Anda di halaman 1dari 18

LAPORAN AKHIR PRAKTIKUM

TEKNOLOGI FORMULASI SOLID

UJI DISOLUSI

Disusun Oleh : Kelompok 2


Shift A1
Kamis (07.00-10.00)
Nama
Wulan Tresnawati
Ika Khumairoh
Leni Rahmawati
R.A Siti Nur Azizah
Nailil Fadhilah
Gina Andriana
Dewi Setiyowati
Hengki Sutrisno
Chintia pangestu
Faisal bemte A
Larasati Amaranggana

NPM
260110130009
260110130010
260110130012
260110130013
260110130014
260110130015
260110130016
260110130021
260110130033
260110130035
260110130039

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
JATINANGOR
2016

UJI DISOLUSI

I.

Tujuan
1. Dapat mengetahui dan melaksanakan prosedur pengerjaan uji disolusi
2. Dapat mengetahui nilai absorbansi, konsentrasi dan persen disolusi tablet
CTM pada menit ke-5, 10, 15, 30, 45, dan menit ke-60
II.

Teori Dasar
Disolusi obat adalah suatu proses pelarutan senyawa aktif dari bentuk
sediaan padat ke dalam media pelarut. Pelarut suatu zat aktif sangat penting
artinya bagi ketersediaan suatu obat sangat tergantung dari kemampuan zat
tersebut melarut ke dalam media pelarut sebelum diserap ke dalam tubuh.
Sediaan obat yang harus diuji disolusinya adalah bentuk padat atau semi
padat, seperti kapsul, tablet atau salep (Ditjen POM,1995).
Bila suatu tablet atau sediaan obat lainnya dimasukkan dalam saluran
cerna, obat tersebut mulai masuk ke dalam larutan dari bentuk padatnya.
Kalau tablet tersebut tidak dilapisi polimer, matriks padat juga mengalami
disintegrasi menjadi granul-granul, dan granul-granul ini mengalami
pemecahan menjadi partikel-partikel halus. Disintegrasi, deagregasi dan
disolusi bisa berlangsung secara serentak dengan melepasnya suatu obat dari
bentuk dimana obat tersebut diberikan (Martin, 1993).
Mekanisme disolusi, tidak dipengaruhi oleh kekuatan kimia atau

reaktivitas partikel-partikel padat terlarut ke dalam zat cair, dengan mengalami


dua langkah berturut-turut (Gennaro, 1990):
a. Larutan dari zat padat pada permukaan membentuk lapisan tebal yang tetap
atau film disekitar partikel
b. Difusi dari lapisan tersebut pada massa dari zat cair

Langkah pertama, larutan berlangsung sangat singkat. Langkah kedua,


difusi lebih lambat dan karena itu adalah langkah terakhir.
Adapun mekanisme disolusi dapat digambarkan sebagai berikut:
Lapisan film (h) dgn konsentrasi = Cs
Kristal
larutan dengan konsentrasi = Ct

Gambar 2.1 Difusi layer model (theori film)

Pada waktu suatu partikel obat mengalami disolusi, molekul-molekul


obat pada permukaan mula-mula masuk ke dalam larutan menciptakan suatu
lapisan jenuh obat-larutan yang membungkus permukaan partikel obat padat.
Lapisan larutan ini dikenal sebagai lapisan difusi. Dari lapisan difusi ini,
molekul-molekul obat keluar melewati cairan yang melarut dan berhubungan
dengan membrane biologis serta absorbsi terjadi. Jika molekul-molekul obat
terus meninggalkan larutan difusi, molekul-molekul tersebut diganti dengan
obat

yang dilarutkan dari permukaan partikel obat dan proses absorbsi

tersebut berlanjut (Martin, 1993).


Faktor-faktor yang mempengaruhi uji disolusi adalah sebagai berikut :
1. Suhu
Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang
bersifat endotermik serta memperbesar harga koefisien difusi zat.
Menurut Einstein, koefisien difusi dapat dinyatakan melalui persamaan
berikut (Ansel,1985) :

D=

kT
6 r

Keterangan :
D

koefisien difusi

jari-jari molekul

konstanta Boltzman

viskosita pelarut

suhu

2. Viskositas
Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu
zat sesuai dengan persamaan Einstein. Meningginya suhu juga
menurunkan

viskositas

dan

memperbesar

kecepatan

disolusi

(Ansel,1985).
3. pH Pelarut
pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat
asam atau basa lemah.
Untuk asam lemah

dc
Ka
K .C.Cs 1
dt
H

Jika (H+) kecil atau pH besar maka kelarutan zat akan meningkat. Dengan
demikian, kecepatan disolusi zat juga meningkat.
Untuk basa lemah

dc
H

K .C.Cs 1
dt
Ka

Jika (H+) besar atau pH kecil maka kelarutan zat akan meningkat. Dengan
demikian, kecepatan disolusi juga meningkat (Ansel,1995).
4. Pengadukan

Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h). jika


pengadukan berlangsung cepat, maka tebal lapisan difusi akan cepat
berkurang (Ansel,1985).
5. Ukuran Partikel
Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi
besar sehingga kecepatan disolusi meningkat (Ansel,1985).
1. Polimorfisme
Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme. Struktur
internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang
berbeda juga. Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada
bentuk stabilnya, sehingga kecepatan disolusinya besar (Ansel,1985).
7. Sifat Permukaan Zat
Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat
hidrofob. Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut, tegangan permukaan
antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah
terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Ansel,1985).
III.

