Anda di halaman 1dari 9

SEL NATURAL KILLER: DALAM KESEHATAN DAN PENYAKIT

I.
PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Sistem imun merupakan sistem koordinasi respon biologik yang bertujuan melindungi
integritas dan identitas individu serta mencegah invasi dan zat yang berbahaya di lingkungan yang
merusak dirinya (Baratawidjaja dan Rengganis, 2014). Ada beberapa mekanisme pertahanan tubuh
dalam mengatasi agen berbahaya di sekitar lingkungannya, yaitu:
a. Sistem imun bawaan (innate immune system)
b. Sistem imun adaptif (adaptive immune system)
Sistem imun bawaan disebut juga sistem imun non spesifik. Sistem imun bawaan
diperantarai oleh barier fisik (epitel dan mukosa), sel-sel fagosit, sel NK, sel dendritik, sel mast, dan
komponen molekul dalam cairan tubuh. Sistem imun bawaan merupakan pertahanan lini pertama
dalam melawan antigen. Sifat imun bawaan cepat muncul dengan spesifitas terbatas. Sel epitel
memberikan perlindungan untuk jaringan di bawahnya, sel ini terdapat pada kulit, usus, dan saluran
pernapasan. Sel fagosit berfungsi menelan dan menghancurkan patogen. Sel fagosit terdiri dari
monosit, makrofag, neutrofil, basofil, dan eosinofil. Komponen molekul dalam cairan tubuh dapat
berupa sistem komplemen, cairan antibodi, dan protein serum (Baratawidjaja dan Rengganis, 2014).
Sistem imun adaptif merupakan sistem imun yang spesifik, memerlukan waktu yang lebih
lama untuk melawan antigen, dan memiliki sel memori. Respon imun adaptif dihasilkan dari
aktivitas sel limfosit, yaitu sel T dan sel B. Limfosit T berperan pada imunitas seluler dan limfosit B
pada imunitas humoral. Ada dua tipe utama limfosit T yaitu sel T helper dan sel T sitotoksik. Sel T
helper (CD4+) berfungsi membantu makrofag untuk menghancurkan mikroba yang sudah difagosit.
Sel B setelah berdiferensiasi menjadi sel plasma dapat menghasilkan antibodi (Baratawidjaja dan
Rengganis, 2014).
Sistem imun bawaan dan adaptif berbeda dalam hal, yaitu waktu respon, spesifitas,
diversitas (sebaran reseptor), memori, diskriminasi self/non self, komponen terlarut, dan sel yang
berperan. Respon imun bawaan cepat hanya dalam hitungan menit atau jam, spesifik untuk PAMP,
memiliki reseptor yang terbatas, tidak mempunyai sel memori, tidak ada pola spesifik untuk inang,
banyak memiliki protein antimikroba, diperankan oleh sel fagosit. Respon imun adaptif lambat,

dapat membedakan sedetail mungkin untuk antigen tertentu, memiliki reseptor yang melimpah,
terdapat sel memori, sesekali dapat mengalami kegagalan menghasilkan penyakit autoimun, dan
diperankan oleh sel B, sel T, APC (Janneway, 2001).

Gambar 1. Komponen-komponen yang berperan pada imunitas bawaan dan imunitas adaptif.
Imunitas bawaan memiliki respon cepat yang diperankan oleh sel fagosit (makrofag, granulosit), sel
dendritik, sel mast, sel NK, dan protein komplemen. Imunitas adaptif memiliki respon lambat yang
diperankan oleh sel B dan sel T. Sedangkan sel NKT dan sel T adalah irisan antara imunitas
bawaan dan imunitas adaptif sebagai limfosit sitotoksik (Dranoff, 2004).
Sel Natural Killer adalah sel limfosit yang bersifat spesifik dan non spesifik. Sel NK
memiliki reseptor yang dapat mengenali MHC I dan sel NK fungsi berfungsi pada imun bawaan
dan adaptif. Pada tahun 1975, sel NK kurang diperhatikan hingga diketahui memiliki beberapa
fungsi sitotoksik, produksi sitokin, dan mengatur kekebalan adaptif.
I.2. Tujuan
Makalah ini dibuat dengan tujuan, yaitu menjelaskan karakteristik sel NK, proses
pembentukan sel NK, peran dan fungsi sel NK, serta terapi penyakit dengan bantuan sel NK.

