Anda di halaman 1dari 13

JOURNAL READING

Umbilical Cord Manusia yang Berasal dari Stem Sel Mesenkim Menekan
Proliferasi Berlebihan Sel sel Otot Polos Arteri Pulmonalis pada Tikus
dengan Hipertensi Pulmonal

Disusun Oleh :
Norma Mukti Bimacahya

G99151041/E-19

Desvian Adi Nugraha

G99151042/E-20

Pembimbing :
Sri Lilijanti W, dr, Sp.A(K)

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK


FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSDM
SURAKARTA
2016

HALAMAN PENGESAHAN

Journal Reading ini disusun untuk memenuhi persyaratan kepaniteraan klinik


Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RS Dr
MOEWARDI:

Hari, tanggal:

Juni 2016

Disusun Oleh :
Norma Mukti Bimacahya

G99151041/E-19

Desvian Adi Nugraha

G99151042/E-20

Mengetahui dan menyetujui,


Pembimbing Journal Reading

Sri Lilijanti W, dr, Sp.A(K)

Umbilical Cord Manusia yang Berasal dari Stem Sel Mesenkim Menekan
Proliferasi Berlebihan Sel sel Otot Polos Arteri Pulmonalis pada Tikus
dengan Hipertensi Pulmonal

Abstrak: Peradangan dan proliferasi berlebih dari sel otot polos arteri pulmonalis
(pulmonary artery smooth muscle cells atau PASMCs) diduga menjadi faktor
patologis utama kejadian hipertensi pulmonal (PH). Meskipun transplantasi stem
sel mesenkim (MSC) dapat meningkatkan PH dalam banyak model hewan
percobaan, mekanisme yang tepat dari MSC untuk menekan peradangan terkait
proliferasi berlebihan dari PASMCs belum sepenuhnya jelas. Di sini kami
menyampaikan bahwa MSC menekan proliferasi berlebihan dari PASMCs dalam
kasus PH melalui jalur TNF- / CaN/ NFAT. Dengan transplantasi umbilical cord
manusia yang berasal dari MSC (UC-MSCs) ke monocrotaline (MCT) pada tikus
dengan PH, dan merekayasa lingkungan in vitro yang terdiri dari MSC, sel T aktif
dan PASMCs, kami menilai efek terapi dari MSC pada PH dan perubahan faktor
yang berhubungan di jalur TNF- / CaN / NFAT. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa transplantasi MSC bisa meningkatkan aspek hemodinamik dan histologi
dalam perkembangan kelainan PH yang disebabkan oleh MCT. Selanjutnya,
dalam sistem co-cultur in vitro, MSC bisa menekan produksi sel T dari TNF-
dan mengurangi tingkat kalsium intraseluler dalam PASMCs dan ekspresi NFATc2
sehingga menekan aktivasi NFATc2 dan akhirnya bisa mencapai efek penekanan
pada proliferasi PASMCs. Efek regulasi serupa dengan MSC dapat diamati
dengan adanya infliximab in vitro dan TNF- rekombinan masih bisa dapat
mempromosikan proliferasi PASMCs lewat jalur CaN/ NFAT. Bahkan di bawah
efek supresi dari MSC. MSC menekan inflamasi yang terkait proliferasi berlebih
dan renovasi PASMCs melalui jalur TNF- / CaN / NFAT pada PH.
Kata kunci : Mesenchymal stem cell, hipertensi pulmonal , model, jalur ,
kalsineurin , faktor inti Sel t yang teraktivasi, tumor necrosis factor -

