DIABETES MELLITUS TIPO 2

CLASIFICACIN
La DM de tipo 2 es un grupo heterogneo de trastornos que se suelen caracterizar
por grados variables de resistencia a la insulina, trastorno de la secrecin de sta
y aumento de la produccin de glucosa.
Diversos mecanismos genticos y metablicos de la accin de la insulina, su
secrecin, o ambas, generan el fenotipo comn de la DM de tipo 2. Los diferentes
procesos patgenos en esta ltima tienen implicaciones teraputicas potenciales
importantes, puesto que se dispone de agentes farmacolgicos dirigidos contra
trastornos metablicos especficos.
La DM de tipo 2 es precedida por un perodo de homeostasis anormal de la
glucosa clasificado como trastorno de la glucosa en ayunas (impaired fasting
glucose, IFG) o trastorno de la tolerancia a la glucosa (impaired glucose tolerance,
IGT).
Dos aspectos de la clasificacin actual de la DM difieren de las clasificaciones
previas:
-

En primer lugar, se han vuelto obsoletos los trminos diabetes mellitus

insulinodependiente (insulin- depent diabetes mellitus, IDDM) y diabetes
mellitus no insulinodependiente (noninsulin- dependent diabetes mellitus,
NIDDM). Como muchos individuos con DM de tipo 2 acaban requiriendo
tratamiento con insulina para el control de la glucemia, el empleo del
trmino NIDDM generaba confusin considerable.
Una segunda diferencia es que la edad ha dejado de emplearse como
criterio en el nuevo sistema de clasificacin. Aunque la DM tipo 1 se
desarrolla con ms frecuencia antes de los 30 aos, puede producirse un
proceso de destruccin autoinmunitaria de las clulas beta a cualquier
edad. De hecho, se estima que entre 5 y 10% de las personas que padecen
DM despus de los 30 aos tiene DM de tipo 1. De modo similar, aunque
es ms tpico el desarrollo de DM de tipo 2 con el paso de los aos,
tambin se da en nios, en especial en adolescentes obesos.

La diabetes tipo 2, previamente referida como una diabetes no dependiente de

insulina o diabetes adulta en sitio, cuenta con el 90-95% de los casos de
diabetes. Este tipo engloba a los individuos quienes tienen resistencia a la
insulina y usualmente relativa deficiencia de insulina. Al menos inicialmente y
generalmente durante su vida estos individuos no necesitan de insulina para
sobrevivir.
DIAGNSTICO
Los individuos con IFG (100-125 mg/dl (5.6- 6.9 mmol/L) o IGT (140-199 mg/dl
(7.8- 11.01 mmol/L) estn en riesgo sustancial de desarrollar DM tipo 2 (40% de
riesgo durante los siguientes 5 aos) y enfermedad cardiovascular.
DETECCIN
Se recomienda el empleo generalizado de la FPG como prueba de deteccin de
DM tipo 2 porque:
1.-) Gran nmero de los individuos que satisfacen los criterios actuales de DM son
asintomticos y no se percatan de que experimentan el trastorno.
2.-) Los estudios epidemiolgicos sugieren que puede existir DM de tipo 2 hasta
durante un decenio antes de establecerse el diagnstico.
3.-) Hasta 50% de los individuos con DM de tipo 2 tienen una o ms
complicaciones especficas de la diabetes en el momento de su diagnstico
4.-) El tratamiento de la DM de tipo 2 puede alterar favorablemente la evolucin
natural de esta enfermedad.
La ADA recomienda investigar todos los individuos mayores de 45 aos de edad
cada 3 aos, y hacerlo con todos los que tienen factores adicionales de riesgo a
edad ms temprana.
Recomendaciones:
La prueba para detectar diabetes tipo 2 en personas asintomticas debera ser
considerada en adultos de cualquier edad, quienes presenten sobrepeso u
obesidad (IMC Mayor o igual a 25 kg/m2 o Mayor o igual a 23 kg/m2 en
Americanos asiticos) y quienes tienen uno o ms factores de riesgo adicionales
para diabetes.
La prueba para detectar diabetes tipo 2 debera ser considerada en nios y
adolescentes, quienes presenten sobrepeso u obesidad ( Sobrepeso (IMC mayor
a 85th percentil para edad y peso, peso para la talla mayor a 85th percentil, o peso

mayor al 120% del ideal para la estatura) y quienes tienen dos o ms factores de
riesgo adicionales para diabetes como: Antecedentes familiares de diabetes tipo 2
en primer o segundo grado relativo, Raza/etnia (nativos americanos,
afroamericanos), Signos de resistencia a la insulina (acantosis nigricans,
hipertensin, dislipidemia) y Antecedentes maternos de diabetes diabetes
gestacional durante la gestacin del nio.
ETIOLOGA DE LA DIABETES TIPO 2
-

