Anda di halaman 1dari 7

Platelet untuk Anestesiologist Bagian 2: Farmakologi

Pengenalan
Platelet memiliki peran utama dalam patogenesis aterosklerosis dan
penyakit trombotik. agen antiplatelet secara luas digunakan untuk mencegah
komplikasi dari proses penyakit aterosklerosis. Sebagai dokter anestesi, kita
mendapatkan pasien dengan terapi antiplatelet secara teratur dan lebih
sering. Review ini menjelaskan farmakokinetik dan farmakodinamik dari berbagai
agen antiplatelet.
Aktivasi dan agregasi platelet terjadi karena adanya pengikatan berbagai
ligan dan agonis pada beberapa reseptor platelet. Reseptor yang berperan dalam
kaitannya dengan terapi antiplatelet adalah TP (tromboksan A 2 reseptor), ADP
(adenosin difosfat) reseptor, PAR (Protease Activated receptor; reseptor protease
yang diaktifkan), dan reseptor GP IIb / IIIa. TP, PAR, dan reseptor ADP
merupakan bagian dari reseptor G-protein. Ada dua jenis reseptor ADP, P2Y 1 dan
P2Y 12.

Baik

P2Y 1 ataupun

P2Y 12

merupakan

reseptor

G-protein-

coupled. Trombin mengaktifkan platelet melalui reseptor PAR. Ada empat jenis
PAR, dimana PAR-1 dan PAR-4 yang terdapat pada manusia. GP IIb / IIIa
reseptor (IIb / 3) adalah reseptor transmembran terdapat permukaan trombosit
dan merupakan kelompok integrin reseptor.
Aspirin
Agen antiplatelet yang paling umum digunakan adalah aspirin, yang
merupakan inhibitor enzim siklooksigenase (COX). Enzim ini mengubah asam
arakidonat menjadi prostaglandin H2 (PGH2), yang juga merupakan prekursor
untuk pembentukan prostaglandin lainnya, terutama tromboksan A2 (TXA2) oleh
tromboksan synthase dan Prostasiklin (PGI2) oleh prostasiklin synthase. TXA2
bertanggung jawab untuk stimulasi agregasi platelet dan vasokonstriksi lokal,
sedangkan PGI2 bertanggung jawab untuk menghambat agregasi platelet dan
vasodilatasi lokal.

Enzim siklooksigenase terdapat dalam dua isoform, COX-1 dan COX-2.


COX-1 terutama bertanggung jawab untuk sintesis TXA2 dan COX-2 terutama
bertanggung jawab untuk sintesis PGI2. Enzim COX-2 banyak terdapat di
endotelium dan mempengaruhi aksi antiplatelet. Aspirin dosis rendah (75-300 mg)
secara selektif enzim menghambat COX-1 dan bertanggung jawab atas aksi
antiplatelet nya. Namun, pada dosis tinggi (1 g/ hari ), juga dapat menghambat
enzim COX-2. Aspirin dosis rendah lebih disukai karena dosis tinggi dapat
menyebabkan peningkatan insidensi perdarahan saluran cerna atas tanpa adanya
peningkatan efikasi (Gambar. 1).
Aspirin secara luas digunakan dalam prevensi sekunder kejadian koroner
dan stroke pada pasien dengan penyakit arteri koroner, penyakit serebrovaskular,
dan penyakit vaskular perifer. Efek samping penting akibat penggunaan aspirin
termasuk komplikasi perdarahan di saluran gastrointestinal. Hal ini dapat
dikurangi dengan pemberian proton pump inhibitor atau H-2 blocker. Aspirin
merupakan kontraindikasi pada anak-anak dan remaja <16 tahun karena risiko
terjadinya sindrom Reye. Obat ini harus juga digunakan dengan hati-hati pada
pasien usia lanjut dan pasien dengan asma.
Inhibitor fosfodiesterase
Dipyridamole

adalah

turunan

pyrimidopyrimidine.

Dipyridamole

mencegah degradasi cAMP dengan menghambat enzim phosphodiesterase (PDE).


Peningkatan cAMP dapat menghambat aktivasi platelet dengan meningkatkan
kadar ion kalsium. Efek antiplatelet juga disebabkan oleh inhibisi penyerapan
adenosin oleh platelet dan sel-sel lainnya. Dipyridamole juga menghambat enzim
PDE-5 yang mengakibatkan peningkatan kadar cGMP (cyclic monophosphate
guanosin). Peningkatan tingkat cGMP menyebabkan vasodilatasi yang sama
dengan oksida nitrat.

