LO ( LEARNING OBJECTIVE )

1. Respon seluler terhadap penggunaan radioterapi?

JAWABAN :
Radioterapi
Radioterapi adalah metode pengobatan penyakit-penyakit maligna dengan
menggunakan sinar peng-ion, bertujuan untuk mematikan sel-sel tumor
sebanyak
mungkin dan memelihara jaringan sehat di sekitar tumor agar tidak menderita
kerusakan terlalu berat. Karsinoma nasofaring bersifat radioresponsif sehingga
radioterapi tetap merupakan terapi terpenting.12
Radiasi pada jaringan dapat menimbulkan ionisasi air dan elektrolit dari cairan
tubuh baik intra maupun ekstra seluler, sehingga timbul ion H+ dan OH- yang
sangat
reaktif. Ion itu dapat bereaksi dengan molekul DNA dalam kromosom, sehingga
dapat terjadi :
1. Rantai ganda DNA pecah
2. Perubahan cross-linkage dalam rantai DNA
3. Perubahan base yang menyebabkan degenerasi atau kematian sel.
Dosis lethal dan kemampuan reparasi kerusakan pada sel-sel kanker lebih
rendah
dari sel-sel normal, sehingga akibat radiasi sel-sel kanker lebih banyak yang mati
dan yang tetap rusak dibandingkan dengan sel-sel normal.
Sel-sel yang masih tahan hidup akan mengadakan reparasi kerusakan DNA-nya
sendiri-sendiri. Kemampuan reparasi DNA sel normal lebih baik dan lebih cepat
dari
sel kanker. Keadaan ini dipakai sebagai dasar untuk radioterapi pada kanker.
Pada kongres Radiologi Internasional ke VIII tahun 1953, ditetapkan RAD
(Radiation Absorbed Dose) sebagai banyaknya energi yang di serap per unit
jaringan. Saat ini unit Sistem Internasional ( SI ) dari dosis yang di absorpsi telah
diubah menjadi Gray (Gy) dan satuan yang sering dipakai adalah satuan centi
gray
(cGy).
1 Gy = 100 rad
1 rad = 1 cGy = 10-2 Gy.13,14
Hasil pengobatan yang dinyatakan dalam angka respons terhadap penyinaran
sangat tergantung pada stadium tumor. Makin lanjut stadium tumor, makin
berkurang responsnya. Untuk stadium I dan II, diperoleh respons komplit 80% 100% dengan terapi radiasi. Sedangkan stadium III dan IV, ditemukan angka
kegagalan respons lokal dan metastasis jauh yang tinggi, yaitu 50% - 80%.
Respon radiasi
Setelah diberikan radiasi, maka dilakukan evaluasi berupa respon terhadap
radiasi. Respon dinilai dari pengecilan kelenjar getah bening leher dan
pengecilan
tumor primer di nasofaring. Penilaian respon radiasi berdasarkan kriteria WHO :
- Complete Response : menghilangkan seluruh kelenjar getah bening yang besar.

- Partial Response : pengecilan kelenjar getah bening sampai 50% atau lebih.
- No Change : ukuran kelenjar getah bening yang menetap.
- Progressive Disease : ukuran kelenjar getah bening membesar 25% atau
lebih.
( sumber : http://library.usu.ac.id/download/fk/tht-hary2.pdf )
2. Bagaimana pemberian terapi terhadap penderita kanker
berdasarkan stadiumnya?
JAWABAN :
PENGOBATAN KANKER PAYUDARA STADIUM I II dan IIIC YANG MASIH
DAPAT DIOPERASI, mencakup:
Operasi untuk mengangkat jaringan payudara yang terkena kanker,
diikuti dengan diseksi kelenjar getah bening dan radioterapi
Modified radical mastektomi dengan atau tanpa operasi rekonstruksi
payudara.
Ajuvan terapi (pengobatan pasca-operasi untuk tujuan meningkatkan
harapan hidup) dapat mencakup sebagai berikut:
Terapi radiasi ke kelenjar getah bening dekat payudara dan rongga dada
setelah modified radical mastektomi dilakukan
Kemoterapi sistemik dengan atau tanpa terapi hormon.
Terapi hormon.
Sebuah uji klinis trastuzumab (Herceptin) dikombinasikan dengan
kemoterapi sistemik.
KANKER PAYUDARA STADIUM IIIB dan IIIC YANG TIDAK DAPAT DIOPERASI,
mencakup:
Kemoterapi sistemik
Kemoterapi sistemik diikuti dengan pembedahan, dengan diseksi
kelenjar getah bening diikuti dengan radioterapi. Tambahan terapi sistemik
(kemoterapi, terapi hormon, atau keduanya) dapat diberikan.
KANKER PAYUDARA STADIUM IV dan KANKER PAYUDARA YANG SUDAH
BERMETASTASE
Terapi hormon dan/atau sistemik kemoterapi dengan atau tanpa
trastuzumab (Herceptin).
Radioterapi dan/atau operasi untuk menghilangkan rasa sakit dan gejala
lain.
Uji klinis kombinasi baru trastuzumab (Herceptin) dengan obat
antikanker.
Uji klinis pendekatan lain, termasuk kemoterapi dosis tinggi dengan
transplantasi sel induk.
bifosfonat obat-obatan untuk penyakit tulang dan mengurangi rasa sakit
ketika kanker telah menyebar ke tulang.
(Sumber : www.cancer.gov )