Muchos, pero no todos los pacientes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso o
son obesos, debido a que el exceso de peso por s mismo causa algn
grado de resistencia a la insulina.
Los pacientes que no tienen sobrepeso ni obesidad por criterio tradicional
de peso, pueden tener un incremento de porcentaje de tejido adiposo,
distribuido predominantemente en la regin abdominal.
La diabetes tipo 2 frecuentemente no es diagnosticada por muchos aos,
pues la hiperglucemia se desarrolla gradualmente y en sus primeras etapas
casi nunca es lo suficientemente grave para que el paciente note los
sntomas clsicos de la diabetes.
La secrecin de insulina es defectuosa en estos pacientes, e insuficiente
para compensar su resistencia a la insulina.
El riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2, se incrementa con la edad, la
obesidad, la falta de actividad fsica y ocurre con mayor frecuencia en las
mujeres con historial de DMG, en aquellas con hipertensin o dislipidemia y
en ciertos subgrupos tnicos raciales (afroamericanos, asiaticoamericanos).
Esto es generalmente asociado con una gran predisposicin gentica, aun
ms que la diabetes tipo 1, sin embargo, la influencia gentica de la
diabetes tipo 2, es pobremente entendida y estudiada.

PATOGENIA
DIABETES MELLITUS TIPO 2
La resistencia a la insulina y la secrecin anormal de sta son aspectos centrales
del desarrollo de DM tipo 2. Aunque persisten las controversias en cuanto al
defecto primario, en su mayor parte los estudios se inclinan a favor de que la
resistencia a la insulina precede a los defectos de su secrecin, y que la diabetes
se desarrolla slo si se torna inadecuada la secrecin de insulina.
La DM de tipo 2 posee un fuerte componente gentico. Aunque todava no se han
identificado los genes principales que predisponen a este trastorno, est claro que
se trata de una enfermedad polignica y multifactorial.

Diversos loci genticos contribuyen a la vulnerabilidad, y factores ambientales

como nutricin y actividad fsica regulan todava ms la expresin fenotpica de la
enfermedad.
La concordancia de la DM tipo 2 en gemelos idnticos se sita entre 70 y 90%.
Los individuos con un progenitor con DM de tipo 2 tienen ms riesgo de diabetes;
si ambos progenitores tienen DM de tipo 2, el riesgo en la descendencia puede
alcanzar el 40%.
En muchos familiares en primer grado no diabticos de sujetos con DM de tipo 2
existe resistencia a la insulina; demostrada por una menor utilizacin de glucosa
por el msculo esqueltico.
Sin embargo, la definicin de las alteraciones de la DM de tipo 2 contina siendo
un reto, porque el defecto gentico de la secrecin o la accin de la insulina puede
no manifestarse a menos que se superponga a un suceso ambiental u otro defecto
gentico como la obesidad.
Las mutaciones en varias molculas que participan en la accin de la insulina
(p.ej., receptor de la insulina y enzimas participantes en la homeostasis de la
glucosa) explican una fraccin muy pequea de los casos de DM de tipo 2. De
manera semejante, no se han encontrado defectos genticos en las protenas que
participan en la secrecin de insulina en la mayora de los individuos que
experimentan la diabetes de este tipo. Se est empleando el rastreo a toda la
amplitud del genoma en busca de mutaciones o polimorfismos relacionados con la
DM de tipo 2, en un esfuerzo por encontrar los genes relacionados con esta forma
de la enfermedad. En poblaciones hispanas y algunas otras se relaciona con este
trastorno el gen de la proteasa calpana 10.
Fisiopatologa
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por tres alteraciones fisiopatolgicas:
1.- Trastorno de la secrecin de insulina
2.- Resistencia perifrica a la insulina y
3.- Produccin heptica excesiva de glucosa.
La obesidad, en especial la visceral o central (como es evidente en el ndice
cintura: cadera), es muy frecuente en esta forma de diabetes.
La resistencia de insulina que acompaa a la obesidad aumenta la resistencia a la
insulina determinada genticamente de la DM de tipo 2.