Pengantar
Hipertensi pulmonal (PH) adalah penyakit paru-paru serius dengan angka
kematian yang tinggi. Perubahan struktur dan fungsional utama pada gangguan ini
dapat meningkatkan resistensi pembuluh darah paru. Makin tinggi tekanan arteri
paru akan mengakibatkan peningkatan kerja dari ventrikel kanan dan berakibat
gagal jantung. Bahkan meskipun beberapa gejala klinis PH bisa mereda dengan
obat yang ditargetkan seperti bosentan dan sildenafil, efek jangka panjangnya
belum memuaskan. Karena itu protokol terapi yang lebih efektif untuk penyakit
ini mendesak untuk ditemukan. Seiring dengan kemajuan dalam penelitian,
peradangan dan over- proliferasi dari sel otot polos arteri pulmonalis
( PASMCs ) , sebagai fitur patologis utama PH mungkin menjadi sasaran
menjanjikan untuk pengobatan PH.
Dalam banyak model hewan dan pasien PH ditemukan infiltrasi sel
inflamasi bahkan folikel limfoid tersier terdiri dari sel-sel T , sel B dan sedikit sel
dendritik yang ditemukan di sekitar atau dekat pembuluh paru [ 1-4 ]. Ditemukan
sejumlah besar sitokin dan kemokin seperti interleukin ( IL ) -6, tumor necrosis
factor ( TNF ) - yang diproduksi oleh sel-sel inflamasi dan tingkat sitokin
tertentu bertindak sebagai prediktor hasil pada pasien PH [ 5 ]. Akumulasi sel
inflamasi perivaskular sangat berperan dalam hipoksia vaskular paru [6]. Overproliferasi PASMCs juga memainkan peran penting dalam remodeling vaskuler.
Aktivasi faktor nuclear kalsineurin (CaN) dari T-sel teraktivasi (NFAT) sebagai
jalur proliferasi SMC dapat diamati di banyak kasus PH pada model hewan dan
pasien [7, 8] dan mungkin target terapi untuk PH [8].
Mobilisasi dan masuknya kalsium melalui saluran tertentu pada membran
SMC meningkat jelas dirangsang oleh beberapa sitokin pada reseptor permukaan
sel yang digabungkan dengan fosfolipase C. Tingginya kadar kalsium dalam
sitoplasma bisa mengaktifkan NFAT dan kemudian memulai proliferasi SMCs [9].
TNF- dapat meningkatkan kadar kalsium sitosol terionisasi oleh masuknya
kalsium eksternal dan rilis dari endosomal di endotel sel [10] tetapi apakah efek
yang sama dari TNF- dapat diamati di SMCs masih belum pasti. TNF- bisa
meningkatkan proliferasi SMCs [11]. Meskipun mekanisme tidak jelas, kami

berspekulasi bahwa aktivasi NFAT diinduksi oleh peningkatan kalsium


sitoplasma. TNF-, diproduksi oleh sel inflamasi di sekitar paru pada kasus PH,
bisa mengaktifkan NFAT sehingga memulai over-proliferasi SMCs dan renovasi
vaskular paru.
Stem sel mesenchymal (MSC) sebagai sel primitif dengan potensi
diferensiasi multi-keturunan dan pembaruan diri jelas bisa menurunkan produksi
sitokin pro inflamasi, seperti TNF- dan IFN-, ketika dirangsang sel CD4 + T
teraktivasi [12]. Dan efek imunosupresif MSC ini sangat terkait dengan
kemampuan mereka sebagai sitokin imunoregulator dan sekresi PGE2 [12]. Efek
imunosupresif MSC menarik banyak perhatian utamanya dalam hal gangguan
kekebalan tubuh, seperti penyakit autoimun dan penyakit graft-versus-host [13,
14]. Selain itu MSC bisa meredakan PH pada hewan model eksperimental [15,
16]. Namun, sampai sejauh mana efek terapi masih belum diketahui. Dalam
penelitian ini, dengan menggunakan model tikus dengan monocrotaline (MCT)
yang mengalami PH dan digunakan MSC umbilical cord (UC-MSCs) dengan
PASMCs dan Concanavalin A (ConA) sel T teraktivasi, kami menilai adanya efek
penekan dari UC-MSCs pada proliferasi PASMCs. Faktor-faktor pada jalur TNF-
/ CaN/ NFAT, termasuk TNF- pada jaringan paru-paru dan supernatan dari sel
kultur, kadar sitoplasma kalsium di PASMCs, ekspresi dan aktivasi CaN, NFAT,
juga dievaluasi. Ini membantu memahami mekanisme MSC dalam proliferasi
PASMCs pada PH.
Bahan dan metode
1.

UC-MSCs manusia dan hewan percobaan


Semua studi telah disetujui oleh Dewan Institutional Guiyang Medical
College, dan pendonor telah mendapat informed consent tertulis. UC-MSCs
diisolasi dan diidentifikasi sesuai protokol yang dijelaskan sebelumnya [17].
Tikus betina Sprague Dawley-(SD) dengan berat sekitar 200 gram yang
bertempat di (SPF) unit tertentu bebas patogen dari Laboratorium Hewan
Pusat di Rumah Sakit Tianjin.

