Equipo 1Grupo: 2358

08/04/2016

Universidad Nacional Autnoma de Mxico

Facultad de Estudios Superiores Iztacala

Grupo:
2358
Laboratorio III

Alumnos:
Cedillo Villanueva Rodrigo
Garca Flores Javier Rodrigo
Garca Lobato Melanye Itzel
Quiroz Ortega Edgar Raymundo
Pineda Vela Mirna Areli
Ruiz Tlaseca Antonio
Profesores:

ZENAIDA SUSANA FLORES OROZCO

ISABEL ROSALES CADENA

EFECTOS DEL ALCOHOL EN EL SISTEMA LINFOHEMTICO

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Macrocitosis.
Fisiopatologa.
En procesos megaloblsticos, los precursores eritropoycticos son ms grandes
que clulas rojas sanguneas (RBCs) porque la deficiencia de folato y vitamina
B12 resultan en una sntesis defectuosa de RNA y DNA. Elevaciones en el suero
de hemocistena y cido metilmalnico resultan del proceso bioqumico
defectuosos en folato y deficiencia de B12.
La Macrocitosis, puede ocurrir cuando hay un incremento de la produccin de
RBC secundario a una destruccin perifrica de clulas o prdida, dando lugar a la
reticulocitosis. Los reticulocitos son RBCs incompletas, por lo tanto, son un poco
ms grandes que un RBC promedio1.
Causas
La vitamina B12 es absorbida en el leon cuando se une a factor intrnseco, el cual
es producido por las clulas parietales de la mucosa gstrica. Si los niveles de
vitamina B12 estn por debajo de 100-400 pg por mililitro, los niveles de cido
metilmalnico y homocistena, estn elevados y pueden dar evidencia de dficit de
B12.
Abuso del alcohol.
Es la causa ms comn de macrocitosis, debido a sus efectos txicos que an
ms por dficit de cido flico secundario a alcoholismo. La evidencia de esto es
la aparicin de numerosas vacuolas grandes en clulas de mdula sea. Su
aparicin generalmente se considera un indicador de un consumo excesivo de
alcohol. Estas vacuolas usualmente aparecen en los pronormoblastos, de 5 a 7
das despus de iniciar un consumo de alcohol alto. El mecanismo por el cual
estas vacuolas de desarrollan en las clulas sanguneas se desconoce.
Anlisis microscpicos de clulas precursoras en cultivos tisulares, sugieren que,
cuando las clulas estn expuestas a altas concentraciones de alcohol, la

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membrana que rodea las clulas es daada. Estas alteraciones en la estructura de

la membrana pueden jugar un papel importante en la formacin de vacuolas.
Anemia Megaloblstica.
Las clulas precursoras sanguneas requieren de cido flico y de otras vitaminas
del complejo B para su continua produccin. Bajo condiciones de deficiencia de
cido flico, las clulas precursoras no se pueden dividir adecuadamente y esto
causa que clulas inmaduras grandes y no funcionales se acumulen en la mdula
sea y en la circulacin.
La causa principal es la deficiencia de cido flico debido a una dieta pobre en
este, muy comn en alcohlicos. Adems, la ingesta de alcohol por s sola, puede
acelerar el desarrollo de una deficiencia de cido flico al alterar la absorcin de
cido flico proveniente de los alimentos2.
Alteraciones de hierro
Adems de interferir con la correcta absorcin de hierro en las molculas de
hemoglobina de los eritrocitos, el consumo de alcohol puede conducir ya sea a la
deficiencia de hierro o a excesivamente altos niveles de hierro en el cuerpo.
Dado que el hierro es esencial para el funcionamiento de la hemoglobina en los
eritrocitos, la deficiencia de hierro, que es comnmente causada por la prdida
excesiva de sangre, puede resultar en anemia. En muchos pacientes alcohlicos,
la prdida de sangre y la posterior deficiencia de hierro son causadas por
sangrado gastrointestinal.
La deficiencia de hierro en los alcohlicos a menudo es difcil diagnosticar, ya que
puede ser enmascarado por sntomas de otras deficiencias nutricionales o de una
enfermedad coexistente del hgado y otras condiciones inflamatorias relacionadas
con el alcohol.
Por el contrario, el abuso del alcohol puede aumentar los niveles de hierro en el
cuerpo, por ejemplo, la absorcin de hierro de los alimentos en el tracto
gastrointestinal puede ser elevada en los alcohlicos. Los niveles de hierro

