JOURNAL READING

Azithromycin vs. chloramphenicol untuk demam tifoid tanpa

komplikasi pada anak
Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Tugas
Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Kesehatan Anak Di RSUD dr.H.Suwondo Kendal

Disusun oleh :
Eko Deskurniawan
01.211.6376

Pembimbing :
dr. Firza Olivia S. Msi.Med, Sp.A

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2015

Azithromycin vs. chloramphenicol untuk demam tifoid tanpa

komplikasi pada anak
Yulia Antolis, Tony Rampengan, Rocky Wilar, Novie Homenta Rampengan

Abstrak
Latar belakang Munculnya berbagai obat yang resisten terhadap Salmonella typhi sehingga
perlu mengevaluasi agen baru untuk pengobatan demam tifoid. Azitromisin memiliki aktivitas
in vitro terhadap patogen enterik, termasuk Salmonella spp. Namun, tidak ada bukti yang
cukup untuk membandingkan azitromisin dengan antibiotik lini pertama yang saat ini
digunakan.

Tujuan Untuk menganalisis efektivitas azitromisin dibandingkan dengan kloramfenikol

sebagai obat lini pertama dalam terapi demam tifoid tanpa komplikasi pada anak-anak.

Metode Kami melakukan randomized open trial dari November 2011 sampai Maret 2012
pada 60 anak yang berumur 2-13 tahun dengan demam tifoid tanpa komplikasi. Subyek secara
acak menerima azitromisin (10 mg/kgBB/hari peroral 1x sehari) atau kloramfenikol ( 100
mg/kgBB/hari peroral dibagi dalam 4 dosis) selama 7 hari. Efektifitas diukur dengan mencatat
penurunan gejala dan tanda klinis dan waktu penyembuhan demam. Data dianalisis dengan
Chi-square dan T-tes.

Hasil Dari 30 pasien dalam grup azitromisin dan 28 pasien dari 30 pasien dalam grup
kloramfenikol sembuh (P= 0.246). Waktu penyembuhan demam lebih pendek pada grup
azitromisin (mean 37,9 (SD 32,75) jam, 95 % CI 25,67 sampai 50,13) dibanding grup
kloramfenikol (mean 49 (SD 45,83) jam, 95 % CI 31,89 sampai 66,11).

Kesimpulan Efektifitas azitromisin mirip dengan choramphenicol dalam pengobatan

demam tifoid tanpa komplikasi pada anak-anak. Azitromisin memiliki waktu penyembuhan
demam lebih pendek dan tingkat kesembuhan yang lebih tinggi dibandingkan kloramfenikol,
meskipun hasil ini tidak signifikan secara statistik.
Kata kunci: azitromisin, kloramfenikol, efektifitas, pengobatan, demam tifoid

Demam tifoid adalah infeksi sistemik yang disebabkan oleh bakteri Salmonella typhi.
Di Indonesia, demam tifoid masih merupakan penyakit endemik dengan kejadian yang tinggi.

Munculnya beberapa obat yang resisten terhadap Salmonella typhi seperti kloramfenikol,
ampisilin dan trimethoprim-sulfametoxazole, sehingga perlu dilakukan evaluasi agen baru
untuk pengobatan demam tifoid. Kekambuhan dan carrier kronis ditemukan setelah terapi
kloramfenikol. Efek samping dari kloramfenikol seperti depresi sumsum tulang dan anemia
aplastik memaksa dokter dalam mencari alternatif untuk terapi dengan kloramfenikol.
Azitromisin adalah turunan dari macrolide dasar dengan aktivitas yang lebih baik
daripada eritromisin terhadap bakteri Gram negatif. Azitromisin memiliki aktivitas in vitro
terhadap patogen enterik, termasuk Salmonella spp. Namun, tidak ada cukup bukti untuk
membandingkan azitromisin dengan antibiotik lini pertama yang saat ini digunakan. Tujuan
dari penelitian ini adalah untuk menganalisis efektivitas azitromisin, sebuah makrolida baru,
dibandingkan dengan kloramfenikol, sebagai obat lini pertama untuk terapi demam tifoid
tanpa komplikasi pada anak-anak.