2.

Pembentukan model tikus dengan PH dan pemeriksaan hemodinamik dan


patologi
Dua puluh empat tikus dibagi secara acak menjadi beberapa model kelompok;
kelompok transplantasi MSC dan kelompok kontrol, 8 tikus dalam setiap
kelompok. Tikus diberikan suntikan subkutan tunggal MCT (60 mg / kg,
sistem sigma, USA) untuk menginduksi PH [18]. Fosfat buffered saline
(PBS) digunakan sebagai kontrol. Lima hari setelah injeksi MCT, 106 MSC
ditransplantasikan satu kali ke tikus via vena ekor. Untuk mengamati
distribusi MSC di paru-paru, 2 tikus tambahan menerima transplantasi MSC
prelabeled dengan CM-Dii (Invitrogen, USA) di bawah protokol yang sama.
Tetap diberikan paraformaldehyde 10% atau tertanam dalam medium dalam
suhu (-80) C. Pemeriksaan patologi paru-paru dan ketebalan dinding medial
arteriol paru (WT) dilakukan menurut penelitian sebelumnya [19].

3. Pewarnaan imunohistokimia untuk TNF- di jaringan paru-paru pada bagian


jaringan yang diparafinisasi dan rehidrasi. Kemudian inkubasi dengan Triton
X-100 0,3% dan hidrogen peroksida 3% semalam pada suhu 4 C dengan
antibodi poliklonal primer kambing terhadap TNF- (1: 400, Santa Cruz
Biotecnology, USA). Setelah diinkubasi dengan kelinci terbiotinilasi antikambing antibodi sekunder (1: 100, Boster, Cina) selama 30 menit,
immunoreactivity yang terdeteksi oleh 3-amino-9-ethylcarbazole peroksidase
substrat kit (Boster, Cina).
4. Isolasi PASMCs dan sel T SD tikus didapat dari bagian kepala, paru dan
limpa kemudian PASMCs dikultur di medium DMEM / F-12 dengan FBS
10% dan penisilin-streptomisin 100 U / ml menurut metode eksplan jaringan.
Identifikasi PASMCs dilakukan dengan pewarnaan immunofluorescent untuk
aktin otot halus (1: 100, Proteintech, AMERIKA SERIKAT).
5. Lima kelompok dibagi sbb: Grup A (PASMCs saja), Grup B (PASMCs sel +
T), Grup C (PASMCs + sel T + MSC), Grup D (PASMCs + sel T + di fl
iximab) dan Grup E (PASMCs + sel T + MSC + TNF ).
6. 104 PASMCs terpilih diambil dan dikultur selama 24 jam. Supernatan
dibuang dan kemudian dirangsang oleh ConA (10 ug / ml, Sigma, USA).

7. 104 MSC yang disuspensi dengan media 300 ml di ruang modifikasi chamber
(ukuran pori 3 mm), dan ditempatkan pada plate kultur. Selanjutnya,
difliximab (Essex Pharma, Jerman), TNF- monoklonal antibodi, pada
konsentrasi 1 mg / ml digabungkan TNF- (Prospect Biosystems, USA) tikus
pada konsentrasi 10 ng / ml.
Proliferasi PASMCs
3 hari post kultur, supernatan itu dihapus, dan PASMCs dicuci 3 kali dengan PBS.
300 ml media baru yang mengandung 15 ml 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5 (3carboxymethoxyphenyl) - 2- (4-sulfofenil) -2H-etrazolium, garam dalam (MTS,
Promega, USA) ditambahkan dan sel diinkubasi selama 4 jam. Supernatan
dikumpulkan dan kepadatan optik (OD) dibacakan pada lempeng pembaca 490
nm. TNF- dalam plasma dan supernatan dari cocultured sel Plasma dan
cocultured supernatan TNF- diukur dengan uji teknik enzyme-linked
immunosorbeny (ELISA) menggunakan kit dari Perusahaan sesuai dengan
instruksi pemasok.
Konsentrasi kalsium intraseluler
Konsentrasi kalsium bebas intraseluler PASMCs diperiksa menurut penelitian
sebelumnya [20].
Isolasi RNA, reversed transkripsi dan PCR real time
RNA total dari PASMCs diekstraksi oleh E.Z.N.A. RNA total Kit I (OMEGA,
USA), kemudian ditranskrip ke cDNA oleh MLV RT kit (Invitrogen, AMERIKA
SERIKAT). Analisis real-time polymerase chain reaction (PCR) dan NFATc2
dilakukan oleh Platinum SYBR Hijau qPCR SUPERMIX-UDG w / ROX
(Invitrogen, USA) dengan Applied Biosystems 7300 Real-Time PCR.
Primer yang tercantum dalam Tabel 1

