SISTEMA DEL COMPLEMENTO

ORLANDO ROCHELLS
RONALD ALEJANDRO RAMIREZ
JORGE LUIS ARCHILA GUERRERO

GRUPO A INMUNOLOGIA MDICA

PRESENTADO A:
Dr. CRISTOBAL ZAMBRANO PARADA
BACTERIOLOGO U JAVERIANA
ESP. ADM. Y DOCENCIA UNIVERSITARIA UDES

UNIVERSIDAD DE PAMPLONA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
FACULTAD DE SALUD
2015

TABLA DE CONTENIDO

1. Introduccin
2. Glosario
3. Generalidades sobre la activacin y regulacin del Sistema del Complemento
3.1. Ruta clsica: algunos detalles moleculares
3.2. Ruta alterna: algunos detalles moleculares
3.3. Fase terminal: generacin del complejo destructor de membranas
4. Complemento y Enfermedad

INTRODUCCION

En este resumen abordaremos un tema muy interesante llamado Sistema del Complemento el
cual es un sistema extremadamente pleiotrpico conformado por una gran variedad de protenas
aproximadamente alrededor 40 protenas, que interrelacionan en el sistema inmune mltiples
funciones efectoras, frecuentemente mediadoras de mecanismos inflamatorios. Durante su
activacin se generan tres grupos de pptidos con funciones que, en condiciones fisiolgicas,
promueven la fagocitosis, la inflamacin, la destruccin de membranas biolgicas de agentes
agresores y la estimulacin tanto de mecanismos inmunes innatos, como adquiridos. Estos
complejos son estructuras macromoleculares anfifilicas, que se insertan en membranas biolgicas
agresoras, generando verdaderos tubos o canales que causan profundas alteraciones en las
membranas, culminando con la lisis celular. La activacin del sistema es controlada
meticulosamente por protenas presentes en la fase soluble y tambin unida a membranas. Estas
protenas controladoras pueden mediar la degradacin enzimtica de componentes activos,
particularmente C3b y C4b.
El Sistema del Complemento representa un mecanismo srico auxiliar, eficiente de defensa innata.
Es uno de los primeros sistemas de amplificacin biolgica cuyos mecanismos moleculares fueron
descritos en detalle, sirviendo como ejemplo sofisticado y didctico sobre mecanismos de
regulacin proteoltica. Debido a la gran versatilidad de las interacciones protena-protena, la
investigacin sobre su modo de activacin y regulacin ofrece ejemplos importantes sobre la
relacin entre estructura y funcin de protenas, sobre la influencia de la variabilidad gentica y
sobre las consecuencias en clnica mdica.

GLOSARIO

1. "MAC (Membrane Attack Complex): es una estructura tpicamente formado sobre la

superficie de clulas bacterianas patgenas , como resultado de la activacin de la va
alternativa del anfitrin, va clsica , o va lectina del sistema del complemento , y es una de las
protenas efectoras del sistema inmune.
2. Opsonizacin: La opsonizacin por anticuerpos es el proceso por el que se marca a un
patgeno para su ingestin y destruccin por un fagocito. La opsonizacin implica la unin de
una opsonina, en especial, un anticuerpo a un receptor en la membrana celular del patgeno. 1
Tras la unin de la opsonina a la membrana, los fagocitos son atrados hacia el patgeno.

3. Shock anafilctico: La anafilaxia consiste en una reaccin inmunitaria generalizada del

organismo, que constituye una de las complicaciones ms graves y potencialmente mortales.
Se produce en una cierta variedad de situaciones clnicas y es casi inevitable en la prctica
mdica.1 Con mayor frecuencia, es el resultado de reacciones inmunolgicas a los alimentos,
medicamentos y picaduras de insectos, pero la puede inducir un agente capaz de producir una
de granulacin espontnea, sistmica de mastocitos o basfilos.
4. EDTA: tambin denominado EDTA o con menor frecuencia AEDT, es una sustancia utilizada
como agente quelante que puede crear complejos con un metal que tenga una estructura de
coordinacin octadrica. Coordina ametales pesados de forma reversible por cuatro posiciones
acetato y dos amino, lo que lo convierte en un ligando hexadentado, y el ms importante de los
ligandos quelatos.

