocitos T, B y los macrfagos responden a la estimulacin antignica produciendo
una variedad de citoquinas las cuales pueden estimular o inhibir clulas efectoras de la
respuesta inmune. Los linfocitos B se activan y producen inmunoglobulinas
dependiendo de las seales que reciben de las clulas Th. Los linfocitos B pueden

producir distintas clases de inmunoglobulinas con diferentes afinidades dependiendo de

las citoquinas que ellos encuentren. La activacin de los linfocitos T y B lleva al
desarrollo de la memoria inmunolgica T y B, lo que le da al sistema inmune la
capacidad de responder de manera ms rpida y eficaz frente a un estmulo posterior.
3.2.1. Citoquinas y diferenciacin de clulas linfoides.
En un estado temprano del desarrollo en el timo, algunas citoquinas entre las cuales
se incluyen SCF (Stem Cell Factor), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-7 y TNF-,
pueden jugar un papel importante en la diferenciacin de los linfocitos T. Las clulas
que conforman el estroma tmico interactan con los timocitos en los diferentes
estados de desarrollo y regulan la produccin de citoquinas de todo el sistema. La
combinacin de SCF, IL-3, IL-6 e IL-7 mantienen el crecimiento de las clulas
troncales hematopoyticas provenientes de la mdula sea.

Los precursores tmicos linfoides expresan el receptor para SCF (CD117), y la

expresin de CD117 se correlaciona negativamente con la iniciacin del
reordenamiento de la cadena del TCR. La respuesta proliferativa temprana de los
timocitos a SCF se ve aumentada por la presencia de IL-7, citoquina que es
producida por las clulas que conforman el estroma. IL-1 e IL-7, as como TNF-,
estn involucradas en la maduracin de los precursores tempranos de los timocitos
CD3- CD4-CD8- hacia el estado de clulas pro-T que luego pueden dar origen a
linfocitos T funcionalmente competentes. IL-2 induce el receptor de alta afinidad para
IL-2 en forma autocrina en los timocitos y regula la fase proliferativa temprana
permitiendo el pasaje de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. IL-2 participa
adems en la posterior diferenciacin de las clulas T. El estudio de los receptores
para las citoquinas en los timocitos, demostr que los receptores para IL-1, IL-2 e IL4 estn regulados en el desarrollo y que su expresin est coordinada con la
produccin de IL-1 por las clulas estromales y la produccin de IL-2 e IL-4 por los
timocitos. Finalmente, las citoquinas influencian tambin el reordenamiento del
receptor de los linfocitos T (TCR).

3.2.2. Clulas Th1 y Th2.

A. Polarizacin de las clulas T "helper". Los linfocitos T maduros producen
citoquinas en respuesta a una estimulacin antignica. La produccin de citoquinas
por los linfocitos T activados depende de las seales que recibe del microambiente
constituido por las clulas presentadoras de antgeno (CPA) y clulas accesorias de

la respuesta inmune. En ratn y humanos, estudios realizados con clones de clulas

Th (CD4+) han demostrado la existencia de al menos 2 subpoblaciones de clulas
Th: Th1 y Th2. Estas subpoblaciones difieren en el espectro de citoquinas que ellas
secretan una vez que son activadas: Los linfocitos LTh1 secretan IL-2, IFN- , TNF-
y los Th2 secretan IL-4, IL-5, IL-10. Se ha demostrado adems que las clulas T
CD8+ y algunas clulas T tienen patrones de secrecin de citoquinas similares a
Th1 y Th2, aunque no secretan IL-2.
La polarizacin de los linfocitos T se debe a una secrecin temprana de citoquinas
por clulas que participan probablemente en la inmunidad natural, como son
macrfagos, clulas NK y en algunos casos incluso clulas epiteliales. La secrecin
de citoquinas por estas clulas accesorias depende de la naturaleza del antgeno, de
la va de introduccin del antgeno as como de la concentracin del antgeno. IL-12,
IFN-

e IL-4 juegan un papel crtico en la diferenciacin hacia una u otra

subpoblacin de linfocito Th. Hasta hace poco se pensaba que los macrfagos, las
clulas T NK1.1+ y los mastocitos eran los responsables de la produccin temprana
de estas citoquinas. Sin embargo, eosinfilos, neutrfilos, clulas epiteliales, clulas
dendrticas y keranocitos producen y pueden guardar grandes cantidades de stas y
otras citoquinas en funcin del estmulo que ellas reciben. No se conocen an
marcadores de superficie especficos de Th1 o Th2, aunque la molcula CD30 es un
buen candidato para las clulas Th2. Las clulas Th1 y Th2 tienen diferentes
requerimientos para la proliferacin y activacin.
Las clulas Th1 usan IL-2 como factor de crecimiento autocrino y casi no responden
a IL-4. Las clulas Th2 usan IL-4 como factor de crecimiento autocrino pero tambin
proliferan en respuesta a IL-2. Las clulas Th2 pueden ser activadas en ausencia de
CPA por anticuerpos dirigidos contra TCR/CD3, pero necesitan IL-1 como coestmulo
para proliferar. La IL-1 regula positivamente la produccin de IL-4, as como la
expresin del IL-2R. Se desconoce si aumenta la expresin del IL-4R. Aparentemente
IL-4 aumenta la expresin del IL-1R. Se puede concluir de esto ltimo que IL-1 e IL-4
son interdependientes. Las clulas Th1 no requieren IL-1 como coestmulo para su
proliferacin y no expresan el receptor para esta citoquina.
Las clulas Th1 y Th2 regulan mutuamente su actividad a travs de la produccin de
citoquinas inhibitorias de la proliferacin de una u otra subpoblacin. IFN- e IL-4
son antagnicas en el desarrollo de clulas Th2 o Th1, respectivamente.
Es as como, IFN-

inhibe la proliferacin de Th2, mientras que IL-10 inhibe la

proliferacin de Th1 mediante la inhibicin de la produccin de IFN- .