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tambin pueden elevarse por la excesiva la ingestin de bebidas alcohlicas que

contienen hierro, como el vino tinto. El aumento de los niveles de hierro puede
causar hemocromatosis, una enfermedad caracterizada por la formacin de
depsitos de hierro en todo el cuerpo (en el hgado, el pncreas, el corazn, las
articulaciones y las gnadas).
Por otra parte, los pacientes cuyo consumo crnico de alcohol y la
hemocromatosis lo hayan llevado a una cirrosis heptica, tienen un mayor riesgo
de padecer cncer de hgado2.
Anemia sideroblstica asociada al alcoholismo.
Las anemias sideroblsticas son un grupo heterogneo de entidades
caracterizadas por el hallazgo de depsitos de hierro intramitocondrial en los
eritroblastos. El acumulo de hierro suele adoptar una disposicin perinuclear
formando un anillo parcial o completo alrededor del ncleo, constituyendo los
llamados sideroblastos en anillo. Esto se debe a una alteracin en la sntesis del
grupo hemo en las clulas eritroides de la medula sea, ya sea por una menor
produccin de protoporfirina o por la insercin defectuosa del hierro en la misma 3.
Figura 1. Sideroblastos en anillo.

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La patogenia de este tipo de anemia se explica debido a que el hierro no se

incorpora apropiadamente al grupo hemo y en vez de esto se sintetiza una
molcula de almacn conocida como ferritina, la cual se acumula en los
eritroblastos en la periferia de su ncleo y es cuando se les da el nombre de
sideroblastos en anillo, los cuales ya no pueden seguir madurando para
convertirse en eritrocitos funcionales. Como resultado del descenso de la
produccin de eritrocitos los pacientes desarrollan anemia. Muchos de estos
pacientes presentan algunos eritrocitos circulantes con depsitos de ferritina
llamados cuerpos de Pappenheimer. La presencia de esas clulas en la sangre
sirve como indicador de anemia sideroblstica y esto puede llevar a un examen de
medula sea para confirmar el diagnstico.
La

anemia

sideroblstica

en

comn

en

alcohlicos

severos,

aproximadamente una tercera parte de estos pacientes presenta sideroblastos en

anillo en su medula sea, esto se da gracias a que el alcohol puede inhibir la
actividad de las enzimas encargadas del proceso de sntesis del grupo hemo 2.
Las enzimas que se inhiben o disminuyen su actividad en los alcohlicos
son la 5-aminlevulinato deshidratasa, la uroporfobilingeno descarboxilasa, la
coproporfobilingeno oxidasa y la ferroquelatasa. El consumo de alcohol por otra
parte tambin disminuye la concentracin de fosfato de piridoxal (B6), el cual es
un cofactor de la delta-aminolevulnico sintetasa 2 (ALA-2) y esto tambin
contribuye al trastorno en la sntesis del grupo hemo 1.

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Figura 2. Sntesis del grupo Hemo

La abstinencia al alcohol puede revertir los efectos y los sideroblastos en anillo

generalmente desaparecen dentro de los 5-10 das siguientes y se restablece la
produccin de eritrocitos. De hecho, se puede acumular un exceso de reticulocitos
temporalmente, lo que indica una produccin mayor a la normal 2.
Efectos del alcohol sobre los linfocitos
Efectos cuantitativos: administracin crnica o aguda del etanol produce perdida
de linfocitos del timo, bazo y ganglios. Las clulas que se pierden incluyen
linfocitos B, NK y timocitos (linf. T). etanol acelera el proceso de apoptosis en
timocitos y linfocitos B
Efectos cualitativos:

