PERANAN D-DIMER, FIBRINOGEN DAN PROTEIN CREAKTIF SEBAGAI PENANDA PLASMA PADA

STROKE ISKEMIK AKUT

ABSTRAK
Latar Belakang: Penelitian patofisiologi sebelumnya menyatakan peran
inflamasi pada stroke aterotrombotik dan trombosis intrakardial pada stroke
kardioemboli. Peneliti mengeksplorasi peran D-dimer, fibrinogen dan protein Creaktif/C-reactive protein (CRP) sebagai penanda pada stroke serebral iskemik
akut dan hubungannya dengan subtipe stroke iskemik dan pengaruhnya pada
outcome stroke setelah 30 hari.
Metode: Penelitian ini dilakukan pada 100 pasien bagian neurologi Universitas
Menoufiya, dalam 24 jam setelah stroke iskemik akut. Data klinis pasien
dikumpulkan, pemeriksaan umum dan neurologi, pemeriksaan laboratorium (rutin
dan penanda), brain computerized tomography (CT), magnetic resonance imaging
(MRI), magnetic resonance angiography (MRA), karotis, vertebrobasilar duplex
serta pemeriksaan jantung. Pasien dikelompokkan menurut klasifikasi Trial of
ORG 10172 in acute strokee treatment (TOAST). Penilaian berat penyakit dan
kecacatan berdasarkan skala stroke Scandinavian dan skala Rankin modified pada
saat masuk dan hari ke 30.
Hasil: Peneliti mendapatkan bahwa D-dimer, fibrinogen dan CRP pasien stroke
iskemik akut lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dengan kontrol
(P<0,001). Kadar D-dimer dan fibrinogen lebih tinggi pada pasien stroke
kardioemboli sedangkan CRP lebih tinggi pada pasien subtipe aterotrombotik.
Penanda ini secara bermakna berhubungan dengan berat dan kecacatan pasien
stroke pada awal penyakit dan30 hari.
Kesimpulan: Ketiga penanda ini dapat dipertimbangkan sebagai alat pemeriksaan
stroke iskemik akut non invasif sebagai tambahan informasi penting untuk
menentukan etiologi penyakit dan outcome pasien.
PENDAHULUAN
Stroke serebral akut merupakan salah satu penyebab utama mortalitas dan
penyebab kecatatan kronik kompleks yang paling sering di dunia. Diagnosis
stroke tergantung pada riwayat penyakit, pemeriksaan neurologi, dan teknik
neuroimaging, termasuk brain computerized tomography (CT) dan scan magnetic
resonance imaging (MRI). Pemeriksaan darah yang cepat untuk mengonfirmasi
diagnosis klinis dan imaging stroke iskemik berdasarkan teknologi yang
sederhana dan murah akan sangat berguna bagi pasien.
D-dimer dan fibrinogen telah diteliti sebagai penanda trombosis. Mediator
inflamasi seperti CRP juga telah diteliti sebagai penanda diagnosis stroke. D-

