Va clsica del sistema del complemento

La va clsica comienza casi siempre estimulada por la formacin de complejos antgenoanticuerpo. Ya se ha visto que tanto la Ig G como la Ig M pueden activar al complemento (a
excepcin de Ig G de tipo 4). Esta va puede separarse en dos estados, uno primario en el que
intervienen C1 - C2 - C3- C4 y una segunda etapa en comn con el resto de las vas en la que
intervienen C5 - C6 - C7 - C8 y C9.

Primer etapa:
1 - Se forma el complejo antgeno-anticuerpo. La interaccin entre estos suscita cambios en la
conformacin molecular del fragmento Fc de la inmunoglobulina en cuestin. Estos cambios
generan un sitio de adhesin para C1 expuestos en la seccin CH2 de la partcula del
anticuerpo.
2 - La molcula de C1 est formada por subunidades C1q (que posee seis brazos helicoidales
y un tallo), 2 subunidades C1r y 2 subunidades C1s. Todas estas subunidades se encuentran
estabilizadas por el in calcio.
3 - Se desarrolla la interaccin complejo anticuerpo-antgeno + cabezas globulares de la
estructura helicoidal de C1q. Se requiere, por lo menos, la participacin de dos sitios de unin
a C1q. La Ig G solo posee un sitio de adhesin por partcula, por tal motivo se requieren como
mnimo dos molculas Ig G.
La Ig M por su parte, expone ms sitios de adhesin cuando se encuentra en forma de 'grapa'.
Esto
explica
el
porqu la Ig M es ms propensa a activar el sistema.
4 - La interaccin entre la regin Fc y C1q activa a C1r adquiriendo propiedades de
serinproteasa, C1r . C1r por su parte, clivar a C1s generando su forma activa: C1s.
5

- C1s tiene

dos

sustratos, C2 y C4.

Ser

primero C4 quien

interacte

con

produciendo C4a (pequeo) y C4b (grande). C4b se fijar a la membrana de la clula

blanco, C4a difunde hacia el plasma. C2 por su parte, encuentra un sitio de unin en C4b,
como todo este complejo se encuentra cerca de C1s , C2 es clivado por sta
generando C2a y C2b. En este caso, el fragmento ms pequeo es C2b (que difunde hacia el
plasma)
quedando
unido
a C4b el
fragmento C2a.
6 - Queda formado el complejo C4b2a (C4b + C2a). A ste se le denomina "Convertasa de
C3", porque justamente C3 es su sustrato a quien activa generando C3a y C3b (tener en
cuenta los pequeos fragmentos generados C3a, C4a, C5a para ms adelante, se les llama
anafilatoxinas). La convertasa C4b2a es capaz de generar decenas de molculas de C3b, por
ello
se
le
suele
llamar
a
este
paso
"amplificador".
7- C3b se unir a C4b2a generando C4b2a3b, complejo que recibe el nombre de
"Convertasa de C5". La subunidad C3b de este complejo se unir a C5 para que el resto lo
hidrolize generando C5a y C5b. C5b es un componente clave para la formacin del "sistema de
ataque" a la membrana celular. Cabe destacar que no toda el C3b generado participa en el
complemento, tambin hay una fraccin que difunde hacia el plasma con funcin de
opsonizacin.
Segunda

Etapa:

En esta etapa se da la convergencia de las tres vas. Participan aqu C5b, C6,C7, C8 y C9 con
la finalidad de formar una estructura molecular conocida como complejo de ataque a la
membrana. ste se insertar en la misma a fin de permitir el ingreso masivo de iones,
partculas y agua provocando la prdida de la estabilidad celular y su muerte.
1 - C5b se une a la membrana celular, siempre en la regin hidrfila externa de esta.
2
- C5b se
une
a C6 formando C5b6.
3 - C5b6 interacta con C7 formando un complejo que comienza a exponer regiones hidrfobas
capaces de penetrar a la seccin interna de la bicapa lipdica, el complejo recibe el nombre
de C5b67
4 - C8 se une a C5b67 formando un pequeo poro de 10 amstrong capaz de destruir glbulos
rojos
pero
no
clulas
con
ncleo.
5 - Finalmente, varias unidades C9 se unen al complejo C5b678 generando un poro que mide
entre 70 y 100 Amstrong. Por l puede ingresar a la clula una gran cantidad de iones,
molculas y agua a la vez que se pierden electrolitos importantes desembocando en la muerte
de la misma.