3. GENERALIDADES SOBRE LA ACTIVACIN Y REGULACIN DEL

COMPLEMENTO

SISTEMA DEL

El complemento puede activarse a travs de dos rutas principales (clsica y alterna) C3 ocupa una
posicin central en el sistema, siendo un objetivo principal de estas rutas el activarloRuta clsica:
Requiere de la participacin de complejos inmunes. Implica la activacin de C1 a C9. Con una sola
excepcin, la secuencia de nmeros refleja la secuencia de pasos en el proceso de activacin. La
excepcin tiene orgenes histricos (C4 es activado antes que C2 y C3, pero C2 y C3 fueron
descubiertos antes que C4). En la ruta clsica, la participacin de iones Ca2+ y Mg2+ es esencial.
En ausencia de estos iones la activacin no ocurre.
Ruta alterna: Su objetivo tambin es activar a C3. No requiere la participacin de C1, C2, C4, ni de
complejos inmunes. Participan, en cambio, los factores B, D y properdina (P). Requiere de la
participacin de Mg2
Relacionado con la Regulacin El sistema del complemento, por su potencial destructor para el
hospedero, debe ser cuidadosamente regulado. Este trabajo es realizado por varias protenas que
funcionan en diferentes puntos de la cascada. Estas protenas estn presentes en el suero o
unidas a membranas biolgicas. Las mejor caracterizadas son:
En el suero: a) Inhibidor de C1 (C1INH) b) C4 binding protein (C4-bp) (Protena ligante de C4) c)
Inactivador de C3b y C4b (I) d) Factor H (H) e) Protena S f) Inactivador de anafilotoxinas g) SP40,
40 h) Properdina (P)
Como parte integral de membranas o actuando sobre ellas: a) CR1 : Receptor de C3b y C4b b)
DAF: "Decay accelerating factor". (Factor acelerador del decaimiento, de convertasas). c) CR2:
Receptor de C3d y C3dg, iC3b d) MCP: "Membrane Cofactor Protein" (Protena cofactor de
membrana)
Uno de los aspectos ms importantes y caractersticos del sistema del complemento es que,
despus de la activacin, las molculas de C3b y C4b tienen un tiempo muy corto (fracciones de
segundo) para unirse covalentemente a la membrana atacada. Si no lo hacen, decaen. A nivel
molecular, esto significa que el sitio de unin neoformado tiene vida corta. Este sitio es
hidroflico y aparece despus de la fragmentacin de las molculas por C1s (C4) o por C4b,2b
(C3).
Las C3 y C5 convertasas de las rutas clsica y alterna son funcionalmente homlogas a) Es
posible que C3 y C4 sean productos de genes duplicados ya que existe alta homologa de
secuencia primaria en los vecindarios de los enlaces tioster en la cadena alfa de ambas
molculas. En otras palabras, la homologa va ms all de la presencia del cido glutmico y de la
cistena involucrados en el enlace. b) En ambas convertasas de C3, C3b o C4b actan como
cofactores de las enzimas (C2b o Bb). c) Es posible que tanto en las C3 convertasas como
en las C5 convertasas de ambas rutas, las proenzimas (C2, B) sean productos de genes
duplicados. d) Las convertasas de C5 clsicas y alternas no difieren en lo fundamental. En la
alterna, C4b es reemplazado por molculas de C3b que, posiblemente, representan una
duplicacin gnica de C4 o viceversa. e) Los productos de la accin de las convertasas clsicas y
alternas son los mismos.