II. PEMBAHASAN
Ulasan ini akan memberikan gambaran luas dari sel-sel NK manusia dan mengupas peran
mereka dalam kesehatan dan penyakit.
II.1. Pembentukan Sel NK

Sel NK merupakan komplemen dari sistem imun bawaan. Karakteristik dari sel natural
killer adalah sel nya besar, banyak sekali sitoplasma, bergranul, dan termasuk turunan limfosit. Sel
NK berkembang dari sel asal progenitor yang sama dari sel B dan sel T, namun bukan sel progenitor
sel B dan sel T. Sel NK dapat ditemui di limpa, liver, paru, nodus limfe, timus, rongga peritonium,
dan rahim selama kehamilan. Sel NK terbentuk utama di sumsum tulang belakang, seperti sel B dan
sel myeloid. Sel NK juga terbentuk pada nodus limfe dan liver. Faktor transkripsi pembentukan dan
pematangan sel NK, yaitu Ets-1, Id2, Ikaros, dan PU.1. Pematangan sel NK diatur oleh Gata-3, IRF2, CEBP-, MEF, dan MITF. Pada manusia, sel NK didaurulang tiap 2 minggu (Mandal dan
Viswanathan, 2015).

Gambar 2. Jalur pembentukan sel NK. Sel NK memiliki prekursor awal yaitu NKP, di sumsum
tulang (HSC) dan timus (ELP). Sel-sel NK yang immature berubah menjadi sel NK yang matang
dan fungsional. NKP, sel NK immature, dan sel NK matang mengalami resirkulasi pada beberapa
jaringan timus, liver, sumsum tulang, nodus limfe, dan limpa (Hungtinton, dkk, 2007).
II.2.

Fungsi Sel NK
Sel NK adalah komplemen sistem imun bawaan yang mengendalikan pertumbuhan tumor

dan infeksi antigen dengan membatasi penyebaran dan kerusakan jaringan lebih lanjut. Fungsi sel
NK dapat dikategorikan menjadi tiga kelas (Orange dan Ballas, 2005) :
1. Sitotoksik
2. Penghasil sitokin dan kemokin
3. Contact-dependent cell co-stimulation
Sel NK mengenal dan membunuh sel terinfeksi atau sel tumor, tetapi tidak membunuh sel
normal karena dapat membedakan sel sendiri dan antigen. Fungsi sel NK diatur oleh keseimbangan
antara sinyal yang berasal dari berbagai reseptor pada permukaan sel. Reseptor tersebut adalah
reseptor inhibitor dan reseptor aktivator. Beberapa reseptor inhibitor adalah KIR (killer

immunoglobulin-like receptor ) atau Ig-like receptor (CD158), reseptor lectin tipe C (CD94NKG2A), dan reseptor inhibitor leukosit. Ketiga reseptor tersebut mengenali MHC I. Reseptor
aktivator berupa natural cytotoxicity receptor (NKp46, NKp44), reseptor lectin tipe C
(NKG2D,CD94-NKG2C), dan Ig-like receptor (2B4). Ketika reseptor inhibitor berikatan dengan
MHC I, respon yang terjadi adalah menghambat aktivasi NK. Hal ini berguna karena sel normal
mengekspresikan MHC II, sedangkan sel teinfeksi tidak mengekspresikan MHC I. Sebaliknya, pada
sel yang terinfeksi ligan terikat dengan reseptor aktivator dan hasilnya sel NK aktif untuk
membunuh set tersebut. Sitokin membantu meningkatkan aktivitas sitotoksik sel NK. Sitokin
tersebut adalah IL-2, IL-5, IL-8, dan interferon tipe 1 (Mandal dan Viswanathan, 2015).