Aktivasi NFATc2
PASMCs

dan

cryosections

serial

um

yang

difiksasi

dalam

paraformaldehyde 4 % selama 10 menit . Setelah diinkubasi secara berurutan


dengan 0,3 % Triton X - 100 dan 1 % bovine serum albumin ( BSA ) , bagian ini
diinkubasi selama 1 malam pada suhu 4C dengan antibodi monoclonal tikus
NFATc2 ( 1 : 100 , Novus Biologicals , USA ) . Dan kemudian, ada bagian yang
diinkubasi selama 2 jam dengan fluorescein isothiocyanate ( FITC ) domba
terkonjugasi anti -tikus imunoglobulin G ( 1 : 100 , Pro teintech , USA ) . Setelah
10 detik inkubasi dengan DAPI ( 1 mg / ml ) , bagian ini dinilai dengan
mikroskop confocal laser scanning.
Analisis Statistik
Data disajikan sebagai mean SD , dan SPSS software ( versi 17.0 )
digunakan untuk analisis statistik. Diferensial dibandingkan dengan menggunakan
One - Way ANOVA test . Nilai P < 0,05 dianggap signifikan secara statistic.
Hasil Penelitian
Identifikasi MSC dan PASMCs
UC - MSCs manusia menunjukkan bentuk khas fibroblastik ( Gambar 1A )
, dan diidentifikasi oleh kemampuan dari diferensiasi osteogenik ( Gambar 1B )
dan adipogenik ( Gambar 1C ) dan fenotip spesifik (Gambar 1D ).
PASMCs tikus telah menunjukkan bentuk khas dari hill and valley (bukit
dan lembah) saat dikultur in vitro ( Gambar 1F ) dan diidentifikasi dengan
pewarnaan immunofluorescent untuk aktin otot polos ( Gambar 1G ) .

MSC meningkatkan abnormalitas hemodinamik dan histologis pada tikus PH


Dua hari setelah transplantasi CM Dil labeled MSC , ditemukan
beberapa sel dengan CM - Dil positif di paru-paru ( Gambar 2A ) . Tapi lebih
banyak sel yang ditemukan di limpa ( Gambar 2B ) .

Dua puluh satu hari setelah injeksi subkutan MCT , The RVSP di
kelompok model meningkat signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol
( Gambar 2D ) , dan MAoP menurun ( Gambar 2E ) . Pemeriksaan histologi juga
menunjukkan hipertrofi otot medial arteriol paru dengan jelas (Angka 2C ) , dan
WT meningkat (Angka 2F ) . Dengan transplantasi dari MSC , abnormalitas
hemodinamik dan histologis dapat dibuktikan dengan jelas .
MSC menghambat TNF - dan NFATc2 ativationin MCT yang diinduksi PH
Dalam kelompok model ,level TNF- dalam plasma dan jaringan paru
semua meningkat (gambar 3A-C). Sementara itu, ekspresi tinggi NFATc2 dapat
diamati pada arteriol paru, yang sebagian besar didistribusikan dalam nukleus,
sehingga menunjukkan aktivasi NFATc2 ( Gambar 3D ) . Dengan transplantasi
MSC , level

TNF menurun secara signifikan , dan aktivasi NFATc2 juga

dihambat
MSC ditekan TNF - dan proliferasi dari PASMCs di sistem co-culture
Dalam sistem co-culture , ConA yang distimulasi sel T dapat
menghasilkan tingkat tinggi, dan potensi proliferasi PASMCs co-culture
meningkat dengan jelas jika dibandingkan dengan PASMCs yang dikultur secara
sendiri. Tapi efek ini dapat dihambat secara efektif oleh MSC atau infliximab .
Namun , meskipun dihambat oleh MSC , keberadaan TNF masih memiliki
kemampuan untuk merangsang proliferasi PASMCs ( Gambar 4A , 4B ) .