Esta regulacin puede ocurrir tambin a nivel de las clulas efectoras activadas por
estas subpoblaciones. Por ejemplo, en la produccin de diferentes isotipos de
inmunoglobulinas, IL-4 induce la produccin de IgE, mientras que IFN- induce la
produccin de IgG2a. De manera general Th1 regula negativamente la produccin
de anticuerpos inducida por las clulas Th2 en las clulas B.
B. Precursores de las clulas Th1 y Th2.
Las clulas Th1 y Th2 derivan de una poblacin Th0, capaz de secretar ambos
patrones de citoquinas. Th0 puede representar un progenitor no comprometido con la
capacidad de diferenciarse hacia una u otra poblacin dependiendo de las seales
que reciba del microambiente. Es posible postular que existen clulas T
precomprometidas capaces de secretar ambos patrones de citoquinas, antes de
desarrollarse en una clula comprometida hacia un determinado linaje T. Si esto
fuera cierto, la activacin policlonal de clulas T debera llevar a la produccin del
conjunto completo de citoquinas, pero en realidad slo se encuentran grandes
cantidades de IL-2. Esto implica que la clula T virgen, solamente es capaz de
producir IL-2. En otros estudios en los cuales se activan las clulas T con formol
miristato (PMA) y ionforo de Ca, se demostr la produccin de IL-2 e IL-4. La
identidad de Th0 no est an establecida.
C. Funcin de las clulas Th1 y Th2 in vivo.
La activacin de las clulas Th por interaccin con un ligando, lleva a la clula Th en
reposo a diferenciarse hacia algn subgrupo funcional caracterizado por el espectro
de citoquinas que secretan. Las clulas Th1 secretan IL-2 e IFN- y activan los
macrfagos y reacciones de hipersensibilidad retardada. Las clulas Th2 producen
IL-4, IL-5 e IL-10, las cuales son importantes para la produccin de IgE, y suprimen la
inmunidad mediada por clulas. Se ha postulado una tercera subpoblacin de
linfocitos Th, Th3, la cual secretara principalmente TGF-. En este ltimo tiempo
parece haberse encontrado finalmente las clulas T supresoras postuladas hace
muchos aos, actualmente llamadas clulas T reguladoras. Esta subpoblacin tiene
la caracterstica de coexpresar CD4 y CD25 en forma endgena, y de secretar
principalmente IL-10, una citoquina reconocidamente inhibitoria.
Actualmente existen evidencias indirectas de estas subpoblaciones ya que estos
estudios han sido realizados en clulas activadas o en determinadas patologas.
Algunas respuestas inmunes parecen ser dominadas por una u otra subpoblacin,
resultados inferidos a partir del espectro de citoquinas que se produce en una
patologa particular.

Por ejemplo, la inmunizacin con un antgeno en adyuvante de Freund completo,

lleva a respuestas de tipo DTH (hipersensibilidad de tipo retardada) e involucran IFNy anticuerpos, pero no del tipo IgE. El mismo antgeno adsorbido en almina
provoca la produccin de IgE y poca DTH. La infeccin de ratones con ciertos tipos
de parsitos (Helmnticos) produce gran cantidad de IgE, eosinofilia y una reducida
cantidad de IL-2 e IFN- . Por lo tanto se produce una respuesta selectiva de tipo
Th2. La infeccin con bacterias activa una respuesta dominante de tipo Th1, con
altos niveles de IgG2a.
Diferentes cepas de ratones pueden activar selectivamente una u otra respuesta
contra un mismo antgeno. Ratones Balb/c infectados con Leischmania mayor,
producen una enfermedad fatal la cual est dominada por altos niveles de IL-4. Este
efecto se puede revertir si se les inyecta anticuerpos anti-IL-4 o transfiriendo clulas
Th1. Sin embargo, C57Bl/6 produce una respuesta de tipo Th1 y elimina la infeccin.
En general, agentes infecciosos intracelulares expanden clulas Th1, mientras que
antgenos exgenos expanden respuestas de tipo Th2. No se sabe cules son los
factores que activan una respuesta de tipo Th1 o Th2, pero estos hechos involucran
adems componentes genticos.
Otro rol funcional asignado a las clulas Th1 y Th2 es su participacin en el cambio
de clase de inmunoglobulinas secretada por los linfocitos B. Esto ltimo es
importante, ya que el cambio de isotipo lleva a un cambio en la funcin efectora del
anticuerpo producido, sin cambiar su especificidad por el antgeno. Las clulas Th1
regulan principalmente la produccin de IgG2a por los linfocitos B, mientras que las
clulas Th2 regulan la produccin de IgE. Ambos tipos de clulas Th son capaces de
regular la produccin de IgM y de IgG3. Los linfocitos Th1 son clulas pobremente
ayudadoras para los linfocitos B. Esto en parte debido a la produccin de IFN- que
inhibe la estimulacin producida por IL-4, en particular para la produccin de IgE.
Estas clulas presentan tambin actividad citotxica contra los linfocitos B
presentadores de antgeno, de all que aparezcan como clulas supresoras de un
determinado isotipo de inmunoglobulina.
D. Subpoblaciones de linfocitos Th humanos
Los estudios realizados in vitro con clones de linfocitos T activados, no han permitido
demostrar la existencia de patrones de secrecin bien definidos. Los linfocitos Th
humanos se parecen ms a los linfocitos Th0 murinos. Clones de clulas T
derivados de dadores reactivos a alergenos o inmunizados con toxina tetnica, han

demostrado la presencia de clones especficos para alergenos selectivamente

enriquecidos en clulas capaces de producir IL-4.

3.2.3. Activacin de linfocitos B.

Los linfocitos B en reposo pueden ser activados de manera independiente o
dependiente de los linfocitos T. En cualquiera de los casos, la presencia de
determinadas citoquinas es indispensable. Las citoquinas tienen dos funciones
principales en las respuestas mediadas por inmunoglobulinas: participan en las fases
proliferativas y de diferenciacin de los linfocitos B y promueven selectivamente el
cambio de clase de las inmunoglobulinas (switch isotpico).
Numerosas citoquinas pueden estimular la proliferacin de los linfocitos B. De las
citoquinas producidas por los linfocitos Th, IL-2, IL-4 e IL-5 participan en la
proliferacin y adems pueden actuar en sinergia para llevar a cabo este efecto.
La IL-6, que es producida por varios tipos celulares participa en la proliferacin de
los linfocitos B ya diferenciados productores de anticuerpos (plasmocitos). IL-1, IL-10
y TNF estimulan su crecimiento in vitro.
Las citoquinas participan directamente en la secrecin de anticuerpos en respuesta
a un antgeno. En el ratn ha sido demostrado que IL-4 e IL-5 participan en esta
funcin. En humanos se ha podido demostrar que IL-2 e IL-6 aumentan la
produccin de anticuerpos. Probablemente todas estas citoquinas participan en
ambos sistemas en la produccin de anticuerpos, slo que el resultado est
reflejando diferentes condiciones experimentales.
La funcin ms especfica de las citoquinas sobre los linfocitos B es su participacin
en el cambio de isotipo de la inmunoglobulina secretada. Los ejemplos ms claros
de esta funcin de las citoquinas son IL-4, la cual es absolutamente necesaria para
la produccin de IgE e IFN- que est implicado en la produccin de IgG2a. TGF-
en conjunto con IL-5 participan en el cambio de isotipo a IgA.
La afinidad de las inmunoglobulinas secretadas por los linfocitos B depende tambin
de las citoquinas presentes en el sitio donde se est llevando a cabo la reaccin.
3.2.4. Respuesta inmune especfica mediada por clulas. Los linfocitos T CD4+ y CD8+
activados secretan un grupo de citoquinas que sirven para activar clulas efectoras
de la respuesta inmune no especfica o natural. Estas citoquinas comprenden el
interfern inmune o IFN- , TNF- o linfotoxina, IL-10, IL-5 e IL-12. Todas estas
citoquinas producen la activacin de numerosos tipos celulares entre los cuales los