Gambar 3. Skema untuk aktivasi dan penghambatan sel NK. Ketika sel NK (kanan) berinteraksi
dengan sel target (kiri), sel NK dapat menerima sinyal dari reseptor aktivator dan reseptor inhibitor.
Pada proses inhibisi, ligan inhibitor berikatan dengan reseptor inhibitor dengan mendominasi
dibandingkan ikatan ligan aktivator dengan reseptornya, menyebabkan enzim lisosom dan exosom
tertahan di sitoplasma sel NK sehingga tidak terjadi proses sitotoksik. Sebaiknya, pada proses
aktivasi, ligan aktivator lebih mendominasi berikatan dengan reseptor aktivator dibandingkan
dengan ikatan ligan ihibitor dengan reseptornya sehingga memacu pengeluaran enzim lisosom
(berisi perforin dan granzim) dan exosome inflamasi (berisi sitokin) (Orange dan Ballas, 2005).
Sel NK memiliki reseptor aktivator yang dapat membunuh tanpa bantuan komplemen,
disebut ADCC. Pada umumnya tumor mengekspresikan antigen yang dapat dikenal sel sistem imun,
tetapi tidak dapat dikenali CTL. Sel tumor dapat berkembang dengan ekspresi MHC yang kurang
pada permukaan sel sehingga sel CD8+ tidak mampu mengenalnya. Beberapa virus dapat
mengurangi ekspresi molekul MHC I pada sel terinfeksi sebagai strategi untuk mencegah

pembunuhan oleh sel CD8+. Sel NK dapat membunuh sel yang mengekspresikan molekul MHC I
abnormal sehingga dapat membunuh sel tumor dan memusnahkan sel terinfeksi (Baratawidjaja dan
Rengganis, 2014).
Sel NK menghasilkan beberapa sitokin, seperti interferon (IFN)- . Pada manusia, sel NK
dibagi menjadi dua

subset berdasarkan fenotip dan fungsinya, yaitu CD56 dim dan CD56bright.

CD56dim terdapat sebanyak 90% dari darah perifer dan mengekspresikan reseptor dengan afinitas
rendah terhadap Ig G, Fc RIIIa (CD16). Sel NK ini bersifat sitotoksik, yakni membunuh sel
terinfeksi. CD56bright sebanyak 10% dari sel NK dan paling terlibat dalam menghasilkan sitokin. Sel
NK yang berada di jaringan limfoid sekunder (tonsil, nodus limfe, limpa) berbeda dengan sel NK
yang terdapat di darah perifer, karena sel NK pada limfoid sekunder diaktivasi oleh sel dendritik,
dan mensekresi interferon (Mandal dan Viswanathan, 2015).
Sel NK memproduksi IFN- dan TNF- yang merupakan dua sitokin proinflamasi poten
dan dapat merangsang pematangan sel dendritik yang merupakan sel koordinator imunitas spesifik
dan non spesifik. IFN- juga meerupakan mediator poten aktivasi makrofag dan penting pada
regulasi perkembangan Th. Dengan demikian, sel NK juga bekerja sama dengan imunitas spesifik
(Baratawidjaja dan Rengganis, 2014).
Sel NK juga mengandung perforin atau sitolisin, sejenis C9 yang dapat membuat lubanglubang kecil (perforasi) pada membran sel sasaran. Membran sel NK mengandung prolaktin yang
mengikat perforin, mencegah insersi dan polimerasi dalam membran sehingga sel NK sendiri
terhindar dari efek perforin. Perforin/sitolisin dilepas setelah terjadi kontak dan menimbulkan
influks ion abnormal dan kebocoran metabolit esensial dari sitoplasma (Baratawidjaja dan
Rengganis, 2014).

