Efikasi dan keamanan olanzapine untuk perawatan pasien

dengan depresi bipolar: analisis subpopulasi Jepang, doubleblind, placebo-controlled secara acak
Hideaki Katagiri 1 *, Mauricio Tohen 2 , David P McDonnell 3 , Shinji Fujikoshi 1 , Michael
Kasus 3 , Shigenobu Kanba 4 5 , Michihiro Takahashi 1 6 dan Juan Carlos Gomez- 3
Abstrak
Latar Belakang : Efikasi dan keamanan dari monoterapi olanzapine dievaluasi pada pasien
Jepang dari sebuah studi besar, global depresi bipolar.
Metode : Ini adalah analisis pasien Jepang dari 6 minggu, global (Jepang, China, Korea,
Taiwan, dan Amerika Serikat), acak, double-blind, placebo-controlled, Tahap 3 studi pasien
dengan episode depresi bipolar Gangguan I. Hasil primer adalah dasar-to-endpoint perubahan
dalam Montgomery-sberg Depresi Rating Scale (MADRS) skor total. Ukuran hasil
sekunder termasuk klinis global Tayangan-Bipolar Version Keparahan Skala Penyakit (CGIBP), 17-item Hamilton Depression Rating Scale (Hamd-17) skor total, Young Mania Rating
Scale (YMRS) skor total, dan tingkat respon (50% awal-to-endpoint pengurangan MADRS
skor total), pemulihan, dan remisi.
Hasil : Dari 156 pasien Jepang, 104 telah dialokasikan untuk olanzapine dan 52 dengan
plasebo. Semua hasilnya dasar-to-endpoint perubahan. Dibandingkan dengan plasebo, pasien
dalam kelompok olanzapine mengalami peningkatan yang lebih besar dalam ukuran hasil
utama, MADRS skor total (-14,9 -10,7 vs; p = .01). Mereka juga memiliki penurunan lebih
besar dalam langkah-langkah sekunder berikut: CGI- BP Depresi (-1,41 vs -0,89; p = 0,008),
CGI-BP Bipolar (-1,31 vs -0,83; p = .01), Hamd-17 (-11,7 vs -7,9; p <.01), dan YMRS (-0,32
vs 0,34; p = .03). Perbedaan dalam tingkat respon, pemulihan, dan remisi secara statistik
tidak signifikan. Sebagian besar pasien yang ditangani dengan olanzapine melaporkan
kejadian treatment- muncul merugikan (87,5% vs 59,6%; p <.001). Pasien yang diobati
dengan olanzapine mengalami peningkatan yang lebih besar dalam berat badan (p <.001) dan
puasa kolesterol total (p = 0,008); trigliserida puasa (p = .02), dan puasa low-density
lipoprotein (p = .01). Ada penurunan lebih besar dalam puasa high-density lipoprotein pada
pasien yang ditangani dengan olanzapine (p = .01). Dibandingkan dengan pasien plasebo
kelompok, lebih banyak pasien olanzapine-kelompok bergeser dari batas kolesterol
tinggi(25,0% vs 0,0%; p = 0,007) dan memiliki berat badan yang signifikan secara klinis
(7% berat badan) (20,2% vs 1,9 %; p = .001).
Kesimpulan : Hasil analisis ini mendukung efikasi dan tolerabilitas olanzapine untuk
pengobatan depresi bipolar pada pasien Jepang. Hasil pada populasi ini konsisten dengan
yang terlihat pada penelitian induk yang lebih beragam etnis. Dalam membuat keputusan
pengobatan untuk pasien individu, dokter harus hati-hati mempertimbangkan risiko dan
manfaat dari pengobatan olanzapine.