principales son macrfagos, clulas NK, linfocitos T y B, clulas endoteliales,

neutrfilos y eosinfilos.
El IFN- es producido por los linfocitos T CD4+ del tipo Th1, T CD8+ y clulas NK.
La produccin de IFN- es producida como consecuencia inmediata de la activacin
de la respuesta inmune especfica y es estimulada por IL-2 e IL-12. IFN- es el ms
potente activador de los macrfagos para matar microorganismos fagocitados.
Tambin activa macrfagos para matar clulas tumorales.
El IFN-

acta a nivel de la fase de reconocimiento en la respuesta inmune,

mediante la estimulacin de la sntesis de molculas MHC de clase I y la induccin

de la sntesis de molculas MHC de clase II en numerosos tipos celulares que
normalmente no las expresan. Por lo tanto, el IFN- es capaz de activar tanto clulas
T CD4+ como T CD8+. Como ya se seal, el IFN- promueve la diferenciacin de
los linfocitos T CD4+ hacia el fenotipo Th1 e inhibe la proliferacin de clulas Th2. La
maduracin de los linfocitos T CD8+ hacia LTc requiere de la presencia de IFN- .
Como se vio anteriormente, el IFN- acta sobre los linfocitos B estimulando el
cambio de isotipo de las inmunoglobulinas hacia IgG2a, al mismo tiempo que inhibe
el cambio a IgG1 e IgE. El IFN- estimula la actividad citotxica de las clulas NK y
activa los neutrfilos, aunque de manera menos eficaz que TNF- o LT. El IFNpuede sinergizar la actividad de estas ltimas citoquinas.
El IFN- estimula la sntesis de numerosas otras protenas, entre otras, molculas de
adhesin en clulas endoteliales vasculares, lo que facilita la extravasacin de
linfocitos T CD4+. Todas estas acciones del IFN- conllevan a respuestas del tipo
Th1 y estimulan la reaccin inflamatoria.
La linfotoxina (TNF-) es una citoquina que tiene un cierto grado de homologa con
TNF-, pero a diferencia de TNF-, es sintetizada exclusivamente por linfocitos T. La
linfotoxina se une al mismo receptor que TNF-, regulando en consecuencia los
mismos tipos de reacciones.
TNF- es un potente activador de los neutrfilos, y por lo tanto se encuentra
implicada en la reaccin inflamatoria, y contribuye adems a la lisis mediada por LTc
de las clulas blanco. La linfotoxina, al igual que el IFN- , activa las clulas
endoteliales aumentando la adhesin de leucocitos y la produccin de citoquinas.
La IL-10 es una citoquina que tiene ms bien efectos inhibitorios sobre la respuesta
inmune. Esta es producida por las clulas Th2 y varios otros tipos celulares. Las
actividades ms importantes de la IL-10 son la inhibicin de las funciones accesorias
del macrfago y la produccin de citoquinas por ste.

Estos efectos llevan a una inhibicin de la reaccin inflamatoria mediada por

linfocitos T y a la estimulacin de los linfocitos B. Un hecho sorprendente es que el
virus Epstein-Barr posee en su genoma un gen homlogo a IL-10, lo cual podra
significar que este virus adquiri este gen con el objeto de evadir la respuesta
inmune.
La IL-5 es una citoquina producida por linfocitos Th2 y mastocitos activados. Su
principal accin es la de estimular la proliferacin y diferenciacin de eosinfilos de
tal manera que ellos sean capaces de eliminar clulas infectadas con un
determinado parsito. La IL-5 acta en sinergia con IL-2 e IL-4 para estimular el
crecimiento y la diferenciacin de los linfocitos B.
La IL-12 tiene gran importancia en la respuesta inmune por las numerosas
actividades biolgicas en las cuales participa. El efecto global de la IL-12 est en la
respuesta inmune mediada por clulas, debido a los efectos que tiene sobre las
clulas NK y los linfocitos T. La IL-12 es el ms potente estimulador de las clulas
NK, induciendo adems la produccin de IFN- por estas clulas. Para llevar a cabo
estos efectos, la IL-12 puede actuar adems en sinergia con IL-2 produciendo las
denominadas clulas LAK (Lymphokine Activated Killer Cells). La diferenciacin de
las clulas Th1 es dependiente de la presencia de IL-12, la cual inhibe la
proliferacin de clulas de tipo Th2. Finalmente, la IL-12 estimula la diferenciacin de
linfocitos T CD8+ a clulas T citotxicas.
3.3.

Citoquinas y hematopoyesis. Las clulas de la sangre que ayudan a mantener la

funcionalidad del organismo, tienen una vida media limitada. Por lo tanto, estas clulas
terminales deben ser reemplazadas. La produccin de las clulas sanguneas es un
proceso dinmico finamente regulado a nivel celular e intracelular.
La regulacin involucra por una parte las clulas de la sangre y clulas accesorias, y
por otra parte, las clulas que responden a la accin de las citoquinas. Entre las clulas
accesorias, las cuales producen diferentes citoquinas, estn linfocitos, monocitos,
macrfagos, granulocitos, clulas NK, fibroblastos, clulas endoteliales, adipocitos,
miocitos y clulas del estroma en general. Las clulas sobre las cuales van a actuar las
citoquinas dependern de la presencia en su superficie del receptor adecuado para la
citoquina producida por la clula accesoria.
Actualmente se conocen ms de 40 citoquinas, que tienen efecto sobre la
hematopoyesis. Estas citoquinas tienen efectos estimulantes o supresores. Muchas de
las citoquinas tienen actividad pleiotrpica, ms que efectos especficos. A su vez, las
citoquinas pueden ejercer un efecto directo o indirecto en la hematopoyesis.