dimer sebagai penanda aktivasi sistem koagulasi dan fibrinolitik menjadi topik
yang sangat menarik belakangan ini. Kadar D-dimer yang tinggi telah dilaporkan
pada stroke fase akut. Kadar D-dimer yang meningkat berhubungan dengan awal
progresifitas klinis, subtipe stroke, dan volume infark. Beberapa penelitian telah
menyatakan D-dimer sebagai prediktor outcome stroke iskemik dan indikator
beratnya kerusakan otak.
Aktivasi sistem koagulasi terbukti berhubungan dengan perkembangan
dan evolusi stroke iskemik. Fibrinogen adalah faktor risiko trombosis yang juga
berperan sebagai protein fase akut. Peningkatan kadar fibrinogen dilaporkan
terjadi setelah stroke dan berhubungan dengan peningkatan risiko stroke berulang.
Inflamasi penting pada stroke iskemik baik pada perkembangan
aterosklerosis maupun selama iskemik.
Protein C-reaktif merupakan reaktan fase akut yang tidak diregulasi oleh
sitokin inflamasi dengan cepat. Protein C-reaktif merupakan indikator inflamasi
dan telah berevolusi sebagai penanda aterosklerosis.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui peran D-dimer,
fibrinogen dan CRP dalam 24 jam sebagai penanda stroke serebral iskemik akut
dan hubungannya terhadap perbedaan subtipe stroke iskemik dan pengaruhnya
pada outcome jangka pendek setelah 30 hari.
PASIEN DAN METODE
Penelitian ini dilakukan pada 100 pasien berumur 45 75 tahun dan 100
kontrol sehat sesuai umur dan jenis kelamin. Pasien terdiri dari 51 laki-laki dan 49
perempuan dari bagian neurologi, Universitas Menoufiya dengan gejala klinis
stroke serebral akut dalam 24 jam.
Kriteria Inklusi
Pasien dengan infark serebral akut yang tiba di bagian emergensi dalam 24
jam sejak munculnya gejala stroke yang pertama.
Kriteria Eksklusi
Pasien dengan perdarahan intraserebral, perdarahan subarakhnoid dan lesi
padat pada brain CT atau MRI, transient ischemic attack (TIA) dengan diagnosis

retrograde stroke, lebih dari 24 jam sejak stroke ketika tiba di bagian emergensi,
gangguan hati dan ginjal yang berat, terapi antikoagulan, gejala inflamasi sistemik
dan penyakit infeksius, keganasan dan penyakit trombosis vena.
PENGUMPULAN DATA
Pengumpulan Data Klinis
Data klinis dikumpulkan berupa riwayat penyakit, data sosial demografi
(umur, jenis kelamin, dan tingkat pendidikan), riwayat faktor risiko vaskular
(hipertensi didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik 140 mm Hg dan/atau
tekanan darah diastolik 90 mm Hg, dan/atau menggunakan obat antihipertensi),
diabetes,

merokok,

dislipidemia

dengan

hiperkolesterolinemia

dan

hipertrigliseridemia yaitu kadar kolesterol > 200mg/dL dan trigliserida > 150
mg/dL secara berturut-turut, penyakit jantung dan riwayat minum obat baru-baru
ini.
Pemeriksaan umum lengkap dan neurologi
Pemeriksaan umum lengkap dan neurologi dilakukan menggunakan
lembaran stroke.
Pemeriksaan laboratorium
Sampel darah diambil pada saat pasien baru masuk sebelum pengobatan
1) Pemeriksaan Rutin
Pemeriksaan rutin termasuk pemeriksaan darah lengkap, pemeriksaan
fungsi hepar [prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time
(aPTT)], albumin, bilirubin dan transaminase hepar (SGOT dan SGPT),
pemeriksaan fungsi ginjal (blood urea nitrogen dan kreatinin), gula darah
sewaktu, dan laju endap darah.
2) Pemeriksaan khusus

Anti-double-stranded DNA, antinuclear antibody (ANA), anti-neutrophil

cytoplasmic antibody-b (ANCA-b), anti-neutrophil cytoplasmic antibodyc, anticardiolipin-antibodies, dan lupus anticoagulants: pada pasien
dicurigai vaskulitis.

Protein-C, protein-S, antitrombin-III dan faktor von Willebrand: pada

pasien umur di bawah 45 tahun, dengan riwayat trombosis berulang tanpa
faktor pencetus, trombosis di daerah yang tidak biasa, trombosis selama
kehamilan, dan riwayat keluarga trombosis.