Latar Belakang
Gangguan bipolar adalah suatu kondisi yang menghancurkan dengan prevalensi seumur
hidup global 2,4% [ 1 ] yang ditandai dengan perubahan episodik dalam tingkat energi,
kognisi, dan suasana hati yang konsisten dengan mania, depresi, atau negara campuran gejala
manik dan depresif. Beberapa agen telah menunjukkan keberhasilan dalam pengobatan
bipolar mania termasuk lithium, valproate, dan semua antipsikotik atipikal yang tersedia saat
ini [ 2 - 4 ]. Ketika mengelola depresi bipolar, antidepresan trisiklik, norepinefrindopaminergik reuptake inhibitor, atau selective serotonin reuptake inhibitor sering
dikombinasikan dengan agen menstabilkan suasana hati [ 5 , 6 ], meskipun efikasi dan
keamanan dari strategi ini adalah tidak mapan.
Baru-baru ini, antipsikotik atipikal telah digunakan sebagai monoterapi untuk depresi bipolar.
Khasiat ditunjukkan dalam 2 acak, percobaan plasebo-terkontrol quetiapine untuk pengobatan
episode depresi pada pasien dengan bipolar I dan bipolar disorder II [ 7 , 8 ]. Sebaliknya,
keberhasilan tidak ditampilkan di acak, studi plasebo-terkontrol aripiprazole [ 9 - 11 ] dan
ziprasidone [ 12 ] sebagai monoterapi untuk depresi bipolar akut.Dalam 8-minggu, protokol
double-blind membandingkan olanzapine, olanzapine-fluoxetine, dan plasebo yang dilakukan
sebagai 2 kontemporer, studi identik, kedua perawatan lebih efektif daripada plasebo ketika
hasil studi digabungkan [ 13 ]. Ketika dianalisis secara terpisah, namun keuntungan yang
signifikan atas plasebo terlihat dengan terapi kombinasi dalam kedua studi, sedangkan
olanzapine sebagai monoterapi lebih efektif daripada plasebo hanya 1 dari 2 studi (Data File,
Eli Lilly and Company).
Untuk lebih mengevaluasi efektivitas monoterapi olanzapine untuk pengobatan episode
depresi di gangguan bipolar I, besar, internasional, double-blind, kontrol plasebo dilakukan
[ 14 ]. Setelah 6 minggu pengobatan, pasien yang dialokasikan untuk olanzapine memiliki
dasar-to-endpoint signifikan lebih besar perbaikan dalam Montgomery-sberg Depresi
Rating Scale (MADRS) [ 15 ] total skor dibandingkan dengan pasien yang dialokasikan
untuk plasebo (-13,8 -11,7 vs; p = .02). Demikian juga, dengan respon didefinisikan apriori
sebagai pengurangan 50% MADRS total score pada titik akhir, kelompok olanzapine
memiliki respon signifikan lebih besar daripada kelompok plasebo (52,5% vs 43,3%, p =
0,0498).
Sebelum 2012, tidak ada pilihan pengobatan dengan bukti mapan disetujui di Jepang untuk
pengobatan depresi bipolar. Meskipun data yang menarik ada untuk pengobatan depresi
bipolar pada populasi Barat, tidak jelas apakah temuan ini akan berlaku untuk kohort pasien
Jepang. Monoterapi sidang olanzapine dijelaskan di atas termasuk kohort besar pasien Jepang
dan, untuk pengetahuan kita, adalah double-blind, kontrol plasebo yang pertama untuk
melakukannya. Berdasarkan hasil uji coba ini, Jepang menjadi negara pertama di dunia yang
menyetujui monoterapi olanzapine untuk pengobatan depresi bipolar. Meskipun monoterapi
olanzapine telah digunakan untuk pengobatan kondisi ini di Jepang, data yang terbatas telah
dipublikasikan.

Oleh karena itu, kami menganalisis efikasi dan keamanan data dari pasien Jepang yang
terdaftar dalam studi yang lebih besar yang dijelaskan di atas, sehingga dokter yang merawat
pasien Jepang akan memiliki pemahaman yang lebih komprehensif dari profil pengobatannya
pada populasi ini.

