Prof Ana Luisa Miranda Vilela

CICLO CELULAR
e

adultos

aproximadamente 100 trilhes de clulas,

todas derivadas do ovo fertilizado.

Grande nmero de clulas se dividem continuamente, substituindo
as que morrem

CICLO CELULAR

O ciclo celular compreende o conjunto de transformaes pelas quais a clula

passa desde a sua formao at sua diviso ou morte.

CICLO CELULAR
Clula encaminhada progresso no ciclo por
mecanismos de regulao relacionados a:
crescimento
multiplicao
diferenciao celular
condio de latncia

Falhas nos mecanismos:

apoptose
morte celular programada

desenvolvimento de tumores

CICLO CELULAR
Estmulos e Estgios
Estmulos
Crescimento
Reparo
Morte celular

Estgios
Quiescncia
Intrfase
Diviso celular

G0 um estado quiescente no qual as clulas adultas maduras podem ficar por tempo
indeterminado. Nesse estgio, as clulas permanecem metabolicamente ativas, mas no se
dividem ou, ento, se dividem apenas quando estimuladas por sinais extracelulares, com a
finalidade de renovao tecidual aps morte ou leso celular (hepatcitos por exemplo,
que entram em G0, mas aps dano ao rgo podem voltar a G1 e continuar o ciclo
celular). G0 depende da histria da clula a longo prazo: em cada tipo celular, cada fase
do desenvolvimento do animal obedece a leis distintas, o que reflete as diferenas em sua
maquinaria de controle interno. Por exemplo, no corpo humano algumas clulas como os
neurnios que no continuam se replicando e sim se mantendo e criando comunicaes
intercelulares. O estado G0 est muito relacionado com a reduo progressiva das
sequncias telomricas do DNA durante as sucessivas divises celulares, sugerindo que
G0 pode ser provocado pela incapacidade de manter o comprimento dos telmeros (ou
porque as clulas so deficientes em telomerase).
G1 ("Gap 1") Intervalo aps a mitose durante o qual as clulas se preparam para iniciar
a sntese de DNA. Este perodo caracterizado pela transcrio gnica e traduo,
levando sntese de protenas necessrias para a sntese de DNA.
S Perodo no qual ocorre a duplicao do DNA celular.
G2 ("Gap 2") Intervalo aps a sntese de DNA, durante o qual as clulas se preparam
para a diviso.
M Perodo de diviso celular (mitose ou meiose).

Uma vez que tenha passado pelo ponto de restrio (ponto R), a clula est
comprometida a prosseguir at o final da diviso, mesmo na ausncia de
estmulos adicionais.

Caso a clula no receba os estmulos necessrios para romper o ponto de

restrio, ela entra em G0.

Antes que a clula possa se dividir ela tem que crescer at alcanar um tamanho
adequado e constante. Em funo disto, cerca de 95% do ciclo so gastos em
intrfase, mas o tempo mdio total desta fase varivel de tipo celular para tipo
celular. A durao varia tambm com as condies fisiolgicas em que a clula se
encontra, como idade celular, disponibilidade de hormnios e de fatores de
crescimento, temperatura, presso osmtica, presso hidrosttica e presso de
oxignio externas, e mesmo com o ritmo circadiano que ocorre em animais.
Existem tambm notveis diferenas quanto durao do ciclo celular entre os
organismos. Em geral o ciclo dura 12 horas, em tecidos de mamferos com
crescimento muito rpido, e 24 horas em tecidos com crescimento mais lento. Em
eucariotos unicelulares (leveduras, por exemplo) o tempo de gerao bem mais
curto (aproximadamente 1 hora e meia para a formao de duas clulas-filhas).
Nas clulas embrionrias, G1 ausente ou tem durao negligencivel logo aps
a fertilizao. Neste caso, no ocorre crescimento celular.
De todas as fases do ciclo, G1 a mais varivel na maioria das clulas de animais
e plantas. Em geral ocupa muitas horas, durante as quais as clulas crescem. Esse
perodo pode variar individualmente de clula para clula, pois o que mais sofre
influncia de fatores extracelulares. Tambm o perodo em que vrios
inibidores e mutaes so capazes de bloquear a proliferao. Depois que as
clulas entram na fase S, fatores extracelulares no mais determinam os eventos
do ciclo celular, os quais passam a depender de controles disparados
intracelularmente. Portanto, as demais etapas do ciclo, incluindo a mitose, tm
tempos de durao mais constantes. A mitose dura mais ou menos 1 hora. G2 em
geral tem durao de 2 a 4 horas e o perodo S dura de 7 a 8 horas. Apesar dessas
fases serem mais constantes, a durao de cada uma varia entre espcies e
tambm entre diferentes estgios do desenvolvimento de um mesmo indivduo.
Nas clulas embrionrias, G1 ausente ou tem durao negligencivel logo aps
a fertilizao. Neste caso, no ocorre crescimento celular.