3) Penanda plasma
Penanda plasma yaitu D-dimer, fibrinogen, dan CRP dalam 24 jam stroke
iskemik akut.
Pemeriksaan Radiologi
a) Brain CT dilakukan pada saat awal pasien masuk, fokus pada adanya tanda
infark dini (pembengkakan otak fokal, hipodensiti awal, penipisan ganglia basal,
tanda hiperdens arteri) dan Pasien serebral hemoragik atau lesi fokal lain
dieksklusi.
b) Brain MRI untuk menentukan daerah dan ukuran infark (kecil 1,5 cm, besar >
1,5 cm menurut klasifikasi TOAST) dan MRA (MR angiography) dalam 24 72
jam pasien masuk rumah sakit.
Pemeriksaan Neurosonologikal
Pemeriksaan extracranial vessels ultrasound: commond carotid artery
(CCA), internal carotid (ICA), dan arteri vertebre ekstrakranial dilihat dengan Bmode dan color Doppler ultrasound pada kedua sisi digabungkan dengan pulsed
wave Doppler.
Pemeriksaan Jantung
Evaluasi jantung termasuk ECG, transthoracic, dan transesophageal
echocardiography.
Semua

pasien

dikelompokkan

menurut

klasifikasi

TOAS

yaitu

aterotrombotik, kardioemboli, lacunar, etiologi yang tidak jelas, dan stroke

dengan etiologi lain.
Penilaian Berat dan Kecacatan
Penilaian berat stroke dan kecacatan berdasarkan skala Scandinavian
stroke dan skala modified Rankin yang dilakukan pada saat pasien masuk dan
setelah 30 hari onset.

HASIL
Penelitian ini mendapatkan tidak ada perbedaan yang bermakna antara
pasien dan kontrol menurut umur dan jenis kelamin tetapi ada perbedaan yang
bermakna berhubungan dengan hipertensi, diabetes melitus, merokok, penyakit
jantung iskemik dan fibrilasi atrium. Terdapat perbedaan bermakna antara kedua
kelompok berdasarkan profil lipid (kolesterol, trigliserida, HDL dan LDL).
Etiologi stroke iskemik pada 100 pasien ini adalah aterotrombotik
sebanyak 48 pasien (48,0%), emboli 21 pasien (21,0%), lacunar 17 pasien
(17,0%), undetermined 12 pasien (12,0%) dan etiologi lain 2 pasien (2,0%) (Tabel
1). Daerah infark serebral pada arteri serebral sebanyak 67 pasien (67%), pada
arteri vertebrobasilar 20 pasien (20%) dan lacunar multipel pada lima pasien (5%)
(Tabel 2). Terdapat perbedaan secara bermakna antara D-dimer, fibrinogen dan
CRP (P < 0,001) pada pasien dan kontrol ( Tabel 3).
Tabel 1. Etiologi Subtipe Stroke Iskemik antara Grup Pasien
Kelompok pasien (N= 100)
Etiologi
Aterosklerosis
Emboli
Lacunar
Undetermined
Lain

No
48
21
17
12
2

%
48,0
21,0
17,0
12,0
2,0

Tabel 2. Daerah Infark pada Kelompok Pasien

Kelompok Pasien (N= 100)
Daerah
Oklusi arteri serebral anterior
Oobasilklusi arteri serebral tengah
Oklusi vertebrobasiler
Lacunar multipel

No.
8
67
20
5

%
8,0
67,0
20,0
5,5

Tabel 3. Perbandingan D-dimer, Fibrinogen dan CRP antara Pasien dan

Kelompok Kontrol
Parameter
Grup pasien
Grup kontrol
Uji
Nilai P

(N=100)

(N=100) (rerata

(rerata SD)

SD)

mann-Whitney

D-dimer (ng/mL)
Fibrinogen (mg/dL)
CRP (mg/L)