Metode
Pasien
Pasien dari studi orangtua adalah laki-laki dan perempuan pasien rawat inap dan rawat jalan,
usia 18-64 tahun. Mereka direkrut di Jepang, China, Taiwan, Korea, dan Amerika Serikat dan
memenuhi kriteria diagnostik untuk episode depresi mayor dan gangguan bipolar (Manual
Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi keempat, revisi teks). Hanya pasien yang
direkrut di Jepang termasuk dalam subanalysis ini. Pada saat pengacakan, semua pasien
berada dalam episode depresi yang sudah berlangsung 90 hari atau kurang, dan didefinisikan
oleh 17-item Hamilton Depression Rating Scale (Hamd-17) [ 16 ] total skor 18. Tidak ada
yang aktif dalam episode manic, yang didefinisikan sebagai memiliki Skala Muda Mania
Penilaian (YMRS) [ 17 ] total skor 8. Semua pasien memiliki riwayat minimal 1 manik atau
campuran episode dalam 6 tahun sebelumnya. Kriteria eksklusi meliputi penyakit medis yang
tidak stabil; riwayat diabetes, hemoglobin A 1c 6.5% atau tingkat glukosa darah
menunjukkan diabetes; riwayat penyakit kejiwaan yang serius selain depresi bipolar; saat
gangguan mood bersepeda cepat; Penggunaan terbaru dari clozapine, depot antipsikotik, atau
sistem saraf pusat obat selain stabilisator suasana hati; dan sejarah dari ketergantungan zat.
Desain penelitian
Ini adalah 6 minggu, acak, double-blind, placebo-controlled, Tahap 3 studi olanzapine
sebagai monoterapi untuk perawatan pasien dengan gangguan bipolar yang akut depresi.
Studi ini disetujui oleh komite etika institusional yang relevan pada setiap pusat dan
dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki. Nama papan review khusus dapat ditemukan di
bagian Persetujuan Etika pada akhir naskah ini. Setelah keterangan lengkap penelitian dan
sebelum dimulainya obat studi atau prosedur, izin tertulis diperoleh dari pasien. Pasien yang
memenuhi kriteria inklusi dan tidak ada kriteria eksklusi kemudian secara acak dalam rasio 2:
1 untuk olanzapine (5-20 mg / hari pada kebijaksanaan penyidik) atau plasebo. Pasien
dievaluasi setidaknya seminggu melalui Minggu 6. Data yang dikumpulkan di luar bagian
fase akut penelitian tidak dimasukkan dalam analisis ini.
Langkah-langkah penilaian
Khasiat dinilai menggunakan perubahan dari awal sampai titik akhir total skor dari alat
penilaian sebagai berikut:
MADRS: Sebuah wawancara dokter-diberikan mengenai gejala depresi pada minggu
sebelumnya, dan terdiri dari 10 item, masing-masing mencetak 0-6 dalam meningkatkan
urutan keparahan.

 Klinis global Tayangan-Bipolar Version Keparahan Skala Penyakit (CGI-BP) [ 18 ]: Sebuah

rating dokter keparahan gejala global pada saat penilaian relatif terhadap pasien lain dengan
depresi bipolar. Keparahan gejala yang mencetak gol dari 1 sampai 7, di mana 1 sama dengan
normal dan 7 sama sangat sakit.
Hamd-17: A 17-item, kuesioner pilihan ganda yang didasarkan pada wawancara dan
observasi, dokter harus memilih mungkin respon terbaik mengenai keparahan pasien depresi.
Setiap pertanyaan memiliki antara 3 dan 5 kemungkinan respon, dan skor total berkisar 0-52,
di mana nilai-nilai yang lebih tinggi menunjukkan keparahan yang lebih besar.
Potensi untuk menginduksi gejala manik dinilai menggunakan alat berikut:
YMRS: Sebuah 11-item, kuesioner pilihan ganda tentang gejala mania. Dinilai oleh dokter,
yang YMRS total skor berkisar dari 0 sampai 60, di mana skor yang lebih tinggi
menunjukkan keparahan yang lebih besar.
