VI.

STABILITAS PENGUJIAN DI INDUSTRI FARMASI

pengujian stabilitas zat obat dan produk obat dimulai sebagai
bagian dari penemuan obat dan sintesis atau pengembangan
usaha praformulasi dan berakhir hanya dengan runtuhnya
senyawa atau produk komersial Kegiatan meliputi pengujian zat
obat, kompatibilitas dengan eksipien, dari praklinis formulasi,
tahap I formulasi dan modifikasi, akhir, NDA (komersial) formulasi,
dan perubahan formulasi postapproval. Dasar peraturan untuk
berbagai aspek pengujian stabilitas didirikan pada 21 CFR
211,137, 211,160, 211,170, 211,190, 314.50, 314,70, dan 314,81
[104-110]. Selain itu, pedoman FDA untuk data stabilitas
mengirimkan diterbitkan beberapa tahun tidak ada [63].
Draft akhir dari ICH Harmonized Tripartit Pedoman "Stabilitas
Pengujian Bahan Obat Baru dan Produk" dikeluarkan oleh
Konferensi Internasional tentang Harmonisasi (ICH) Expert
Working Group dari ICH pada persyaratan teknis untuk
pendaftaran farmasi-Ceuticals untuk digunakan manusia, pada
Oktober 1993 [111]. Pedoman ini memberikan definisi istilah dan
prinsip-prinsip utama yang digunakan dalam pengujian stabilitas
zat obat dan produk obat dan mencakup ruang lingkup masalah
yang sama dengan yang muncul dalam pedoman FDA [63]. draft
telah direkomendasikan untuk diadopsi ke badan pengawas dari
pihak yang berpartisipasi.
Sumber lain yang berharga dari-informasi pada pengujian
stabilitas dapat ditemukan dalam buku terbaru Carstensen ini
[61].
A. Sumber Daya
Personil
Jumlah dan jenis tenaga yang ditentukan oleh ukuran program,
fungsi yang terdapat dalam program, dan sifat program.
Beberapa perusahaan mempertahankan pembangunan
September-arate dan program produk komersial; lainnya
mengintegrasikan dua. Hal ini penting, baik untuk efisiensi
operasi dan kepatuhan terhadap peraturan, bahwa semua
personil, terlepas dari fungsi mereka, menerima pelatihan yang
memadai dan terdokumentasi dengan baik di kedua saat Good
Manufacturing Practices (cGMPs) dan dalam aspek teknis dari
pekerjaan mereka.

Pendidikan dan Pengalaman. Program ini umumnya dipimpin oleh

seorang profesional dengan pengalaman beberapa tahun di
perusahaan. Pengalaman di beberapa aspek pengembangan
formulasi atau dalam program stabilitas pengujian sendiri
mungkin sama pentingnya dengan tingkat pendidikan dari orang
menuju program. program sukses telah dipimpin oleh orangorang di bujangan tingkat dengan gelar di bidang farmasi, kimia,
atau ilmu terkait, serta oleh orang-orang dengan master atau
gelar tingkat doktor. Jika ukuran waran Program, ilmuwan tingkat
menengah, biasanya di tingkat sarjana, mungkin bertanggung
jawab untuk fungsi tertentu dalam program (misalnya, kimia dan
pengujian fisik, dokumentasi, dan sebagainya). Teknisi umumnya
memiliki pendidikan sekolah tinggi atau setara dengan
pengalaman administrasi atau ilmiah atau kepentingan.
Administrasi dan data-entry personel memiliki pelatihan
tradisional dan pengalaman di daerah masing-masing.
Organisasi. Fungsi sering dibagi menjadi pengujian kimia dan
fisik, documen - tasi , dan operasi klerikal - komputer , jika sistem
informasi terkomputerisasi . Sukses pengguna atau kertas sistem
yang mungkin tanpa bantuan komputer . Namun, perangkat lunak
yang dirancang khusus atau program database yang tersedia
secara komersial juga dapat diprogram untuk mengotomatisasi
program . Fungsi dokumentasi biasanya terdiri dari satu atau lebih
orang yang menyiapkan - bagian stabilitas dokumen peraturan .
Orang khusus terlatih dalam menulis teknis atau ilmuwan dengan
minat dan bakat dalam persiapan dokumen umumnya tampil baik
dalam kapasitas ini.
Fasilitas
Ruang penyimpanan. Chambers mampu secara akurat
mempertahankan kondisi freezer (-20 sampai --10 C), kulkas (2
-8 C), dan dikendalikan suhu kamar (15 -30 C) adalah suatu
keharusan. Juga, suhu tinggi (40'C dan 50 C) dan kelembaban
(40 C / 75% RH) kondisi harus tersedia. Akhirnya, kabinet
cahaya intensitas tinggi dan ruang bersepeda mampu bersepeda
suhu dan kelembaban yang dibutuhkan. ruang ini harus mampu
mengendalikan suhu dalam 2 C dan kelembaban dalam 5%.