3. Faktor yang mempengaruhi sel bisa bertahan dan menjadi sel

kanker?
JAWABAN:
Kanker merupakan penyakit yang ditimbulkan dari perubahan atau kelainan
pada sel. Dalam tubuh manusia yang normal, sel diatur oleh protoonkogen yang
menghasilkan produk-produk yang memegang peran penting dalam berbagai
aspek proliferasi atau pertumbuhan dan differensiasi sel. Tetapi, pertumbuhan
sel juga dikendalikan secara ketat atau dihambatoleh antionkogen atau gen
supresor, termasuk oleh mekanisme kematian sel terprogram atau apoptosis
dengan tujuan menyingkirkan sel-sel yang tidak dikehendaki.
Dengan adanya mekanisme kontrol pertumbuhan ini, sel-sel normal memiliki
stabilitas genetik yang sangat tinggi, tapi kecepatan proliferasi atau
pertumbuhan sel umumnya tidak melebii 10 % dari jumlah sel, tergantung pada
jenis sel dan jaringannya.
Pertumbuhan sel terjadi dengan cara mitosis atau pembelahan atau pembiakan
sel. Semua bagian sel mulai dari selaput sel hingga inti sel ikut berperan pada
proses pembelahan sel. Tetapi gen di dalam DNA merupakan faktor yang paling
berperan dalam menimbulkan mitosis dan proliferasi sel. Gen pengatur dan gen
pengendali mengatur keseimbangan pertumbuhan dan penghambatan sel.
Sehingga sel-sel di dalam tubuh akan tumbuh sesuai kendali pertumbuhan
normal.
Sel kanker timbul dari sel normal tubuh manusia yang mengalami transformasi
atau perubahan menjadi ganas oleh karsinogen kemudian termutasi secara
spontan. Karsinogen adalah segala sesuatu yang menyebabkan terjadinya
kanker. Sedangkan proses pembentukan tumor ganas atau kanker disebut
karsinogenesis.
Karsinogenesis merupakan proses yang berjalan dalam berbagai tahap atau
proses multistep. Karsinogen menimbulkan perubahan pada DNA yang satuan
terkecilnya adalah gen. Lebih seringnya lebih dari satu karsinogen diperlukan
untuk terjadinya perubahan dari sel normal menjadi sel kanker.
Dari adanya kontak dengan karsinogen sampai timbulnya sel kanker
memerlukan waktu induksi yang cukup lama. Terdapat masa laten yang tidak
menunjukan gejala klinis sebelum menjadi progresif, terjadi invasi ke jaringan
sekitarnya dan menyebar ke tempat yang jauh.