Tingkat respon, remisi, dan pemulihan dinilai. Tanggapan didefinisikan sebagai pengurangan
dasar-to-endpoint dari 50% MADRS total score, dan pemulihan didefinisikan sebagai skor
12 di MADRS skor total selama minimal 4 minggu dan penyelesaian studi 6-minggu.
Remisi adalah a priori didefinisikan sebagai MADRS total skor 12 (disebut remisi parsial
dalam naskah ini), dan imbalan pasca hoc sebagai MADRS total skor 8 (seperti yang
direkomendasikan oleh International Society of Bipolar Disorder [ISBD], disebut remisi
penuh dalam naskah ini) [ 19 ]. Selain itu, penelitian penghentian dan munculnya mania
dinilai.
Evaluasi Keselamatan
Semua efek samping yang terjadi selama penelitian didokumentasikan dan tanda-tanda vital
dan berat dinilai pada setiap kunjungan. Electrocardiograms dan analit laboratorium,
termasuk langkah-langkah glukosa puasa dan lipid, dinilai pada awal dan titik akhir. Pasien
diskrining untuk munculnya gejala ekstrapiramidal pada setiap kunjungan menggunakan
obat-induced ekstrapiramidal Gejala Skala [ 20 ] (DIEPSS). Pada setiap kunjungan, pasien
juga dinilai untuk bunuh diri dengan menggunakan Wawancara Mini International
Neuropsychiatric [ 21 ] (MINI) dan munculnya mania (YMRS skor total <8).
Analisis statistik
Analisis didasarkan pada set intention-to-treat pasien Jepang. Semua tes efek pengobatan
dilakukan pada tingkat signifikansi 2-sided 0,05, dan tidak ada penyesuaian dibuat untuk
beberapa perbandingan. Data kontinyu dinilai dengan menggunakan analisis model kovarians
dengan tipe III jumlah kuadrat dengan istilah untuk pengobatan dan dengan nilai pengukuran
dasar dimasukkan sebagai kovariat. Untuk data kontinu di mana pengukuran awal adalah
tidak berlaku, analisis varians (ANOVA) model digunakan, dengan jangka waktu untuk
perawatan. Analisis utama dari perubahan dari awal sampai titik akhir MADRS total score
didasarkan pada observasi terakhir-dilakukan-maju (LOCF) perubahan. Post hoc analisis
MADRS dan MADRS-6 subskala, yang berfokus pada "inti" gejala depresi (sebagaimana
dinilai oleh item MADRS: Kesedihan semu, Dilaporkan Kesedihan, Inner Ketegangan,

kelelahan, Ketidakmampuan untuk Rasakan, dan Pikiran pesimis) [ 22 , 23 ] yang preformed.

Sebagai analisis sensitivitas, diamati-kasus ANOVA dan dicampur-efek model yang berulang
langkah-langkah (MMRM) digunakan untuk menilai perubahan MADRS skor total. Untuk
analisis proporsi, uji Fisher digunakan.

Hasil
Disposisi Pasien
Dari 514 pasien secara acak dialokasikan untuk pengobatan dalam studi induk, 156 orang
Jepang. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1 , fase akut penelitian diselesaikan oleh 86 dari
104 pasien Jepang acak olanzapine (82,7%) dan 41 dari 52 pasien Jepang acak dengan
plasebo (78,8%; p = 0,66). Pasien yang diobati dengan olanzapine menerima rata-rata
(deviasi standar, [SD]) dosis harian 9,98 (3.14) mg.