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1. Linfocitos T
Provoca una respuesta proliferativa ms pobre en linfocitos T, adems de que
dificulta la activacin de linfocitos T cooperadores (CD4) por falta de expresin
de CD26 (molcula de coestimualcin) y produce una alteracin en la
secrecin de citoquinas de los linfocitos T
2. Clulas NK (natural killer)
Existe gran variabilidad en las reacciones que tienen estas clulas con el
alcohol sin embargo se ha observado que en administracin aguda del alcohol
no hay una reaccin distinta sin embargo en alcohlicos crnicos existe una
disminucin en la reaccin en caso de existir una hepatopata.
3. Neutrfilos
El alcohol causa una alteracin en la migracin, quimiotaxis y adherencia de
sta estirpe celular, as mismo se observ una capacidad bactericida
disminuida. Incrementa expresin de CD18 (beta integrina) en los neutrfilos y
aumenta la liberacin de sustancias quimiotcticas para las clulas kupffer
(hecho que facilita la infiltracin heptica.)
4. Monocitos/macrfagos
El monocito tiene un importante papel en la respuesta inmune como
presentadora

de

antgeno

como

productora

de

interleucina

inmunorreguladoras. Los efectos del alcohol sobre los monocitos/macrfagos

es una alteracin en la produccin de TNF, TGF, IL-1, IL-6, IL-12, IL-1 y
disminucin de la presentacin de antgenos a los linfocitos T. en conclusin se
ha observado una actividad depresora en los macrfagos por lo que la
respuesta ante bacterias y virus ser deficiente. Disminuye produccin de IL-1
y TGF-4
Efectos sobre la migracin y molculas de adhesin
La administracin aguda de alcohol disminuye la migracin de las clulas
inmunitarias debido a que inhibe la expresin de molculas de adhesin que se

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expresan tanto en la membrana de la clula como en la pared endotelial para

llegar al foco de infeccin. Sin embargo en la hepatitis se ve un aumento en la
expresin de dichas molculas lo que causa la infiltracin leucocitaria.

Efectos sobre citocinas

En hepatopata se TNF, IL-1, IL-6, IL-8 mientras que disminuye la produccin de
IL-10. El factor de necrosis tumoral alfa es un agente que causa apoptosis
mientras que la interleucina 10 es protectora contra el primero por lo que se
explica que aumenta la lisis celular2.
Alteraciones de trombocitos por alcohol
Introduccin plaquetas
Las plaquetas son pequeas clulas que circulan en la sangre; participan en la
formacin de cogulos sanguneos y en la reparacin de vasos sanguneos
daados.
Son producidas en la medula sea (MO) a partir de los megacariocitos y su
produccin est regulada principalmente por la trombopoyetina (TPO). Su vida
media es de 7 a 9 das y as mismo se tiene estandarizado que una cuenta normal
de plaquetas en sangre perifrica vara entre 150,000 - 400,000 por microlitro; si
los niveles estn por debajo de

3
150,000/ mm

se va

a denominar

trombocitopenia.
Trombocitopenia
La trombocitopenia se puede presentar de dos maneras, inmune y no inmune. Por
tratarse de alteraciones por alcohol se profundizara en la no inmune ya que aqu
es donde el etanol tiene participacin.
Disminucin o falla en la produccin (Causa central):

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- Secundarias a infecciones virales o vacunaciones: rubeola, paperas, varicela,

parvovirus, hepatitis C, virus Epstein-Barr. La trombocitopenia no suele ser muy
intensa
- Enfermedades autoinmunes: mediadas por anticuerpos o linfocitos como en
Lupus eritematoso sistmico (LES), algunos casos de PTI crnico
- Dao directo al megacariocito: HIV
- Luego de quimioterapia, radioterapia o drogas tipo cloramfenicol
- Falla medular primaria congnita o adquirida: Anemia de Fanconi, anemia
aplsica, aplasia megacarioctica adquirida, trombocitopenia con ausencia de radio
(TAR).
- Dao txico directo: alcoholismo, tiazidas, estrgenos
- Dficit de vitamina B o cido flico

Incremento en la destruccin (Causas perifricas):

a) Destruccin mecnica intravascular (10%)
- Coagulacin Intravascular Diseminada (CID)
- Prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y el sndrome urmico
hemoltico (SUH)
- El sndrome HELLP en gestantes
- Uso del bypass cardiopulmonar, o en los hemangiomas cavernosos
gigantes (Kasabach-Merritt), en grandes aneurismas articos y rara vez en
lesiones metastsicas intravasculares.
- Efecto directo de drogas a las plaquetas: alcohol.
b) Destruccin mediada por anticuerpos (90 %)
- Drogas: principalmente la heparina, quinina, quinidina, cido valproico
- Sndrome antifosfolipidico (SAF): primario o secundario
- Infecciones Virales o Bacterianas
- Enfermedades autoinmunes: Lupus eritematoso sistmico (LES), artritis
reumatoide (AR)
- Trombocitopenia gestacional, indistinguible del PTI clsico.
- Leucemias, Linfomas, cncer de pulmn, cncer de ovario.
- Prpura trombocitopnica inmunolgica (PTI) con sus dos variedades;