Absorpsi obat oral bervariasi, namun persediaan obat saat ini telah
dimodifikasi dan memiliki bioavailabilitas yang lebih baik. Obat mengalami
sirkulasi enterohepatik luas dengan waktu paruh eliminasi sekitar 19 jam.
Indikasi pemberian dipyridamole saat ini terutama terbatas pada
pencegahan kejadian serebral pada pasien dengan serangan transient ischemic
(TIA) dan stroke. Organisasi NICE (National Institute for Health and Care
Excellence) merekomendasikan dipyridamole modifikasi dengan aspirin jika
clopidogrel merupakan kontraindikasi atau tidak memiliki toleransi dalam
pencegahan kejadian oklusif vaskular pada pasien dengan TIA dan sebagai lini
kedua pada pasien dengan stroke iskemik jika clopidogrel merupakan
kontraindikasi.
Cilostazol
Cilostazol merupakan inhibitor PDE 3. Mekanisme kerjanya mirip dengan
dipyridamole. Obat ini lebih poten daripada aspirin dan tiklopidin. Cilostazol
dimetabolisme melalui sistem enzim CYP3A4 dan oleh karena itu rentan terhadap
interaksi dengan obat lain. Sakit kepala dan hipotensi karena vasodilatasi
merupakan efek samping utama dari obat ini, yang terjadi pada pasien yang
memiliki komplians yang buruk dengan obat ini. Penggunaannya saat ini dibatasi
pada pasien dengan penyakit vaskular perifer karena efek vasodilatasinya.
Obat Penghambat Reseptor ADP
Generasi pertama thienopyridine: Tiklopidin
Tiklopidin secara ireversibel berikatan dengan reseptor P2Y 12 ADP dan
menghambat agregasi platelet. Hal ini sangat efektif dalam mengurangi kejadian
trombotik, namun penggunaannya telah sangat dikurangi karena memiliki efek
samping yang serius seperti trombositopenia dan yang paling penting, neutropenia
dan agranulositosis. Normalnya, tiklopidin diberikan dalam dua kali sehari dengan
dosis 250 mg. Obat ini diabsorpsi dengan baik dengan pemberian oral;

bioavailabilitas oral 80%. Obat ini sangat terikat dengan protein. Waktu paruh dari
tiklopidin adalah 12 jam. IPA (inhibisi agregasi platelet) adalah 50% dalam 5 hari
setelah terapi dimulai. Meskipun tiklopidin efektif dalam pencegahan agregasi
platelet, obat ini sering diganti dengan clopidogrel karena efek sampingnya yang
serius. Tiklopidin tidak berlisensi di Inggris.
Generasi kedua thienopyridine: Clopidogrel
Clopidogrel merupakan prodrug sehingga perlu untuk dikonversi ke
metabolit aktif oleh hepar dalam memberikan efek antiplatelet nya. Clopidogrel
enam kali lebih poten dari tiklopidin. Metabolit aktif membentuk jembatan
disulfida dengan residu sistein pada reseptor P2Y

12

ADP dan menghambat

pengikatan ADP untuk reseptornya, sehingga menghambat agregasi platelet oleh


mediasi ADP. pengikatan clopidogrel pada reseptor ADP bersifat ireversibel dan
permanen selama masa hidup trombosit '(7-10 hari), meskipun waktu paruh awal
obat

berkisar

6-7

jam.

Pembentukan

platelet

baru

diperlukan

untuk

mengembalikan fisiologi normal platelet.


Obat ini diberikan secara oral dengan dosis awal 300-600 mg diikuti
dengan dosis pemeliharaan 75 mg sekali sehari. Ketika dosis awal diberikan, 5060% dari IPA dicapai dalam 4-6 jam, dan mencapai 5 hari jika dosis awal tidak
diberikan. Bioavailabilitasnya 50% setelah diberikan per oral dan sangat terikat
protein. Obat diabsorpsi dimetabolisme oleh dua jalur yang berbeda. Dalam satu
jalur, obat ini mengalami degradasi oleh esterase menjadi metabolit tidak aktif.
Jalur lainnya, di dalam hepar, dimana obat akan diubah ke bentuk aktif dalam 2
proses oleh kelompok enzim CYP450 sitokrom hati, terutama CYP2C19. Pada
tahap ini metabolisme menyumbang perbedaan yang cukup besar dalam
keberhasilan clopidogrel. Obat ini diekskresikan melalui feses dan urin.
Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan
ginjal.

Meskipun clopidogrel merupakan agen lini pertama untuk blok reseptor


ADP, terdapat jeda waktu dari pemberian obat untuk menghambat agregasi
platelet, yang mungkin tidak cocok untuk pasien yang menjalani intervensi
koroner perkutan primer (PCI). Kedua, variasi genetik dalam enzim CYP2C19
membuat subset dari pasien yang diklasifikasikan sebagai metabolizer jelek
(responden rendah). Pasien dengan metabolisme yang jelek, yang ditangani
dengan clopidogrel untuk sindrom koroner akut dan intervensi koroner primer
memiliki risiko insidensi yang lebih tinggi untuk kejadian kardiovaskular. Efikasi
clopidogrel juga dipengaruhi oleh obat lain (misalnya omeprazole) yang
berinteraksi dengan CYP2C19. Omeprazole kompetitif menghambat CYP2C19
dan oleh karenanya mengurangi efektivitas clopidogrel. Juga terdapat bukti bahwa
esomeprazole memiliki efek yang sama pada clopidogrel. Pompa proton inhibitor
selain omeprazole atau esomeprazole harus dipertimbangkan pemberiannya pada
pasien yang menggunakan clopidogrel.
Efek samping termasuk risiko perdarahan meningkat, terutama dalam
periode perioperatif. Efek samping lainnya termasuk diare dan ruam. Purpura
thrombocytopenic trombotik merupakan komplikasi yang jarang terjadi.
Generasi ketiga thienopyridine: Prasugrel
Prasugrel, suatu prodrug, merupakan turunan thienopyridine. Jika
diberikan secara oral, 80% dari obat ini diabsorpsi ke dalam sirkulasi. Obat ini
cepat dihidrolisis oleh esterase ke thiolactone, yang kemudian dikonversi menjadi
metabolit aktif di hepar terutama oleh enzim CYP3A4 dan CYP2B6. Berbeda
dengan clopidogrel, tidak ada perbedaan yang dilaporkan pada efikasi prasugrel
karena variasi genetik sistem enzim CYP. Sembilan puluh delapan persen dari
obat ini terikat dengan protein plasma. Dosis awal oral biasanya 60 mg diikuti
dengan dosis pemeliharaan 10 mg. Dengan dosis ini dapat IPA dapat dicapai
sekitar 50% dalam 1 jam. Metabolit aktif secara ireversibel berikatan dengan
reseptor P2Y