Pada awal, kelompok perlakuan tidak berbeda berkaitan dengan distribusi jenis kelamin atau
jumlah episode sebelumnya mania, depresi, atau gejala campuran. Pasien dalam kelompok
olanzapine secara signifikan lebih tua (40,0 [SD 11,0] tahun vs 36.3 [SD 9,5] tahun; p =
0,04), telah lebih tua pada saat penyakit onset (33.1 [SD 10,9] tahun vs 29,1 [ SD 8.8] tahun;
p = .02), dan beratnya kurang pada awal (59,0 [SD 12,4] kg vs 64.0 [SD 12,1] kg; p = .02)
dibandingkan dengan kelompok plasebo. Tidak ada perbedaan antara kelompok untuk
MADRS dasar total skor, Hamd-17 skor total, YMRS total skor, atau salah satu subscores
CGI-BP (Manic, depresi, atau Bipolar) (Tabel 1 ).
Hasil efikasi primer
Dasar-to-endpoint (Minggu 6) perubahan MADRS skor total secara statistik berbeda antara
kelompok, dengan kelompok olanzapine memiliki lebih kuadrat-pengurangan (LS) berarti
skor dibandingkan dengan kelompok plasebo (-14,9 [standard error, SE 1.0] vs -10,7 [SE
1.4]; p = .01). Ukuran efek untuk hasil utama adalah 0,42 (95% confidence interval 0,09,
0,76). Perubahan Kunjungi-bijaksana dalam LS berarti MADRS total skor yang ditunjukkan
pada Gambar 2 . Kelompok olanzapine mengalami penurunan secara signifikan lebih besar
dalam skor dari kelompok plasebo, dimulai sedini Minggu 2 (-10,4 [SE 0.8] vs -7,6 [SE 1.1];
p = 0,04). Analisis sensitivitas menggunakan diamati kasus (Minggu 2: -11,10 vs -7,31, p =
0,006; Minggu 6: -16,34 -12,95 vs, p = 0,04) dan MMRM (Minggu 2: -11,10 vs -7,38, p =
0,006; Minggu 6: -16,36 -12,91 vs, p = 0,046) metodologi menghasilkan hasil yang sama (file
tambahan 1 : Angka S1 dan file tambahan 2 : Gambar S2).
Hasil efikasi sekunder
Seperti terlihat pada Tabel 2 , keberhasilan dalam mengobati depresi bipolar selanjutnya
didukung oleh signifikan lebih besar dasar-to-endpoint perbaikan dalam Hamd-17 skor total
untuk kelompok olanzapine daripada kelompok plasebo (-11,7 [SE 0,74] vs -7,9 [SE 1,04] ; p
= 0,004). Pengobatan olanzapine unggul dengan plasebo dalam penilaian berbasis dokter
keparahan penyakit global. Dasar-to-endpoint perbaikan secara signifikan lebih besar bagi
kedua skala CGI-BP Depresi (-1,4 [SE 0.11] vs -0,9 [SE 0.16]; p = 0,008) dan skala CGI-BP

Bipolar (-1,3 [SE 0.11] vs -0.8 [SE 0.15]; p = .01). Pasien memiliki tingkat rendah dari gejala
mania pada awal, dan perubahan berarti pada titik akhir di YMRS skor total ditingkatkan
untuk kelompok olanzapine dan memburuk untuk kelompok plasebo (-0,32 [SE 0.17] vs 0,34
[SE 0,24]; p =. 03). Tidak ada pasien dalam kelompok olanzapine atau pada kelompok
plasebo memenuhi kriteria munculnya mania (Tabel 2 ).
Skor pada item MADRS individu
Perubahan nilai dasar-to-endpoint pada masing-masing item dari skala MADRS dan
MADRS-6 subskala ditunjukkan pada Tabel 3 . Kedua analisis LOCF dan MMRM diwakili.
Dalam perbandingan antara olanzapine dan kelompok plasebo, pasien dalam kelompok
olanzapine menunjukkan perbaikan signifikan lebih besar di Inner Ketegangan, Mengurangi
Sleep, Mengurangi Appetite, dan Pikiran pesimis dengan analisis LOCF. Dengan analisis
MMRM, kelompok olanzapine menunjukkan perbaikan signifikan lebih besar daripada
kelompok plasebo dalam ini 4 variabel serta Dilaporkan Kesedihan dan Ketidakmampuan
untuk Rasakan. Demikian juga, kelompok olanzapine menunjukkan peningkatan signifikan
lebih besar daripada kelompok plasebo MADRS-6 skor subskala oleh LOCF dan MMRM
analisis.