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PTI post infeccioso o del nio

PTI crnico o del adulto (Enfermedad de Werlhof)5

Alcohol y porfirinas
Sntesis del grupo prosttico HEMO
El HEMO est compuesto por un anillo de porfirina con un tomo de hierro ferroso (Fe+2)
instalado en una bolsa hidrfoba cerca de la superficie. La formacin del anillo de porfirina
comienza en las mitocondrias, continua en el citoplasma y regresa a la mitocondria para la
incorporacin del hierro. El paso final en la sntesis de la hemoglobina ocurre en el
citoplasma; el HEMO abandona la mitocondria para combinarse con 2 pares de cadenas
de globinas en el citoplasma.
La sntesis de HEMO comienza con la condensacin de glicina y succinil CoA, para
formar cido D-aminolevulnico (D-ALA). La reaccin ocurre en las mitocondrias en
presencia de fosfato de piridoxal, CoA, hierro ferroso y D-ALA sintetasa. Esta reaccin es
un sitio de control importante en la sntesis de HEMO. Fuera de las mitocondrias, dos DALA se condensan para formar el pirrol, porfobilingeno. Esta reaccin de deshidratacin
es catalizada por la enzima citoplasmtica ALA deshidrasa.

Despus de que esta

reaccin ha ocurrido, cuatro molculas de porfobilingeno se condensan para formar un

tetrapirrol lineal, que sufre ciclizacion para formar uroporfiringeno III. La reaccin
requiere uroporfirinogeno III sintetasa. La descarboxilacin de las cadenas laterales del
uroporfirinogeno, catalizada por la enzima citoplasmtica soluble uroporfiringeno
descarboxilasa, forma coproporfiringeno III. Dentro de la mitocondria, la enzima oxidativa
coproporfiringeno descarboxilasa cataliza la desaturacin del anillo de porfirina y la
conversin de propionato de las cadenas laterales a grupos vinilo, formando protoporfirina
IX. El paso final, que ocurre en las mitocondrias, es la fijacin del hierro ferroso en el anillo
de protoporfirina IX, catalizada por la ferroquelatasa.6

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Aunque el heme se sintetiza prcticamente en todos los tejidos, su sntesis ocurre

principalmente en los glbulos rojos (85%) y en los hepatocitos (en donde se completa
casi todo el resto de la sntesis del heme). Las diferencias entre estos dos tejidos y su

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necesidad por el heme resultan en que existan diferentes mecanismos de regulacin para
la biosntesis del heme.
En los hepatocitos, el heme es requerido para su incorporacin en los citocromos, en
particular la clase P450 de citocromos que son importantes para la detoxificacin adems
de varios citocromos de la va de la fosforilacin oxidativa que contienen heme. El paso
que limita la velocidad de la reaccin en la biosntesis del heme heptica ocurre en el
paso catalizado por la ALA sintasa, el cual es el paso de cometimiento en la sntesis del
heme. El HEMO en s funciona como un correpresor en la inhibicin de expresin de la
sintasa de ALA. El producto de la oxidacin del Fe3+ se llama hemina. La hemina acta
como un inhibidor de la ALA sintasa a travs de un mecanismo de retroalimentacin. La
hemina tambin inhibe el transporte de la ALA sintasa desde el citosol (en donde es
sintetizada) hacia la mitocondria (su sitio de accin) y tambin reprime la sntesis de esta
enzima.
En los glbulos rojos todo el heme es sintetizado para ser incorporado en la hemoglobina
lo cual slo ocurre durante la diferenciacin cuando se da la sntesis de hemoglobina.
Cuando los glbulos rojos maduran, la sntesis tanto del heme como la hemoglobina cesa.
El heme (y la hemoglobina) deben sobrevivir el mismo tiempo que los glbulos rojos
(normalmente 120 das). En los reticulocitos (eritrocitos inmaduros) el heme estimula la
sntesis de protenas. El mecanismo de regulacin de sntesis proteca heme-dependiente
se describe en la seccin de Sntesis de Protenas. Adicionalmente, el control de la
biosntesis del heme en los eritrocitos ocurre en varios sitios aparte de al nivel de la ALA
sintasa. El control se atribuye a la ferroquetalasa, la enzima responsable para la insercin
del hierro a la protoporfirina IX y en la porfobilingeno desaminasa.7