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O ciclo pode durar algumas horas em tecidos de renovao rpida e at meses

em outros tipos celulares. Alguns tipos de clulas (terminalmente diferenciadas)
no se dividem e permanecem em G0. Outras entram em G0 e, aps um dano ao
rgo, voltam a G1 e continuam o ciclo celular (ex: clulas hepticas)

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CICLO CELULAR
Classificao das clulas quanto proliferao
a) clulas que se dividem
continuamente
clulas embrionrias
clulas de tecidos de renovao rpida:
epitlio do intestino delgado
clulas dos folculos capilares
clulas do sistema linftico
clulas da medula ssea

extremamente sensveis a agentes

mutagnicos.
Embrio em estgio
de blstula

CICLO CELULAR
Classificao das clulas quanto proliferao
b) clulas que originariamente no se dividem, mas que
podem faz-lo em resposta a estmulos
podem permanecer sadias por longos perodos em estado de
quiescncia (G0)
desprovidas de fatores de crescimento
baixo metabolismo
com estmulos apropriados (leso, por exemplo) podem entrar em fase
proliferativa

Ex.: hepatcitos, clulas renais, pancreticas, de ovrio, do pulmo,

da musculatura lisa, endoteliais, sseas, da glndula supra-renal,
fibroblastos da pele

Fgado

Ovrio

Musculatura lisa

CICLO CELULAR
Classificao das clulas quanto proliferao
c) clulas terminalmente diferenciadas
permanecem indefinidamente no perodo G0 e, no caso de
perda celular por leso, no podero ser substitudas
Ex.: neurnios e clulas da musculatura esqueltica e
cardaca

Controle Epigentico: qualquer atividade reguladora de genes que no envolve

mudanas na seqncia do DNA (cdigo gentico) e que pode persistir por uma
ou mais geraes. As histonas so suscetveis a uma grande variedade de
modificaes ps-traducionais, tais como acetilao, fosforilao, metilao e
ubiquitinao.
A maioria dessas modificaes acontece no domnio N-terminal das histonas, que
rico nos aminocidos bsicos lisina e arginina (mas tambm podem ocorrer nos
domnios globulares). Enzimas como a acetiltransferase, as quinases e as
metiltransferases, que depositam marcadores qumicos nas histonas (acetil,
fosfato e metil, respectivamente), so reguladores importantes da atividade
gnica, da dinmica dos cromossomos, da regulao do ciclo celular e da
organizao do genoma.
Metilao: adio de radical metil ( CH3) nos resduos de lisina e/ou arginina
das histonas H3 e H4, realizada por metiltransferases: media o silenciamento da
transcrio em locais de heterocromatina; afeta a regulao da transcrio em
loci de eucromatina.
Acetilao e ubiquitinao: reduzem a carga positiva ou o carter bsico das
histonas, reduzindo a interao eletrosttica com o DNA
favorecem a
transcrio
Desacetilao: aumenta a carga positiva das histonas, aumentando a interao
eletrosttica com o DNA inibe a transcrio.
Fosforilao: o grupo fosfato fortemente negativo, ento sua adio induz
foras na cadeia protica que podem levar a uma radical alterao em sua
conformao. Desse modo, uma protena pode expor os aminocidos antes
escondidos em seu centro e mudar muito suas caractersticas. Por exemplo, uma
protena apolar e hidrofbica pode se tornar polar e hidroflica. A desfosforilao
realizada pelas fosfatases.

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Quando ocorrem mutaes, proto-oncogenes tornam-se oncogenes, que so

carcinognicos e causam multiplicao celular excessiva. Essas mutaes levam
o proto-oncogene a expressar em excesso sua protena estimuladora do
crescimento ou a produzir uma forma mais ativa. Os genes supressores de
tumores, em contraste, contribuem para o desenvolvimento de cncer quando so
inativados por mutaes. O resultado a perda da ao de genes supressores
funcionais, o que priva a clula de controles cruciais para a inibio de
crescimento inapropriado.

