Follow-up of Blood-Pressure Lowering

and Glucose Control in Type 2 Diabetes

Folow-up terhadap penurunan tekanan darah dan pengendalian gula darah pada diabetes tipe 2
Latar Belakang
Dalam penanganan daiabetes dan penyakit vaskuler: ADVANCE factorial trial, kombinasi
peridopril dan indapamine mengurangi kematian pada pasien dengan diabetes tipe 2. Tapi dengan
pengendalian gula darah secara intensif, ditargetkan tingkat glycated hemoglobin kurang dari
6,5 %. Saat ini kami melaporkan hasil dari pemantauan (post-trial follow-up) selama 6 tahun.
Metode
Kami menghadirkan peserta penelitian yang bertahan hidup setelah menggunakan perindoprilindapamide atau placebo dan yang mengendalikan gula darah secara intensif atau standar
(dengan memperluas perbandingan kontrol gula darah dengan tambahan selama 6 bulan), untuk
ikut serta dalam evaluasi post-trial follow-up. batas ahir utama adalah meninggal karena faktor
kerusakan makrovaskular yang parah dan penyebab apupun.
Hasil
Karakteristik dasar yang dimiliki 11,140 pasien hampir sama, yang telah diacak dan terdapat
8494 pasien yang ikut serta dalam post-trial follow-up dengan median 5.9 tahun (perbandingan
penurunan tekanan darah) atau 5.4 tahun (perbandingan kontrol gula darah). Selama percobaan
pada kunjungan post-trial pertama tidak ada perbedaan yang berarti pada tekanan darah dan
tingkat glycated hemoglobin di antara dua kelompok tersebut. Penurunan resiko kematian karena
berbagai sebab dan kematian yang disebabkan oleh gangguan kardiovaskuler diobservasi pada
kelompok yang selama percobaan mendapatkan obat penurun tekanan darah aktif menunjukkan
penurunan tetapi terlihat menurun secara signifikan pada akhir post-trial follow-up; masingmasing memiliki rasio bahaya 0.91 (interval konfiden 95% 0.84 sampe 0.99; p=0.03) dan 0.88
(interval konfiden 95%, 0.77 sampe 0.99; P=0.04). Tidak terdapat perbedaan yg terobservasi
selama follow-up pada resiko kematian karena berbagai sebab atau karena kerusakan
makrovaskuler yang parah antara kelompok kontrol glukosa intensif dan kelompok kontrol gula
darah standar; masing-masing memiliki rasio bahaya 1.00 (interval konfiden 95%, 092 sampai
1.08) and 1.00 (interval konfiden 95%, 0.92 sampai 1.08).

Kesimpulan
Manfaat yang tekait dengan kematian yang sudah diobservasi pada pasien yang tergabung dalam
terapi penurunan tekanan darah berkurang, tetapi masih terlihat pada akhir follow-up. Tidak
terdapat bukti kontrol gula intensif selama percobaan memberikan manfaat jangka panjang yang
berkaitan dengan kematian atau kerusakan makrovaskular. (didanai oleh the National Health and

Medical Research Council of Australia and others; ADVANCE-ON ClinicalTrials.gov number,

NCT00949286)

Penelitian Post-trial follow-up melibatkan pasien dengan diabetes yang sebelumnya