Entre las acciones directas tenemos los efectos sobre las clulas troncales (stem
cells) y progenitoras de las clulas de la sangre. Las clulas troncales son clulas
multipotenciales con capacidad de autorregenerarse. Dentro del compartimiento troncal
existe una jerarqua. Las clulas ms inmaduras tienen ms capacidad de
autorrenovarse y una mayor capacidad de proliferacin mientras que las clulas ms
maduras tienen una capacidad limitada de autorrenovarse y son menos proliferativas,
pero con mayor capacidad para diferenciarse.
Las clulas progenitoras hematopoyticas pueden detectarse en ensayos de
proliferacin en medio semislido, por su capacidad formadora de colonias. Las clulas
troncales se diferencian en una variedad de clulas, entre las cuales tenemos las CFUGEMM (unidades formadoras de colonias granuloides, eritroides, mieloides y
mielomonocticas) y clulas con un linaje ms restringido tales como CFU-GM (colonias
mixtas granuloctica monoctica), CFU-G (granuloctica), CFU-M (monoctica), BFU-E
(eritroides tempranas), CFU-E (eritroides ms maduras) y BFU-MK (megacariocticas).
Este tipo de ensayo ha permitido definir solamente los progenitores mieloides. Los
progenitores de las clulas linfoides han sido definidos mediante marcadores de
superficie principalmente.
Las clulas troncales y progenitoras son muy escasas en la sangre, con frecuencias
menores que 1/10.000; por lo tanto ha sido dficil demostrar un efecto directo de las
citoquinas sobre estas clulas.
Esto ha implicado tener que enriquecer o purificar una determinada poblacin para un
estudio posterior. Estas mismas tcnicas se han aplicado en los trasplantes de mdula
sea donde las clulas troncales juegan un papel fundamental.
Durante la ontogenia las clulas troncales se encuentran primero en el saco vitelino,
luego en el hgado fetal, ms tarde en el bazo fetal y finalmente en la mdula sea. Al
nacimiento, la sangre que se encuentra en el cordn umbilical y la placenta tiene una
alta concentracin de clulas troncales. En el caso de los trasplantes de mdula sea,
el nmero de clulas troncales que se trasplantan es muy importante, por lo tanto
gracias a estos conocimientos se ha podido desarrollar la tecnologa adecuada para
realizar trasplantes alognicos en casos de compatibilidad HLA, utilizando como fuente
de clulas troncales la sangre de cordn umbilical. Debido al nmero de clulas
troncales, este tipo de trasplante ha sido posible slo en nios.
En adultos, la mayor fuente de clulas troncales es la mdula sea y sta es la fuente
usada de rutina en los trasplantes autlogos y alognicos.

La sangre tambin es una fuente de clulas progenitoras, pero antes de recolectar las
clulas troncales es necesario movilizarlas hacia la periferia usando factores de
crecimiento tales como GM-CSF, G-CSF, IL-3 o combinaciones de ellos. Sin embargo
las citoquinas no slo cumplen una funcin en los trasplantes sino tambin en la
estimulacin y supresin de la hematopoyesis en una situacin determinada.
Finalmente, los factores de crecimiento hematopoytico contribuyen a mantener un
amplio rango de funciones fisiolgicas. Por ejemplo, en conjunto con un antgeno
especfico presentado por la CPA, la IL-2 contribuye a la proliferacin de linfocitos T y
B, la cual en conjunto con IL-1 promueve la produccin de clulas NK a partir de
progenitores hematopoyticos. La IL-2 e IFN- promueven la maduracin de los
linfocitos B y actan directamente en la estimulacin de la produccin de IFN- por los
macrfagos y clulas NK, e igualmente aumentan la capacidad citotxica de los
macrfagos.
3.3.1. Factores

estimuladores

de

colonias.

Las

citoquinas

que

estimulan

la

hematopoyesis son tambin responsables del desarrollo, mantencin y activacin

funcional de las clulas efectoras de la respuesta inmune. Los linfocitos cumplen un
papel fundamental en la respuesta inmune, pero son clulas tales como
granulocitos, eosinfilos y otros que participan activamente en la primera lnea de
respuesta frente a la agresin causada por un agente patgeno o una agresin
mecnica. Las principales citoquinas que estimulan la hematopoyesis son los
diferentes "factores estimuladores de colonia", denominados por CSF antecedido por
la inicial del tipo de clulas progenitoras sobre la cual acta. Entre estos tenemos
GM-CSF, G-CSF, M-CSF. Otras citoquinas como IL-3 , IL-7, IL-12 y "c-kit ligand" o
(SCF) tienen una funcin esencial en la hematopoyesis. Las acciones de estas
citoquinas son influenciadas por otras citoquinas, algunas de las cuales como TNF, LT, IFN- y TGF-, inhiben el crecimiento de los progenitores hematopoyticos.
Las citoquinas que tienen un efecto estimulador directo en la proliferacin de las
clulas progenitoras mieloides son IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF e IL-5. La
eritropoyetina (Epo) acta sobre los progenitores eritroides. La IL-3 y el GM-CSF son
citoquinas que actan sobre los progenitores ms tempranos, mientras que el GCSF,
M-CSF, Epo e IL-5 actan sobre progenitores de linaje ms restringido.
Todas estas citoquinas, a excepcin de IL-5, han sido usadas en estudios clnicos en
humanos y ellas han acelerado la recuperacin de la hematopoyesis en una
variedad de patologas. Sus efectos son dosis dependientes y su toxicidad es
mnima.

Los factores estimuladores de colonias actan en forma aditiva a sinrgica cuando

se usan en combinacin. Esto ha llevado a producir citoquinas recombinantes a
partir de protenas de fusin entre diferentes citoquinas. Una de estas citoquinas,
PIXY321, producida por la fusin de GM-CSF e IL-3 por tcnicas de biologa
molecular, es 10 veces ms activa que la combinacin de las 2 citoquinas. Las
razones de esta sinergia se desconocen.
Algunos de estos factores de crecimiento interactan con componentes de la matrix
extracelular para contribuir a la funcin de los progenitores o clulas efectoras.
El GM-CSF es producido por linfocitos T, macrfagos, fibroblastos y clulas
endoteliales. Esta citoquina es un factor de sobrevida y crecimiento para
progenitores hematopoyticos, as como para precursores ms maduros tales como
eritrocitos, linfocitos T, megacariocitos, e igualmente para clulas endoteliales. Esta
citoquina es adems un factor de diferenciacin y activacin para granulocitos y
monocitos. Por otra parte, GM-CSF junto con G-CSF, IL-5 y M-CSF inducen la
proliferacin y diferenciacin de precursores de neutrfilos, eosinfilos y monocitos
respectivamente.
Es interesante notar que el receptor de GMCSF, que es un complejo formado por
una cadena de baja afinidad unida a una cadena , comparte esta ltima cadena
con los receptores para la IL-3 e IL-5. Esta propiedad de los receptores podra
explicar, en parte, que estas citoquinas posean funciones similares.
El G-CSF es producido por macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales y clulas
que conforman el estroma de la mdula sea. Este es un factor de crecimiento,
diferenciacin y activacin de neutrfilos y sus precursores. Sinergiza con IL-3 para
estimular el crecimiento de progenitores hematopoyticos, y causa proliferacin y
migracin de clulas endoteliales.
El receptor de G-CSF est compuesto de una sola molcula con una estructura
hbrida que contiene un dominio Ig, un dominio hematopoyetina y 3 dominios FNIII.
Existen formas solubles del receptor.
El M-CSF es un factor de crecimiento, diferenciacin y activacin para macrfagos y
sus clulas progenitoras. Este es producido por mltiples fuentes, incluyendo
linfocitos monocitos, fibroblastos, clulas endoteliales, mioblastos y osteoblastos.
Esta citoquina puede ser producida como una molcula soluble o una molcula de
membrana.