12

ADP dan menyebabkan aksi antiplatelet. Metabolit aktif

dimetabolisme untuk dua senyawa aktif oleh S -methylation atau konjugasi

dengan sistein. Sekitar dua-pertiga dari dosis prasugrel diekskresikan dalam urin
dan sepertiganya dalam feses sebagai metabolit tidak aktif. Tidak ada dosis
penyesuaian yang diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal. Metabolit
aktif memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 7 jam. Fungsi platelet kembali
normal sekitar 7-10 hari setelah obat dihentikan penggunaannya.
Risiko komplikasi perdarahan lebih tinggi dengan prasugrel jika
dibandingkan dengan clopidogrel. Obat ini dikontraindikasikan pada pasien
dengan riwayat TIA dan stroke.
Ticagrelor
Ticagrelor merupakan kelompok senyawa cyclopentyltriazolopyrimidines
(CPTPs). Obat ini merupakan antagonist reseptor P2Y 12 ADP reversibel oral.
Obat ini mengikat reseptor dan menghambat platelet yang diinduksi oleh ADP
tersebut.

Mekanisme

kerja

berbeda

dari

agen

antiplatelet

kelompok

thienopyridine. Obat ini mengikat ke situs modulasi alosterik dan menciptakan


perubahan konformasi pada reseptor P2Y 12. Berbeda dengan Thienopyridines
lainnya, ticagrelor tidak mencegah pengikatan ADP tetapi menghambat signal
induksi ADP.
Dosis: ticagrelor diberikan secara oral dengan dosis awal 180 mg diikuti
oleh 90 mg dua kali sehari hingga 12 bulan. Sembilan puluh persen pasien
memiliki IPA lebih dari 70% dengan 2 jam setelah pemberian dosis awal.
Bioavailabilitas oral 30-40%. Obat ini dimetabolisme dengan cepat menjadi
metabolit aktif sirkulasi oleh enzim CYP3A4. Hindari penggunaan secara
bersamaan antara inhibitor CYP3A (ketoconazole, klaritromisin) dan penginduksi
CYP3A (fenitoin, carbamazepine, rifampisin). Ticagrelor dan metabolitnya sangat
berikatan dengan protein (> 99%). Rute utama dari eliminasi yaitu dengan sekresi
empedu. Tidak ada dosis penyesuaian yang diperlukan untuk pasien dengan
gangguan ginjal. Waktu paruh terminal obat adalah 7 dan 9 jam untuk metabolit

aktif. Terlepas dari komplikasi pendarahan terkait dengan agen antiplatelet,


ticagrelor berhubungan dengan terjadinya dispnea transien.
Pada uji Plato (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) yang
membandingkan ticagrelor dengan clopidogrel pada pasien dengan sindrom
koroner akut;

dari 18624 pasien yang terdaftar, 35% memiliki STEMI (ST

Elevation Myocardial Infarction). Ticagrelor menunjukkan penurunan yang


signifikan pada kejadian kardiovaskular bila dibandingkan dengan clopidogrel.
Cangrelor
Cangrelor (analog ATP) merupakan antagonis reseptor P2Y 12 ADP iv dengan
kerja short-acting. Ini memiliki onset aksi yang cepat. Obat ini diberikan secara iv
dosis awal 30 ug/kg diikuti oleh 2-4 mg/kg/min iv Inhibisi maksimal terjadi dalam
15 menit dan pembalikan cepat setelah penghentian obat.

Penghapusan paruh waktu di bawah 9 menit dan fungsi trombosit cenderung


untuk datang ke normal dalam 60 menit. Metabolisme obat adalah melalui
defosforilasi dan tidak tergantung pada hati atau ginjal. Cangrelor muncul sebagai
obat yang efektif untuk terapi jembatan selama periode perioperatif atau bahkan
selama ACS ketika kemungkinan operasi ada. Meskipun obat muncul menjanjikan
dalam menjembatani terapi, FDA tahun ini menolak persetujuan pemasaran
mengutip fase meyakinkan III uji klinis.