menunjukkan efek positif jangka panjang pengendalian gula darah secara intensif, tetapi tidak
menunjukkan penurunan tekanan darah, pada susunan hasil, termasuk kematian dan kerusakan
makrovaskular. Pada penelitian EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complication, sebuah kelanjutan dari penelitian DCCT (Diabetes Control and Complication)
yang melibatkan pasien-pasien muda denga diabetes tipe 1 dan tidak memiliki riwayat sakit
kardiovaskular, hipertensi, atau hipercolestrolemia, menunjukkan resiko yang lebih rendah
mengalami kerusakan makrovaskular, serta manfaat berkelanjutan terkait dengan komplikasi
makrovaskular, melebihi periode kontrol glukosa intensif. Follow-up post-intervensi dari
UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) juga menunjukkan keuntungan jangka
panjang dari kontrol glukosa intensif pada pasien yang terdiagnosa dini diabetes tipe 2.
Perbandingan antara pasien yang mendapatkan terapi intesif dengan pasien yang mendapatkan
terapi konfensional didiapatkan adnya penurunan resiko kerusakan mikrovaskular, dan perkiraan
sebelumnya tidak memiliki dampak signifikan dari terapi intesif pada kematian dan infark
myocard menjadi signifikan dengan follow-up lanjutan. Sebaliknya, pada UKPDS tidak
terdeteksi keuntungan jangka panjang dengan meningkatkan koontrol gula darah.
Dalam penanganan penyakit diabetes dan penyakit vaskular; penelitian ADVANCE
(Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) mengkaji dampak penurunan
tekanan darah rutin dan kontrol gula darah secara intensif dengan kros seksional luas pada pasien
dengan diabetes tipe 2. Resep rutin pil tunggal (dosis tetap) kombinasi dari peridopril dan
indapamide dihubungkan dengan penurunan resiko primary composite end point (biasanya
merujuk pada terjadinya suatu penyakit, tanda gejala, atau niali lab abnormal) dari kerusakan
makrovaskular dan kerusakan mikrovaskular. Berkurangnya resiko kematian karena berbagai
penyebab dan nefropati juga di observasi. Kontrol glukosa intensif juga dihubungkan dengan
berkurangnya resiko primary composite end point dari kerusakan makrovaskular dan
mikrovaskular, terutama karena berkurangnya kejadian nefropati baru atau nefropati yang
memburuk. Keuntungan ini berkaitan dengan nefropati termasuk berkurangnya kejadian penyakit
ginjal stadium akhir tetapi tidak meninggal karena penyakit ginjal. Tidak ada efek perlindungan
atau efek berbahaya yang teridentifikasi dengan jelas dari kontrol glukosa intensif yang berkaitan
dengan kematian karena berbagai sebab atau kerusakan makrovaskular. Saat ini kami
melaporkan hasil dari post-trial follow-up dari ADVANCE- penelitian observasional
(ADVANCE-ON), yang dirancang untuk menguji hipotesa akan ada keuntungan dari dua
intervensi aktif jangka panjang.
METODE
PERCOBAAN ACAK (randomize trial)
Rincian perolehan pasien dan desain penelitian sudah dijelaskan sebelumnya, di mana terdapat
11.140 pasien usia 55 tahun atau lebih, dengan diabetes tipe 2 dan setidaknya memiliki 1 faktor
resiko tambahan penyakit kardiovaskular yang mendaftar antara tahun 2001 dan 2003 di 215
pusat penelitian pada 20 negara. Penelitian ini memiliki 2-by-2 desian faktorial. Pasien secara
acak diberikan pil tunggal (dosis tetap) kombinasi dari perindopril (4mg) dan indapamide (1.25

mg) atau placebo yang cocok, setelah 6 minggu periode berjalan, dan juga secara acak diberkan
gliclazide (modified release)- berdasarkan regimen kontrol glukosa intensif., ditargetkan untuk
mencapai tingkat glycated hemoglobin 6.5% atau lebih rendah, atau untuk kontrol gula darah
standar, dengantarget dan berdasarkan regimen peraturan lokal. Tidak ada kriteria ekslusi dan
inklusi yang terkait dengan tekanan darah, dan tidak ada target tekanan darah yang spesifik.
Dilakukan pengobatan secara bersamaan selama penelitian, termasuk penurun tekanan darah lain
dan terapi kontrol gula darah, hal tersebut merupakan kebijakan dokter. Kunjungan terahir dalam
percobaan untuk mengacak perbandingan penurunan tekanan darah didapatkan secara lengkap
pada Juni 2007 setelah periode median follow-up 4,4 tahun, dimana pasien melanjutkan
perawatan yang biasa mereka lakukan untuk kontrol tekanan darah. Proses acak regimen kontrol
gula darah dilanjutkan dengan tambahan selama 6 bulan, untuk memastikan cukupnya kekuatan
penelitian dalam konteks pemisahan lower-than-panticipated pada tingkat hemoglobin glycated
di antara dua kelompok tersebut. Kunjungan terahir saat percobaan pada perbandingan kontrol
gula darah didapatkan secara lengkap pada Januari 2008 setelah periode median follow-up 5.o
tahun. Saat ini, semua pasien tidak melanjutkan intervensi acak mereka dan telah kembali pada
berbagai macam perawatan seperti sebelum penelitian pada dokter mereka.
POST-TRIAL FOLLOW-UP

