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Validao de Processos

Sobre o Docente
Fernanda Cristina Milanin Bido
Farmacutica, graduado pela Faculdade Farmcia Industrial da Universidade
Bandeirante de So Paulo UNIBAN. Mestre em Processos Industriais e pela Instituto
de Pesquisas Tecnolgicas IPT da Universidade de So Paulo USP e Especialista
em Validao de Metodologias Analticas e Validao de Limpeza pela Yugue
Consultorias. Possui 14 anos de experincia trabalhando com Controle de Qualidade
e Garantia da Qualidade, atuando em empresas como Biosnttica/Ach, Unio
Qumica, Organon e Eurofarma. Docente do Curso Racine de Ps-graduao em
Gesto e Tcnologia Cosmtica Engenharia Cosmtica e de outros cursos de
extenso do Instituto Racine.

Programao
Higienizao e Limpeza
Agentes de limpeza
Tipos de limpeza
Seleo do agente de limpeza e sanitizante
Legislao e metodologias analticas
Validao de limpeza teoria
Preparao da documentao
Prtica de documentao para limpeza e validao

Validao

Definio de Validao
Validao um subterfgio para se
acumular todas as evidncias, de forma
segura e completa da eficcia de um
processo, sendo realizada de forma
sistemtica e organizada, cujo resultado
final a formao de uma documentao
coerente sobre o processo.

Quando se comeou a falar em

validao?

No apareceu por necessidades regulatrias.

O que tornou a validao de processos
necessria foram alguns incidentes (recalls)
ocorridos na indstria farmacutica.

Validao - Definio
Validao significa provar e documentar resultados
que indiquem que o mtodo seguro dentro dos
limites estabelecidos e que com sua aplicao se
conseguem os resultados desejados. Ela engloba a
reviso sistemtica dos controles efetuados nas
diferentes etapas de trabalho e das instalaes de
desenvolvimento at as da fabricao dos produtos
farmacuticos com o objetivo de garantir o
cumprimento dos procedimentos de produo e de
controle
dos produtos fabricados a partir de
processos de produo e de controle estabelecidos
seguros, reprodutveis e que possam ser fabricados
com a qualidade desejada.
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Definio de Validao
Validao um subterfgio para se
acumular todas as evidncias, de forma
segura e completa da eficcia de um
processo, sendo realizada de forma
sistemtica e organizada, cujo resultado
final a formao de uma documentao
coerente sobre o processo.

Indstria Farmacutica
(Modelo baseado em Pesquisa e Desenvolvimento)

Pesquisa e
Desenvolvimento

Produo

Vendas/Marketing

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Indstria Farmacutica
(modelo futuro)

Pesquisa e
Desenvolvimento

Produo

Vendas/Marketing

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TREINAR

MTODO

VALIDAR

HOMEM

QUALIDADE

QUALIFICAR

MQUINA

CERTIFICAR
MATERIAL

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Validao

= Custo
ou

= Benefcio
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Validao - Benefcios ...

Conhecimento profundo do processo
Robustez do processo
Reduo do risco de falha
Aderncia Normas de Qualidade, para
efeito de registro de produto e inspees.
Manuteno dos Padres de Qualidade
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Validao - Com um preo!!!

Dinheiro = Custo
Tempo = Demora
Recursos = Custo e a demora (pessoas)

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Validao
necessrio esforo...

Anlise de risco e priorizao

Vai agregar valor?
Planejamento

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Validao
Priorizao

Poltica de
Validao
Identificao dos
elementos crticos
Validar o essencial

Prioridades:
1
2
3
4
5

Justificar o no
validado

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Validao
Planejamento
Comear pelo incio
Ter um plano de Qualidade
Objetivos
Recursos - tempo, dinheiro e pessoas
Documentao e registro de dados
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Validao
Planejamento
O planejamento de estudos de validao
um trabalho de equipe, a qual deve se
reunir periodicamente para preparar um
amplo plano mestre.