MSC menurunkan tingkat kalsium intraselular di PASMCs dan menurunkan


ekspresi CaN dan NFATc2
Ketika co-culture dengan ConA yang distimulasi sel T, konsentrasi
kalsium bebas intraseluler PASMCs meningkat jelas dibandingkan dengan di
PASMCs yang dikultur sendiri. Selain itu, ekspresi CaN dan NFATc2 meningkat.
Tapi ini efek bisa ditekan secara signifikan oleh MSC atau infliximab .Namun,
TNF masih bisa meningkatkan konsentrasi kalsium bebas intraseluler dari
PASMCs , dan meingkatkan ekspresi CaN dan NFATc2 , meskipun di bawah efek
supresif dari MSC ( Gambar 4C - E ) .

MSC menekan aktivitas CaN dan aktivasi NFATc2 di PASMCs


Ketika co-culture ConA yang distimulasi sel T , aktivitas CaN intraseluler
di PASMCs meningkat dengan jelas , dan mayoritas NFATc2 ditranslokasi ke
nukleus , yang berarti aktivasi NFATc2 . MSC atau infliximab bisa menekan
semua aktivitas CaN intraseluler dan aktivasi NFATc2 secara efektif . Tapi TNF
masih bisa meningkatkan aktivitas CaN instraseluler di PASMCs dan
mengaktifkan NFATc2 meskipun di bawah efek supresi dari MSC ( Gambar 4F ,
4G ) .
Diskusi
Dalam penelitian ini, dengan menggunakan model tikus dari PH, kami
telah menunjukkan bahwa, transplantasi manusia UC-MSCs penurunan TNF
tingkat di paru-paru dan menghambat aktivasi CaNNFAT di arteriol paru, yang
pada gilirannya menekan lebih-proliferasi arteriol paru SMCs dan renovasi
vaskular, sehingga hemodinamik dan histologi yang meningkat dalam
perkembangan MCT diinduksi PH. Untuk lebih memperjelas mekanisme yang
MSC menekan over-proliferasi PASMCs di PH, sistem co-culture terdiri dari
MSC, sel T dan PASMCs didirikan. Melalui sistem kokultur, kami telah

menunjukkan bahwa, MSC ditekan produksi TNF dalam sel T, mengurangi


kalsium intraseluler tingkat di PASMCs, down-mengatur ekspresi dapat dan
NFATc2, dan ditekan aktivitas dapat dan aktivasi NFATc2, yang akhirnya
menyebabkan efek supresif untuk proliferasi dari PASMCs.
Sebagai bagian dari sel stroma induk, MSCs dapat ditemukan di hampir
semua jaringan, dan berbagi sama karakteristik biologis, termasuk self-renewing
dan potensi diferensiasi multi-garis keturunan. Meskipun mereka pertama kali
diisolasi dari sumsum tulang [21], MSC telah dilaporkan diisolasi dari tali pusat
[17], plasenta [22], kabel darah [23] dan jaringan adiposa [24] sehingga jauh. Di
antara MSC ini dengan asal-usul beragam, sumsum tulang MSCs berasal telah
disukai di banyak percobaan klinis dan hewan eksperimen. Namun, itu tertentu
keunggulan dari UC-MSCs dalam hal rasa sakit, non-invasif, tak ada salahnya
untuk donor, lebih cepat pertumbuhan menilai dan lebih besar ekspansi
kemampuan [17,25] tampaknya untuk menjamin potensi menjanjikan dari mereka
masa depan, meskipun dari itu fakta bahwa sel ini telah jarang digunakan di
pembelajaran di percobaan klinis. Karenanya, dalam penelitian ini, UC-MSCs
yang dipelajari sebagai pengobatan yang potensial dari PH. Itu Hasil
menunjukkan bahwa, transplantasi UC-MSCs secara signifikan meningkatkan
hemodinamik dan histologic parameter di itu deret dari MCT diinduksi PH.
Serupa terapeutik Efek dari UC-MSCs ke PH telah dijelaskan dalam penelitian
sebelumnya [15, 16], sementara mekanisme yang tepat belum dijelaskan.
Hipotesis bahwa transplantasi eksogen MSC bisa berdiferensiasi menjadi
jaringan paru-paru jenis selama perbaikan telah dipertanyakan, karena isu ceruk
untuk MSC untuk tinggal masa injury mungkin menjadi kendala untuk mereka
engraftment atau diferensiasi [26]. Dan MSC AC Media bisa juga secara
substansial menipiskan cedera paru yang disebabkan oleh hipoksia [27]. Oleh
karena itu hipotesis bahwa MSC memainkan efek protektif melalui mekanisme
parakrin dominan tampaknya lebih diterima. Dalam studi sebelumnya, kita sudah
menunjukkan bahwa MSC co- culture dengan diaktifkan CD4 +T sel mengurangi
itu produksi dari inflamasi sitokin jelas, dan Kegiatan imunosupresif MSC sangat
terkait dengan kemampuan mereka untuk sekresi immunoregulatory sitokin dan

