ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA

FRUCTOSE METABOLISM DEFECTS

Vernica Cornejo E. Erna Raimann B.

Unidad de Gentica y Enfermedades Metablicas, Instituto de Nutricin y Tecnologa de
los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.
Dirigir la correspondencia a:

ABSTRACT
The disorders of fructose metabolism are produced by the following 3 enzyme defects.
1.- Fructokinase deficiency does not produce any symptom and treatment is not
indicated. 2.- The deficiency of aldolase B produces hereditary fructose intolerance.
This defect inhibits the transformation of fructose-1-phosphate in fructose 1,6
diphosphate. Symptoms appear when sugar is introduced in the diet, presenting
nausea, vomits, pallor, sweating, trembling, lethargy, convulsions, hypoglycemia,
hepatic failure, jaundice, edema and ascites. Treatment consists in eliminating
fructose, sucrose, sorbitol in the diet. In the majority of cases the early treatment has
an excellent result, vomiting disappears and renal function normalizes. 3.- The
deficiency of fructose 1-6-biphosphatase impairs the formation of glucose from all
neoglucogenic precursors including lactate, glycerol, alanine and dietary fructose.
Frequently severe lactic acidosis, hypoglycemia, dyspnea, tachycardia, apneic spells,
irritability, lethargy, coma, convulsions are observed. The treatment consists in
preventing hypoglycemia and neoglucogenesis, avoiding prolonged fasting with
frequent feeding.
Keywords: fructosemia, hypoglycemia, fructose.

RESUMEN
Las alteraciones en el metabolismo de la fructosa se producen por 3 defectos
enzimticos. 1.- Por deficiencia de fructoquinasa, la que no genera ningn sntoma
clnico y por tanto no requiere tratamiento. 2.- La deficiencia de la aldolasa B, que
ocasiona la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa, e impide la transformacin de la
fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato. El cuadro clnico se manifiesta cuando se
introduce azcar en la dieta, apareciendo nuseas, vmitos, palidez, sudoracin,
temblor, letargia, convulsiones, hipoglicemia, dao heptico, ictericia, edema y ascitis.
El tratamiento consiste en eliminar la fructosa de la dieta, como sacarosa (glucosa y
fructosa), fructosa libre, sorbitol. El tratamiento si se entrega precozmente tiene
excelente resultado, desaparecen los vmitos y se normaliza la disfuncin renal. 3.- La

deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa que transforma la glucosa a partir de todos los

sustratos neoglucognicos, lactato, glicerol y alanina y tambin la fructosa de la dieta,
se caracteriza por presentar acidosis lctica, hipoglicemia, disnea, taquicardia, apnea,
irritabilidad, letargia, coma, convulsiones. El tratamiento consiste en prevenir las
hipoglicemias y la neoglucognesis, evitando el ayuno prolongado y proporcionando
una dieta fraccionanda.
Palabras claves: fructosemia, hipoglicemia, fructosa.

INTRODUCCIN
1. Fructosuria
La deficiencia de la enzima fructoquinasa (Figura 1) desacelera la transformacin de la
fructosa a fructosa-6-fosfato ejecutada por la enzima hexoquinasa en el msculo y el
tejido adiposo, lo que no produce ninguna sintomatologa y slo se detecta al buscar
sustancias reductoras en la orina. Se han encontrado 2 mutaciones que alteran la
fosfofructoquinasa: G40R y A43T (1). No requiere ningn tratamiento diettico y el
pronstico es excelente.
2. Intolerancia hereditaria a la fructosa
Se produce por la deficiencia o ausencia de la enzima aldolasa B (fructosa 1,6-difosfato
aldolasa) ocasionando la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (HFI, OMIN 22960).
Este defecto enzimtico impide la transformacin de fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6
difosfato, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehdo (figura 1) inhibindose la sntesis de
glucosa, lo que se ocasiona hipoglicemia. La disminucin en la produccin de glucosa
se genera porque la fructosa-1-fosfato inhibe la glicogenlisis a partir de la fosforilasa
que libera glucosa de glicgeno y se inhibe la neoglucognesis a partir de fructosa 1,6
difosfato. Junto con ello hay disminucin de adenosintrifosfato (ATP), debido a que el
fosfato es utilizado en la formacin de grandes cantidades de fructosa-1-fosfato.
Recientemente se ha encontrado que la acumulacin de fructosa-1-fosfato produce
tambin un defecto de glicosilacin de la transferrina srica al inhibir la enzima
fosfomanomutasa, que es la responsable del dficit congnito de glicosilacin tipo 1a
(2). Su herencia es autosmica recesiva y se estima una incidencia de 1: 20.000 recin
nacidos vivos. El gen est localizado en el cromosoma 9q13-q32. Se han reportado 21
mutaciones en el gen de la aldolasa B, de las cuales 3 de ellas (A149P, A174D, y
N334K) explican el 95% de los alelos afectados en Europa (14).
Los pacientes con esta enfermedad son normales mientras reciben lactancia materna.
Una vez que se introducen frmulas con azcar, medicamentos con azcar o frutas,
aparecen nuseas, vmitos, palidez, sudoracin, temblor, letargia e incluso
convulsiones provocados por la hipoglicemia. Si no se sospecha y no se suspende la
fructosa, los pacientes dejan de crecer, aparece hepatomegalia con aumento de
bilirrubina y de transaminasas, ictericia, sangramiento, edema y ascitis. Si se mantiene
el consumo de fructosa presentarn insuficiencia heptica y alteracin de la funcin
tubular proximal renal con proteinuria e hiperaminoaciduria. Se ha observado que los