Respon, remisi, dan pemulihan
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan dalam tingkat respon,
remisi, atau pemulihan. Namun, tingkat respons gejala yang numerik lebih bes ar untuk
kelompok olanzapine dibandingkan dengan orang-orang untuk kelompok plasebo (54,8% vs 40,4%, p
= 0,13; Tabel 4 ). Ketika dianalisis dengan definisi post hoc dari MADRS total skor 8, tingkat remisi
penuh dan pemulihan yang lebih tinggi numerik untuk olanzapine. Tarif remisi parsial, ketika
didefinisikan sebagai MADRS total skor 12 pada setiap titik waktu, sedikit lebih tinggi pada
kelompok plasebo (Tabel 4 ).
Langkah-langkah keamanan
Data keamanan konsisten dengan yang terlihat pada penelitian induk dan dengan profil keamanan
yang dikenal olanzapine. Tidak ada kematian, dan satu efek samping yang serius, kelumpuhan
periodik hipokalemia pada pasien dalam kelompok olanzapine. Tingkat penghentian akibat peristiwa
buruk tidak berbeda antara kelompok (9,6% untuk olanzapine dan 7,7% untuk plasebo; p = 0,78).
Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok olanzapine memiliki tingkat signifikan lebih
tinggi dari efek samping pengobatan muncul (87,5% vs 59,6%; p <.001), lebih dari setengah dari yang
mungkin terkait untuk mempelajari obat (64,4%). Efek samping pengobatan muncul terjadi di 5%
pasien olanza-pinus diolah adalah mengantuk (38,5%), peningkatan berat badan (28,8%),
meningkatkan nafsu makan (16,3%), nasopharyngitis (14,4%), sembelit dan haus (keduanya 7,7 %),
malaise (6,7%), dan ketinggian SGPT dan AST (keduanya 5,8%).
Setelah 6 minggu pengobatan, pasien dalam kelompok olanzapine memiliki berat badan secara
signifikan lebih besar dibandingkan pasien pada kelompok plasebo (2.12 [SE 0,21] kg vs -0,36 [SE
0.29] kg; p <.001). Juga, kenaikan berat badan yang signifikan secara klinis (7% di atas dasar)
terjadi lebih sering pada kelompok olanzapine (20,2% vs 1,9%; p = .001). Pada akhir penelitian,
kolesterol serum (10,06 mg / dL vs -0,96 mg / dL; p = 0,008) trigliserida (30,67 mg / dL vs -4,17 mg /
dL; p = .02), dan LDL ( 8.78 mg / dL vs -1,06 mg / dL, p = .01) telah meningkat secara signifikan

lebih pada kelompok olanzapine dibandingkan kelompok plasebo. Dibandingkan dengan pasien pada
kelompok plasebo, kolesterol HDL serum telah menurun secara signifikan lebih pada kelompok
olanzapine diobati (-2,99 mg / dL vs 1,10 mg / dL, p = .01).
Berdasarkan kriteria yang ditetapkan oleh National Cholesterol Education Program untuk menilai
perubahan lipid, perubahan kategoris dengan potensi signifikansi klinis terjadi dengan frekuensi yang
lebih besar pada kelompok olanzapine dibandingkan kelompok plasebo. Secara khusus, persentase
pasien yang bergeser dari batas ke tinggi kolesterol total puasa secara signifikan lebih besar pada
kelompok olanzapine (0% vs 25%, p = 0,007) (Tabel 5 ). Menggunakan kriteria American Diabetes
Association untuk penilaian kadar glukosa darah normal, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok perlakuan diamati perubahan kategoris kadar glukosa darah (Tabel 5 ).