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Validao

Planejamento

O Validation Steering
Committee deve ser
um grupo pequeno e
experiente, capaz de
julgar cada caso e
autorizar a aprovao
de protocolos de
validao.

O Validation Working
Group prepara
justificativas e
protocolos antes de
comear as atividades.
Aps a aprovao,
prepara relatrios,
POPs, treinamentos,
cronogramas, etc., para
submisso aprovao
do VSC
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Validao
Organizao

Equipe
Responsabilidades
definidas
Multidisciplinar
Gerenciar e fazer
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Validao
Responsabilidades
Especificar os papis de cada
um;
Quem ir gerenciar o processo
de validao?
Quem ir coloc-la em prtica?
Quem ir apresent-la?
22

Validao
Relatrios
Contedo, consistncia e coerncia
Autorizao/aprovao
Reviso do processo
Registrar a concluso
23

O que necessrio para se comear

uma jornada ?

24

Um mapa detalhado do
um itinerrio...

caminho e

No caso de uma jornada pelos

caminhos da Validao, o mapa
:
Plano Mestre de Validao
(Validation Master Plan)
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Plano Mestre de Validao

(Validation Master Plan)

Descrio detalhada da Estratgia, das

Responsabilidades e Objetivos esperados
de um projeto para assegurar que as
instalaes, os sistemas, as utilidades e os
processos atendam a requisitos previamente
especificados para um Padro de Qualidade.

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Plano Mestre de Validao

(Validation Master Plan)
Deve descrever:

Processos de fabricao
Estratgia de validao
Aspectos regulatrios
Atividades de validao
Cronograma de validaes
Organizao e planejamento
Responsabilidade
Datas para revises (anual)
Auditorias realizadas e planejadas
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Plano Mestre de Validao

(Validation Master Plan)
Por que escrever?

Planejamento de todas
as atividades de
validao.

Este o meu
Validation
Master Plan

Agente facilitador em
casos de Auditorias e
Inspees, sejam elas
feitas por rgos
nacionais ou
internacionais.

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Validao = Benefcios

Aplicar
criticamente
Gerenciar
profissionalmente
Documentar
minuciosamente
29

O que validar ?
Prioridades

30

Forma de escolha ...

Processos novos e inexplorados

Novos equipamentos
Processos e equipamentos que foram
significativamente alterados
Processos que apresentam produtos com
problemas
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Tipos de Validao

32

Tipos de Validao

Prospectiva
Concorrente
Retrospectiva
Revalidao
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Tipos de Validao
Prospectiva

Tipo de Validao
que ocorre quando
uma nova frmula,
e/ou rea de
fabricao devem
ser validados
previamente a uma
situao de rotina.
34

Tipos de Validao
Prospectiva
Transferncia de know-how do
processo de fabricao por parte da
funo de Desenvolvimento para a
rea Produtiva.

35

Tipos de Validao
Prospectiva
Este tipo de validao est se tornando
uma grande evidncia/necessidade de que
o processo de fabricao deve ser validado
antes do produto ser lanado no mercado.

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Tipos de Validao
Prospectiva
Deve satisfazer os princpios de Garantia de
Qualidade.
Deve reunir todos os esforos das funes tcnicas:
Documentos relativos aos equipamentos utilizados no
processo
reas
Sistemas
Dados acumulados durante a fase de desenvolvimento

O objetivo do trabalho demonstrar que o produto

pode ser produzido com confiabilidade.
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Tipos de Validao
Prospectiva

A rea de Garantia de Qualidade precisa

conhecer quais as condies que devem ser
controladas e quais as variveis devem ser
monitoradas para mostrar que o processo de
fabricao controlado. Estas variveis
podem ser causadas pelas caractersticas da
rea de fabricao, pelos equipamentos, pelo
processo, ou por uma combinao de todos
eles.
38

Tipos de Validao
Prospectiva
A Validao Prospectiva utilizada quando um
novo elemento precisa ser estabelecido no
processo produtivo e requer a documentao de
transio de uma situao para outra:
Desenvolvimento de processo para fabricao industrial
Utilizao de um novo equipamento ou um modificado
Novas instalaes

um importante ponto de partida para a Garantia

de Qualidade

39

Tipos de Validao
Prospectiva

Validao de um processo ou produto

existente, com base nos dados acumulados
de produo, dados de testes e controles.