3.1. Ruta clsica: algunos detalles moleculares

La presencia o generacin de complejos antgeno - anticuerpo desencadena la cascada a travs
de la etapa de reconocimiento, que requiere la participacin de C1. C1 est formado por las
subunidades q, r, s. El reconocimiento mismo es efectuado por C1q. Al microscopio electrnico,
C1q tiene una estructura con un notable parecido a un ramo de 6 tulipanes.
Las IgG no activan al complemento cuando estn libres en el suero porque C1q debe formar un
complejo con 2 molculas de Ac cuyos fragmentos Fc deben estar a una distancia crtica de 3040 nm. Se ha demostrado experimentalmente que el nmero de pares de molculas de IgG
adecuadas para unir C1q, aumenta exponencialmente cuando el nmero total de molculas de IgG
unidas aumenta linealmente.
La IgM, al reaccionar con antgenos sobre una membrana celular cambia su estructura plana a
una forma tridimensional, semejante a un corchete, exponiendo el dominio CH3 que une la porcin
globular de C1q. Con antgenos solubles, o en ausencia de antgenos, tender a asumir la forma
plana. La IgM es la molcula diseada para mediar el ataque temprano de membranas
biolgicas por parte del complemento.
Activacin de C4 y C2 :Esta etapa cumple al menos 3 funciones, todas derivadas de la asociacin
covalente de C4b y C3b sobre la superficie activante: a) Se facilita la fagocitosis a travs de la
unin a los receptores para C3b y C4b presentes en la superficie de los fagocitos profesionales
(CR1). b) Se genera C3 y C5 convertasas, utilizando C4 y C2, de modo que la activacin pueda
proseguir hasta la activacin de C3 y C5. c) El depsito covalente de C3 y C5, direcciona los
antgenos hacia rganos linfoides, facilitando as la induccin de la respuesta inmune especfica.
3.2. ACTIVACIN DE LA RUTA ALTERNA
La ruta alterna proporciona al hospedador un mecanismo de defensa innata, muy efectivo. Este
mecanismo se realiza en ausencia de anticuerpos. Ruta de las lectinas. La manosa de la superficie
bacteriana se une a MBL (mannose binding ligand). La MASP2 (MBL-associated serine
protease, forma dimrica), forma complejo con MBL (MBL - MASP2) que hidroliza a C2 y C4. Se
muestra adems la activacin de la ruta clsica a travs de un complejo antgeno-anticuerpo (AgAc). especficos, caracterstica fundamental de esta ruta, al igual que la ruta de las lectinas.
Difiere de la ruta clsica mediada por anticuerpos, en que proporciona una lnea de defensa que
est inmediatamente disponible pues no requiere de inmunizacin previa
Una de las consecuencias inevitables del inicio de los mecanismos de amplificacin descritos,
anteriormente, es la generacin de una gran cantidad de molculas C3b que se unen
indiscriminadamente a clulas del organismo Si agresor activador y a clulas del hospedador (no
activadoras o inocentes o bystanders). En el hospedador existe una serie de protenas
reguladoras que inactivan rpidamente a las molculas de C3b que atacan a sus propias clulas.
Estas protenas reguladoras estn presentes en el plasma y tambin como protenas integrales de
las membranas celulares del hospedador.

Las caractersticas principales de las protenas que participan en la ruta alterna son las
siguientes:B: Contiene histidina, cido esprtico y serina en posiciones homlogas con otras serino
proteasas. Sin embargo, en el extremo amino terminal tiene 300 residuos adicionales con
secuencia diferente a las de otras serino proteasas. Esta es tambin una caracterstica de C2. D:
Circula en forma activa. Es una proteasa altamente especfica, ya que su nico substrato conocido
es B. Rompe un enlace Arg-Lys en B slo cuando est unido a C3b, liberando el fragmento Bb.
Juega un papel similar al de C1s de la ruta clsica. No se sabe si hay homologa de secuencia
primaria entre estas dos enzimas. H: Cofactor regulador negativo. Se une a C3b y slo en estas
condiciones, la cadena alfa de ste se torna sensible a la digestin por I. I: Serino proteasa que
acta como factor regulador negativo. Digiere las cadenas alfa de C3b y C4b. Requiere de los
cofactores H, (sobre C3b), CR1 (sobre C3b y C4b, ambos unidos a membranas) y C4-bp (sobre
C4b, en fase fluida), para ejercer su funcin enzimtica. P: Regulador positivo. Existe en dos
formas, activa e inactiva. Se activa en presencia de C3b,Bb (C3b convertasa alterna) y estabiliza
este complejo. Tambin estabiliza a la C5 convertasa alterna, (C3b)n,Bb

Activacin de la Ruta Alterna

Se desconoce el mecanismo exacto de generacin de las primeras molculas de C3b
metaestables (enlace tioster activado). Est claro que participan slo las seis molculas
mencionadas. Los pasos ms aceptados se ilustran en la figura 18-11. Se distinguen cuatro
etapas: Iniciacin, Depsito de C3b, Reconocimiento y Amplificacin.
a) Iniciacin. En la Iniciacin se generara una forma de C3 alterado por hidrlisis de su enlace
tioster (sin proteolisis de la cadena alfa, como ocurre en la ruta clsica y en la ruta de las lectinas).
Designaremos a este C3 como C3(H20). Se formara muy lentamente en soluciones acuosas
fisiolgicas (0,005% del C3 disponible) o 50 - 100 ng/ml (cercano a la concentracin de D). La
concentracin de C3 es 1 - 2 mg/ml en todas las especies vertebradas estudiadas. En la ruta
alterna, C3(H2O), tendra todas las propiedades funcionales de C3b excepto que, por un perodo
corto de tiempo, esta protena sera resistente a la inactivacin por H e I, dado que mantiene