ADVANCE-ON merupakan penelitian post-trial follow-up melibatkan semua pasien yang

bertahan hidup dari percobaan ADVANCE. Penjelasan rinci tentang protokol asli penelitan
sudah dijelaskan sebelumnya, dan protokol terbaru, meliputi rencana analisa statistik ( yang
sudah dilengkapi sebelum akhir periode follow-up), artikel full teks tersedia di NEJM.org.
ADVANCE-ON merupakan investigator utama pada penelitian ini yang sudah dirancang,
dihubungkan, dianalisa, dan diinterpretasikan secara mandiri oleh pemberi dana, meliputi
sponsor komersil (servier International). Servier international sudah diberikan kesempatan untuk

memberikan komentar di draf akhir dari naskah publikasi. 2 peneliti pertama menulis semua draf
naskah, komite penulisan (i.e., semua penulis) dan komite manajemen (lihat appendix tambahan,
tersedia di NEJM.org), tidak termasuk representatif sponsor, yang memiliki tanggung jawab
terhadap naskah dan keputusan untuk menyebarkannya ke publik.
Dua tahun setelah melengkapi kunjungan akhir percobaan ADVANCE , semua situs
penelitian lokal diundang untuk ikut serta dalam penelitian follow-up, dan 172 dari 215 (80%)
setuju. Setelah penelitian disetujui oeleh panel review etik pada setiap situs, semua pasien yang
bertahan hidup diundang untuk ikut serta dalam post-trial follow-up. Kunjungan tahunan posttrial dimulai pada Januari 2010. Pada kunjungan post-trial pertama, partisipan menandatangani
inform concern dan mengisi kuesioner terstandar terhadap terjadinya semua tujuan penelitian
pada pasien dan semua obat-obatan yang mereka konsumsi. Sebuah subkelompok acak dari 2000
pasien.
Seimbang antara seluruh daerah dan seluruh kelompok penelitian yang sebelumnya telah di acak,
juga diundang untuk menjalani pemeriksaan tingkat glycated hemoglobin, tingkat gula darah
puasa, tekanan darah, berat badan, tingkat serum kreatinin, dan perbandingan albumin kreatinin
urine pada kunjungan pertama post-trial, penyebab dan tanggal kematain di dokumentasikan.
Untuk pasien yang tidak mau atau tidak mampu mengahadiri kunjungan secara pribadi,
pengkajian follow-up dilakukan melalaui telepon atau kunjungan rumah, atau informasi
diberikan oleh dokter yang merawat pasien, tenaga kesehatan atau keluarga terdekat. Pada
kunjungan tahunan, pasien mengisi kuesioner tentang konsumsi obat dan kejadian-kejadian
terkait penelitian. Dengan tambahan pada kunjungan terahir yang dilakukan pada tanggal antara
1 Januari 2013 sampai 28 Februari 2014, pasien menghadiri kunjungan secara pribadi diundang
untuk menjalani pemeriksaaan tingkat glycted hemoglobin, tingkat gula darah puasa, berat
badan, tekanan darah, tingkat serum kreatinin, dan perbandingan albumin kreatinin urine, tanpa
memperhatikan apakah mereka sudah melakukan pemeriksaan-pemeriksaan tersebut pada
kunjungan pertama.

TUJUAN PENELIAN
2 hasil primer penelitian prespektif dalam penelitian ini adalah kematian karena berbagai
sebab dan karena kerusakan makrovaskular ( sebuah komposit, seperti dalam penelitian dari
infark myokard nonfatal, stroke nonfatal, atau kematian karena kerusakan makrovaskular
lainnya). Hasil sekunder penelitian prespektif adalah kematian karena disebabkan karena
kerusakan makrovaskular, infark miokard fatal atau nonfatal, stroke fatal atau nonfatal, atau
karena kerusakan mikrovaskular (komposit penyakit ginjal stadium akhir, membutuhkan terapi
penggantian ginjal; kematian karena penyakit ginjal; foto koagulasi retina; atau kebutaan yang
berkaitan dengan diabetes), komponen yang terpisah dari tujuan komposit ini, dan hipoglikemi
parah (yang didefinisikan dalam protokol penelitian asli). Hal tersebut tidak mungkin untuk
mengganti tujuan penelian, kerusakan mikrovaskular parah dan nefropati baru atau yang
memburuk, yang ditentukan pada awal mula penelitian, karena tingkat serum kreatin dan

albumin urine hanya diukur pada subkelompok partisipan selama periode post-trial followup.tujuan terjadi selama periode post-trial follow-up dilaporkan oleh investigator di pusat
penelitian, berdasarkan definisi prespetif dan kriteria dan tidak diputuskan hanya di pusat
penelitian.