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Tipos de Validao
Prospectiva

Quando uma profunda anlise feita, os

dados retrospectivos podem fornecer
informaes valiosas e proporcionar a reduo
dos custos envolvidos.

41

Tipos de Validao
Concorrente

Estabelece evidncias
documentais de que o
processo cumpre os fins
para os quais foi
desenvolvido, baseado
em informaes
geradas durante o seu
processo de
implantao.
42

Tipos de Validao
Revalidao

Aps um processo estar validado......

Qual seria a freqncia de uma
revalidao?

43

Tipos de Validao
Revalidao

Se a validao
inicialmente
executada for
combinada com
programaes de
manuteno
preventiva,
calibrao regular e
bons controles em
processo...
44

Processos

45

Processos

Tudo que feito dentro ou fora de

uma empresa, resultado de um
processo ou uma combinao de
processos ...

46

Definio de processo

Input

output

Competncia e tecnologia
Equipamentos/ materiais em processo
Resultando em um produto final.
47

Anlise de Processos

Definio das variveis

do processo.
Anlise do potencial de
risco
Programa de testes
Mdulos crticos
Diagramas de pareto
Fluxogramas
Etc.

48

O que validao de processo?

FDA adota a seguinte definio:

Estabelecimento de evidncias documentadas,
que fornecem um alto grau de segurana de que
um processo especfico (tal como a fabricao
de
uma
forma
farmacutica)
produzir
consistentemente um produto que atinge suas
especificaes predeterminadas e caractersticas
de qualidade
49

Como se obtm as provas da

validao
* Atravs da avaliao dos dados obtidos das fases de
desenvolvimento produo
* Incluindo :
qualificao de materiais
qualificao de equipamentos
qualificao de instalaes
qualificao de pessoas
controles de processo
* Repetio em diversos lotes
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Como montar a estrutura

Consultoria externa
Grupo interno de dedicao parcial
Grupo interno dedicado

51

Consultoria externa

VANTAGENS :
Trazem experincia de outras empresas
No necessita contratar pessoas com
conhecimento especfico
O trabalho realizado em tempo mais curto
Mais simples estabelecer tempo e tarefa
Conhece exatamente o custo
52

Consultoria externa
DESVANTAGENS:
No tem conhecimento especfico
necessrio
Custos adicionais

Obs: O contrato deve ser

cuidadosamente elaborado
53

Grupo interno com dedicao parcial

VANTAGENS :
Os membros trazem conhecimento das diversas
reas da empresa
Maior conhecimento da situao atual
Aps o trabalho todos retornam integralmente aos
seus pontos , evitando-se custos adicionais
Membros podem ser alternados de acordo com o
processo a ser validado
Sistema de rodzio favorece a disseminao na
empresa
54

Grupo interno com dedicao parcial

DESVANTAGENS :
Devido dupla atividade do grupo pode
ocorrer morosidade no trabalho
Vcios continuam agregados
Correr o risco de aperfeioar o errado
55

Grupo interno dedicado

VANTAGENS :
O grupo responsvel pelo processo
de fabricao sem ter outra atividade na
empresa
Desenvolvem mtodos adequados s
condies da empresa
56

Grupo interno dedicado

DESVANTAGENS :
Custo de um grupo permanente,
muitas vezes maior que a prpria
consultoria
Depois de algum tempo incorporam os
vcios da empresa
57

Qualificao de Equipamentos e
Instalaes

58

Definies

Qualificao de instalaes (IQ)