intacto el extremo amino terminal de su cadena alfa. C3(H2O) forma un complejo con B nativo, en
presencia de concentraciones fisiolgicas de Mg2+. Esta propiedad aparece inmediatamente
despus de la hidrlisis del enlace tioster. El complejo C3(H2O),B es activado por D formndose
una C3 convertasa de fase fluida C3(H2O), Bb. (Ntese que en esta enzima C3 no ha sido
digerido proteolticamente). Esta C3 convertasa de fase fluida es la primera enzima capaz de
generar C3b metaestable. La enzima misma est confinada a la fase fluida (a diferencia de la ruta
clsica y de las lectinas, donde la C3 convertasa, C4b, 2b, est confinada a la superficie de la
clula atacada, unida covalentemente a travs de C4b). El C3b metaestable generado puede
difundir durante 60 seg, hasta encontrar una superficie receptiva.
b) Depsito de C3b. La habilidad del enlace tioster del C3b metaestable para reaccionar con una
amplia variedad de carbohidratos (grupos hidroxilos), protenas (grupos aminos), capacita a esta
ruta para depositar C3b sobre una amplia gama de microorganismos. Es muy posible entonces
que el primer factor de resistencia del hospedero que encuentra un microorganismo invasor, es
C3b, generado constantemente por C3(H2O), Bb en fase fluida. C3b se unir covalentemente a su
superficie y lo har apetecible para los fagocitos profesionales.

c) Reconocimiento. La discriminacin entre la Activacin de la Ruta Alterna. En este proceso se

distinguen 4 etapas: Iniciacin, Depsito de C3b, Reconocimiento y Amplificacin.
activadores y no activadores ocurre poco despus del depsito inicial de C3b. Esta discriminacin
es el resultado de una capacidad diferencial de los factores reguladores para controlar el proceso
de amplificacin, dependiendo si se trata de una superficie activadora o no activadora. En general,
C3b en fase fluida y C3b unido a superficies o membranas del hospedador (no activadores por
definicin) es rpidamente inactivado por H e I. En cambio, cuando C3b se une a partculas
invasoras activantes, la C3 y C5 convertasas son protegidas de la destruccin mediada por las
protenas reguladoras de la fase fluida.
3.3. Fase terminal: generacin del complejo destructor de membranas
C5 no tiene enlace tioster a pesar de tener homologa de secuencia primaria con C4, C3 y alfa 2
M. Por lo tanto, no forma enlaces covalentes con membranas. El pilar C5b-8 se encuentra unido,
por medio de C5b, a C3b de las convertasas de C5 clsica o alterna. A su vez, ese C3b se
encuentra unido covalentemente a la superficie de la clula agresora. Esta transicin es una
caracterstica que define a las protenas terminales del complemento. Bsicamente, implica una
serie de interacciones protena-protena que se traducen en el ensamblaje de complejos
macromoleculares heteropolimricos que expresan simultneamente dominios hidroflicos e
hidrofbicos.
Si poli C9 es agregado a una suspensin de glbulos rojos inducir la lisis de stos de manera
similar a como lo hace el MAC. Esta lisis ocurrir incluso si los glbulos rojos y el poli C9 son de
un mismo individuo. En condiciones fisiolgicas. Esto no ocurre, pues el proceso de polimerizacin
de C9 y su insercin a membranas biolgicas requiere de la presencia tutelar de C5b-8, complejo
que acta como aceptor de C9. La polimerizacin de C9 ocurre simultneamente con el
desplegamiento de los monmeros que, en su forma globular hidroflica no activa, tienen un
dimetro de 50Ao. Se genera as una forma alargada anfiflica de 160Ao de longitud. El

homopolmero tubular formado por C9 en solucin es resistente a la disociacin por SDS. La

estabilidad del tbulo frente a SDS se explica por la generacin de enlaces disulfuro entre los
monmeros. Es probable que esta estabilidad bioqumica de poli C9 es un prerrequisito para que
pueda cumplir su funcin citoltica en el MAC, resistiendo las defensas proteolticas de las clulas
atacadas.
El MAC, insertado en la membrana, ocupa una rea del 10.000 (AO)2. Si se insertan grandes
nmeros de este heteropolmero, por ej. sobre membranas bacterianas, la superficie total de la
bacteria puede aumentar ms de dos veces. Evidentemente, esta expansin dramtica puede ser
devastadora si consideramos slo el efecto mecnico implicado.
1. Entrada de Ca2+ al ambiente intracelular con la activacin indiscriminada de una variedad de
rutas metablicas.
2. Salida K+, entrada Na+. La clula activa una serie de mecanismos de bombeo compensatorio lo
cual conduce a desembolso indiscriminado de ATP, con altos gastos de energa, sucesos que
pueden acelerar la muerte celular. Existen algunos tipos celulares que han desarrollado
mecanismos de escape al ataque por MAC. As, las bacterias Neisseria gonorrhea, Salmonella
minesota, ciertos tipos de Escherichia coli, y algunas lneas de clulas neoplsicas, activan el
complemento, hasta la formacin del MAC, pero, usando diferentes mecanismos, resisten la
accin de este complejo.
4.