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam proporsi pasien dengan perubahan
berpotensi klinis yang signifikan dalam tanda-tanda vital dan tidak ada perubahan klinis
elektrokardiografi pengobatan muncul signifikan.
Dibandingkan dengan pasien yang dialokasikan untuk plasebo, yang dialokasikan untuk olanzapine
memiliki kecil tapi statistik lebih awal-to-endpoint penurunan hemoglobin (-0.17 [0.42] g / L vs -0,01
[SD 0.45] g / L; p = 0,04) , bilirubin total (-1,07 [3.80] umol / L vs 0,71 [4.10] umol / L; p = .02), dan
bilirubin langsung (-0,33 [0.83] umol / L vs 0,15 [0.85] umol / L; p = .001). Dasar-to-endpoint
signifikan peningkatan gamma-glutamyltransferase (1,66 [28,8] kat / L vs -2,08 [12,9] kat / L; p = .
001) dan prolaktin (11.15 [19,69] pmol / L vs -4,00 [ 25.14] pmol / L; p <.001) yang dicatat untuk
kelompok olanzapine dibandingkan dengan plasebo. Dasar-to-endpoint perubahan hemoglobin A 1c
tidak berbeda antara kelompok.
Penilaian bunuh diri (MINI Bagian C) tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara
kelompok. Peningkatan maksimum dari awal dalam skor DIEPSS adalah 0,33 (SD 0,76) pada
kelompok olanzapine (p <.001) dan 0,19 (SD 0,56) pada kelompok plasebo (p = .03), dengan tidak
ada perbedaan yang signifikan antara kelompok (p = .37).
Diskusi
Hasil terlihat dengan monoterapi olanzapine pada pasien Jepang dengan depresi bipolar konsisten
dengan yang terlihat pada penelitian induk global dari mana data untuk analisis subpopulasi ini
diambil [ 14 ], dan juga dengan hasil dari penelitian sebelumnya di mana monoterapi olanzapine
terbukti unggul dengan plasebo dalam mengurangi gejala depresi pada pasien non-Asia dengan
gangguan bipolar mengalami episode depresi akut [ 24 ]. Perbaikan gejala depresi yang tercatat
menggunakan beberapa alat penilaian (MADRS, Hamd-17, dan CGI-BP).Keberhasilan yang lebih
besar dengan olanzapine dibandingkan dengan plasebo tercatat pada setiap item yang termasuk dalam
MADRS. Secara khusus, pasien dalam kelompok olanzapine dilaporkan kurang ketegangan batin,
pengurangan tidur kurang, nafsu makan yang lebih baik, dan kurang pesimisme. Efek pengobatan
muncul sangat kuat untuk Sleep Mengurangi pengurangan Appetite MADRS item, dan temuan ini
mungkin memiliki dampak klinis yang berhubungan dengan keamanan dan kemanjuran. Perbaikan
gejala inti depresi yang dinilai oleh MADRS-6 subskala secara signifikan lebih besar selama
pengobatan dengan olanzapine dibandingkan dengan plasebo bila dianalisis dengan LOCF dan
MMRM metodologi, menunjukkan olanzapine yang memiliki efek pada gejala inti depresi.
Meskipun perbedaan yang signifikan secara statistik pada ukuran hasil yang ditemukan antara
olanzapine dan plasebo, perbedaan yang kecil numerik. Selain itu, efek ukuran yang ditunjukkan oleh
monoterapi olanzapine pada populasi ini adalah sederhana. Meskipun hal ini bisa menjadi indikasi

efek sederhana obat aktif, hal itu mungkin juga telah dipengaruhi oleh respon plasebo yang relatif
kuat. Peningkatan respon plasebo adalah fenomena yang telah dicatat di berbagai wilayah
Psychopharmacology dalam beberapa tahun terakhir [ 25 , 26 ]. Juga, penting untuk menghargai
bahwa gangguan bipolar sangat sulit untuk mengelola, dan sangat sedikit perawatan memiliki
persetujuan peraturan untuk pengobatan depresi bipolar. Oleh karena itu, bahkan ukuran efek
sederhana mungkin memiliki relevansi klinis untuk pasien, meskipun efek samping pengobatan
muncul perlu dipertimbangkan juga.