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Genes de Supresso Tumoral no

Controle Gentico do Ciclo Celular
Vrios genes supressores de tumor
(antioncogenes)
envolvidos na represso do
crescimento e diviso celular:
codificam protenas que suprimem a proliferao
celular em caso de anormalidades celulares

Necessidade de duas mutaes para sua

inativao:
efeito gentico recessivo.

CICLO CELULAR
Sistema de Controle Gentico
Complexa rede de vias de sinalizao que integram
sinais extra e intracelulares:
controle preciso do ciclo celular
condies intracelulares e extracelulares favorveis

bloqueia o ciclo em pontos de checagem especficos

assegura uma nova etapa somente aps a realizao da
etapa anterior

CICLO CELULAR
Sistema de Controle Gentico
Sinais qumicos que controlam
o ciclo provm de fora e de
dentro da clula.
Controle externo:
fatores de crescimento
hormnios

Controle interno:
controladores positivos
controladores negativos

CICLO CELULAR
Fatores de Crescimento
Protenas que estimulam clulas que se encontram em
G0 a entrarem em G1 (fase de competncia), iniciando o
ciclo celular.
Etapas
1- Estmulo celular

fatores de competncia:

PDGF: Fator de crescimento derivado de plaquetas

FGF: Fator de Crescimento de Fibroblasto

2- Fase de progresso

estimulada por:

EGF: fator de crescimento epidrmico

IGF-1: Fator de crescimento semelhante insulina-1
Insulina

Quase todos os hormnios atuam como fatores de crescimento

CICLO CELULAR
Fatores de Crescimento
Estmulo mitognico liberado por vrias tipos celulares.
Para cada tipo de fator de crescimento, h um receptor
especfico.
Classes:
Fatores de crescimento de ampla especificidade:
afetam muitas classes de clulas
Exemplos: PDGF e EGF

Fatores de crescimento de estreita especificidade:

afetam clulas especficas

Receptores de superfcie:
1- Receptores com atividade tirosina quinase intrnseca
2- Receptores sem atividade cataltica intrnseca
(tirosina quinsase) que fosforilam o receptor.
3- Receptores associadas a protena G
intracitoplasmticos

autofosforilao.

ativam protenas citoslicas

geram mensageiros secundrios

Sistema de transduo de sinais: processo pelo qual sinais extracelulares so

detectados e convertidos em sinais intracelulares o que gera uma resposta celular
especfica.
A clula estvel, aps a cascata de fosforilao protica, entra no ciclo celular
(sai de G0 e entra em G1). O sistema de transduo de sinais transfere a
informao para o ncleo, onde ocorre alteraes na expresso gnica
(transcrio dos genes)
controlado for fatores reguladores conhecidos como
fatores de transcrio.

22

23

O ciclo celular governado por complexos de quinase formados por uma

subunidade cataltica, a Cdk (quinase dependente de ciclina) e uma subunidade
regulatria, a ciclina.
As ciclinas ativam as CDKs formando complexos moleculares ciclinas-CDK
regulam a atividade de outras protenas cruciais no ciclo celular, fosforilando-as
nos seus locais reguladores. A fosforilao funciona como um interruptor para a
atividade enzimtica e as quinases so os responsveis por ligar e/ou desligar este
interruptor, de modo a permitir o retorno ao nvel anterior de estimulao quando
o sinal hormonal termina. Desta forma, no necessrio sempre degradar
protenas e transcrever/traduzir novas protenas toda vez que a clula precisar
alterar seu metabolismo: basta apenas ativar ou inibir as protenas de acordo com
a necessidade no havendo nenhuma regra para qual estado o ligado, ou seja,
uma fosforilao pode tanto ativar quanto desativar uma protena.

24

25

Proteassomos: grandes mquinas proteolticas encontradas em todas s clulas

eucariticas.

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Complexos proticos ubiquitinizam a ciclina.

Ubiquitinao: marca a ciclina para ser degradada nos proteassomos.

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As maiores reas de controle do ciclo celular incluem a transio G1-S, onde

ocorre a maior parte dos defeitos relacionados ao cncer, o ponto de checagem
G2/M e sua ativao em resposta a danos no DNA, e o ponto de checagem do
fuso mittico.