4. Bagaimana mekanisme kanker menjadi resisten terhadap

suatu obat?
JAWABAN :

Mekanisme Resistensi Obat

1. Heterogenitas sel tumor. Mutasi gen spontan terjadi dalam subpopulasi
sel-sel kanker sebelum mereka terpapar kemoterapi. Beberapa dari
subpopulasi ini tahan terhadap obat dan tumbuh menjadi tipe sel
pendahulu setelah kemoterapi mengeliminasi batas sel sensitif. Hipotesis
Goldie-Coldman mengindikasikan bahwa probabilitas populasi tumor yang
terdiri atas sel-sel resisten adalah sebuah fungsi dari jumlah total
kemunculan sel. Hipotesis ini menegaskan kemungkinan tinggi akan
adanya mutan resisten-obat pada saat presentasi klinis.
2. Resistensi obat tunggal
1. Enzim katabolik. Pemaparan terhadap obat dapat memicu
pembentukan enzim katabolik yang menyebabkan resistensi obat.
Obat dikatabolisme lebih cepat didalam sel dengan amplifikasi gen
oleh DNA pada enzim katabolik spesifik. Contohnya termasuk
meningkatnya dihidrofolat reduktase, yang memetabolisme
metotreksat; deaminase, yang menonaktifkan cytarabine; dan
glutathione (GSH), yang menonaktifkan agen-agen alkilasi.
2. GSH penting untuk sintesis prekursor DNA. Meningkatnya level
enzim GSH telah ditemukan pada berbagai kanker dan bukan pada
jaringan normal yang mengelilinginya. GSH dan enzimnya
mengeruk radikal bebas dan tampaknya memainkan beberapa
peranan dalam menonaktifkan agen-agen alkilasi melalui ikatan
langsung, peningkatan metabolisme, detoksifikasi, atau perbaikan
kerusakan DNA.
3. Resistensi terhadap penghambat topoisomerase dapat berkembang
dengan berkurangnya akses obat ke enzim, perubahan struktur
atau aktivitas enzim, menningkatnya angka perbaikan DNA, dan
sebagai akibat dari aksi protein resistensi multi-obat (lihat bagian C
berikut).
4. Protein transpor. Pemaparan terhadap obat dapat memicu produksi
transpor protein yang mengarah pada resistensi obat. Sebagai
akibatnya, sejumlah kecil obat memasuki sel atau sejumlah besar
dibawa keluar sel karena perubahan adaptif dalam transpor
membran sel. Contohnya adalah transpor metotreksat dan gen
resisten-multiobat.
3. Resistensi multi-obat. Resistensi pada banyak agen, khususnya
antimetabolit, dapat diakibatkan perubahan mutasional unik pada agen
tersebut. Dalam kasus lainnya, perubahan mutasional tunggal setelah
pemaparan terhadap obat tunggal dapat menyebabkan resistensi yang
tampaknya tidak berhubungan dengan agen kemoterapeutik.
1. Gen P-170 dan mdr-I. Proses resistensi multiobat tampaknya terjadi
sebagai akibat induksi atau amplifikasi gen mdr-I. Produk gen
adalah membran glikoprotein 170-dalton (P-170), yang berfungsi

sebagai pompa dan dengan cepat mengekspor kimia hidrofobik

keluar dari sel. P-170 adalah produk sel normal dengan resistensi
menetap terhadap kemoterapi, termasuk sel-sel ginjal, kolon, dan
adrenal. Membran glikoprotein P-170 dapat diinduksi dan
menengahi penghabisan alkaloid vinka, antrasiklin, aktinomisin D,
epipodofilotoksin, dan kolkisin. Ketika terpapar oleh salah satu obatobat ini, sel menjadi resisten terhadap obat lainnya namun tetap
sensitif terhadap obat dari kelas lainnya (misal agen alkilasi atau
antimetabolit. CCB (misal verapamil), amiodarone, kuinidin,
siklosporin, fenotiazin, dan agen-agen lainnya telah dipelajari untuk
kemampuan mereka membalik atau menghambat efek P-170.
2. Hilangnyan apoptosis sebagai mekanisme resistensi obat. Semua
sel, termasuk sel kanker, harus memiliki mekanisme utuh untuk
replikasi dan perbaikan untuk mencegah hilangnya informasi yang
penting untuk kelangsungan hidup. Pada ketiadaan apoptosis utuh,
sel-sel kanker dapat terus melalui pembelahan sel sekuensial dan
mengakumulasi nukleotida yang tidak-cocok dan mutasi DNA
progresif. Hilangnya apoptosis dimanifestasi dengan meningkatnya
aneuploidi yang selalu dilihat sebagai kanker yang menjadi lebih
agresif dan dengan frekuensi mutasi yang sangat tinggi pada gen
supresor p53.