Evidncia documentada de que um
equipamento, utilidade ou sistema
esto instalados de acordo com as
especificaes previamente
determinadas e aprovadas
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Definies
Qualificao operacional (OQ)
Evidncia documentada de que um
equipamento, utilidade ou sistema
esto operando de acordo com as
especificaes previamente
determinadas e aprovadas no projeto,
dentro de limites estabelecidos
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Definies
Qualificao de desempenho (PQ)
Evidncia documentada de que um
equipamento, utilidade ou sistema
esto produzindo resultados ou
produtos de acordo com as
especificaes de seu projeto
61

Qualificao de instalaes (IQ)

Nesta etapa verifica-se :
- Documentao
- Procedimentos operacionais
- Condies do equipamento
- Utilidades
- Materiais do equipamento e instalaes
- Instrumentao
- Calibrao
- Verso do software
62

Qualificao operacional (OQ)

Nesta etapa efetuam-se testes para:
Verificar o desempenho dos pontos crticos do
equipamento (aqueles que interferem no
processo produtivo)
Estabelecer critrios de aceitao
Simular situaes reais e limites
Treinamentos dos procedimentos operacionais

63

Qualificao de desempenho (PQ)

Realizada em cada produto
Verifica por exemplo:
- compatibilidade do equipamento com o
produto, por ex. - resfriamento adequado,
vcuo
- detectores automticos funcionando
- itens de segurana

64

Calibrao e ajuste
Calibrao : Conjunto de operaes que
estabelece sob condies especficas, a
relao dos valores indicados por um
instrumento ou sistema de medio, e os
valores de uma grandeza determinada por um
padro de referncia
Ajuste : Operao que se destina a fazer com
que o instrumento de medio tenha
desempenho compatvel com o seu uso
65

O que deve ser calibrado?

66

O que deve ser calibrado?

D INSTRUMENTOS DE SISTEMAS DE UTILIDADES
- Novo
- Modificado ou reformado

D INSTRUMENTOS / EQUIPAMENTO NOVO

- Apenas uma vez, se no sofrerem alteraes nas suas
caractersticas, Ex.: tanque de ao inox
- Periodicamente se sofrer alteraes nas suas
caractersticas: mquinas de envase de lquidos

D INSTRUMENTO / EQUIPAMENTO QUE SOFRERAM

REPAROS OU REFORMAS
67

Plano de manuteno preventiva

Dever conter :
calibrao dos instrumentos
lista dos equipamentos que sofrero manuteno
dados de manuteno
histrico dos trabalhos, incluindo correes
monitoramento constante

68

Plano Experimental

Preparar as amostras de acordo com o teste

escolhido
Analisar em replicata
Repetir em dias diferentes
Calcular os valores mdios
Calcular os desvios padres
Confrontar, os valores mdios com os individuais
e com o desvio padro
Se forem encontradas diferenas significativas,
deve-se avaliar o procedimento e repetir o estudo

69

Validao de Processo de Produtos

Estreis

70

Esterilizao

Eliminao
ou
destruio
dos
microorganismos existentes em um
material ou ambiente

71

Validao
(Objetivo)

Verificar a eficincia de todo o ciclo de

esterilizao assegurando a esterilidade
do lote

Calor
72

Esterilizao pelo calor

Calor seco
Calor mido

73

Ciclos de Esterilizao
Indstrias utilizam 2 caminhos:
Estabelecimento dos parmetros dos
ciclos baseado:
Bioburden e nas respectivas resistncias
trmicas
Mtodo do overkill - onde assegura-se
uma probabilidade de sobreviventes de
10-6 (utilizado para produtos termoestveis)
74

Calibrao de Termopares

+/- 1C

Autoclaves

+/-2 C

Estufas de
esterilizao
75

Parmetros

Parmetros de esterilizao e carga padro

devem ser definidos, previamente
validao.
Temperatura
Tempo
Exausto
Vcuo
Descarga
76

Estudos de Distribuio de Calor

Temperatura do
registrador
Temperatura do
termmetro padro
Temperatura dos
pontos
77

Estudos de Distribuio de Calor

Diferena entre os pontos - mximo de

2,5 graus Celsius e ponto mais frio mximo de 1,0 grau Celsius do set
point (autoclaves)