635,5 699,6
365,4 151,8
5,2 3,9

99,1 53,8
211,9 15,7
0,90 0,33

8,59
8,66
10,76

<0,001
<0,001
<0,001

**

Sangat bermakna P< 0,001

Terdapat perbedaan yang sangat bermakna ditemukan berdasarkan Ddimer (P= 0,001) dengan nilai yang sangat tinggi pada kelompok kardioemboli
dan yang paling rendah pada kelompok lacunar. Terdapat perbedaan bermakna
antara kelompok kardioemboli dan aterosklerosis (P= 0,02) dan antara kelompok
kardioemboli dan lacunar (P= 0,001) dan antara kelompok kardioemboli dan
undertemined/kelompok lain (P= 0,03). Terdapat perbedaan bermakna antara
subtipe stroke yang berbeda berdasarkan fibrinogen (P= 0,004) dengan nilai yang
sangat tinggi pada kelompok kardioemboli dan yang paling rendah pada
kelompok lacunar. Terdapat perbedaan bermakna antara kelompok kardioemboli
dan aterosklerosis (P= 0,02) dan antara kelompok aterosklerotik dan lacunar (P=
0,002) dan antara kelompok kardioemboli dan kelompok lacunar (P= 0,001).
Terdapat perbedaan yang sangat bermakna antara subtipe yang berbeda (P< 0,001)
dengan nilai yang sangat tinggi pada kelompok aterosklerotik dan yang paling
rendah pada kelompok lacunar.
Perbedaan

yang

sangat

bermakna

ditemukan

antara

kelompok

aterosklerotik dan lacunar (P< 0,001), perbedaan yang sangat bermakna

ditemukan antara kelompok emboli dan lacunar (P< 0,001), perbedaan bermakna
ditemukan antara kelompok lacunar dan undertemined/kelompok lain, dan
perbedaan bermakna ditemukan antara kelompok aterosklerotik dengan
undertemined/kelompok lain (Tabel 4).
Hubungan antara penanda dengan tingkat keparahan dan kecacatan pada
saat pasien masuk, terdapat hubungan terbalik yang sangat bermakna antara Ddimer, fibrinogen dan CRP dan skala stroke Scandinavian (P<0,001). Terdapat
hubungan yang sangat bermaknan antara D-dimer, fibrinogen (P<0,001) dan
skala Rankin modified. Terdapat hubungan bermakna antara CRP dan skala
Rankin modified (Tabel 5).
Terdapat hubungan terbalik yang sangat bermakna antara D-dimer,
fibrinogen dan CRP pada saat pasien baru masuk dan tingkat keparahan stroke
setelah 30 hari dinilai berdasarkan skala stroke Scandinavian (P<0,001) dan
terdapat hubungan bermakna antara D-dimer, fibrinogen dan CRP pada saat

pasien baru masuk dan tingkat kecacatan stroke setelah 30 hari dinilai berdasarkan
skala Rankin modified (Tabel 6).
Terdapat hubungan bermakna antara D-dimer, fibrinogen dan CRP pada
saat pasien baru masuk dengan ukuran infark.
Tabel 4. Perbandingan antara Subtipe Stroke (Berdasarkan Etiologi)
Terhadap D-dimer, Fibrinogen, dan CRP

D-dimer

Atero

Kardio-

Lacunar

Undeter-

Uji

Nilai P

Uji

trombotik

emboli

(N= 17)

mined/lain

(N= 48)
513,4

(N= 21)
1259,2

317,1

(N= 14)
500,3

Kruskal-

574,3

954,5

238,1

407,7

Wallis =

P2=0,26

15,41

P3=1,00

Post hoc
0,001*

P1=0,02*

P4=0,001*
P5=0,03*
Fibrinogen

0,004*

P6=0,81
P1=0,76

375,5

425,3

257,3

370,3

Kruskal-

157,2

150,7

89,4

129,9

Wallis =

P2=0,002*

13,24

P3=1,00
P4=0,001*
P5=0,91

CRP

6,4 4,3

5,6 3,3

1,5 0,49

4,2 1,4

Kruskal-

<0,001**

P6=0,21
P1=0,97

Wallis =

P20,001**

26,83

P3=1,04*
P40,001**
P5=0,47
P6=0,002*

*Bermakna **Sangat Bermakna

Tabel 5. Hubungan Spearman Dengan D-dimer, Fibrinogen, CRP Dan Skala

Stroke Scandinavian Dan Skala Modified Rankin Pada Saat Masuk
SSS

D-dimer
R
-0,464

Nilai P
<0,001**

Fibrinogen
R
-0,492

Nilai P
<0,001**

CRP
r
-0,367

Nilai P
0,001**

mRs

0,397

<0,001**

0,357

<0,001**

0,207

0,04*

*Bermakna **Sangat Bermakna

Tabel 6. Hubungan Spearman Dengan D-dimer, Fibrinogen, CRP Dan

Outcome Stroke Menggunakan Skala Stroke Scandinavian Dan Skala
Modified Rankin Selama 30 hari
SSS
mRs