Mereka harus dikalibrasi secara berkala sesuai dengan prosedur

operasi standar dan catatan kalibrasi ini diselenggarakan dalam
sebuah buku log untuk setiap ruang.
Pedoman Tripartit ICH telah menetapkan bahwa pengujian
stabilitas jangka panjang harus dilakukan pada 25 C / 60% RH.
stress testing harus dilakukan pada 40 C / 75% RH selama 6
bulan. Jika "sig-nifikan perubahan" terjadi pada kondisi stres
tersebut, maka formulasi harus diuji pada kondisi menengah
(mis .; 30 C / 75% RH). Perubahan signifikan didefinisikan dalam
pedoman.
Ruang penyimpanan harus divalidasi karena kemampuan mereka
untuk mempertahankan kondisi yang diinginkan dan , jika
demikian dilengkapi , kemampuan untuk membunyikan alarm jika
kegagalan mekanis atau listrik menyebabkan suhu menyimpang
dari batas prapembagunan . Mereka juga harus dilengkapi dengan
alat perekam yang akan memberikan sejarah terus menerus dan
permanen dari operasi mereka . Log buku harus dipertahankan
dan pembacaan sering merkuri -in - kaca , National Institut Sains
dan Teknologi - dilacak termometer dicatat .
Ruang Bench . Memadai bangku laboratorium , meja , dan ruang
file yang dibutuhkan untuk fisik, kimia , dan pengujian
mikrobiologi , untuk dokumentasi , dan untuk menyimpan catatan
, masing-masing.
Peralatan
Kimia Pengujian. instrumentasi yang memadai untuk berbagai
metode pengujian yang berbeda harus tersedia. Kebanyakan tes
kimia stabilitas menunjukkan yang pertotmed dengan
kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC). Kadang-kadang,
kromatografi gas, spektrofotometri inframerah, atau
spectrofluorimetry digunakan. Metode uji harus divalidasi [112114] dan stabilitas-indicating (yaitu, mampu membedakan
bahan aktif dari produk degradasi) sehingga aktif dapat diukur
secara akurat. Juga, metode yang diperlukan untuk
mengidentifikasi dan quantitating produk degradasi yang hadir
pada tingkat 0,1% atau lebih.

Pengujian biologis. Sebagian dari laboratorium dapat disediakan

untuk pengujian biologi, atau pekerjaan ini dapat dilakukan
dengan laboratorium mikrobiologi perusahaan. Kemampuan untuk
melakukan sterilitas, pirogen, Limulus amebocyte lisat (LAL),
tantangan pengawet, dan tes beban biologis diperlukan untuk
mendukung program stabilitas. Seperti pada tes kimia, metode uji
harus divalidasi dan Operator keakraban harus didokumentasikan.
Pengujian fisik . Peralatan dan personil terlatih harus tersedia
untuk melakukan tes seperti pH , tablet kekerasan , dll Salah satu
aspek penting dan kadang-kadang diabaikan dari pengujian fisik
adalah rekaman penampilan produk . deskripsi didefinisikan
dengan hati-hati dari penampilan dan deskripsi standar
perubahan dalam penampilan harus dikembangkan , terutama
ketika ada kemungkinan besar bahwa orang yang membuat
pengamatan pada waktu sampling sebelumnya tidak akan
menjadi orang yang membuat pengamatan pada waktu sampling
berikutnya . Beberapa perusahaan mempertahankan sampel pada
kondisi penyimpanan yang lebih rendah dari label (misalnya ,
pendingin ) untuk digunakan sebagai standar , dengan asumsi
bahwa minimal atau tidak ada perubahan penampilan akan
terjadi pada kondisi ini . The argument sama untuk nomenklatur
standar berlaku untuk parameter uji lain yang subjektif di alam .
Komputer . Sejumlah tertentu komputer pribadi yang diperlukan
untuk pembuatan laporan dan persiapan pengajuan peraturan .
Selain itu , ini mungkin berguna untuk pencatatan , tergantung
pada jenis sistem informasi stabilitas bahwa perusahaan memilih
untuk menggunakan . Alter - native , jika sistem informasi
dimaksudkan untuk dapat diakses ( baca saja ) ke banyak
pengguna , mungkin lebih efisien untuk mengembangkan sebuah
sistem mainframe , daripada jaringan area lokal minicomputer .
Ukuran database akan membantu menentukan sifat dari
konfigurasi perangkat lunak dan perangkat keras yang digunakan
untuk fungsi ini.
B. Program