78

Estudo de penetrao de calor

As curvas de tempo x
temperatura, fornecem
dados necessrios para
o clculo do valor de
F0 (letalidade
acumulada), atravs da
estimativa das taxas
letais
F0 >= 12 minutos
79

Clculo do valor de F0
Quando os acmulos individuais forem menores
que 10 segundos:
F0 = Lo/t + L1/t + ... Ln/t
Quando os acmulos individuais forem maiores
que 10 segundos:
F0 = t [1/2 (Lo+ Ln) + L1 + ... Ln - 1 ]
Onde:
L = taxa letal no tempo de observao
t = intervalo em minutos
80

Clculo da Taxa Letal (L)

L = 10 (T-121)/Z
T = Temperatura no tempo t
121 graus Celsius = temperatura base
Onde:
Z = aumento de temperatura necessrio

81

Indicadores Biolgicos

Embora a eficincia de um processo de

esterilizao seja descrito em termos de
F0, a confiana de esterilidade e
despirogenizao avaliada atravs do
uso de indicadores

82

Indicadores Biolgicos
Calor seco:
B. subtilis globigii
Incubao = 30 - 35 graus C por 7 dias

Calor mido:
B. stearothermophilus
Incubao = 60 - 62 graus C por 48 horas

83

A validao biolgica deve ser

feita em conjunto com a
validao fsica, devendo-se
chegar a valores prximos

84

Validao de Processo de Formas

Slidas

85

Validao de Processos de Formas

Slidas
Obteno de processos de fabricao
mais eficientes
Melhoria do lead time do produto
Segurana e reprodutibilidade
Reduo de desvios e reprocessos de
lotes
86

Validao de Processos de Formas

Slidas

(1)
mtodos
analticos

(2)
matrias
primas

(3)
qualificao
equipamentos
instalaes

(4)
mtodo de
fabricao
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Qualificao de matrias-primas
3 lotes consecutivas de matrias-primas
fornecedor principal e depois
alternativo(s)
devero representar a faixa superior e
inferior
Executar testes de fabricao
Visitas ao fornecedor
88

Exemplos:
Mistura de ps - tempo ideal de mistura, interaes
entre o processo e etapa de compresso
Granulao mida - concentrao dos aglutinantes,
tipo de peneira/tamis, tipo de equipamento
Secagem - umidade ideal, densidade do granulado,
condies de trabalho do equipamento
Moagem - distribuio de partculas, dissoluo e
compressibilidade
Compresso
uniformidade

desintegrao,

cor,

peso,

fluidez
89

Etapas da validao de processos de

formas slidas

Definir objetivo do processo a ser validado

Identificar etapas crticas
Identificar os parmetros crticos a serem validados
Definir metodologia de testes, desafios e critrios de
aceitao
Elaborar protocolo
Conduzir a validao de acordo com protocolo
Elaborar relatrio final e concluses
Elaborar documentao que envolve a fabricao do
produto , com as alteraes que se fizerem
necessrias
Revalidao
90

Anlise de risco
Elaborar fluxograma do processo
identificao das operaes unitrias

para

Identificao dos pontos crticos de cada

operao unitria que podem interferir nos
atributos do produto final caso no sejam
controlados
Plano experimental para traar medidas de
validao para estes pontos
91

Metodologia dos testes, desafios e

critrios de aceitao
A programao da parte experimental feita
nesta etapa atravs de:
lista detalhada com as condies experimentais a
serem executadas
testes so desafiados para consolidao de
resultados
critrios de aceitao : resultados aceitveis se
estiverem dentro dos limites especificados nos
mtodos analticos
92

Elaborao do protocolo de
validao

Formalizao escrita do plano experimental

Devero constar:
Equipamentos;tipo, frequncia e mtodos de
amostragem de todos os testes , anlises a serem
executadas e critrios de aceitao

O protocolo dever ser aprovado por todas

as reas envolvidas
93

Conduo da validao do processo

O plano de validao formalizado no

protocolo de validao dever ser
rigorosamente cumprido
Qualquer desvio ocorrido em relao ao
protocolo dever ser registrado
94