3.3.2. Otras citoquinas estimuladoras de la hematopoyesis.

Varias citoquinas que no tienen un efecto directo sobre las clulas troncales o
progenitoras, pueden aumentar el efecto proliferativo de los factores estimuladores
de colonias en combinacin con ellos. Entre estas citoquinas tenemos: SCF, IL-1, IL4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, LIF, MIP-1 (Macrophage Inflammatory Protein- 1),
MIP-1 (Macrophage Inflammatory Protein-1) y MIP-2 (Macrophage Inflammatory
Protein-2).
De todas estas citoquinas la que tiene el efecto ms notable es SCF. Esta citoquina
est presente de manera soluble o ligada a la membrana celular debido al
procesamiento alternativo del mRNA. SCF soluble aumenta el nmero y el tamao
de CFU-GEMM, BFU-E, CFU-GM, CFU-G derivadas por estimulacin con Epo o Epo
ms IL-3, GM-CSF o G-CSF. SCF acta en sinergia con los factores estimuladores
de colonias e IL-7. En estudios en animales, SCF ha sido asociado con aumento de
la hematopoyesis (aumento de clulas troncales y progenitoras) en la mdula sea y
movilizacin de clulas troncales hacia la sangre. El receptor para SCF es el protooncogen, c-kit, de ah que SCF sea tambin conocido como "c-kit ligand", (ligando
para c-kit) el cual est expresado en todos los progenitores hematopoyticos
excepto en precursores del linaje B. C-kit es una glicoprotena de membrana que
consta de 5 dominios tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina kinasa intracelular.
El receptor funcional es probablemente un homodmero al igual que el SCF
funcional.
La IL-7 es producida por clulas estromales de la mdula sea y del timo. sta acta
como un factor de crecimiento para los progenitores de los linfocitos B y T, aunque
tambin estimula el crecimiento de linfocitos T maduros.
La IL-9 es una citoquina que aumenta la proliferacin de los linfocitos T y de
precursores eritroides aunque su funcin principal es estimular a los mastocitos. Esta
citoquina es producida principalmente por linfocitos Th2 activados.
La IL-11 es secretada por lneas celulares obtenidas de clulas estromales de
mdula sea y acta sobre clulas troncales multipotenciales y progenitores
comprometidos hacia macrfagos y megacariocitos.
En un estudio reciente hecho in vivo en ratones, se demostr la capacidad de IL-12
para movilizar progenitores hematopoyticos hacia la sangre perifrica, efecto que
se produce en sinergia con otras citoquinas. La IL-12 es producida por macrfagos y
linfocitos B. Esta citoquina aumenta la respuesta inmune mediada por clulas,

mientras que suprime la respuesta humoral. Los numerosos efectos estimulatorios

hacen pensar de que IL-12 podra ser beneficiosa en el tratamiento de neoplasias.
3.3.3. Citoquinas supresoras. Las citoquinas involucradas como molculas supresoras de
la hematopoyesis son: lactoferrina, la subunidad H de ferritina, las prostaglandinas
E1 y E2, TNF-, TNF-, IFN-a, IFN-, IFN-, TGF-, inhibina y algunos miembros de
la familia de las quimioquinas.
4. QUIMIOQUINAS. Las quimioquinas corresponden a un grupo de pequeas protenas
bsicas (8-14 kDa), secretadas y estructuralmente relacionadas que fueron inicialmente
descritas como molculas inducidas por la inflamacin y capaces de atraer monocitos,
neutrfilos y linfocitos T activados.
Posteriores investigaciones han mostrado que las quimioquinas cumplen un importante
papel en la coordinacin del trfico linfocitario a travs de todo el cuerpo durante la
vigilancia inmune y en la direccin de complejos movimientos celulares durante el
desarrollo y diferenciacin de los linfocitos. Las quimioquinas tambin tienen efectos sobre
clulas del sistema nervioso y el endotelio donde ejercen efectos angiognicos. Dos
propiedades generales caracterizan a estas molculas: no son especie-especficas y son
promiscuas en el uso de sus receptores. No obstante, tambin existen quimioquinas muy
especficas. Hasta ahora se han descrito ms de 50 quimioquinas y en algunos casos la
misma molcula ha sido reportada con nombres diferentes contribuyendo a crear una cierta
confusin en este campo. Por lo tanto, recientemente se ha planteado una nueva
clasificacin sistemtica de las quimioquinas.
Las quimioquinas se clasifican en cuatro familias de acuerdo al nmero y espaciamiento de
los aminocidos cistenas localizados cerca de su extremo amino-terminal.
La familia CC agrupa a las quimioquinas cuyas dos cistenas se encuentran adyacentes, la
familia C presenta una sola cistena y las familias CXC y CX3C corresponden a
quimioquinas cuyas cistenas se encuentran separadas por uno o tres aminocidos,
respectivamente. Las quimioquinas actan a travs de su interaccin con receptores que
poseen siete dominios de transmembrana acoplados a la familia de protenas G
heterotrimricas y la transduccin de la seal de quimiotaxis es mediada por la subunidad
Gi sensible a la toxina de Pertussis. Los receptores de quimioquinas se denominan de la
misma manera que los ligandos seguidos por la letra R y un nmero (CCR1-9, CXCR1-5,
XCR1, etc). Segn la nueva nomenclatura propuesta, las quimioquinas se designan con
una letra L seguida por un nmero correspondiente al nmero del gen que codifica para
esa quimioquina.

Probablemente la mayora, si no todas, las quimioquinas se han originado por duplicacin

gnica a partir de un gen ancestral. De hecho, los genes de muchas quimioquinas se
encuentran agrupados en ciertas regiones cromosmicas. Un gran nmero de genes de
quimioquinas CC humanas que tienen efectos sobre monocitos se encuentran agrupados
en la regin 17q11.2, mientras que los genes de quimioquinas CXC que actan
principalmente sobre neutrfilos se localizan en la regin cromosmica 4q12-13. No
obstante, recientemente se ha descrito que algunas quimioquinas CXC especficas para
linfocitos T (CXCL9, CXCL10 y CXCL11) forman una nueva mini-agrupacin gnica
separada de la principal agrupacin 4q12-13. Esta diversificacin reflejara un cierto grado
de especializacin funcional desarrollado a travs de la evolucin.
La duplicacin gnica de las quimioquinas explicara su conservacin entre las especies,
la redundancia de sus funciones y la promiscuidad con que se unen a sus receptores. Es
posible que esta multiplicidad de funciones haya surgido en respuesta a la necesidad de
producir una gran cantidad de factores quimiotcticos que aseguraran el reclutamiento de
diferentes tipos de leucocitos al sitio de la inflamacin. Sal.
4.1.

Quimioquinas en la diferenciacin linfocitaria.