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29

A fase G1 possui um ponto de checagem, G1/S, controlado pela via do pRb

(protena do retinoblastoma). Uma vez que a clula passe este ponto, ela
compelida a replicar seu DNA. Caso ocorra cpia incorreta do DNA durante S ou
leso do DNA, a clula no passar o ponto de checagem G2/M, e ocorrer
parada de crescimento e apoptose (senescncia e morte programada) induzidos
pelo gene p53.
A protena Rb (retinoblastoma supressor tumoral) fosforilada pelos complexos
Cdk 4,6/ciclina D responsvel pela progresso do ciclo celular de G1 para S;
sua desfosforilada restringe progresso do ciclo.

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Protenas da famlia INK4 ligam e inibem especificamente CDK4 e CDK6 e

protenas CIP/KIP interagem com o complexo ciclina E/CDK2, inibindo o ciclo
celular.

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32

O perodo G1 o intervalo de tempo que transcorre desde o fim da fase M at o

incio da sntese de DNA (intervalo ps-mittico e pr-sinttico).
Na fase G1 existe apenas um centrossomo (par de centrolos - centro organizador
de microtbulos) localizado prximo ao ncleo.

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INTRFASE - S
Replicao do DNA

duplicao dos cromossomos:

cromtides-irms ligadas atravs de um complexo de

protenas denominado coesinas.

Duplicao do centrossomo (par de centrolos) no

citoplasma.
Eventos moleculares transio S e para G2:
degradao no proteossoma dos inibidores da
fase S
formao do complexo ciclina A/Cdk2:
formao dos complexos de pr-replicao de DNA
fosforilao de protenas envolvidas na origem de
replicao do DNA
replicao do DNA
Duplicao dos
centrolos

INTRFASE G2
Pequena sntese de RNA e protenas essenciais para o incio
da mitose:
RNAs principalmente extranucleolares
protenas com sntese iniciada em G1.
protenas no-histnicas
vo se associar aos cromossomos durante sua condensao na mitose.

Incio da condenao da cromatina

Eventos moleculares:
verificao da fase S
acmulo de ciclinas mitticas A e B formao de complexos
com Cdk1
montagem e acmulo do MPF (Fator Promotor da Fase M)
complexo protico formado por ciclinaB/Cdk1
fosforilao de protenas que asseguram a transio G2/M

DIVISO CELULAR

MITOSE
MEIOSE

MITOSE
Perodo em que a clula reparte igualmente o seu
contedo, j duplicado na intrfase, entre duas clulasfilhas.
2n
2n
2n

Inclui essencialmente dois processos:

cariocinese ou mitose (sentido restrito)
do material nuclear
citocinese diviso do citoplasma

repartio exata

MITOSE
Ocorrncia em clulas eucariticas:
somticas e germinativas.

Importncia e funes:
principal processo de reproduo dos
organismos unicelulares eucariontes.
formao
de
gametas
em
algas
multicelulares e plantas.
regenerao de tecidos e crescimento por
aumento do nmero de clulas nos
organismos pluricelulares.

MITOSE - Fases
Prfase
Metfase
Anfase
Telfase

A condensao cromossmica fundamental para evitar o emaranhamento ou

rompimento do material gentico durante sua distribuio s clulas-filhas.

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Centrossomos + fibras radiais = ster.

41

Com o rompimento da carioteca, no h mais limites fsicos entre o citoplasma e

o material nuclear.
Esses eventos ocorridos a partir do rompimento da carioteca so considerados por
muitos autores como uma etapa distinta denominada prometfase.

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As fibras polares atravessam a regio central da clula, sem alcanar o plo

oposto.

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MITOSE
Transio Metfase/Anfase
Eventos moleculares:
cinetcoros no ligados aos microtbulos ou com ligao instvel
sinalizam para a ativao do mecanismo de checagem:
um nico cinetcoro no ligado capaz de inibir o incio da anfase
aps a adequada ligao do cinetcoro ao microtbulo correspondente, o
sinal cessa e a anfase progride normalmente

ubiquitinao das ciclinas mitticas pelo complexo APC

(Complexo Promotor da Anfase)
inativao do complexo MPF

ubiquitinao de securinas protenas que ligadas a proteases

denominadas separases, que quando ativadas degradam as
coesinas
separao das cromtides-irms

MITOSE - Anfase
Separao dos centrmeros:
separao das cromtides-irms passam a ser chamadas de
cromossomos-irmos ou cromossomos-filhos.

Encurtamento das fibras cinetocricas:

segregao ou separao dos cromossomos-irmos para os plos
opostos.

MITOSE - Telfase
Inicia-se quando os cromossomos-irmos atingem os plos da
clula:
desaparecimento do cinetcoro, de suas fibras e das fibras polares
termina a diviso do ncleo cariocinese.