Definiciones y conceptos introductorios

Se define el complemento como un sistema funcional de unas

30 protenas del suero, que interaccionan entre s de modo
regulado formando una cascada enzimtica, permitiendo una
amplificacin de la respuesta humoral. La activacin y fijacin
del
complemento
a
microorganismos
constituye
un
importantsimo mecanismo efector del sistema inmune,
facilitando la eliminacin del antgeno y generando una
respuesta inflamatoria.

La mayora de los componentes del complemento se

sintetizan en el hgado (excepto C1q, D y P). El C1q lo
sintetizan clulas epiteliales y el factor D el adipocito.
Existen
varios
receptores
especficos
para
distintos
componentes activados del complemento, y que se localizan
en distintas poblaciones de leucocitos.
Las consecuencias de la activacin y fijacin del complemento
incluyen:
lisis del microorganismo o clula diana
opsonizacin, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destruccin
los productos difusibles del complemento activado provocan un
incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos y funcionan como
anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria
amplificacin de la respuesta humoral especfica
eliminacin de los inmunocomplejos

Hasta hace muy poco se hablaba de dos rutas de activacin

del complemento (la clsica y la alternativa), pero
recientemente se ha descubierto una tercera va, denominada
va de las lectinas.
la ruta clsica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de
su interaccin con inmunocomplejos.
La ruta alternativa conecta con el sistema de inmunidad natural o
inespecfica, interaccionando directamente con la superficie del
microorganismo.
La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clsica,
pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece
al sistema de inmunidad natural.

Las tres rutas comparten las ltimas fases, consistentes en el

ensamblaje, sobre la superficie del microorganismo, del
denominado complejo de ataque a la membrana.
Los componentes de las primeras fases de las rutas clsica y
alternativa son diferentes, pero su comparacin muestra sus
semejanzas estructurales y funcionales. Tambin existen
semejanzas entre las protenas C1 de la ruta clsica y las
protenas recin descubiertas de la ruta de las lectinas. Parece

ser que las molculas implicadas en cada ruta debieron

evolucionar por duplicacin gnica y ulterior diversificacin.

16.2 ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO

En la activacin del complemento, el punto central es la
formacin de una C3-convertasa, capaz de convertir
catalticamente el componente C3 en C3b y C3a.
en la ruta clsica (y de las lectinas) la C3-convertasa es el complejo
activo C4b2a;
en la ruta alternativa, la C3-convertasa es el complejo activo C3bBb.

Ambas producen grandes cantidades de C3b, que se unen a la

superficie del microorganismo, lo cual a sus vez constituye un
"foco" para seguir produciendo e insertando ms molculas
de C3b (cascada de amplificacin).
Por otro lado, cuando a cada una de las C3-convertasas
anteriores se le adjunta una molcula de C3b, se convierte en
la correspondiente C5-convertasa, capaz de catalizar el
primer paso de la cascada que conducir al ensamblaje del
complejo de ataque a la membrana.
A continuacin trataremos por separado la activacin en las
tres rutas, para ulteriormente pasar a la descripcin de la
porcin comn del ensamblaje del complejo de ataque a la
membrana.
16.2.1

Activacin de la ruta clsica

1) Activacin del complejo C1

La activacin de la ruta clsica comienza por la unin del
complejo
C1
a
anticuerpos
unidos
a
antgenos
(inmunocomplejos).
El C1 es un complejo formado por 5 protenas y estabilizado
por iones Ca2+. Consta de una molcula de C1q, dos de C1r y
otras dos de C1s.
C1q: se puede considerar formado por tres copias de una unidad
fundamental. Cada unidad tiene forma de "Y", y est a su vez constituida

por dos grupos de tres cadenas cada uno que forman entre s una triple
hlice. El extremo carboxi-terminal tiene configuracin globular, y es el
sitio de unin a la porcin Fc de la inmunoglobulina. El componente C1q
completo tiene forma de ramillete, con 18 cadenas polipeptdicas
(resultado de 3 unidades a base de 2 "ramas" con 3 cadenas cada una),
y con 6
Las dos unidades de C1r y las dos de C1s se disponen descansando sobre
los brazos de C1q. Los dominios catalticos de C1r se sitan hacia el
centro.