En los rganos linfoides primarios (mdula sea para linfocitos B y el timo para
linfocitos T) ocurre la diferenciacin y maduracin de los linfocitos a partir de una clula
progenitora multipotencial. Recientes estudios han mostrado que las clulas
progenitoras hematopoyticas (CPH) humanas expresan el receptor CXCR4 y que en
experimentos in vitro son capaces de migrar y de inducir la expresin de molculas de
adhesin en respuesta a la quimioquina CXCL12. Esta quimioquina se ha detectado
tempranamente en el hgado fetal murino durante la colonizacin de las CPH (da
embrionario 10.5-12.5) y decae abruptamente cuando estas clulas migran desde el
hgado hacia la mdula sea (da embrionario 14.5). A su vez, en la microvasculatura y
en las clulas estromales de la mdula sea es posible detectar CXCL12.
Experimentos genticos han mostrado que ratones que no expresan el gen de CXCL12
el receptor CXCR4 (CXCR4-/-) mueren perinatalmente y presentan una mielopoyesis y
linfopoyesis de clulas B reducida en el hgado fetal y prcticamente ausente en la
mdula sea. Estos resultados sugieren que CXCL12 es el nico ligando de CXCR4 y
son un ejemplo de especificidad funcional de las quimioquinas. Una vez que las clulas
B han terminado su proceso de maduracin en la mdula sea, ellas abandonan este
rgano y salen a la circulacin perifrica.
Estudios in vitro han mostrado que a partir del estado de diferenciacin descrito como
de clulas B inmaduras, stas comienzan a perder su capacidad de respuesta a

CXCL12 lo que ha sido interpretado como una estrategia para escapar al efecto de
retencin de esta quimioquina y poder as emigrar de la mdula sea.
Por otra parte, la maduracin de los timocitos implica la migracin de estas clulas a
travs de distintos subcompartimentos tmicos que comienza en la regin ms externa
de la corteza y culmina en la mdula tmica. Diversos estudios han mostrado la
expresin diferencial de ciertas quimioquinas y la respuesta tambin diferencial de los
timocitos a lo largo de este proceso. Hasta ahora, en la regin cortical slo se han
identificado las quimioquinas CXCL12 y CCL25. La deteccin de CXCL12 se
correlaciona con la alta expresin de su receptor CXCR4 en timocitos doble positivos
(CD4+/CD8+), si bien su accin puede estar sobrepuesta con otros factores ya que el
desarrollo de clulas T ocurre normalmente en los ratones CXCR4-/-. CCL25 es
detectada en clulasdendrticas y epiteliales tmicas en la corteza, en la mdula e
incluso en el timo fetal lo que sugiere que podra participar en el reclutamiento de
clulas progenitoras tmicas. Sin embargo, estudios in vitro han mostrado que la
neutralizacin de CCL25 no influye sobre el poblamiento tmico. Por otro lado, el
receptor de esta quimioquina, CCR9, es expresado por timocitos doble negativos y
doble positivos pero cuando estos linfocitos maduran y se transforman en linfocitos T
simple positivos pierden la expresin de CCR9 y adquieren CCR7 adems de Lselectina. En contraste a la corteza tmica, varias quimioquinas han sido detectadas en
la mdula incluyendo a CCL22, CCL17, CCL19, CCL21, CCL11 y CXCL16. La
participacin de CCL22 y CCL17 es consistente con la expresin del receptor de estos
ligandos, CCR4, en timocitos que han sobrevivido al proceso de seleccin positiva y
que transitan hacia la mdula tmica. En este mismo estado de maduracin los linfocitos
T expresan el receptor CCR7 y muestran una aumentada capacidad de responder a
sus ligandos CCL19 y CCL21. El patrn de expresin de estas dos ltimas
quimioquinas y de su receptor, sugiere que ellos estn implicados en la organizacin
celular tmica atrayendo a los linfocitos T haca las vas de salida del timo.
4.2.

Quimioquinas en la recirculacin de los linfocitos a travs de los rganos

linfoides secundarios.
Una vez que los linfocitos B y T maduros constantemente a travs de los rganos
linfoides secundarios (OLS) en bsqueda de antgeno. Para que esto ocurra, los
linfocitos deben interactuar con las clulas endoteliales columnares (HEV) de las
vnulas post-capilares ubicadas dentro del OLS y luego transmigrar hacia su interior. La
sospecha que las quimioquinas podran participar en este proceso provino de
resultados que mostraron que la toxina de Pertussis, un inhibidor de protenas G,

bloqueaba la adhesin de leucocitos al endotelio. Estudios posteriores demostraron que

las quimioquinas median la activacin de las integrinas hacia un estado conformacional
de mayor afinidad, evento crucial en la obtencin de una adhesin ms firme entre
linfocito y endotelio. La quimioquina CCL21 es detectada con gran intensidad por HEVs
de los ndulos linfticos y de las placas de Peyer y su importancia en el "homing" de
linfocitos a OLS est basada en el estudio de ratones plt. Debido a una mutacin
espontnea an desconocida, las HEVs de estos ratones no pueden expresar el gen de
CCL21 y sus ndulos linfticos y placas de Peyer muestran un reducido nmeros de
clulas T. Adems, la adhesin a HEVs y el "homing" de linfocitos T a los OLS puede
ser restaurado despus de que estos ratones plt son inyectados subcutneamente con
CCL21. Se ha determinado que el receptor de esta quimioquina corresponde a CCR7 el
cual es expresado por linfocitos T vrgenes. Consecuentemente, los ratones CCR7-/presentan el mismo fenotipo que los ratones plt, es decir, deficiente nmero de
linfocitos T en los ndulos linfticos. En el modelo murino existen tres quimioquinas
capaces de unir a CCR7: dos isoformas de CCL21, las cuales slo difieren en un slo
aminocido (serina por leucina en la posicin 65) y CCL19, pero solamente la isoforma
CCL21/serina no es expresada en los ratones plt. Esto significa que a pesar de la
presencia de los otros ligandos para CCR7 (CCL21/leucina y CCL19) nicamente
CCL21/serina puede mediar la migracin de linfocitos T a los ndulos linfticos. Una
posible explicacin para este resultado es que los otros dos ligandos no sean
expresados en el lugar ms apropiado para llevar a cabo la extravasacin o que cada
ligando transduzca diferentes seales a travs del mismo receptor. En este caso,
CCL21/serina correspondera a otro ejemplo de especificidad de las quimioquinas. Otra
interesante observacin rescatada de los ratones plt es que la recirculacin de linfocitos
B a los rganos linfoides secundarios no se ve afectado, lo que significara que la
adhesin de las clulas B a las HEVs no depende de CCL21. Esto es corroborado por
el hecho de que en ratones normales las clulas B se adhieren a una regin de las
HEVs en la cual no ha sido detectada CCL21 y a la cual no se adhieren los linfocitos T.
Por lo tanto, la expresin topolgica diferencial de quimioquinas podra ser el inicio de
la segregacin de linfocitos haca las zonas B y T de los OLS, proceso en el cual
participan otras quimioquinas. Por otra parte, se ha mostrado que las clulas B de
ratones impedidos de expresar el receptor CXCR5 son incapaces de migrar desde la
zona rica en clulas T haca la zona folicular B en el bazo y en las placas de Peyer. En
amgdalas inflamadas este receptor es expresado por una poblacin particular de
linfocitos T de ayuda que asisten a las clulas B en la produccin de anticuerpos. El

ligando para este receptor, CXCL13, ha sido detectado en el manto folicular y en las
HEVs foliculares pero no en la zona T.
Por lo tanto, en el folculo del OLS, la quimioquina CXCL13 podra facilitar la interaccin
de clulas B-T necesaria para una eficiente respuesta inmune.
Los ratones deficientes en la expresin de CXCR5 como de CCR7 presentan una
severa desorganizacin de los OLS, lo que significa que las quimioquinas son
fundamentales en el desarrollo y mantencin de microambientes localizados dentro de
los tejidos linfoides (zonas B y T).
4.3.