Porfirias
Las porfirias constituyen un grupo de enfermedades metablicas relacionadas con la
biosntesis del HEMO, con rasgos clnicos caractersticos, asociados a patrones
especficos de sobreproduccin de precursores del HEMO.
CLASIFICACION
Las Porfirias humanas que se transmiten de forma hereditaria tienen una penetrancia muy
baja, ya que se considera que ms de un 80 % de los portadores no tienen sntomas
clnicos, e incluso, pueden no mostrar alteraciones bioqumicas. Por otro lado, la
frecuencia de estas alteraciones genticas en la poblacin general es tan elevada que

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permite que aparezcan formas homocigticas an en ausencia de consanguinidad y que

sea posible la coexistencia de dos enfermedades en un mismo paciente (porfirias duales).
Las porfirias se clasifican en hepticas y eritropoyticas, segn el lugar donde se
encuentra el defecto enzimtico:

Se realizara mayor enfoque en las porfirias que se relacionan con el consumo de alcohol,
las cuales son:

Porfiria aguda intermitente.

Porfiria cutnea tarda.

Porfiria Aguda Intermitente

La ms frecuentes de todas las variedades. La mayora de los pacientes permanecen
asintomticos. Las manifestaciones clnicas se relacionan con factores ambientales,
alcohol, restriccin calrica, infecciones, ingesta de medicamentos (barbitricos,
estrgenos, antibiticos). Estos pacientes en ocasiones simulan un cuadro abdominal
agudo. Tiene un predominio en mujeres y suele comenzar alrededor de los 20-30 aos.
No existe sintomatologa cutnea y el cuadro clnico est caracterizado fundamentalmente
por dolor abdominal sin sntomas objetivos, orinas rojas, taquicardia, sndrome mental,
paresia flcida de los nervios perifricos y craneales, en ocasiones actitud agitada del
paciente y crisis comiciales. La orina es roja en visin directa o por fluorescencia. Existe
un aumento en la excrecin por orina del Porfobilinogeno (PBG).

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Recientemente se ha descrito una nueva variedad de porfiria, Porfiria por dficit de

porfobilinogeno-sintetasa, caracterizada por crisis agudas de porfiria sin afeccin cutnea.
Se caracteriza por un incremento del cido delta-amino-levulnico que se elimina por
orina. Se debe a un dficit que se transmite de forma autosmica recesiva, lo que explica
su escasa frecuencia.
Se debe sospechar una porfiria aguda ante un dolor abdominal, acompaado de la
sintomatologa descrita y orinas rojas. Se confirmar mediante las determinaciones de
laboratorio que se exponen posteriormente.8

Porfiria Cutanea Tarda

Es la forma ms comn de porfirias cutneas. Existen dos subtipos de PCT:
1. PCT espordica (PCT tipo I).
El compromiso enzimtico reside nicamente a nivel de la clula heptica. Esta
forma de porfiria posiblemente tambin est genticamente predeterminada. Es la
forma ms frecuente en nuestro ambiente, ya que representa aproximadamente el
90 % de las formas de PCT observadas. Los sntomas se inician generalmente en
la edad adulta y suele asociarse a alcoholismo y/o a hepatopata vrica crnica. La
prevalencia de infeccin por virus de la hepatitis B y C es muy elevada. La
infeccin por VHB se ha encontrado entre un 57 a 70% de pacientes con PCT
espordica. Los estrgenos tambin pueden desencadenar la enfermedad. Se han
descrito casos de porfiria cutnea tarda en intoxicaciones por hexaclorobenceno
en Turqua. Se han descrito casos relacionados con tumores hepticos
(adenomas), que al ser extirpados desapareci el cuadro clnico.
La PHC tipo I, adquirida o espordica, no es hereditaria y se asocia a una serie de
factores desencadenantes como: a) la sobrecarga heptica de hierro, quizs
favorecida genticamente; b) el consumo excesivo de alcohol; c) la infeccin por el
virus C de la hepatitis (hasta el 70% de los casos) o por VIH; y d) las hormonas
tipo estrgeno contenidas en los anticonceptivos orales o en los tratamientos
postmenopusicos.9