Los adipocitos secretan cierto nmero de productos biolgicos ( leptina, factor de

necrosis tumoral alfa, cidos grasos libres, resistina y adiponectina) que modulan
la secrecin de insulina, la accin de la insulina y el peso corporal, y pueden
contribuir a la resistencia a la insulina. En las fases tempranas del trastorno, la
tolerancia a la glucosa permanece normal, a pesar de la resistencia a la insulina,
porque las clulas beta pancreticas compensan aumentando la produccin de
insulina. A medida que avanza la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia
compensadora, los islotes pancreticos se tornan incapaces de mantener el
estado de hiperinsulinismo. Se desarrolla entonces IGT, caracterizado por grandes
elevaciones de glucosa posprandial. Cuando declina todava ms la secrecin de
insulina y aumenta la produccin heptica de glucosa, aparece la diabetes
manifiesta con hiperglucemia en ayuno. Finalmente ocurre el fallo de las clulas
beta. A menudo estn elevados los marcadores de la inflamacin como IL-6 y
protena C reactiva en la diabetes tipo 2.
ANORMALIDADES METABLICAS
RESISTENCIA A LA INSULINA
La capacidad disminuida de la insulina para actuar con eficacia sobre tejidos diana
perifricos (en particular muscular y heptico) es un aspecto sobresaliente de la
DM de tipo 2 y es resultado de una combinacin de susceptibilidad gentica y
obesidad. La resistencia es relativa, porque los niveles supranormales de insulina
circulante normalizarn la glucemia plasmtica. Las curvas dosis-respuesta de la
insulina muestran un desplazamiento hacia la derecha, que indica menor
sensibilidad, y una respuesta mxima reducida, que refleja disminucin glo-bal del
empleo de glucosa (30 a 60 % inferior al de los sujetos normales).
La resistencia a la accin de la insulina altera la utilizacin de glucosa por los
tejidos sensibles a insulina y aumenta la produccin heptica de glucosa; ambos
efectos contribuyen a la hiperglucemia de la diabetes.
El aumento de la produccin heptica de glucosa es responsable predominante de
los elevados niveles de FPG, mientras que el decremento de la utilizacin
perifrica de glucosa produce hiperglucemia posprandial. En el msculo
esqueltico existe un trastorno mayor del uso no oxidativo de la glucosa
(formacin de glucgeno) que del metabolismo oxidativo de la glucosa por
gluclisis. La utilizacin de la glucosa por los tejidos independientes de la insulina
no est alterada en la DM tipo 2.
Todava no se ha desentraado el mecanismo molecular preciso de la resistencia
a la insulina en la diabetes de tipo 2. Los niveles de receptor de insulina y de
actividad de cinasa de tirosina estn disminuidos, pero lo ms probable es que

estas alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y no un defecto

primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina el factor
predominante son los defectos posteriores al receptor.
Los polimorfismos del IRS-1 pueden asociarse a intolerancia a la glucosa, lo cual
suscita la posibilidad de que se combinen polimorfismos en diversas molculas
posreceptor para crear el estado de resistencia a la insulina.
La patognesis de la resistencia a la insulina en la actualidad se investiga
centrndose en un defecto de la sealizacin de la cinasa PI-3, que reduce la
transposicin de GLUT4 a la membrana plasmtica, entre otras anormalidades.
Cabe insistir en que no todas las vas de transduccin de las seales de la insulina
son resistentes a los efectos de esta hormona (p.ej., las que controlan la
multiplicacin y la diferenciacin celulares y emplean la va de la cinasa de
protena activada por mitgenos (mitogen-activated protein, MAP). Como
consecuencia, la hiperinsulinemia puede incrementar la accin de la insulina a
travs de estas vas, lo que acelerara en potencia los trastornos relacionados con
la diabetes, como la ateroesclerosis.
Otra teora planteada recientemente propone que pueden contribuir a la
patognesis de la DM d etipo 2 las concentraciones elevadas de cidos grasos
libres, aspecto frecuente en la obesidad. Los cidos grasos libres pueden
obstaculizar el empleo de glucosa por el msculo esquletico, promover la
produccin de este azcar por el hgado y trastornar la funcin de la clula beta.
TRASTORNO DE LA SECRECIN DE INSULINA
La secrecin de insulina y la sensibilidad a ella estn relacionadas entre s. En la
DM de tipo 2, la secrecin de insulina aumenta inicialmente en respuesta a la
insulinorresistencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa. Al
principio el defecto de la secrecin de insulina es leve y afecta de manera
selectiva la secrecin de insulina estimulada por glucosa. La respuesta a otros
secretagogos diferentes de la glucosa, como la arginina, est intacta. Finalmente,
el defecto de la secrecin de insulina avanza a un estado de secrecin de insulina
visiblemente inadecuada.
La razn (o razones) del declive de la capacidad secretoria de insulina en la DM
de tipo 2 no estn claras. A pesar de que se supone que un segundo defecto
gentico (superpuesto a la resistencia a insulina) lleva al fracaso de las clulas
beta, hasta la fecha una intensa investigacin gentica ha excluido mutaciones en
candidatos a genes de los islotes. El polipptido amiloide de los islotes, o amilina,
es cosecretado por la clula beta y probablemente forma el depsito de fibrillas