Quimioquinas en el "homing" de los linfocitos a sitios efectores perifricos.

A diferencia de los linfocitos T vrgenes que migran azarosamente a travs de todo el
cuerpo, los linfocitos T de memoria/efectores presentan una migracin preferencial y
selectiva haca los sitios efectores perifricos, proceso conocido como "homing".
Estudios recientes han demostrado que las quimioquinas podran jugar un papel
importante en el "homing" de los linfocitos a tejidos tales como la piel (tejido cutneo) e
intestino (tejido mucoso). Las clulas T de memorias cutneas se caracterizan por la
expresin de un antgeno llamado CLA, mientras que los linfocitos de memoria que
migran preferencialmente al tejido intestinal expresan la integrina 47 como marcador
especfico. Se ha determinado que el receptor de quimioquina CCR4 es expresado en
altos niveles en linfocitos T CLA+ pero est prcticamente ausente en linfocitos T 47.
A su vez, el ligando de CCR4, la quimioquina CCL17, ha sido detectada en clulas
endoteliales de vnulas de la piel inflamada, pero no en vnulas de la lmina propia de
la mucosa intestinal. Otra quimioquina, llamada CCL27 tambin es capaz de promover
la migracin de linfocitos T de memoria a la piel a travs de su interaccin con el
receptor CCR10, el cual es expresado por las clulas de Langerhans, melanocitos,
fibroblastos y clulas endoteliales de la microvasculatura dermal. Por otro lado, el
receptor CCR9 es expresado especficamente por linfocitos T de memoria 47 hi con
homing preferencial hacia el tejido intestinal y no por los linfocitos T de memorias
cutneos. Consecuentemente, tan slo los linfocitos T 47hi responden a la
quimioquina CCL25, ligando de CCR9, aunque solamente se ha podido detectar la
expresin del mRNA de CCL25 en el intestino.

4.4.

Quimioquinas y enfermedades. Las quimioquinas pueden ser divididas en dos

categoras. La primera corresponde a las quimioquinas constitutivas u homeostticas
responsables del trfico linfocitario basal y de la mantencin y estructuracin de los
rganos linfoides. La segunda categora est integrada por las quimioquinas inducibles o
inflamatorias que son expresadas en respuesta a un estmulo o estrs fisiolgico. Esta

induccin puede significar un aumento en el nivel de expresin del mRNA de una

quimioquina de hasta 300 veces en pocas horas de activacin. Sin embargo, una alta
expresin de quimioquinas puede ser la causa de una descontrolada activacin celular y
provocar un dao tisular o enfermedad. De hecho, existe una estrecha relacin entre la
expresin de ciertas quimioquinas y enfermedades asociadas con la infiltracin de
leucocitos. En seres humanos la relacin ms irrefutable se encuentra en el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), mientras que para otras patologas la asociacin ha
sido inferida de modelos animales.
En el SIDA se ha demostrado que el VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana) requiere
de CD4 y los receptores de las quimioquinas CXCR4 y CCR5 para infectar una clula .
Este hallazgo provino de la identificacin de una delecin de 32 nucletidos en el receptor
de quimioquina CCR5 que protege contra el SIDA a individuos homozigotos y frena la
progresin de la enfermedad en personas heterozigotas. Los receptores CCR5 y CXCR4
definen diferentes poblaciones de clulas T (de memoria y vrgenes, respectivamente) lo
que probablemente est relacionado con los diferentes tropismos celulares del virus
(macrfagos y clulas T) y con su utilizacin en diferentes estados de la enfermedad
(CCR5 en estados tempranos y CXCR4 en estados tardos).
Otra enfermedad relacionada con la expresin de ciertas quimioquinas es la esclerosis
mltiple (EM). Esta es una enfermedad autoinmune, neuroinflamatoria crnica y
recurrente, en la cual el reconocimiento de un autoantgeno presente en las fibras
nerviosas recluta a linfocitos T y macrfagos hacia el sistema nervioso central. Esta
enfermedad tiene perodos de remisin lo que implica la existencia de mecanismos
inmunes de regulacin. El modelo animal para estudiar la EM es la Encefalomielitis
Alrgica Experimental (EAE), la cual puede ser inducida en ratones mediante la
inmunizacin con antgenos derivados de la mielina. Utilizando este modelo se ha
encontrado una correlacin entre las lesiones inflamatorias provocadas por esta
enfermedad y la deteccin de las quimioquinas CCL5, CCL3, CCL4, CXCL10 y CCL2. La
utilizacin de anticuerpos neutralizantes anti-CCL3 sugiere que el desarrollo de lesiones
inflamatorias agudas est asociado a CCL3, mientras que CCL2 participara en la
reincidencia de la enfermedad. A pesar de algunos resultados discrepantes obtenidos con
ratones knock out para la expresin de estas quimioquinas y de sus receptores, pareciera
ser que CCL2, su receptor CCR2 y, en menor extensin CCL3 y CCR1, participaran
activamente en el desarrollo de esta enfermedad.
En humanos se ha encontrado que el lquido cefalorraqudeo de pacientes con EM en
estado de reincidencia o de ataque activo contiene grandes cantidades de CCL3, CXCL10,