ANALISA STATISTIK
Semua analisa dilakukan berdasarkan tujuan awal penelitian kelompok. Efek pengobatan diukur
dengan penggunaan kurva komulatif kejadian survival dan model Cox proporsonal-hazard. Data
sudah disensor pada waktu pertama titik akhir, meliputi tanggal kematian pasien, tanggal
kunjungan terahir pasien (untuk pasien yang masih hidup), atau pada pasien yang Tanda-tanda
vitalnya tidak diketahui pada akhir penelitian (28 Februari 2014), tanggal pasien terahir pasien
diketahui masih hidup. Rasio bahaya diperkirakan selama periode percobaan dan melewati
periode keseluruhan follow-up berdasarkan prinsip niat untuk mengobati. Kami juga tidak
melakukan pengacakan,

Analisa observasional dari terjadinya kecelakaan selama periode post-trial itu sendiri. Rasio
bahaya berkala ditegakkan pada setiap akhir tahun dari post-trial follow-up dengan interval
confiden 95%. Setiap rasio bahaya didapatkandari model Cox yang meliputi semua data yang
terkumpul sampai akhir tahun. Pengaruh timbal balik antara efek kontrol gula dara intensif

dengan penurunan tekanan darah dan homogenitas efek pengobatan pada prespektif
subkelompok diuji dengan menambahkan aturan pengaruh timbal balik ke model cox yang
relevant. Sensitifitas analisis yang hanya terdiri dari data dari situs yang bisa diikuti oleh
setidaknya 85% pasien yang masih bertahan hidup dilakukan pada seluruh periode follow-up.
Analisa dilakukan dengan menggunakan softwre SAS, Versi 9.2. semuda uji lakukan
dengan dua sisi, dan nilai P kurang dari 0.05 menandakan nilai statistik yang signifikan. Protokol
prespektif yang tidak disesuaikan dibuat untuk uji statistik multipel. Berdasarkan hal tersebut
hasil diiterpretasikan dengan hati-hati.
HASIL
FOLLOW-UP
Dari 10.261 partisipan masih hidup saat perbandingan penurunan tekanan darah sudah
lengkap dan 10.082 pasien masih hidup saat perbandingan kontrol gula darahsudah lengkap,
8494 (masing-masing, 83% dan 84%) mendaftar pada post-trial follow-up; 5131dari 7279 pasien
yang masih hidup sampai akhir periode follow-up (70%) memenuhi kunjungan selama akhir
tahun penelitian follow-up (gambar S1 dan S2 pada lampiran tambahan). Kunjungan post-trial
pertama menunjukkan median 3,5 tahun setelah kunjungan akhir percobaan untuk perbandingan
penurunan tekanan darah dan median 2.9 tahun setelah kunjungan kunjungan akhir penelitian
untuk perbandingan kontrol gula darah. Median selama percobaan, setelah percobaan dan total
periode follow-up masing-masing adalah 4.4 tahun, 5.9 tahun, dan 9.9 tahun untuk perbandingan
tekanan darah. Dan masing-masing 5.0 tahun, 5.4 tahun, dan 9.9 tahun untuk perbandingan
kontrol gula darah.
KARAKTERISTIK PASIEN
Karakteristik sebelum pengacakan dari seluruh percobaan cohort dari cohort yang
mengkontribusikan data lebih jauh selama post-trial follow-up ditunjukkan berdasarkan
penelitian kelompok bertujuan; karakteristik yang mirip dalam 2 cohort terpisah dari dua
kelompok terpisah dari perubahan tetap dengan efek sehat-selamat pada cohort post-trial (tabel
1). Karakteristik partisipan juga mirip dari semua cohort sebelum pengacakan subkelompok yang
memilki tingkat biochemical yang diukur saat kunjungan post-trial pertama dan terahir (tabel S1
pada lampiran tambahan). Dengan tambahan, sebelum pengacakan karakteristik pasien yang
melengkapi kunjungan post-trial follow-up terahir mirip dengan dengan mereka yang tidak
melengkapi kunjungan post-trial follow-up terahir (tabel S2 pada lampiran tambahan)