p53 adalah protein supresor tumor dan merupakan penginduksi apoptosis

poten didalam sel yang kerusakan DNA-nya telah terjadi. Agen perusakDNA menyebabkan peningkatan level p53 didalam sel normal. Ketika sel
terpapar oleh agen yang merusak DNA, p53 menyebabkan tahanan siklus
sel dalam fase diam (G1 dan G2), mencegah progresi ke fase sintetik DNA
(S). Fungsi p53 ini diduga penting dalam melestarikan integritas genom
selular.
p53 tipe-liar menekan penyelenggara gen mdr-I, sementara mutan protein
p53 dapat merangsang penyelenggaranya. Mutasi pada gen p53 terjadi
pada lebih dari 50% tumor manusia. Berbagai tumor yang
mengekspresikan mutan p53 atau menghapus p53 resisten terhadap
jangakauan luas agen-agen antikanker. Disregulasi jalur p53 bisa jadi
sebuah mekanisme mencolok resistensi obat akibat produksi berlebihan
produk gen yang bertanggung jawab memasuki fase-S dan pertumbuhan
sel cepat.

Bcl-2 merupakan supresor poten kematian sel apoptotik. Permutasi

ekspresi Bcl-2 (atau gen yang berhubungan) dapat menyebabkan baik
represi ataupun promosi apoptosis yang dipicu oleh sinar-g atau agenagen kemoterapi. Mekanisme proliferasi abnormal lain pada sel-sel kanker
dapat menyebabkan cacat genetik yang menyebabkan mutasi dan
hilangnya fungsi gen yang bertanggungjawab untuk apoptosis.

Aktivasi NF-kB (faktor nuklear-kappa B) mengakibatkan supresi poten dari

apoptotik potensial sejumlah stimuli eksternal, termasuk berbagai sitokin,
TNF-a, kemoterapi, sinar-X dan sinar-g (dan sebaliknya). Hubungan antara
status p53 , NF-kB, Bcl-2, dan sensitivitas kemoterapi adalah kompleks.

Cara terjadinya resistensi :

Konsentrasi obat terbatas oleh karena vaskularisasi yang tidak adekuat.

Kegagalan sel untuk mengubah obat kedalam bentuk aktif
Impermeabelitas dinding sel terhadap sitostatika.
Perubahan spesifitas enzim dalam sel.
Katabolisme yang berlebihan oleh sel tumor

(Sumber : http://ningrumwahyuni.wordpress.com/2010/04/24/prinsip-kemoterapikanker-ii/ )

5. Prinsip kemoterapi dan radioterapi?

JAWABAN :
KEMOTERAPI
Skipper pada tahun 1960-an mengungkapkan prinsip-prinsip trial kemoterapi sbb:
1.Sel kanker single dapat tumbuh sampai mencapai masa tumor letal
2.Tumor doubling time menurun dengan meningkatnya tumor burden pada stadium lanjut
dari pertumbuhantumor.
3.Kebanyakan obat kemoterapi menunjukan 'log cell kill kinetics 'dan peningkatan yang
sama dan log cell killsebanding dengan dosis
4.Tumor burden berbanding terbalik dengan angka kesbuhan.
Kemoterapi bekerja dengan :

Merusak DNA dari sel-sel yang membelah dengan cepat, yang dideteksi
oleh jaur p531Rb sehingga memicu apoptosis.
Merusak aparatus spindel sel, menjcegah kejadian pembelahan sel.
Menghabat sintesis DNA
RADIOTERAPI

Radioterapi adalah jenis terapi yang menggunakan radiasi tingkat

tinggi untuk menghancurkan sel-sel kanker. Baik sel-sel normal
maupun sel-sel kanker bisa dipengaruhi oleh radiasi ini. Radiasi akan
merusak sel-sel kanker sehingga proses multiplikasi ataupun
pembelahan sel-sel kanker akan terhambat.
Dosis dari radiasi ditentukan dari ukuran, luasnya, tipe dan stadium
tumor bersamaan dengan responnya terhadap radioterapi