amiloides que se encuentra en los islotes de diabticos de tipo 2 de larga

evolucin. Se ignora si estos depsitos insulares de amiloide son un fenmeno
primario o secundario. Tambin el ambiente metablico puede ejercer un efecto
negativo sobre la funcin de los islotes. Por ejemplo, la hiperglucemia crnica
altera de manera paradjica la funcin de los islotes (toxicosis por glucosa) y lleva
un empeoramiento de la hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia se
acompaa con frecuencia de un mejor funcionamiento insular. Adems, la
elevacin de los valores de cidos grasos libres (lipotoxicosis) tambin empeora el
funcionamiento de los islotes).
AUMENTO DE LA PRODUCCIN HEPTICA DE GLUCOSA
En la DM de tipo 2, la resistencia heptica a la insulina refleja la incapacidad de la
hiperinsulinemia de suprimir la gluconeognesis, lo que produce hiperglucemia en
ayunas y disminucin del almacenamiento de glucosa en el hgado en el perodo
posprandial. El aumento de la produccin heptica de glucosa ocurre en una fase
temprana de la evolucin de la diabetes, aunque probablemente es posterior al
inicio de las alteraciones de la secrecin insulnica y a la resistencia a la insulina
en el msculo esqueltico.
SNDROMES DE RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina caracteriza a un espectro de trastornos, y entre ellos la
hiperglucemia representa una de las caractersticas que se diagnostican con ms
facilidad.
Sndrome metablico, sndrome de resistencia a la insulina y sndrome X son
trminos empleados para describir una constelacin de trastornos del metabolismo
que incluye resistencia a la insulina, hipertensin, dislipidemia (concentacin baja
de HDL y elevacin de triglicridos), obesidad central o visceral, diabetes de tipo 2
o IGT con IFG, y enfermedad cardiovascular acelerada. Este sndrome es muy
frecuente. Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estiman que lo
experimentan 20% de los dultos de Estados Unidos. Las pruebas epidemiolgicas
se inclinan a favor de la hiperinsulinemia como marcador del riesgo de arteriopata
coronaria, aunque no ha podido demostrarse una funcin etiolgica del exceso de
insulina.
Diversas formas relativamente raras de resistencia grave a la insulina abarcan
caractersticas de la DM de tipo 2 o IGT. Son tambin manifestaciones fsicas
frecuentes acantosis nigricans y signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acn y
oligomenorrea en mujeres).

Se han descrito en adultos dos sndromes definidos de resistencia grave a la

insulina:
1) El tipo A, que afecta a mujeres jvenes y se caracteriza por intensa
hiperinsulinemia, obesidad y datos de hiperandrogenismo
2) El tipo B, que afecta a mujeres de mediana edady se caracteriza por
hiperinsulinemia intensa, datos de hiperandrogenismo y trastornos
autoinmunitarios.
Los individuos con el sndrome de resistencia a la insulina tipo A tienen un defecto
no precisado en la va de sealizacin de la insulina; los pacientes con el tipo B
poseen autoanticuerpos contra el receptor de insulina. stos pueden bloquear la
unin de la insulina o estimular al receptor, provocando hipoglucemia intermitente.
El sndrome de ovario poliqustico (polycistic ovary sndrome PCOS) es un
trastorno frecuente que afecta a mujeres premenopusicas y que se caracteriza
por anovulacin crnica e hiperandrogenismo. En una fraccin considerable de las
mujeres con PCOS se observa resistencia a la insulina, y el trastorno aumenta
notablemente el riesgo de DM de tipo 2, con independencia de los efectos de la
obesidad.
BIBLIOGRAFA
-

Endocrinologa. J.Larry Jameson. Harrison. Madrid; 2007.

AMERICAN DIABETES ASSOCIATION: Standards of medical care in
diabetes 2016. Diabetes Care: volumen 39, suplemento 1.