Gambar 4. Ilustrasi skematik fungsi efektor sel Natural Killer dalam mengontrol sel tumor.
Sel-sel NK menggunakan perforin / granzim melalui jalur eksositosis granul (a), jalur reseptor ligan
(b) dan jalur IFN- (c) untuk membunuh sel-sel tumor. IFN- membatasi angiogenesis tumor dan
merangsang sistem imun adaptif (tidak ditampilkan). a |Sel NK bekerja berdasarkan sinyal yang
diatur oleh reseptor aktivator dan inhibitor. Kemudian sel NK mengeluarkan granul yang
mengandung perforin, perforin mengganggu membran sel tumor dan memungkinkan masuknya
protease serin yang dikenal sebagai granzim. Granzim terlibat dalam mediasi apoptosis sel target
melalui jalur caspase. b | Beberapa sel NK mengekspresikan TNF atau FAS yang berhubungan
TRAIL. Ligan FAS dan TRAIL berikatan dengan reseptor nya yang diekspresikan oleh sel-sel
tumor. Interaksi ini menginduksi apoptosis sel tumor. Protein c-FLIP mengeblok induksi apoptosis
melalui jalur ini. c | sel NK mengeluarkan berbagai molekul efektor, seperti IFN-. IFN-
merupakan sitokin anti tumor. Nitrit oksid (NO) juga merupakan molekul efektor yang paling kuat
dalam sistem kekebalan tubuh, dapat mengatur fungsi sitotoksik sel NK terhadap sel-sel tumor
(Smyth, dkk, 2002).
Sel-sel NK mengekspresikan beberapa ligan kostimulator termasuk CD40L (CD154) dan
OX40L, yang memungkinkan mereka untuk memberikan stimulus sebuah sinyal ke sel T atau sel B.
Dengan demikian, sel-sel NK dapat menjadi perantara jembatan antara bawaan dan imunitas
adaptif. Sel dendritik (DC) merangsang sel NK, kemudian sel NK memberikan sinyal stimulus
untuk T atau sel B (Orange dan Ballas, 2005).
Sel NK memberikan pertahanan pertama terhadap infeksi virus. Sasaran sel NK adalah
partikel virus. Kadang infeksi virus dapat disingkirkan hanya oleh sel NK tanpa bantuan imunitas
spesifik. Sel NK yang diaktifkan juga merupakan sumber berbagai sitokin yang mengatur sistem
imun lainnya. IFN- dan TNF- merupakan imunoregulator poten.

II.3.

Sel NK dalam fase hidup manusia


Pada janin, sel NK hadir di liver pada minggu keenam dan di limpa pada minggu kelima

belas. Sel NK tersebut belum berfungsi dengan matang dengan respon rendah dibanding sel NK
pada orang dewasa. Pembentukan sel NK pada trisemester pertama berada dibawah fase dinamis,
diikuti fase stabil pada trisemester kedua, lalu fase transisi menuju kematangan. Aktivitas sel NK
pada bayi baru lahir sangat rendah dibandingkan dengan orang dewasa, menyebabkan kerentanan
bayi terhadap infeksi virus tertentu seperti virus herpes (Mandal dan Viswanathan, 2015).
Sel NK selain terdapat dalam darah perifer, juga dapat dideteksi dalam rahim. Sel NK ini
dikenal sel UNK (Uterin Natural Killer) . Sel UNK tidak mengekspresikan CD16, tidak seperti selsel NK darah perifer, tetapi mereka mengekspresikan CD94 dan mengeluarkan sitokin seperti
MIP1a, GM-CSF, CSF1 dan IFN- . Selama fase proliferasi dari siklus menstruasi, sel UNK sedikit
jumlahnya. Jumlahnya meningkat secara signifikan selama fase sekresi dan terus tetap tinggi
selama kehamilan awal. Pada usia kehamilan 20 minggu sel NK menurun dan tidak hadir dalam
beberapa waktu. Sel NK adalah regulator penting dari remodelling arteri spiral. Penelitian
menunjukkan bahwa sel NK mengatur sel T helper 17 (Th17) dalam menghadapi patogen pada ibujanin, mendukung sistem imun dan pemeliharaan kehamilan (Mandal dan Viswanathan, 2015).
II.4.

Peran Sel NK pada kondisi penyakit


Fungsi utama dari sel NK adalah pertahanan imun (immune surveilance) dalam tubuh kita.