Metode
Kami melakukan randomized open trial dari November 2011 sampai Maret 2012, di
Departemen Kesehatan Anak, Universitas Sam Ratulangi/ Rumah sakit Prof. Dr. R. D.
Kandou, Manado. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etik dari Fakultas kedokteran
Universitas Sam Ratulangi, Rumah sakit Prof. Dr. R. D. Kandou.
Subjek penelitian adalah anak usia 2-13 tahun dengan demam tifoid tanpa
komplikasi. Demam tifoid tanpa komplikasi didefinisikan sebagai riwayat demam selama 7
hari dengan satu gambaran klinis sugestif demam tifoid (perut sakit dan nyeri, diare atau
sembelit, mual atau muntah, lidah kotor dan hepatosplenomegali) dan tes tubex positif (4). ).
Peneliti meminta persetujuan semua orang tua subjek sebelum penelitian. Kita mengeklusi
anak dengan malnutrisi, riwayat reaksi hipersensitivitas untuk azitromisin atau kloramfenikol,
riwayat infeksi S.enteritidis, penyakit lain seperti demam berdarah, malaria, pneumonia,
tuberkulosis atau Infeksi saluran kencing, serta mereka yang telah menerima azitromisin atau
kloramfenikol selama 7 hari tetapi kita tidak mengeklusi anak yang menerima antibiotik lain.
Subyek secara acak berdasarkan pada daftar acak yang dihasilkan oleh komputer untuk
menerima baik azitromisin (oral 10 mg/kgBB/hari 1x sehari) atau kloramfenikol (oral 100
mg/kgBB/hari dibagi dalam 4 dosis) selama 7 hari. Pemeriksaan darah lengkap, tes tubex dan
urinalisa dilakukan sebelum terapi. Kultur urin tambahan dilakukan pada pasien dengan

hitung sel darah putih lebih dari 5 sel per lapang pandang besar di urinalisa mereka, untuk
menyingkirkan Infeksi saluran kemih.

Pasien diuji setiap hari sampai pasien keluar dari rumah sakit, dengan referensi khusus
untuk gejala klinis, waktu penyembuhan demam , efek samping obat, dan komplikasi dari
penyakit. Respon terhadap pengobatan dinilai dengan parameter klinis (resolusi dari tanda dan
gejala klinis), waktu penyembuhan demam (waktu awal pemberian antibiotik sampai suhu
tubuh turun menjadi kurang dari 37,5 dan tetap demikian selama 48 jam) dan pengembangan
komplikasi. pasien dianggap sembuh jika demam menghilang, Semua tanda dan gejala demam
tifoid teratasi, dan tidak ada komplikasi atau efek samping yang parah hingga hari terakhir
pengobatan. Kegagalan pengobatan klinis didefinisikan sebagai demam dan gejala yang
menetap setelah menyelesaikan pengobatan atau berkembang menjadi komplikasi berat
(perdarahan gastrointestinal yang parah, perforasi usus, syok, atau koma) selama pengobatan,
membutuhkan perubahan dalam terapi . pasien yang gagal diterapi ulang dengan ceftriaxon 80
mg/kgBB/hari selama 7 hari.

Asumsi tingkat kegagalan dari azitromisin 5%, ukuran sample minimal 24 pasien per
kelompok akan memberikan kekuatan 80% untuk mendeteksi perbedaan 20% di tingkat
kegagalan pada tingkat signifikansi 5%. Proporsi kesembuhan klinis dibandingkan dengan uji
Chi-square. Waktu penyembuhan demam
dibandingkan dengan menggunakan t-test
independent. Nilai p <0,05 menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok.

Hasil

Dari november 2011 sampai maret 2012, 65 anak-anak dengan demam tifoid tanpa
komplikasi berusia 2-13 tahun direkrut ke dalam penelitian kami. Tiga anak dari kelompok
azitromisin dan dua anak-anak dari kelompok kloramfenikol keluar dari penelitian. Enam
puluh Anak menyelesaikan studi, dengan 30 anak-anak di setiap kelompok

Gambar 1

Ada 17 dan 16 laki-laki di masing-masing kelompok azitromisin dan kloramfenikol,. Usia

rata-rata adalah 6,04 (SD 3,09) tahun pada kelompok azithromycin dan 6.18 (SD 2,55) tahun
pada kelompok kloramfenikol. Anoreksia adalah yang paling umum muncul setelah demam,
diikuti mual dan muntah. Nilai laboratorium hitung darah lengkap dalam batas normal untuk
kedua kelompok studi.