COMPLEMENTO Y ENFERMEDAD

El sistema del complemento ha evolucionado como un medio rpido para destruir agentes
agresores, ya sea directamente lisndolos o, indirectamente, mediando la activacin de clulas
fagocticas profesionales. El arte del sistema del complemento consiste en focalizar la accin ltica
y opsonizante sobre membranas biolgicas de agresores. Esta tarea no es trivial, considerando
que las distancias entre membranas de clulas propias, inocentes, y clulas agresoras,
culpables, son frecuentemente virtuales. Por lo tanto, el complemento puede, accidentalmente,
mediar dao a tejidos propios. Durante la activacin del sistema se generan una serie de
fragmentos flogsticos que en situaciones particulares pueden mediar inflamaciones severas. Ms
conocidas son las consecuencias patolgicas de las deficiencias en componentes del sistema. As,
las deficiencias de C3, gentica o derivada de la accin de protenas reguladoras, conduce a
problemas de opsonizacin, que se manifiestan en susceptibilidad aumentada a una serie de
infecciones. Las deficiencias parciales de MBL conducen a infecciones piognicas que afectan
principalmente a nios que ya han perdido la inmunidad pasiva materna. Las deficiencias
asociadas con componentes del MAC se asocian con infecciones principalmente con Neisseria.
Deficiencias de C1q, C1r, C1s, C4 y C2: Se asocian con enfermedades tipo lupus eritematoso
sistmico (SLE). La patogenia de estas enfermedades estara asociada con la capacidad del
complemento para solubilizar complejos inmunes. La deficiencia del inhibidor de C1r y C1s (C1INH) conduce a una activacin descontrolada de las serino proteasas, lo que conduce a
angioedema hereditario, enfermedad que afecta principalmente a mujeres. Finalmente, la
interaccin de MBL con IgA polimrica podra explicar el depsito de protenas del complemento en
nefropatas mediada por IgA.

CONCLUSIONES

El cuerpo humano, como ya hemos aprendido a lo largo del curso ha desarrollado mecanismos
para mantener su integridad. Uno de ellos, el sistema del complemento con una funcin crucial en
marcaje y eliminacin de agentes que pueden causar dao al organismo siempre est atento y con
una gran capacidad de amplificar la seal sabiendo que es una reaccin sucesiva se da la
cascada.
El Complemento es un sistema extremadamente pleiotrpico conformado por alrededor de 40
protenas, que interrelacionan en el sistema inmune mltiples funciones efectoras, frecuentemente
mediadoras de mecanismos inflamatorios. Durante su activacin se generan tres grupos de
pptidos con funciones que, en condiciones fisiolgicas, promueven la fagocitosis, la inflamacin, la
destruccin de membranas biolgicas de agentes agresores y la estimulacin tanto de mecanismos
inmunes innatos, como adquiridos.
El organismo humano debe mantener un nivel de tolerancia para con lo propio, el complemento
como efectivo es una forma muy agresiva y se debe mantener un control y se habla de un control
como srico y tambin a nivel membranal, el marcaje respectivo lo que potencia la accin de
clulas fagociticas y de presentacin.
El Sistema del Complemento representa un mecanismo srico auxiliar, eficiente de defensa innata.
Es uno de los primeros sistemas de amplificacin biolgica cuyos mecanismos moleculares fueron
descritos en detalle, sirviendo como ejemplo sofisticado y didctico sobre mecanismos de
regulacin proteoltica. Debido a la gran versatilidad de las interacciones protena-protena, la
investigacin sobre su modo de activacin y regulacin ofrece ejemplos importantes sobre la
relacin entre estructura y funcin de protenas, sobre la influencia de la variabilidad gentica y
sobre las consecuencias en clnica mdica.

BIBLIOGRAFIA

Ivan PalomoG, Arturo Ferreira V, Cecilia Seplveda, Fundamentos de Inmunologa Bsica y

Clnica. Editorial Universidad de Talca. Chile. 2009