POLA PENGOBATAN
Setelah melengkapi perbandingan penurunan tekanan darah pada penelitian, penggunaan
perindopril-indapamide, terapi penurunan tekanan darah lain, dan pengobatan lain cukup

seimbang anatara kelompok yang diberikan peridopril-indapamide dengan kelompok yang diberi
placebo (tabel S3 pada lampiran tambahan). Penggunaan terapi penurunan tekanan darah
menurun pada kunjungan post-trial pertama dan meningkat pada kunjungan terahir post trial,
meskipun sekitar 20% pasien berhenti dari berbagai terapi.
Setelah melengkapai perbandingan kontrol gula darah pada percobaan, penggunaan terapi
penurun gula darah oral dan insulin pada kelompok yang melakukan kontrol glukosa intensif dan
pada kelompok yang melakukan kontrol gula darah standar, meskipun terdapat beberapa
perbedaan di antara kedua kelompok tersebut (tabel S4 pada lampiran tambahan). Penggunaan
insulin lebih meningkat pada pasien dengan konytrol gula darah standar dengan pasien yang
kontrol glukosa intensif, sedangkan penggunaan sulfonylureas, meliputi modified-realese
glyclazide, menurut pada kedua kelompok.
KONTROL TEKANAN DARAH DAN GLYCEMIC
Mean berbeda di antara kelompok penurunan tekanan darah yang diobservasi selama
pengacakan pada percobaan ADVANCE (5.6/2.2 mmHg, P<0.001) tidak tampak jelas 6 bulan
setelah akhir penelitian; tekanan darah tercatat setelah kunjungan pengacakan akhir pada pasien
yang tergabung dalam perbandingan kontrol gula darah (6 bulan setelah kunjungan terahir untuk
perbandingan kontrol tekana darah) adalah 137/74 mmHg pada kelompok peridoprl-indapamide
dan 136/74 mmHg pada kelompok placebo.

Tingakatan tampak mirip pada kedua kelompok penelitian penurunan tekanan darah dalam
periode post-trial (tabel S5 pada lampiran tambahan)
Mean di antara kedua kelompok tampak berbeda pada tingkat glycated hemoglobin (0.67
persentase point, P< 0.001) diobservasi selama pengacakan percobaan ADVANCE tidak tampak
jelas pada kunjungan pertama post-trial, rata-rata 2.9 tahun kemudian (0.008 persentase poin;
95% interval konfiden- 0.07 sampai 0.22; P= 0.29), dan tingkatan tetap pada pada kesimpulan

post-trial follow-up (7.2% pada kelompok terapi intensif dan 7.4% pada kelompok terapi
standar) (tabel S6 pada lampiran tambahan).
FAKTOR RESIKO LAINNYA
Di antara pasien yang tergabung dalam perbandingan penurunan tekanan darah, kejadian faktor
resiko lainn seimbang antara kelompok peridopril-indapamide dan kelompok placebo (tabel S5
pada lampiran tambahan). Di antara pasien yang yang tergabung dalam perbandingan kontrol
gula darah , terdapat perbedaan yang kecil yaitu 1.6 mmHg pada tekanan darah sistolic, rata-rata
antara dua kelompok kontrol gula darah selama percobaan diabaikan karena tidak signifikan
pada kunjungan pertama post-trial (1.2 mmHg, P=0.17) dan kunjungan akhir post-trial (0.9
mmHg, P=0.14). Mean berat badan, tingan serum kreatinin, dan rasio albumin kreatinin urine
mirip pada kelompok kontrol glukosa intensif dan standar pada kiunjungan akhir post-trial ( tabel
S6 pada lampira tambahan).
HASIL PRIMER
Selama pengacakan intervensi tekanan darah, 879 pasien meninggal dan 1000 pasien mengalami
kerusakan makrovaskular berat (tabel 2). Selama periode post-trial follow-up pasien meninggal
bertambah 1386 dan 1166 mengalami insiden kerusakan makrovaskular berat. Diantara pasien
yang tergabung dalam terapi perindopril-indapamide, terdapat manfaat komulatif yang siginikan
tetapi lemah karena kematian yang terjadi akibat berbagai kasus yang memperpanjang periode
keseluruhan follow-up (rasio bahaya 0.91; 95% interval konfiden, 0.84 sampai 0.99; P= 0.03)
tabel 2 dan gambar 1A dan 2A)- temunan tetap dengan temuan selama percobaan dari
pengurangan resiko signifikan 14% kematian karena berbagai sebab di anatara pasien yang
tergabung dalam terapi perindopril-indapamide (rasio bahaya, 0.86; 95% interval konfiden, 0.75
sampai 0.98; P=0.03). tidak terdapat bukti bahwa efek komulatif kematian karena berbagai
sebab berdasarkan penelitian subkelompok. Termasuk subkelompok yang ditetapkan berdasarkan
bergabungnya dalam kelompok kontrol glukosa intensif Vs kontrol gula darah standar (P>0.20
untuk pengaruh analisa semua subkelompok) (gambar S3 pada lampiran tambahan). Tidak
terdapat manfaat komulatif dari peridopril-indapamide yang berkaitran dengan kerusakan
maksrovaskular berat. Dan rasio bahaya pada tujuan composite ini mirip dengan akhir selama
periode percobaan dan pada akhir dari keseluruhan periode follow-up. Meskipun tidak signifikan
(tabel 2 gambar 1B dan 2B).
Selama pengakacan intervensi kontrol glukosa. 1031 pasien meninggal dan 1147 pasien
tercatat mengalami kerusakan makrovaskular parah (tabel 2). Selama periode post-trial pasien
meninggal bertambah 1234 dan 1019 pasien tercatat mengalami keruskan makrovaskular parah.
Tidak ada keuntungan komulatif kontrol glukosa intensif yang berkaitan dengan kematian yang
disebabkan oleh berbagai sebab atau karena kerusakan makrovaskular parah (tabel 2 gambar 3A
dan 3B dan 4A dan 4B)- hasil konsisten dalam temuan selama percobaan. Tidak terdapat bukti
bahwa efek komulatif yang berkaitan dengan kematian karena berbagai macam sebab