Tabel 1 menunjukkan epidemiologi, klinis, dan fitur laboratorium antar kelompok

penelitian.

Tabel 2 menunjukkan hasil pengobatan untuk kedua kelompok.

Waktu penyembuhan demam lebih pendek pada Kelompok azitromisin (rata-rata 37,9 jam)
dibandingkan dengan kelompok kloramfenikol (rata-rata 49 jam) tetapi hasilnya tidak
signifikan secara statistik (p = 0,285). Semua pasien yang diobati dengan azitromisin dan
semua kecuali dua dari pasien yang diobati dengan kloramfenikol sembuh. Dua pasien dengan
kegagalan klinis pada kelompok kloramfenikol yang dianggap tidak sembuh sebagai hasil dari
resolusi demam yang lambat tanpa gejala lainnya. Kedua subyek penelitian menerima
ceftriaxone untuk tambahan 7 hari setelah 7 hari pemberian kloramfenikol. Keduanya
kemudian mendapatkan penyembuhan tanpa konsekuensi yang signifikan.

Efek samping terjadi pada dua pasien yang diobati dengan azitromisin, dengan
perkembangan ketidaknyamanan perut dan batuk, tapi tidak satu pun dari pasien yang diobati
dengan kloramfenikol. Efek samping yang tidak parah dan tidak menimbulkan perubahan
dalam pengobatan.

Diskusi

Hasil dari perbandingan , uji acak azitromisin dan kloramfenikol untuk demam tifoid
menunjukkan bahwa kedua perawatan yang sama efektif, sehingga tingkat kesembuhan klinis
dari 93-100% dalam waktu 7 hari.

Dalam penelitian kami, tingkat kesembuhan klinis 100% untuk subyek yang menerima
azitromisin dibandingkan dengan temuan dari percobaan azitromisin masa lalu untuk
pengobatan demam tifoid. Waktu penyembuhan demam rata-rata 1,5-2,0 hari setelah awal
pengobatan dalam dua kelompok perlakuan menunjukkan bahwa sebagian besar pasien
merespon segera terapi yang diberikan. Hasil ini baik dibandingkan dengan agen antimikroba
lainnya yang diuji untuk demam tifoid, termasuk ceftriaxone, sefiksim, dan fluoroquinolones,
serta menegaskan temuan uji coba di Mesir, India dan Vietnam azitromisin dianggap efektif
melawan infeksi yang disebabkan oleh S. typhi.

Sangat menarik bahwa dalam penelitian kami waktu penyembuhan demam lebih
pendek daripada penelitian terdahulu. Butler et al. melaporkan bahwa uji acak pada pasien
dewasa yang menerima azitromisin 500 mg oral sekali sehari selama 7 hari atau kloramfenikol
2-3 g secara oral dalam empat dosis terbagi selama 14 hari, waktu penyembuhan demam
lebih pendek pada kelompok azitromisin (rata-rata 98 , 4 jam) dibandingkan pada kelompok
kloramfenikol (rata-rata 103,2 jam) tetapi hasilnya tidak signifikan secara statistik. Ada tanda
heterogenitas untuk waktu penyembuhan demam pada anak-anak dan orang dewasa yang
menggunakan azitromisin untuk tipus dalam studi masa lalu oleh parry et al (139,2 jam),
dolecek et al (106 jam), Aggarwal et al (82,8 jam) dan Girgis et al (91,2 jam). Selanjutnya,
frenck et al menemukan bahwa waktu penyembuhan demam pada anak-anak dan remaja
dengan gejala klinis demam tifoid yang diobati dengan azitromisin oral 10 mg / kg / hari
selama tujuh hari adalah 4,1 hari.