Cakupan dan Tujuan

Kegiatan dicakup oleh program stabilitas mencakup penyimpanan
sampel baik pembangunan atau produksi batch ( atau keduanya )
; pengumpulan data dan penyimpanan - pengambilan ; fisik, kimia
, dan pengujian mikrobiologi ; mendokumentasikan persiapan
pengajuan peraturan ; dan paket evalu - asi . Di perusahaan
tertentu , beberapa fungsi tersebut ( misalnya, peraturan
dokumen pteparation ) , mungkin ia dilakukan oleh petugas di
departemen terpisah . Meskipun demikian , fungsi ini bagian dari
program stabilitas perusahaan secara keseluruhan .
protokol
Pedoman stabilitas FDA [63] dan ICH Harmonized Pedoman
Tripartit [111] agak rinci mengenai kali sampling, kondisi
penyimpanan, dan parameter uji yang spesifik untuk masingmasing bentuk sediaan. Umumnya, sampel disimpan pada kondisi
penyimpanan label, dikendalikan ruang tem-perature untuk
sebagian besar produk, diuji awalnya dan setelah 3, 6, 9, 12, 18,
dan 24 bulan; dan setiap tahun, setelahnya. pengujian dipercepat
umumnya dilakukan lebih sering dan untuk durasi yang lebih
pendek (misalnya, 1, 2, 3, dan 6 bulan). Tiga batch harus diuji
untuk menunjukkan batch-ke-batch keseragaman. Nomor tiga
merupakan kompromi antara sejumlah besar diinginkan untuk
presisi statistik dan ekonomi mempertahankan program dikelola.
Umumnya, data real-time yang diperoleh pada kondisi
penyimpanan label pada formulasi akhir dalam konfigurasi
kemasan akhir (s) yang diperlukan untuk NDA. Data yang
mendukung diperoleh dari studi sub-sikap obat stabilitas, studi
preformulation, dan formulasi yang diteliti diuji selama uji klinis
dan pengembangan formulasi dapat digunakan untuk melengkapi
data yang stabilitas primer. Persyaratan untuk IND yang kurang
didefinisikan, satu-satunya persyaratan adalah bahwa ada yang
harus ia data yang memadai untuk mendukung batch klinis (es)
selama persidangan.
Ada contoh, terutama dengan solid, bentuk sediaan oral, yang
beberapa jenis paket dan konfigurasi yang diinginkan oleh
pemasaran, dan tiga atau lebih kekuatan yang dibutuhkan untuk
fleksibilitas dalam dosis. Dalam situasi ini, mungkin layak untuk

menerapkan prinsip-prinsip bracketing atau matrixing untuk

mengurangi jumlah pengujian. Bracketing mengacu pengujian
mengurangi baik kekuatan dosis menengah atau ukuran paket
ketika karakteristik perumusan semua kekuatan yang hampir
identik, atau ketika bahan wadah-penutupan yang sama
digunakan untuk semua ukuran paket. Matrixing mengacu pada
pengujian berkurang, terlepas dari kekuatan atau wadah, in situnegosiasi yang ada kesamaan dalam perumusan atau wadahpenutupan. Bracketing dan matrixing dapat diterima hanya jika
produk secara kimiawi dan fisik sangat stabil dan tidak
berinteraksi dengan wadah-penutupan. Demonstrasi stabilitas
kimia dan fisika ini harus didokumentasikan oleh preformulation,
stabilitas zat obat, dan data stabilitas formulasi awal. Meskipun
tidak seperti biasa, dimungkinkan untuk menggunakan bracketing
dan matrixing dengan jenis lain dari bentuk sediaan. Sangat
penting bahwa diskusi strategi tersebut dengan FDA harus selalu
terjadi sebelum pelaksanaan.
Dokumentasi
Kebutuhan dokumentasi yang memadai dari operasi laboratorium
didirikan tidak hanya oleh ilmu pengetahuan yang baik , tetapi
juga oleh persyaratan peraturan [ 107 ] .
Dokumentasi dari semua aspek operasi adalah maka perlu. Ini
termasuk validasi dan kalibrasi pe-riodic dari ruang penyimpanan,
instrumentasi, dan program komputer. Log buku untuk ruang
penyimpanan dan instrumen juga diperlukan. prosedur operasi
standar yang dibutuhkan untuk, antara lain, program stabilitas itu
sendiri, penggunaan instrumentasi, documen-tasi eksperimen dan
hasil mereka, penentuan tanggal kedaluwarsa, investigasi
kegagalan spek-ification, dan pengoperasian sistem pencatatan
komputerisasi .
Banyak perusahaan telah mengembangkan atau membeli
perangkat lunak komputer untuk tujuan menyimpan data
stabilitas untuk sejumlah besar studi. Salah satu contoh dari
sistem yang tersedia secara komersial disebut "Stabilitas Sistem"
[115]. Sistem ini dapat melakukan fungsi-fungsi lain juga,
termasuk penjadwalan kerja, penyusunan ringkasan yang dipilih
atau semua studi dalam sistem, tabulasi data untuk studi