berdasarkan penelitian subkelompok. Termasuk subkelompok yang sudah ditentukan untuk

bergabung dalam terapi penurunan tekanan darah Vs placebo (P>0.10 interaksi untuk semua
subkelompok) (gambar S4 pada lampiran tambahan).

TUJUAN SEKUNDER
Dalam cohort penrunan tekanan darah, terdapat 520 kematian yang disebabkan oleh kerusakan
makrovaskular, 393 infark myokard, 538 stroke yang tercatat selama periode post-trial (tabel 2).
Proses percobaan mengurangi resiko kematian yang disebabkan oleh macrovaskuler pada
kelompok yang mendapatkan perindopril-indipamide (rasio bahaya, 0.88; 95%, interval konfiden

0.77 sampai 0.99; P= 0.04) 9tabel 2 dan gambar 1C dan 2C). tidak terdapat manfaat komulatif
yang terkait dengan tujuan sekunder, termasuk kerusakan mikrovaskular parah (tabel 2).
Pada cohord kontrol gula darah , terdapat 349 tambahan kerusakan mikrovaskular parah yang
tercatat selama periode post-trial (tabel 2 dan gambar 3D dan 4D) atau penyakit mata yang parah
disebabkan oleh diabetes (tabel 2 gambar 3F dan 4F) terdapat keuntungan yang signifikan terkait
dengan penyakit ginjal stadium akhir (rasio bahaya, 0.54; 95% interval konfiden, 0.34 sampai
0.85; P= 0.007) (tabel 2 gambar 3E dan 4E), meskipun relatif. Tidak sedikit kejadian yang
tercatat. Tidak ada manfaat komulati yang berkaitan dengan kematian karena penyakit ginjal atau
tujuan sekunder lainnya, termasuk kematian yang disebabkan oleh kardivaskular, infark myokard
dan stroke (tabel 2).
Tidak terdapat hubungan yang signinifikan antara efek kontrol glukosa dan penurunan tekanan
darah yang terkait dengan tujuan primer mauapun tujuan sekunder P>0.10 untuk hubungan
semua perbandingan). Saat efek komulatif diujikan dengan data yang hanya berasal dari situs
yang bisa diikuti setidaknya oleh 85% pasien yang bertahan hidup, temuan tidak berubah pada
cohort kontrol glukosa, dan pola pada kontrol tekanan darah juga tampak mirip (tabel S7 pada
lampiran tambahan). penurunan kerusakan makrovaskulr terkaji pada kelompok peridoprilindapamide, yang tidak signifikan pada total cohort (P=0.06) (tabel 2), dianggap menjadi
signifikan hanya pada situs yang bisa diikuti setidaknya 85% dari pasien yang bertahan hidup
(P=0.03) tabel S7 pada lampiran tambahan). sebaliknya, penurunan kematian yang disebakan
oleh kardiovaskular, signifikan pada total cohort (P=0.04), dianggap menjadi tidak signifikan
hanya pada situs yang mampu diikuti oleh setidaknya 85% dari pasienyang bertahan hidup
(P=0.06).
Saat periode observasi post-trial diujakan sendiri, tidak ada penurunan resiko tujuan apapun di
antara pasien yang tergabung dalam kelompok peridopril-indipamide dibandikan dengan
mereka yang teergabung dalam kelompok placebo atau pada kelompok yang tergabung dalam
kontrol glukosa intensif dibandingkan dengan kelompok kontrol glukosa standar (tabel S8 pada
lampiran tambahan). meskipun secara keseluruhan angka kejadian hipoglikemi parah sedikit.
Peningkatan pada angka tersebut terjadi pada kelompok kontrol glukosa intensif Vs kontrol
glukosa standar, signifikan selams percobaan, tetapi tidak signifikan pada akhir post-trial followup, difokuskan hanya pada periode post-trial (tabel S8 pada lampiran tambahan).