lactantes en forma espontnea no toleran alimentos con azcar y las madres lo

excluyen de la dieta. En nios mayores se puede producir una aversin por alimentos
con fructosa, aunque esto puede ser interpretado como rasgos psicticos.
El diagnstico se sospecha al encontrar fructosa en la orina y se confirma midiendo la
actividad enzimtica en el hgado. En Europa el diagnstico se realiza por estudio
molecular ya que tienen mutaciones ms prevalentes y con ello se evita la biopsia
heptica.
No se recomienda hacer una prueba de tolerancia de fructosa endovenosa, porque
produce intensa hipoglicemia (3,4).
El tratamiento consiste en eliminar de la dieta toda fuente de fructosa como: la
sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa, sorbitol. Alimentos con rafinosa, inulina y
estaquiosa contienen fructosa que puede ser metabolizada por el organismo humano.
La miel contiene entre un 20%-40% de fructosa, las frutas un 20-40% y las verduras
un 1-2% (tabla 1). Muchos productos para diabticos contienen fructosa y/o sorbitol
quedando excluidos de la dieta en estos pacientes (5). Producto de la eliminacin de
las frutas y de un gran nmero de verduras, la dieta es deficiente en vitamina C y
cido flico siendo necesaria su suplementacin. El azcar comn tiene una molcula
de fructosa, razn por lo cual todo alimento que la contenga queda excluido, siendo
sta reemplazada por glucosa, maltosa dextrina y/o almidn, lo que permite cubrir las
necesidades de caloras y evitar el consumo excesivo de grasas. Es importante
mencionar que la fructosa y el sorbitol son utilizados como excipiente en diversos
medicamentos, principalmente en jarabes, para ello se confeccion una lista de
medicamentos que no contiene estos hidratos de carbono (tabla 2); para su uso por
los pacientes y sus familiares.
En la mayora de los casos el tratamiento precoz tiene excelente resultado. Una vez
instaurado el tratamiento sin fructosa, desaparecen los vmitos; en 3 das se normaliza
la disfuncin renal y mejora la condicin general. Cuando hay alteracin heptica o
renal aguda se restringen las protenas, y se normaliza su ingesta, cuando desaparece
la fibrosis intralobular y hay disminucin de la fibrosis periportal. Sin embargo la
vacuolizacin grasa en las clulas hepticas persiste, siendo necesario controlar
frecuentemente la funcin heptica. La esteatosis y hepatomegalia desaparecen
despus de 5 a 10 aos con la dieta libre de fructosa (6).
Las recomendaciones de protenas, caloras, vitaminas y minerales se prescriben segn
sexo y edad. La dieta libre de fructosa es para toda la vida y debe ser estricta, ya que
se ha demostrado que ingesta de 130 a 160 mg/kg/da de fructosa, produce retardo
del crecimiento y alteracin del metabolismo del cido rico, sin causar nuseas,
vmitos o disfuncin heptica. Otros autores han sealado que al consumir ms de 1.5
gr de fructosa al da reaparecen los sntomas clnicos. Durante el seguimiento se
permiten transgresiones de 10 a 20 mg/kg/da de fructosa, siempre que el nio
mantenga el crecimiento ponderal, y los exmenes de laboratorio, la funcin renal y
heptica permanezcan normales (7-9).

3. Deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa

El dficit de fructosa 1-6-difosfatasa (figura 1) impide la formacin de glucosa a partir
de todos los sustratos neoglucognicos, lactato, glicerol, alanina y tambin la fructosa
de la dieta. La mantencin de la normoglicemia depende slo de la ingesta de glucosa,
galactosa y de la degradacin de glicgeno. Estos pacientes toleran una mayor
cantidad de fructosa que los con intolerancia a la fructosa, porque en este caso la
fructosa puede ser transformada a lactato y por ello hay una menor cantidad de
fructosa-1-fosfato. El gen ha sido clonado en el cromosoma 9q22.2-q22.3 (10).
En la mitad de los pacientes se presenta desde las primeras horas con grave acidosis
lctica e hipoglicemia. Se produce hiperventilacin, disnea, taquicardia, apnea junto a
irritabilidad o somnolencia, letargia y puede conducir al coma y convulsiones. Con
frecuencia se observa debilidad muscular y hepatomegalia. Estas alteraciones pueden
ocurrir despus de ingerir fructosa o sacarosa. El otro 50% de los casos puede no
presentar crisis en meses o aos y cuando ocurren estn relacionadas con cuadros
infecciosos. Es importante sealar que la hipoglicemia por si sola puede dejar como
secuela un retardo mental. A pesar de que los primeros episodios pueden ser fatales,
la mayora de los que sobreviven a las crisis tienen crecimiento y desarrollo intelectual
normal.
El diagnstico se sospecha al encontrar hipoglicemia, hiperlactatemia, acidosis
metablica con pH inferior a 7.0, acompaado del aumento de: piruvato, alanina,
cuerpos cetnicos, cido rico y lpidos. La relacin lctico/pirvico generalmente est
aumentada (hasta 30). Recientemente se ha observado que algunos de estos
pacienten no responden a la hipoglicemia aumentando la sntesis de cuerpos cetnicos,
lo que podra ser ocasionado por la acumulacin de piruvato que va a sntesis de
oxaloacetato y acetil-CoA, induciendo a una mayor sntesis de malonil-CoA. Este
aumento de malonil-CoA inhibe la enzima carnitina-palmitoil transferasa 1, impidiendo
la entrada de cidos grasos a la mitocondria y reduciendo la cetognesis. Produce
tambin acumulacin de cidos grasos en el hgado, con una biopsia heptica que
muestra fibrosis leve e infiltracin grasa. La sobrecarga de fructosa produce
hipoglicemia, pero se requiere dosis mayores que en el dficit de aldolasa B.
La confirmacin diagnstica se realiza a travs de la medicin de la actividad de la
enzima en hgado, intestino y rin. No sirve medir actividad enzimtica en cultivo de
fibroblastos ni en clulas amniticas o vellosidades coriales (11).
El bloqueo metablico altera la va de formacin de glucosa a travs de la
neoglucognesis incluyendo el glicerol, lactato y alanina. En un recin nacido o un
individuo despus de un ayuno prolongado aumenta la necesidad de obtencin de
energa y al estar bloqueada la neoglucognesis se produce hipoglicemia, que
normalmente est acompaada de hiperlactatemia, aumento del cido pirvico y
cuerpos cetnicos. El objetivo principal del tratamiento es prevenir hipoglicemias y
evitar la neoglucognesis, proporcionando una dieta fraccionada, con ingesta elevada
de carbohidratos compuestos (cereales integrales, verduras permitidas al dente) y
especialmente almidn crudo (1.5 a 2.5 g/kg/da).
La hipoglicemia en recin nacidos se trata con infusin continua de glucosa (10-12
mg/kg/min). La acidosis puede ser profunda y resistente a cantidades estndares de
bicarbonato de sodio, se han llegado a utilizar hasta 200 mEq de sodio/24hrs en
neonatos. Si persiste la acidosis lctica, significa que la gluconeognesis no ha sido

bloqueada, siendo necesario aumentar el aporte de glucosa (solucin de dextrosa al 10

- 15%). Por ello podra ser necesario el uso de insulina (0.02 - 0.1 unidad de
insulina/kg/hr), ya que esta hormona promueve la sntesis de protenas y cidos
grasos a partir del piruvato.
El tratamiento a largo plazo consiste en mantener concentraciones de glucosa en
plasma y suero entre los 70 y 120 mg/dL 3.9 a 6.7 mmol/l, post prandial, evitar
ayunos prolongados por ms de 5 a 7 hrs (alguno de ellos no toleran ms de 3 hrs) y
la acumulacin de lpidos en el hgado. Los episodios agudos graves a travs de la vida
pueden ser fatales y requieren hospitalizacin y alimentacin parenteral. Muchos nios
con deficiencia de 1-6-difosfatasa que han sido diagnosticados y tratados
adecuadamente, han tenido una evolucin satisfactoria. Su crecimiento y desarrollo es
normal, y con la edad aumenta la tolerancia al ayuno (12,13).