2. PCT familiar o hereditaria (PCT tipo II).

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Se transmite de forma autosmica dominante, con escasa penetrancia, y se

detecta disminucin de un 50 % de la actividad enzimtica en todos los tejidos.
Las lesiones cutneas se encuentran localizadas en reas expuestas a la
radiacin ultravioleta, generalmente dorso de manos, cara y nuca. Los pacientes
muestran una especial fragilidad cutnea, presentando un falso signo de Nikolsky.
Ante un pequeo traumatismo o un roce tangencial a la piel se produce un
despegamiento de toda la epidermis, a diferencia del pnfigo vulgar, que presenta
un despegamiento intraepidrmico. Como consecuencia, se producir una erosin
sangrante y la reparacin se producir mediante una cicatriz, que puede ocasionar
obstruccin del poro excretor de las glndulas sudorparas, dando lugar a la
aparicin de quistes de milium en la vecindad de las cicatrices. La fragilidad
cutnea dar lugar a la aparicin de lesiones ampollosas subepidrmicas, por lo
que el cuadro bullo-erosivocicatricial queda establecido.
Se puede apreciar, especialmente en la cara una hiperpigmentacin difusa,
moteada o reticulada, que no se relaciona necesariamente con la aparicin de
lesiones vesiculoampollosas. A ello se asocia una hipertricosis, especialmente en
reas frontotemporales, mejillas, cejas y pabellones auriculares, sin disposicin
viriloide. En pacientes con varios aos de evolucin, la piel adquiere un carcter
de envejecimiento prematuro, observndose una piel engrosada y de aspecto
romboidal; sin embargo, este cuadro senil precoz no suele asociarse a la aparicin
de lesiones de tipo precncer o de epiteliomas. En ocasiones este cuadro de
envejecimiento toma un aspecto de peseudoesclerodermia, especialmente en cara
y ocasionalmente en manos, con la aparicin de mutilaciones o esclerodactilia, no
asociadas a fenmenos de Raynaud.8

En conclusin, el alcohol afecta la sntesis del grupo HEMO de la hemoglobina

disminuyendo o incluso inhibiendo la accin de la enzima uroporfiringeno III
descarboxilasa. Tambin, como es el caso de la porfiria aguda intermitente, el alcohol
afecta la funcin de la enzima porfobilingeno desaminasa, sin embargo, el efecto del
alcohol en esta enzima no es muy claro, de hecho el defecto a esta enzima es minimo a
comparacin del defecto en la uroporfiringeno III descarboxilasa en el caso de la porfiria
cutnea tarda.8

REFERENCIAS

1KAFERLE JOYCE, STRZODA CHERYL. Evaluation of Macrocytosis. American Family

Physician. 2009. 204-208.

2 Ballard HS. The Hematological Complications of Alcoholism. Alcohol Health &

Research World. 1997;21(1):42-52.

3 Cnovas A, de la Prieta R, Alonso J.J, Ruiz C, Pereira T, Aguirre C. Anemias

Sideroblsticas. Gac Med Bilbao. 2001 abr-jun;99(2):44-48.

4 Emilio scanella meseguer. El sistema inmune en alcohlicos crnicos, expresin

de antgeno de activacin linfocitaria y molculas de adhesin . Universidad de

Barcelona. [Online] 2000;1(12): 1-92. Available from:
http://www.tdx.cat/bitstream/handle/10803/2238/ESM_TESIS.pdf?sequence=1
[Accessed 8 April 2016].
5 Wilson Ruiz Gil. (2015). Diagnstico y tratamiento de la prpura

trombocitopnica inmunolgica. Med Hered, 26, 246-255

6 McKenzie Shirlyn B. Hematologia Clinica, 5 reimpresin, editorial el manual

moderno, 1998.
7 Metabolismo del hierro. Website 19962016 themedicalbiochemistrypage.org,

ultima actualizacin 4 abril 2015. Referencia:

http://themedicalbiochemistrypage.org/es/heme-porphyrin-sp.php
8 Porfirinas, Licenciatura de medicina Curso 2013-2014, Website. Referencia:

http://www.uv.es/derma/CLindex/CLporfirias/Porfirias.pdf
9 Revista Espaola de Enfermedades Digestivas, Hospital Universitario Ramon y

Cajal, 2010, Vol 102, N. 4, pp 281.