D-dimer
R
-0,496
0,326

Nilai P
<0,001**
<0,001*

Fibrinogen
R
-0,473
0,366

Nilai P
<0,001**
0,001*

CRP
r
-0,386
0,22

Nilai P
<0,001**
0,03*

*Bermakna **Sangat Bermakna

DISKUSI
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa D-dimer pada pasien stroke
iskemik akut lebih tinggi bermakna dibandingkan dengan kontrol. Hal ini sesuai
dengan penelitian Lip et al., yang menemukan kadar D-dimer stroke akut yang
diukur dalam waktu < 12 jam dari onset lebih tinggi secara bermakna
dibandingkan kontrol sehat. Ageno et al menemukan kadar D-dimer pada hari
pertama stroke iskemik akut lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dengan
kontrol.
Hasil penelitian ini berbeda dengan penelitian Haapaniemi dan Tatlisumak
menyatakan bahwa nilai D-dimer tidak dapat digunakan sebagai indeks stroke
iskemik akut, kecuali subtipe kardioemboli.
Hasil penelitian ini menunjukkan ada perbedaan yang sangat bermakna
antara kelompok pasien dengan kontrol berdasarkan fibrinogen. Hal ini sesuai
dengan penelitian Shenhar-Tsarfaty et al., yang menemukan konsentrasi
fibrinogen meningkat secara bermakna pada pasien dengan stroke iskemik akut
dalam 24 jam dibandingkan dengan kontrol.
Terdapat perbedaan yang sangat bermakna antara kelompok pasien dengan
kontrol berdasarkan CRP yang sesuai dengan penelitian Hasan et al., yang
menemukan CRP dalam 24 jam onset gejala klinis berbeda secara bermakna
antara pasien stroke iskemik dengan kontrol sehat.
Hasil penelitian ini menunjukkan nilai D-dimer paling tinggi pada
kelompok kardioemboli dan terendah pada kelompok lacunar. Terdapat perbedaan

bermakna antara kelompok kardioemboli dengan aterosklerosis, antara kelompok

kardioemboli

dengan

lacunar,

antara

kardioemboli

dengan

undertemined/kelompok lain. Hal ini sesuai dengan penelitian Liu et al yang

menemukan bahwa kadar D-dimer berbeda secara bermakna antara subtipe
dengan kadar tertinggi pada kardioemboli diikuti dengan aterosklerosis arteri
besar dan oklusi arteri kecil. Berbeda dengan penelitian ini, Takano et al.,
menemukan hal yang berbeda yaitu peningkatan konsentrasi D-dimer plasma
hanya pada kardioemboli dibandingkan kontrol dalam 48 jam onset selama 1
bulan dengan penurunan bertahap. Kadar D-dimer stroke aterotrombotik pada saat
onset tidak meningkat tetapi meningkat 7 hari setelah onset dan tidak ada
perubahan bermakna pada stroke lacunar. Hasil penelitian ini menunjukkan ada
perbedaan bermakna antara subtipe stroke yang berbeda berdasarkan fibrinogen
(P= 0,004) dengan nilai yang sangat tinggi pada kelompok kardioemboli dan yang
paling rendah pada kelompok lacunar. Terdapat perbedaan bermakna antara
kelompok aterosklerotik dengan lacunar dan antara kelompok kardioemboli
dengan kelompok lacunar. Hasil tersebut sesuai dengan penelitian Alvarez-Perez
et al., yang menemukan kadar median tertinggi fibrinogen ditemukan pada pasien
stroke kardioemboli diikuti dengan pasien stroke aterotrombotik tetapi perbedaan
antara subtipe tidak bermakna. Penelitian Turaj et al., menunjukkan konsentrasi
median plasma fibrinogen lebih tinggi pada pasien dengan penyakit vena besar
dibandingkan vena kecil (P= 0,0001). Lang et al., menemukan hal yang berbeda
yaitu kadar tertinggi fibrinogen pada aterosklerosis arteri tetapi distribusi pada
stroke iskemik akut dengan subtipe yang lain secara statistik tidak bermakna.
Terdapat perbedaan sangat bermakna antara subtipe berbeda berdasarkan CRP
dengan kadar tertinggi pada kelompok aterosklerotik dan terendah pada lacunar.
Terdapat perbedaan sangat bermakna antara kelompok aterosklerotik dan lacunar,
perbedaan sangat bermakna antara kelompok kardioemboli dengan lacunar,
perbedaan bermakna antara kelompok lacunar dengan undertemined/kelompok
lain. Hal ini sama dengan penelitian Alvarez-Perez et al yang menemukan kadar
median CRP lebih tinggi pada pasien stroke aterotrombotik, diikuti oleh stroke
kardioemboli. Perbedaan