Uno de los aspectos fundamentales de C1q es su capacidad

de unirse a Fc de inmunoglobulinas, siempre que stas ya
estn formando parte de inmunocomplejos. Veamos esto con
ms detalle:
se puede unir a dos o ms IgG a travs de sus respectivos dominios C 2;
en esta unin simultnea colabora el hecho de que las distintas molculas
de IgG forman parte de un mismo inmunocomplejo (estn unidas a la
misma molcula de antgeno).
se puede unir a dos o ms dominios C 3 de distintas subunidades de la
misma molcula pentamrica de IgM. En esta unin interviene un cambio
conformacional previo de la IgM: la IgM pentamrica libre es plana, pero
al unirse al antgeno adopta una configuracin "en grapa" (los brazos Fab
forman ngulos con las porciones Fc), y es entonces cuando el C1q
puede unirse a distintos monmeros del mismo pentmero de IgM.

La unin de varios dominios globulares de un mismo complejo

C1 parece que induce en ste un cambio conformacional, que
supone la activacin de una molcula de C1r por
autocatlisis; a su vez, esta C1r activada activa a la otra
molcula de C1r. Las dos molculas activas de C1r ejercen la
hidrlisis de las dos C1s, con lo que stas quedan activadas:
las dos C1s activas poseen actividad de sern-esterasas.
2)

Produccin de la C-3 convertasa de la ruta clsica

El siguiente paso es la rotura cataltica de C4 por la sernproteasa de C1s dentro del complejo activo C1q r2 s2,
liberndose el fragmento pequeo C4a (que queda en
disolucin) y el fragmento C4b*. Este C4b * es un
intermediario
inestable
que
enseguida
es
atacado
nucleoflicamente: la mayora de las molculas se hidroliza
por agua, para dar la forma inactiva iC4b, mientras que
algunas molculas forman enlaces covalentes con grupos
amino o hidroxilo de molculas de superficie del

microorganismo. De esta forma, el invasor queda con algunas

molculas de C4b unidas a su membrana.
El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a
servir ahora como sitio de unin del componente C2. Se
forman as complejos C4b C2 en la membrana del patgeno,
cerca de donde qued fijado el complejo C1.
El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del
cercano C1s, cuya accin genera el fragmento pequeo C2b,
que queda en solucin y el grande C2a (recurdese que
estamos ante la excepcin en la norma de nomenclatura).
Queda en membrana un complejo ya activado, el C4b2a, que
es la C-3 convertasa de esta ruta clsica.
3) Accin de la C-3 convertasa de la ruta clsica
La C3-convertasa C3b2a convierte catalticamente (por
hidrlisis) muchas molculas de C3 a C3a (difusibles) y C3b,
que se van anclando a la membrana del microorganismo.
Veamos con un poco de detalle cmo es la rotura del C3:

El C3 intacto posee un enlace tioster interno (adquirido por modificacin

postraduccional de la protena) entre una cistena y una glutamina
cercanas entre s. Este enlace como tal es muy estable (su vida media es
de unas 600 horas).
La C3-convertasa cataliza la rutura proteoltica del C3 cerca del extremo
amino-terminal de la cadena , generando C3a y el componente
inestable C3b*.
En el C3b* el enlace tioster se vuelve muy inestable (vida media 60
microsegundos): el azufre queda con carga neta negativa (-S -), mientras
que el carbono queda como grupo carbonilo (-C + =O). De esta forma,
este enlace se vuelve muy susceptible a ataque nucleoflico.
Un grupo nucleoflico cercano perteneciente a una protena o azcar de la
superficie del microorganismo reacciona ahora con el grupo electroflico
carbonilo del C3b*, lo que produce la unin covalente (por -CO-O-) entre
el C3b y la superficie microbiana.

Este C3b unido a membrana acta a su vez como ncleo

"focalizador" para que continu la activacin del complemento
(estamos pues ante un bucle de retroalimentacin
positiva: ver ms adelante). Esta es la forma en que se van

fijando grandes cantidades de C3b a la superficie del

microrganismo.