Perbedaan waktu penyembuhan demam antara beberapa penelitian dapat disebabkan

oleh berbagai faktor, termasuk perbedaan metodologi, lokasi geografis yang berbeda, usia
kelompok penelitian, dosis obat yang digunakan, tingkat keparahan penyakit atau kondisi
klinis pasien, pengobatan antibiotik sebelumnya dan status kekebalan seseorang . Uji coba
terakhir dilakukan di negara-negara Asia di mana MDR S. typhi telah dilaporkan, termasuk
Pakistan, India, dan Vietnam. Sebuah studi prospektif yang dilakukan di Delhi pada interval
tiga tahun (1999, 2002, dan 2005) menemukan bahwa kejadian MDR S. typhi berurutan
meningkat dari 34% pada tahun 1999 menjadi 66% pada tahun 2005. Percobaan terdahulu
yang lain dilakukan di Southern Vietnam, daerah dengan proporsi MDR sangat tinggi ,
88%. Tidak seperti daerah lain di Asia Tenggara di mana MDR adalah umum, dilaporkan
tingkat resistensi antibiotik di S. typhi dari Indonesia, hanya 6,8% pada tahun 2007. Ia telah
mengamati dalam beberapa studi , dibandingkan dengan anak yang terinfeksi
oleh sensitif strain S. typhi, anak-anak dengan MDR S.typhi lebih sakit dan terlihat lebih
beracun . Ini bisa menjelaskan waktu penyembuhan demam relatif singkat dalam penelitian
kami untuk kedua kelompok antibiotik. Dalam penelitian kami, 23 dari 60 subyek penelitian
yang menerima antibiotik lain (selain kloramfenikol dan azitromisin) sebelum penelitian. Ini
juga bisa mempengaruhi waktu penyembuhan demam , meskipun proporsi subjek dalam
menerima antibiotik sebelumnya antara kelompok penelitian adalah serupa.

Kedua obat dalam penelitian berbeda dalam hal penyerapan , farmakokinetik, prinsip
terapi dan efek samping terapi. Azitromisin diberikan satu hari dalam dosis 10 mg / kgbb per
hari selama 7 hari, sedangkan kloramfenikol diberikan empat kali sehari dalam dosis 100 mg /
kgbb per hari selama 7 hari. Kedua antibiotik menembus ke dalam sel secara efektif, dan
penetrasi intraseluler ini menjelaskan aktivitas terapi yang efektif terhadap patogen
intraseluler terutama S. typhi. Di sisi lain, konsentrasi serum azitromisin yang telah dilaporkan
di kisaran 0,04-0,4 mg / l selama pengobatan kurang dari konsentrasi minimum penghambatan
(MIC) azitromisin terhadap S. typhi .lebih kecil konsentrasi serum 5,5-57 mg / l dilaporkan
untuk kloramfenikol selama pengobatan demam tifoid. Kemampuan azitromisin untuk
mencapai konsentrasi intraseluler di monosit 231 kali lebih besar dari konsentrasi serum, dan
di polimorfonuklear leukosit 83 kali lebih besar dari konsentrasi serum, serta waktu paruh
konsentrasi intraseluler 2-3 hari , tampaknya menjadi penting untuk aktivitas terapeutik
azithromycin pada demam tifoid.

Efek samping, termasuk gejala gastrointestinal dan batuk, dilaporkan oleh dua pasien
yang diobati dengan azitromisin dalam penelitian kami, tapi peristiwa ini tidak serius dan
tidak memerlukan penghentian terapi. Peristiwa ini terutama terjadi dalam 1-2 hari pertama
pengobatan dan tidak membutuhkan terapi atau perubahan rejimen pengobatan.Meskipun
tidak dapat dibuktikan, banyak peristiwa gastrointestinal kemungkinan besar terkait dengan
penyakit yang mendasari dan tidak dengan pengobatan.

Penelitian ini bukan uji buta, yang merupakan salah satu keterbatasan. Keterbatasan
lain adalah bahwa kita tidak melakukan kultur darah sebagai gold standar untuk mendiagnosis
demam tifoid, atau apakah kita melakukan tes sensitivitas antimikroba pada bakteri.

Kesimpulannya, khasiat azitromisin adalah mirip dengan choramphenicol dalam

pengobatan demam tifoid tanpa komplikasi pada anak-anak. Azitromisin menunjukkan waktu
yang lebih pendek pada waktu penyembuhan demam dan tingkat kesembuhan yang lebih
tinggi dibandingkan dengan kloramfenikol, dalam terapi demam tifoid tanpa komplikasi pada
anak-anak, meskipun hasil ini tidak signifikan secara statistik.