bermakna

ketika pasien

dibandingkan dengan stroke lacunar dan undertemined.

stroke aterotrombotik

Hasil penelitian ini menunjukkan hubungan bermakna antara kadar Ddimer dengan ukuran infark serebral sesuai dengan penelitian Yang et al, yang
menemukan bahwa ada hubungan positif antara kadar D-dimer dengan volume
stroke. Hasil penelitian ini untuk fibrinogen dan CRP menunjukkan hubungan
bermakna antara kedua penanda dengan ukuran infark sesuai dengan pernyataan
Yigun dan Bakirci yang menemukan pasien dengan infark yang besar di arteri
serebral median dan arteri serebral anterior memiliki konsentrasi fibrinogen dan
CRP yang lebih besar dibandingkan dengan kelompok kontrol. Perbedaan kadar
antara pasien infark arteri serebral posterior dengan kontrol tidak ditemukan.
D-dimer, fibrinogen, dan CRP pada penelitian ini memiliki hubungan
bermakna dengan tingkat keparahan stroke dan kecacatan yang sesuai dengan
penelitian Zi dan Shuai yang menemukan peningkatan kadar D-dimer plasma
pasien stroke iskemik akut pada saat masuk akan meningkatkan keparahan stroke
menurut definisi skor NIHSS. Sama halnya dengan penelitian Ufuk et al yang
menemukan hubungan yang bermakna antara kadar fibrinogen pasien dengan skor
tingkat keparahan stroke.
D-dimer, fibrinogen dan CRP pada penelitian ini memiliki hubungan
bermakna dengan outcome yang buruk selama 30 hari, sesuai dengan penelitian
Yang et al., yang menemukan peningkatan kadar D-dimer sebagai penanda
prognostik jangka pendek untuk outcome dan kematian pada pasien stroke
iskemik akut. Hal ini mirip dengan penelitian De Zoppo et al., yang menemukan
proporsi pasien dengan outcome fungsional menurun sejalan dengan peningkatan
kadar fibrinogen awal dan pasien dengan kadar fibrinogen <450 mg/dL memiliki
outcome yang lebih baik. Sesuai dengan penelitian ini, Hamidon et al.,
menemukan bahwa peningkatan kadar CRP pada stroke iskemik akut merupakan
prediktor tingkat kecacatan selama 1 bulan dan berhubungan dengan infark besar.
KESIMPULAN
Penanda pada peneliti ini memiliki dasar yang kuat bedasarkan penjelasan
patofisiologi yang mendasari stroke iskemik. Peneliti menemukan bahwa hasil
yang diberikan oleh penanda ini sangat berguna dalam mendeteksi etiologi pasien
stroke serebrovaskular akut. Informasi ini dapat menjadi alasan rasional yang

10

digunakan untuk memilih perawatan yang optimal dan dapat membantu

mengelompokkan pasien dalam uji klinis penanganan stroke.

11