individu, pencetakan label, analisis statistik dan plotting, dan

capabilities pencarian. sistem tersebut harus divalidasi untuk
mengikuti kegiatan peraturan saat [116].
C. Kekhawatiran Regulatory
Praktek Kepatuhan Arus Baik Pabrik
praktek pabrik baik saat ini [ 105 ] menetapkan persyaratan
untuk mempertahankan program sta - bility dan mengharuskan
sebagian bentuk sediaan farmasi memiliki tanggal expi - ransum
didirikan . didukung oleh data uji [ 104 ] . Ada beberapa
pengecualian yang diijinkan .
Pedoman Stabilitas administrasi makanan dan obat
Pedoman di mana program stabilitas beroperasi dan dokumentasi
terkait disiapkan diterbitkan pada tahun 1987 [ 63 ] . Revisi
pedoman ini sedang dalam persiapan . Meskipun badan
menekankan bahwa ini adalah pedoman , dan tidak peraturan ,
umumnya bijaksana untuk mengikuti rekomendasi spesifik seperti
yang ditunjukkan dalam pedoman . Penyimpangan atau kelalaian
harus ditangani , dan alasan harus didukung dengan data ketika
berlaku .
Kiriman peraturan
Sebuah dokumen ringkasan stabilitas mudah dibaca akan pergi
jauh menuju persetujuan yang cepat dari setiap pengajuan
peraturan. dokumen tersebut harus mencakup sejumlah item.
Sebuah pernyataan yang jelas tentang tujuan (s) dari penelitian
yang termasuk dalam pengajuan dan pendekatan yang diambil
untuk mencapai tujuan (s) sangat penting. Pernyataan ini tujuan
(s) harus menemani informasi dasar termasuk produk dan zat
obat nama, bentuk sediaan dan kekuatan, dan jenis (s) dari
sistem wadah-penutupan. Meskipun tujuannya biasanya
dinyatakan dalam surat ringkasan menyertai pengajuan,
pengingat singkat kimiawan meninjau membantu.
Sebuah diskusi dari masing-masing parameter yang diuji dalam
perjalanan evaluasi, termasuk metode uji dan spesifikasi untuk
masing-masing, maka harus mengikuti. Parameter ini harus

mengikuti yang direkomendasikan dalam pedoman stabilitas [63]

untuk bentuk sediaan tertentu. Hal ini terutama penting untuk
memberikan alasan bagi mereka parameter tidak dipelajari.
Selanjutnya, harus datang rancangan penelitian itu sendiri, yang
harus mencakup daftar nomor identifikasi batch, ukuran, dan
tanggal pembuatan, serta konfigurasi kemasan, kondisi
penyimpanan, dan sampling kali untuk setiap batch. Strategi dan
pemikiran untuk setiap bracketing atau matrixing juga harus
disajikan.
Data aktual , termasuk ulangan , berarti , dan jangkauan, dalam
bentuk tabel harus mengikuti ac - ditemani oleh diskusi singkat
dari data . Hal ini penting untuk menjelaskan out-of - data
spesifikasi . analisis statistik untuk semua parameter yang
meminjamkan diri untuk analisis tersebut , bersama dengan
kesimpulan , harus dimasukkan ke dalam dokumen pada saat ini .
Ini analisis statistik harus disertai dengan hasil percobaan yang
dilakukan untuk menentukan " poolability " batch , atau
kesamaan lereng dan penyadapan dari batch individu . Grafik
data tersebut harus dimasukkan sebagai bagian dari dokumentasi
.
Protokol untuk batch ini dan komitmen untuk terus mereka
bersama dengan "tentatif" tanggal kadaluwarsa juga harus
disertakan. Persetujuan dari protokol ini akan memungkinkan
perpanjangan tanggal kadaluwarsa tanpa suplemen khusus
selama data tetap dalam spesifikasi. Data ini akhirnya akan
dilaporkan ke FDA sebagai bagian dari laporan berkala mengikuti
persetujuan NDA. Protokol dimaksudkan untuk digunakan pada
batch komersial juga harus disampaikan.
Akhirnya, tiga-bagian komitmen untuk Mount studi untuk pertama
tiga batch produksi dan sejumlah statistik ditentukan (setidaknya
satu) setiap tahun, untuk informasi studi saat ini dalam laporan
tahunan, dan untuk menarik setiap banyak tidak memenuhi
spesifikasi harus muncul dalam sub -misi. sampling statistik dari
batch produksi biasanya didasarkan pada log N, VN, , di
mana N adalah jumlah batch yang diproduksi per tahun. batch ini
busur umumnya tersebar di berbagai jenis paket dan kampanye
manufaktur. Harus ada prosedur operasi standar untuk