Relatrio Final
Dever conter :
Todo o trabalho experimental
Resultados de todos os testes fsicos e
qumicos efetuados
Possveis desvios ocorridos em relao ao
protocolo ou processo
Concluses finais do trabalho
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Documentao

Elaborar a documentao que envolve

a fabricao do produto com as
alteraes que se fizerem necessrias

96

Revalidao
Quando
ocorrerem
alteraes
componentes crticos do processo

em

Troca de peas crticas dos equipamentos

envolvidos nos processos de fabricao
Mudana significativa do tamanho dos lotes
Alterao em etapas do processo que
possam interferir na qualidade do produto
final
97

Treinamento de Pessoal

Qualificao de Pessoal

98

Pessoal

Pessoal qualificado
Nmero adequado de pessoas chaves
Organograma definido
Pessoal de todos os nveis devem ser
treinados adequadamente e periodicamente
quanto as atividades e responsabilidades a
eles atribudas

99

Pessoal
A manuteno e o funcionamento de
qualquer sistema de qualidade dependem
das pessoas que o realizam
Todos devem saber:
O que fazer
Quais as suas responsabilidades
Como se comunicar na hierarquia
100

Qualificao de reas e equipamentos

Plantas detalhadas
Equipamentos:
Descrio
Desenho
Diagramas eltricos

Fluxogramas
Esquemas de utilidades e tubulaes
Definir criteriosamente os pontos crticos e
as superfcies de difcil acesso
101

Estratgia
Avaliao do tempo necessrio
Avaliao dos recursos disponveis
Descrio detalhada no Plano Mestre de
Validao

102

Contaminantes
Avaliar a natureza e o risco dos produtos
fabricados e do ambiente
Contaminaes a considerar:
Qumica
Microbiolgica

103

Relatrio de Validao
Responsabilidades
Descrio do equipamento
Objetivo
Plano experimental
104

Lembre-se de que toda alterao de

controle deve ser gerenciada e
documentada ...

Caso contrrio a validao

originalmente executada perder
totalmente o seu valor...

105

Conselhos
Utilizar sempre que
possvel uma
linguagem clara e
simples e quando
houver a
necessidade de
terminologias, estas
devem estar bem
definidas.

106

Conselhos
Pense antes de fazer qualquer
alterao.
Toda alterao deve ser
documentada, gerenciada e validada.
Isto significa fazer uma nova
validao ou manter a existente.
Algum tem que justificar os gastos.

107

Conselhos

Mantenha-se sempre
aberto ao dilogo, as
melhores respostas as
dvidas dos processos
de fabricao nem
sempre esto com os
chefes ou gerentes.

108

Conselhos

O substituto para todas as informaes

dadas costuma ser o Bom Senso embora o
Senso Crtico tambm ajuda.

109

Contato

E-mail: fernandabido@yahoo.com.br
Celular: 7482-0551
110

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
- RDC 348 18 de agosto de1997. www.anvisa.gov.br
-Guias relacionados a Grantia da Qualidade 31 de outubro de 2006.
www.anvisa.gov.br
-ICH Good manufacturing pratice guideline for active pharmaceutical
ingredients july, 23, 1999.
-RE 899 29 de maio de 2003. www.anvisa.gov.br
- Phamaceutical technology,(1998).
-TGA 16 de agosto de 2002, Therapeutic good administration.
-EC Guideline for good drug manufacturing pratice.
-WHO Techinical report series, n937,2006, Annex 4, Appendix3. www.who.int
-Guia tcnico ambiental da industria de higiene pessoal, perfumaria e
cosmticos.
-D.A.LeBlanc, Equipament cleaning validation: microbial control issues. M.A.
Cleaning Validation Technologies Journal.
-FDA Guide to inspections of validation processes. 2003.
- M.C.McLaughlin A.S.Zisman The Aqueous Cleaning Handbook, 2000.

111

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