DISKUSI

Setelah mengikuti cohort terbaru total selama 10 tahun, termasuk dalam peroses perobaan dan
post-trial follow-up, terobservasi menurun tetapi menurun secara signifikan pada angka kematian
karena berbagai sebab dan karena kardiovaskular dari periode 4,5 tahun penurunan tekanan
darahpada kelompok yang diberikan obat peridopril-indapamide (rata-rata penurunan tekanan
darah pada percobaan antara kelmpok peridopril-indapamide dengan kelompok palcebo adalah
5.6/2.2 mmHg). Sebaliknya, kami tidak mengamati adanya manfaat yang signifikan yang terkait
dengan kematian, rusakan makrovaskular, atau kerusakan mikrovaskular yang terjadi selama 5

tahun kontrol glukosa intensif (rata0rata perbedaan pada tingkat glycated hemoglobin o.67 poin
persentase antara kelompok kontrol glukosa intensif dengan kelom[pok kontrol glukosa standar
selama percobaan). Saat komponen prespektif tujuan mikrovaskular diujikan, kami mengamati
manfaat tetap pada kontrol glukosa intensif yang berkaitan dengan penyakit ginjal stadium akhir
tapi tidak ada keuntungan baru yang terkait dengan komplikasi serius.
Pada penelitian UKPDS post-trial follow-up, menunjukkan tidak ada manfaat jangka panjang
pada periode awal kontroltekanan darah secara ketat yang berkaitan dengan kematain karena
kerusakan makrovaskular. Meskipun temuan tekanan darah tampak berbeda dari UKPDS , poin
perkiraan titik akhir kematian utama tampak miirip dan tetap dengan penelitian post-trial followup lainnya yang meneliti tentang terapi penurunan tekanan darah pada pasien dengan resiko
tinggi terkena gangguan cardivaskular.memang, perbandingan jumlah penurunan kmulatif
terkait kematian pada percobaan post-trial follow-up kelompok peridopril-indipamide bisa
dijelaskan secara luas dengan melihat lebih lanjut dampaknya selama pengobatan acak. Hal ini
memungkinkan dengan post-trial follow-up lebih lama efek-efek tersebut mungkin memiliki
dampak yang tidak diinginkan. Seperti yang terjadi pada UKPDS. Efek masa yang akan datang
dan pengurangan bertahap dari manfaat timbal balik fositif penggunaan obat penurun tekanan
darah jika pengobatan disadari sepenuhnya.
Penelitian post-trial follow-up DCCT-EDIC dan UKPDS menunjukkan manfaat jangka panjang
pada periode awal kontrol glkosa intennsif terhadap kerusakan makrovaskular dan
kematian.kami tidak mengobservasi manfaat jangka panjang lainya dari post-trial follow-up
dalam peneltian ini, manfaat awal dari kontrol glukosa intensif mengurangi kejadian baru atau
memburuknya nefropati, yang disebabkan oleh albuminuria parah dan penyakit ginjal serius
yang membutuhkan terapi penggantian ginjal.kami tidak bisa mendapatkan pengukuran biokimia