menangani penyimpangan spesifikasi, termasuk konfirmasi hasil,

menyebabkan-dan-efek dalam-vestigation, analisis dampak,
laporan akhir kepada manajemen, dan bidang peringatan atau
bets recall pemberitahuan kepada FDA.
Ulasan Produk tahunan
Setelah produk keuntungan persetujuan FDA untuk pemasaran ,
sponsor harus menjaga profil mudah didapat dari batch
komersial . Ini termasuk data rilis bets individu dan data sta tanggung . ' Data ini harus disusun sepanjang tahun dan
ditabulasi sebelum an- niversary persetujuan NDA penyampaian
dalam laporan tahunan produk ke FDA . Dengan mempertahankan
database yang sedang berlangsung yang ditinjau sebagai
informasi baru yang ditambahkan, perubahan tren dalam data
dapat diamati dan manajemen diberitahu jika ada tren ini tidak
menguntungkan .
Referensi
1 E. H. Dearborn, in The Dating of Pharmaceuticals (J. J.
Windheuser and W. L Blockstein, eds.), University Extension,
University of Wisconsin, Madison, WI, 1970, p. 29.
2 K. Nord, J. Karlsen, and H. H. Tonnesen, Int. J. Pharm., 72, 11
(1991).
3 P J. G. Cornelissen, G. M. J. Beijersbergen van Henegouwen,
and K. W. Gerritsma, Int. J. Pharm., 1; 173 (1978).
4 K. A. Neftel, M. Walti, H. Spengler, and A. L deWeck, Lancet, 1,
986 (1982).
5 V. J. Stella, T. J. Mikkelson, and J. D. Pipkin, in Drug Delivery
Systems (R. L. Juliano, ed.), Oxford University Press, New
York, 1980.
6 A. A. Sinkula, in Sustained and Controlled Release Drug
Delivery Systems (J. R. Robinson, ed.), Marcel Dekker, New
York, 1978.
7 K. A. Connors, G. L. Amidon, and V. J. Stella, Chemical
Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists,
2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1986.
8 H. G. Brittain, ed., Analytical Profiles of Drug Substances and
Excipients, Vol. 21, Academic Press, San Diego, 1992.
9 M. A. Schwartz, A. P. Granatek, and F. H. Buckwalter, J. Pharm.
Sci., 51, 523 (1962).
10V. K. Krieble and K. A. Hoist, J. Am. Chem. Soc., 60, 2976
(1938).
11L A. Casey, R. Galt, and M. I. Page, J. Chem. Soc. Perkin Trans.,
2, 23 (1993).
12R. S. Brown, A. J. Bennet, and H. Slebocka-Tilk, Acc. Chem.
Res., 25, 481 (1992).

13H. B. Mark, Jr. and G. A. Rechnitz, in Chemical Analysis, Vol.

24 (P. 1. Elving and I. M. Kolthoff, eds.), Wiley-Interscience,
New York, 1970.
14C. Hansch, A. Leo, and R. W. Taft, Chem. Rev., 91, 165 (1990.
15L P. Hammett, Physical Organic Chemistry, 2nd Ed., McGrawHill, New York, 1970.
16B. Capon and S. P. McManus, Neighboring Group Participation,
Plenum Press. New York, 1976.
17M. N. Khan and S. K. Gambo, Int. J. Chem. Kinetics, 17, 419428 (1985).
18 R. E. Lindstrom, S. N. Patel, and P. K. Wilkerson, J. Parenter.
Drug Assoc., 34, 5 (1980).