Tidak ada efek pengobatan yang signifikan untuk tingkat respon, pemulihan, atau remisi. Namun,
angka ini mewakili hasil dikotomis yang, dalam beberapa kasus, yang cukup parah dalam definisi
mereka. Ini mungkin diberikan kemungkinan perbedaan lebih dari 6 minggu antara kelompok sulit
untuk dideteksi. Juga, penilaian ini mungkin telah dipengaruhi oleh ukuran sampel yang relatif kecil
dari subpopulasi dimasukkan dalam analisis ini. Sangat menarik untuk dicatat bahwa kriteria remisi
didefinisikan a priori (MADRS skor total 12) menghasilkan tingkat yang sangat tinggi remisi pada
kelompok plasebo. Kriteria ketat seperti yang direkomendasikan oleh ISBD (MADRS skor total 8)
mungkin lebih untuk deteksi sinyal dalam uji klinis terkontrol plasebo.
Pasien Jepang diobati dengan monoterapi olanzapine dalam penelitian ini tidak mengalami
peningkatan gejala manik; bukan, skor total rata-rata pada YMRS sebenarnya membaik dibandingkan
dengan pasien yang diobati dengan plasebo. Hasil ini menunjukkan bahwa pasien Jepang dengan
depresi bipolar yang mengalami episode depresi mungkin dapat diobati dengan olanzapine tanpa
meningkatkan risiko pengobatan muncul mania. Lebih penting lagi, hasil ini menunjukkan bahwa
gejala kutub yang berlawanan (mixed), sebuah fitur yang umum dalam depresi bipolar, meningkatkan
dengan penggunaan olanzapine. Pentingnya klinis dari temuan ini disorot oleh hasil penelitian terbaru
di mana pasien dengan gangguan bipolar yang menunjukkan gejala yang lebih manik dan hypomanic
memiliki kurang respon terhadap pengobatan dibandingkan pasien yang memiliki lebih sedikit gejalagejala tersebut [ 27 ].
Profil keamanan olanzapine di 6-minggu ini sidang mirip dengan yang terlihat dalam studi induk
[ 14 ] dari mana data tersebut diambil, dan yang memiliki populasi lebih beragam etnis pasien.
Demikian juga, perubahan berat badan dan lemak yang konsisten dengan profil keamanan yang
dikenal olanzapine [ 28 ]. Kami mencatat kenaikan yang lebih besar berat badan pada pasien dengan
depresi bipolar pada populasi ini (2,12 kg) dari berat badan yang diamati dalam studi 6-minggu
sebelumnya olanzapine untuk pasien Jepang dengan bipolar mania [ 27 ] (1,22 kg).Keterbatasan
utama dari analisis ini data dari subset Jepang pasien dari penelitian yang lebih besar adalah bahwa itu
adalah analisis eksplorasi tanpa penyesuaian untuk keanekaragaman. Penelitian ini memiliki lebih
sedikit pasien dari yang untuk menarik kesimpulan untuk menjawab pertanyaan yang menarik.
Misalnya, ukuran sampel mungkin terlalu kecil untuk mengungkapkan perbedaan yang signifikan
untuk hasil dikotomis seperti respon dan remisi. Akhirnya, hasil yang disajikan di sini terbatas pada
pasien Jepang, usia 18-64 tahun.
Kesimpulan
Hasil analisis ini mendukung efikasi dan tolerabilitas olanzapine dalam pengobatan pasien Jepang
dengan depresi bipolar. Hasil pada populasi Jepang yang konsisten dengan studi orangtua
lebihberagam etnis. Dalam membuat keputusan pengobatan untuk pasien individu, dokter harus hatihati mempertimbangkan risiko dan manfaat dari pengobatan olanzapine.