Sel NK mengenali sel tumor sebagai sasaran. Peran sel NK sebagai host juga telah dipelajari dalam
berbagai kasus infeksi oleh flaviviruses, seperti virus ensefalitis, virus demam kuning, virus dengue,
tick-borne virus ensefalitis dan virus West Nile (WNV). Peran mereka dalam virus hepatitis, virus
influenza dan infeksi HIV-1 juga didokumentasikan dalam beberapa penelitian. Pada asma, darah
perifer pasien menunjukkan peningkatan aktivitas sel NK ditingkatkan dalam mengurangi antigen.
Hal ini menunjukkan bahwa sel-sel NK bermigrasi dari peredaran darah ke paru-paru dan organ
limfoid (Mandal dan Viswanathan, 2015).
Pada reumatoid artritis, sel NK jaringan berperan mengontrol penyakit. Sel NK bekerja baik
karena sinyal dari reseptor maupun interaksi sitokin. Sel NK menyerang sel-sel tumor ketika
ekspresi MHC I tidak ada atau menurun. Selain itu, peningkatan regulasi ligan NKG2D pada sel
tumor juga dapat memicu kerja sel NK . Pada infeksi HIV1, terjadi peningkatan jumlah reseptor

inhibitor dan penurunan reseptor aktivator, seperti NKp30, NKp46 pada sel NK (Mandal dan
Viswanathan, 2015).
Peran penting dari sitokin dan kemokin dalam mengatasi berbagai kondisi sakit, yaitu IL-12
dan IL-18 telah terbukti secara sinergis meningkatkan sitotoksisitas terhadap target tumor. IFN-
menginduksi respon imun tipe I dan bekerja pada sel-sel kanker. IL-12, IL-18 dan IFN- juga
diketahui memiliki efek pro-aterogenik. Pada respon infeksi virus tertentu, IFN-/ dihasilkan
untuk meningkatkan sitotoksisitas sel NK dan menyebabkan membunuh virus yang menginfeksi sel.
Kemokin yang diproduksi oleh sel NK seperti MIP-1a mampu mendukung proses inflamasi
(Mandal dan Viswanathan, 2015).

Gambar 5. Proteksi terhadap penyakit autoimun. Sel NK mempengaruhi penyakit autoimun


dalam berbagai cara, baik dengan mendukung atau mencegah fungsi sel lainnya (Tullberg, dkk,
2009).
II.5.

Terapi menggunakan sel NK pada kondisi penyakit


Terapi Autolog Sel NK dikembangkan untuk beberapa kanker, seperti karsinoma ginjal,

glioma ganas, dan kanker payudara. Namun, terapi tersebut memiliki kelemahan. Kelemahan nya
adalah dimana sel NK bekerja bila ekspresi molekul MHC I rendah pada sel tumor. Kemudian
digunakan terapi sel NK alogenik. Transfer sel NK alogenik dari donor haploidentikal dilakukan
untuk pengobatan karsinoma sel ginjal, melanoma metastatik, penyakit Hodgkin refraktori, dan
AML. Terapi tersebut juga berfungsi pada beberapa tumor, seperti neuroblastoma, ginjal, usus
besar, lambung, dan kanker ovarium. Uji coba menyimpulkan bahwa transfer sel NK aman dan
berefek. Sel-sel NK alogenik bermanfaat bila didapat dari donor yang sehat. Selain itu, sel-sel NK
tidak menyebabkan GVHD, seperti sel T. Terapi transfer sel NK dapat dieksplorasi untuk penyakit

asma, sklerosis, diabetes, arthritis, dsb. Untuk tujuan terapi, sel NK alogenik dapat bersumber dari
darah tali pusat, produk lymphapheresis donor dewasa, bahkan dari garis sel NK, seperti NK-92
(Mandal dan Viswanathan, 2015).
III.

SIMPULAN
Sel Natural Killer merupakan komplemen imunitas bawaan yang bekerja spesifik dan non

spesifik. Sel NK memiliki granul sitotoksik yang dapat membunuh sel tumor. Selain bersifat
membunuh, sel NK juga menghasilkan sitokin pro-inflamasi. Sel NK mengontrol beberapa
penyakit, diantara nya infeksi virus dan autoimun. Terapi transfer sel NK dapat menjadi solusi
pengobatan kanker, dan penyakit kronis lainnya.