Reorganizao do nuclolo e da carioteca.

Descondensao dos cromossomos.
Citocinese diviso do citoplasma

MITOSE
Teor de DNA

MITOSE - Animao

MEIOSE
Tipo de diviso celular que reduz o
nmero de cromossomos da clulame (2n) metade (n):
cada clula-filha apresenta apenas um
cromossomo de cada par de homlogos
da clula-me.

Duas divises sucessivas

filhas:
1 diviso: reducional

4 clulas-

reduz o n de cromossomos metade

cromossomos ainda duplicados (nd)

2 diviso: equacional
mitose:

semelhante

n de cromossomos das clulas que se

dividem se mantm nas clulas-filhas

MEIOSE - Fases
MEIOSE I

MEIOSE II

Prfase I
Metfase I
Anfase I
Telfase I

Prfase II
Metfase II
Anfase II
Telfase II

MEIOSE - Prfase I
Dividida em 5 sub-fases consecutivas
1- Leptteno
incio da condensao dos cromossomos duplicados:
Cromossomos homlogos comeam a se parear.

2- Zigteno
pareamento dos cromossomos homlogos

sinapse cromossmica.

MEIOSE - Prfase I
3- Paquteno
Processo de formao sinaptonmica se completa:
todos os cromossomos homlogos esto unidos por complexos
sinaptonmicos em toda a sua extenso:
cromossomos homlogos unidos
bivalente ou ttrade
conjunto de cromossomos bivalentes
4 cromtides: 2 irms e 2 homlogas.

Duas cromtides homlogas podem sofrer ruptura em pontos equivalentes e

os 2 trechos podem trocar de lugar permutao ou crossing-over
promovem recombinao gnica importante no aumento da
variabilidade gentica.

MEIOSE - Prfase I
4- Diplteno
Remoo da maior parte do complexo
sinaptonmico do bivalente incio da
separao dos cromossomos homlogos:
no completa quiasmas (pontos de
contato entre as cromtides
nmero de quiasmas evidencia crossing-over.

Fase longa na gametognese

aumento do volume celular:

ocorre

intensa atividade metablica

descompactao dos cromossomos permite
transcrio de certos genes
Par de bivalente no diplteno
mostrando 3 quiasmas.

Durante a diacinese os quiasmas so mantidos, o que importante para a

distribuio correta dos cromossomos. A falta de quiasmas pode levar a uma
segregao incorreta dos cromossomos homlogos na anfase.

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MEIOSE - Metfase I
Os cromossomos atingem o mximo de condensao e,
unidos s fibras do fuso, dispem-se na regio equatorial
da clula.

METFASE
Mitose x Meiose I
MITOSE
Cromossomos homlogos
enfileirados na placa equatorial.

MEIOSE I
Cromossomos homlogos
emparelhados na placa equatorial.

METFASE
Mitose x Meiose I
MITOSE
Fibras do cinetcoro de cada
cromtide-irm irradiam-se para
lados opostos.

MEIOSE I
Fibras do cinetcoro de cada
cromtide-irm irradiam-se para o
mesmo lado.

MEIOSE - Anfase I
Deslocamento dos cromossomos para os plos da
clula.
O par de homlogos separa-se, indo um cromossomo
duplicado de cada par de homlogos para cada plo da
clula:
segregao dos cromossomos homlogos

ANFASE
Mitose x Meiose I
MITOSE
-Separao do centrmero com
conseqente separao das
cromtides-irms.
- Final da anfase: 2n cromossomos
no duplicados

MEIOSE I
- No ocorre separao do centrmero
cromtides-irms permanecem
unidas.
- Final da anfase I: n cromossomos
duplicados
dades.

MEIOSE - Telfase I
Bastante semelhante
telfase da mitose:
descondensao dos
cromossomos
reorganizao da carioteca e
do nuclolo
citocinese

MEIOSE II
Assemelha-se mitose.
Cada uma das clulas formadas na meiose I
possui n cromossomos duplicados.
Ao final da meiose II cada uma das clulas d
origem a duas clulas com n cromossomos noduplicados.

MEIOSE - Prfase II

MEIOSE
Metfase II e Anfase II

MEIOSE - Telfase II

Intercinese: curto intervalo entre a primeira e a segunda divises da meiose. Nem

sempre existe intercinese entre as duas divises da meiose, ou esta to curta que
pode ser considerada como inexistente.

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