6. Farmakologi obat antikanker?

JAWABAN :
KLASIFIKASI OBAT ANTI KANKER
A. Golongan Alkilator
Jenis-jenis obat yang termasuk dalam golongan alkilator yaitu :
1) Mekloretamin
Indikasi : Penyakit Hodgkin, limfusar, karsinoma mama, dan karsinoma ovarium.
2) Siklofosfamid
Sediaan : Siklofosfamid tersedia dalam bentuk kristal 100, 200, 500 mg dan 1,2
gram untuk suntikan, dan tablet 25 dan 50 gram untuk pemberian per oral.
Indikasi : Leukemia limfositik Kronik, Penyakit Hodgkin, Limfoma non Hodgkin,
Mieloma multiple, Neuro Blastoma, Tumor Payudara, ovarium, paru, Cerviks,
Testis, Jaringan Lunak atau tumor Wilm.
Mekanisme kerja : Siklofosfamid merupakan pro drug yang dalam tubuh
mengalami konversi oleh enzim sitokrom P-450 menjadi 4-hidroksisiklofosfamid
dan aldofosfamid yang merupakan obat aktif. Aldofosfamid selanjutnya
mengalami perubahan non enzimatik menjadi fosforamid dan akrolein. Efek
siklofosfamid dipengaruhi oleh penghambat atau perangsang enzim
metabolismenya. Sebaliknya, siklofosfamid sendiri merupakan perangsang enzim
mikrosom, sehingga dapat mempengaruhi aktivitas obat lain.
3) Melfalan
Indikasi : Mieloma multipel, kanker payudara, Ovarium.
4) Klorambusil
Sediaan : Klorambusil tersedia sebagai tablet 2 mg. Untuk leukemia limfositik
kronik, limfoma hodgkin dan non-hodgkin diberikan 1-3 mg/m2/hari sebgai dosis
tunggal (pada penyakit hodgkin mungkin diperlukan dosis 0,2 mg/kg berat
badan, sedangkan pada limfoma lain cukup 0,1 mg/kg berat badan).
Indikasi : Leukimia limfositik Kronik, Penyakit Hodgkin, dan limfoma non Hodgkin,
Makroglonbulinemia primer.
Mekanisme kerja : Klorambusil (Leukeran) merupakan mustar nitrogen yang
kerjanya paling lambat dan paling tidak toksik. Obat ini berguna untuk
pengobatan paliatif leukemia limfositik kronik dn penyakin hodgkin (stadium III
dan IV), limfoma non-hodgkin, mieloma multipel makroglobulinemia primer

(Waldenstrom), dan dalam kombinasi dengan metotreksat atau daktinomisin

pada karsinoma testis dan ovarium.
5) Trietilenmelamin
Indikasi : Penyakit Hodgkin, Limfosarkoma, Retinobalstoma, Leukimia kronik,
Tumor payudara dan ovarium.
6) Trietilentriofosforamid
Indikasi : Penyakit Hofgkin, Limfosarkoma, Retinolblastoma, Tumor payudara dan
ovarium.
7) Prokarbazin
Sediaan : Prokarbazin kapsul berisi 50 mg zat aktif. Dosis oral pada orang
dewasa : 100 mg/m2 sehari sebagai dosis tunggal atau terbagi selama minggu
pertama, diikuti pemberian 150-200 mg/m2 sehari selama 3 minggu berikutnya,
kemudian dikurangi menjadi 100 mg/m2 sehari sampai hitung leukosit dibawah
4000/m2 atau respons maksimal dicapai. Dosis harus dikurangi pada pasien
dengan gangguan hati, ginjal dan sumsum tulang.
Indikasi : Limfoma Hodgkin.
Mekanisme kerja : Mekanisme kerja belum diketahui, diduga berdasarkan
alkilasis asam nukleat. Prokarbazin bersifat non spesifik terhadap siklus sel.
Indikasi primernya ialah untuk pengobatan penyakit hodgkin stadium IIIB dan IV,
terutama dalam kombinasi dengan mekloretamin, vinkristin dan prednison
(regimen MOPP).

7. Bagaimana hubungan antara karsinogen dan hormon terapi?

8. Bagaimana keadaan imunitas tubuh setelah dilakukan pemberian

terapi?