PGE2 [12]. Itu Penelitian ini in vivo juga menunjukkan bahwa transplantasi
eksogen MSC menurunkan tingkat TNF oleh aktivitas imunosupresifnya, dan
pada latar belakang ini hipertrofi medial otot paru arteriol dan remodeling
dicegah. Sementara itu, sebagai faktor regulasi penting proliferasi SMCs, aktivasi
NFATc2 ditekan secara signifikan. karena MSC lebih ditemukan di limpa tapi
tidak di paru-paru, ini Fenomena mungkin dapat sebagian mengkonfirmasi
hipotesis bahwa MSC mengatur respon sel T dalam situs paru [25]. Tapi apakah
limpa, yang sebagai reservoir T sel, adalah salah satu situs regulasi yang paling
penting, tidak pasti dalam penelitian ini.
Untuk lebih menjelaskan bagaimana aktivitas imunosupresif dari MSC
mempengaruhi pengaktifan proliferasi dari PASMCs dan renovasi, co-culture
sistem in vitro terdiri dari PASMCs, sel T dan MSC didirikan. Dengan menilai
faktor terkait proliferasi dari PASMCs di jalur TNF / dapat / NFAT, kita bisa
lebih memahami mekanisme penekan MSC di proliferasi PASMCs yang terlibat
dalam PH. Hasil penelitian menunjukkan bahwa produksi TNF sel T meningkat
secara signifikan dibawah stimulasi dari ConA. Tinggi tingkat TNF dapat
meningkatkan masuknya kalsium dan konsentrasi kalsium intraseluler di
PASMCs, dan kemudian ekspresi NFAT dapat menigkat, dipromosikan aktivasi
NFATc2, sehingga memulai dan mempercepat proliferasi dari PASMCs. Karena
dari itu aktivitas imunosupresif dari MSC, produksi TNF sel T menurun secara
signifikan. Faktor-faktor berikut terkait dengan proliferasi PASMCs disebutkan di
atas semua diturunkan. Jadi overproliferation yang dari PASMCs ditekan secara
efektif.
Untuk mengkonfirmasi itu adalah tindakan penghambatan MSC untuk
TNF , tetapi tidak untuk sitokin inflamasi lainnya, yang memainkan peran
penting dalam regulasi proliferasi PASMCs, infliximab dan digabungkan TNF
manusia yang ditambahkan dalam co-culture sistem. EFek pengaturan serupa
dengan MSC dapat diamati dengan kehadiran infliximab, sehingga menunjukkan
pentingnya peran TNF selama proliferasi PASMCs. Selain itu, TNF masih
bisa meningkatkan tingkat kalsium intraseluler dalam PASMCs, dan dapat
mengatur peningkatan ekspresi NFATc2, bisa meningkatkan aktivitas, dan

memajukan pengaktifan dari NFATc2, bahkan di bawah efek supresi dari MSC.
Mengingat semua hasil ini, dalam proses peradangan, MSC mengatur terkait
proliferasi dari PASMCs, makna dari regulasi oleh TNF bisa dikonfirmasi.
Secara bersama-sama, studi ini menegaskan bahwa UC-MSCs mengatur
proliferasi berlebih dari PASMCs di PH, dan mengatur efek aktivitas
imunosupresif MSC, terutama untuk penekanan TNF , dan penghambatan CAN /
NFAT jalur PASMCs. Untuk jangka panjang dari efek pengaturan dan potensi efek
samping harus dikonfirmasi dalam studi di masa depan.