CXCL9 y CCL5. El anlisis de las clulas T presentes en el lquido cefalorraqudeo

demostr que estas expresaban CXCR3 y CCR5. Asimismo, se han detectado CCL2,
CCL7, CCL8, CXCL10 y CXCL9 dentro de las lesiones activas de cerebros autopsiados de
pacientes con EM. Consistente con estos resultados se encontr que macrfagos,
microglia y linfocitos T activados expresaban los receptores CCR2 y CCR5, mientras que
los astrocitos reactivos presentaban CCR3 y CCR5.
Una creciente serie de evidencias ha demostrado que la formacin de placas
ateroesclerticas son el resultado de una respuesta inflamatoria al dao arterial producido
por la hipercolesterolemia o la hipertensin. Utilizando modelos experimentales de esta
enfermedad, se ha observado que ratones CCL2-/- presentan 65-85% menos acumulacin
de lpidos en las arterias que el ratn que expresa CCL2. Similares resultados fueron
obtenidos al utilizar ratones con una deficiencia en la expresin del receptor de CCL2
(CCR2). En todos los casos, se observ una disminucin en el contenido de macrfagos
de la pared arterial. Esto sugiere que bajo condiciones de hipercolesterolemia, CCL2
podra participar en la quimioatraccin de monocitos que expresen CCR2 hacia los sitios
de formacin de la placa ateroesclertica. En concordancia con estos resultados, en un
modelo de ratn con hipertensin inducida experimentalmente se observ que CCR2 es
requerido para la infiltracin de macrfagos hacia la pared arterial. La extrapolacin de
estos hallazgos a los seres humanos est fundamentalmente basada en la deteccin de
las quimioquinas CCL2, CCL5, CCL3 y CCL11 en las placas ateroesclerticas de
pacientes que sufren de esta enfermedad.
En la artritis reumatoides se ha encontrado una variedad de quimioquinas que incluyen a
CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8 y CXCL10 en el fluido sinovial de las articulaciones
comprometidas.
Estas quimioquinas han sido detectadas en clulas sinoviales y en los leucocitos
infiltrantes. A su vez, en las clulas infiltrantes se ha detectado la presencia de los
receptores CCR2, CCR5, CXCR2 y CXCR3. Al igual que en el SIDA se ha asociado la
presencia del alelo de CCR5 que posee una delecin de 32 nucletidos con una
progresin menos severa de la artritis. En el desarrollo del cncer las quimioquinas
podran cumplir varias funciones potenciadoras.
En primer lugar, se ha observado que las propias clulas tumorales pueden secretar
factores quimiotcticos de leucocitos, particularmente CCL2, los cuales pueden
representar una importante fuente de factores angiognicos. De hecho, en cncer de
mama se ha correlacionado el grado de infiltracin de los macrfagos con la vascularidad
del tejido invadido. En segundo lugar, las mismas quimioquinas pueden actuar como

factores de crecimiento para las clulas tumorales. As por ejemplo, CXCL1 estimula la
proliferacin de lneas celulares pancreticas y de melanoma mientras que CXCL8 tiene el
mismo efecto sobre clulas tumorales de pulmn. Por otro lado, la presencia de leucocitos
asociados al tumor podra reflejar el intento fallido del sistema inmune por eliminar el
cncer. Siguiendo esta idea se han desarrollado varios trabajos con CCL2, CCL5, CCL1,
CCL20, CCL21, CXCL10 y XCL1 con la finalidad de utilizarlas en la generacin de una
respuesta inmune antitumoral ms potente.
Finalmente, las quimioquinas podran participar en la metstasis del tumor. Varios tipos
celulares malignos expresan receptores de quimioquinas lo que les permitira, una vez
alcanzada la circulacin, migrar en respuesta a sus ligandos presentes en clulas de otros
rganos o tejidos.
4.5.

Quimioquinas y terapia.
Debido a la importante funcin que las quimioquinas cumplen en diversos aspectos de
la respuesta inmune y a su participacin en graves patologas, varios estudios se han
orientado a la bsqueda de antagonistas de quimioquinas con potenciales aplicaciones
teraputicas. La delecin

de los primeros ocho aminocidos de CCL5 o de CCL2

origina protenas incapaces de producir quimiotaxis. Asimismo, la extensin de la regin

amino-terminal mediante la retencin de la metionina inicial de CCL5 recombinante
(Met-RANTES) o la adicin qumica del radical aminoxipentano a la serina aminoterminal de CCL5 (AOP-RANTES) genera dos potentes antagonistas de esta
quimioquina. Tambin ha resultado interesante el empleo de un inhibidor viral de
quimioquinas de la familia CC (vCCI) utilizado por los Poxvirus para evadir la respuesta
inmune. Los efectos de estos antagonistas han sido probados in vitro o en modelos
animales de experimentacin para algunas enfermedades relacionadas con la
expresin de quimioquinas.
Se ha mostrado que Met-RANTES reduce la extensin y severidad de la artritis
reumatoidea.
Adems, este antagonista es capaz de inhibir la liberacin de radicales libres de
eosinfilos activados por quimioquinas, por lo que potencialmente podra ser usado en
enfermedades asociadas a una infiltracin de este tipo de leucocitos, tal como el asma
alrgica.
Adicionalmente, en este tipo de patologas podra emplearse el inhibidor viral de
quimioquinas vCCI, el cual provoca una notable mejora de la funcin pulmonar y una
disminucin de la inflamacin de la va area y del parnquima pulmonar en modelos
de ratn con asma inducida por alergeno. Por otra parte, AOP-RANTES ha resultado

ser un potente inhibidor de la infeccin de clulas mononucleares de sangre perifrica

por VIH-1 y de la replicacin de este virus en macrfagos. En el caso de los
antagonistas de CCL2, basados en la delecin de aminocidos de su regin amino
terminal, se ha determinado que stos son capaces de retrasar la aparicin de la artritis
o de reducir sus sntomas en modelos de ratones MRL-lpr. La transfeccin in vivo del
cDNA de uno de los antagonistas de CCL2 (7ND) ha sido usado como terapia gnica
contra la ateroesclerosis suprimiendo el reclutamiento de monocitos hacia los vasos
sanguneos coronarios.
Finalmente, se ha observado que inhibidores de la biosntesis del colesterol utilizados
ampliamente como drogas en la prevencin de enfermedades cardiovasculares tambin
inhiben la produccin de CCL2. Esto significa que parte de los efectos benficos de
estas drogas tambin provienen de su accin anti-inflamatoria y que los inhibidores de
quimioquinas representan innovadoras herramientas farmacolgicas para la prevencin
de enfermedades cardiovasculares.
IV.

CONCLUSIONES.
El sistema inmunitario innato y adaptativo necesitan de seales de interrelacin para
ejercer una adecuada respuesta inmunitaria, sin estas sustancias llamadas citocinas
pues el sistema inmunitario se vera carente de especificidad y efectividad. Por lo tanto
estas representan el lenguaje universal de las clulas, y gracias a ellas las clulas
reconocen lo que est ocurriendo a su alrededor y establecen en consecuencia una
respuesta.
Sus funciones son regularla duracin y la amplitud de la respuesta inmunitaria, tanto
innata como especfica, reclutar clulas a la zona en conflicto (inflamacin), e inducir la
generacin de nuevas clulas a partir de los precursores hematopoyticos.
Las quimiocinas son citocinas quirniotacticas producidas por varios tipos celulares
(monocitos, macrfagos, linfocitos T, fibroblastos, celulas endoteliales). Sus funciones
proinflamatorias

son

independientes

de

la

respuesta

inmunitaria

adaptativa,

proporcionando, de este modo, una respuesta primaria frente a una variedad de

estmulos.
V.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS.
1. Palomo G y cols. Fundamentos de inmunologa bsica y clnica. Talca (Chile). Editorial:
EDITORIAL UNIVERSIDAD DE TALCA. 2009. Cap. 11. p. 211.
2. Regueiro Gonzalez y cols. Biologa y Patologa del Sistema Inmunitario. 4a Edicin.
Buenos Aires (Argentina). Editorial:. EDITORIAL MEDICA PANAMERICA A. S. A.
2011. Cap. 15. p. 133.