Preformulasi
A. Chlorpheniramine Maleate (CTM)
Struktur kimia

Rumus molekul
Nama
Nama lain
Nama kimia

C9O8H4
Chlorpheniramine Maleate
CTM
2-[p-Kloro--[2-(dimetilamino)etil]benzil]

Berat molekul

piridina maleat
390.87

Pemerian

Serbuk hablur putih ; Tidak berbau.


Larutan mempunyai pH antara 4 dan 5 (FI

Suhu lebur
pH
Kelarutan

IV)
130-135oC
4-5
Mudah larut dalam air; Larut dalam etanol
dan dalam Kloroform; Sukar larut dalam
eter dn dalam benzena

Stabilitas
Inkompatibilita
s

Kalsiu

klorida;

Kanamisin

sulfat;

Noradrenalin; Asam tartrat; Pentobarbital


Sodium

dan

Meglumin

Adipiodon

Penyimpanan

(Sweetman,2009).
Dalam wadah tertutup rapat, tidak tembus

Daftar pustaka

cahaya
FI IV,hal 210-211
Sweetman, Sean C. 2009. Martindale The
Complete Drug Reference 36th Edition.

London : Pharmaceutical Press


B. Chlorpheniramine Compressi (Tablet Chlorpheniramine)
Uji Disolusi

Medium : Air 500 mL


Alat tipe 2 (Dayung) : 50 rpm
Waktu : 45 menit
Panjang gelombang maksimum : Tidak
kurang dari 262 nm
Toleransi (Q) : Tidak kurang dari 75%
C16H19CIN2.C4H4O4 dari yang tercantum

Daftar pustaka
IV.

pada etiket
FI ed IV hal 211

Perhitungan dan Pengenceran


a. Perhitungan

100 mg CTM dilarutkan dalam 1 Liter aquades


100 mg/ 1 L = 100 ppm
b. Pengenceran
80 ppm
100 ppm x volume = 80 ppm x 25 ml
Volume = 20 ml -> ad 25 ml

60 ppm
100 ppm x volume = 60 ppm x 25 ml
Volume = 15 ml -> ad 25 ml

40 ppm
100 ppm x volume = 40 ppm x 25 ml
Volume = 10 ml -> ad 25 ml

20 ppm
100 ppm x Volume = 20 ppm x 25 ml
Volume = 5 ml -> ad 25 ml

V.

Prosedur
5.1 Pembuatan larutan baku
Larutan baku dibuat sebesar 100ppm sebanyak 1 liter, dengan cara
serbuk baku CTM ditimbang sebanyak 100 mg dan dilarutkan dalam 100 ml
air. Dari 100ppm tersebut, larutan diencerkan menjadi 20ppm; 40ppm; 60ppm
dan 80ppm. Masing-masing konsentrasi diukur absorbandinya pada panjang

gelombang 261nm. Setelah didapatkan absorbansi, dibuat kurva baku


konsentrasi terhadap absorbansi.
5.2 Uji disolusi
Sebanyak 2 Tablet CTM @4 mg, dimasukkan kedalam beaker glass
500 ml yang berisi aquadest 37oC. Beaker glass masukkan ke alat uji disolusi
dan diatur suhunya 37oC dengan kecepatan 50 rpm. Pada menit ke 5, larutan
diambil sebanyak 5 ml menggunakan syringe berfilter. Aquadest dengan
jumlah yang sama, yaitu 5 ml dimasukkan kedalam alat uji disolusi untuk
mengganti cairan yang telah diambil. Larutan diambil dengan cara yang sama
pada menit ke 10, 15, 30, 45,dan 60. Cairan yang telah di ambil dimasukkan
kedalam vial dan diukur absorbansinya. Kemudian ditentukan kadar CTM di
dalam sampel.

VI.

Hasil dan Pengolahan Data


VI.1 Pembuatan Kurva Baku
a. Pengukuran Absorbansi Larutan Baku CTM pada 261 nm
Konsentrasi (ppm)

Absorbansi
1

Rata-Rata

20

0,3195

0,3189

0,3193

0,3192

40

0,5939

0,5921

0,5919

0,5926

60

0,8201

0,8197

0,8239

0,8212

80

1,057

1,0581

1,0608

1,0586

100

1,3128

1,3125

1,3162

1,3138

b. Kurva Baku CTM pada 261 nm

Kurva Baku CTM pada 261 nm


1.4
1.2
1
0.8
Absorbansi

0.6
0.4
0.2
0

20

40

60

Konsentrasi (ppm)

Berdasarkan kurva di atas, maka didapatkan hasil :


r2 = 0,9992
y

= 0,2455x + 0,0846

80

100

VI.2

Perhitungan Disolusi Sampel


a. Menit ke 5
A = 0,337
Konsentrasi (x) =

0,33770,8846
= 1,0308 NG / 500
0,2455

ml
Konsentrasi x V media = 1,0308 x 500 = 5,1541 NG
FK5 =

5
x 515,4107=5,1541 NG
500

% Disolusi =

b. Menit ke 10
X=

515 . 4107
2000

0,34900,0846
0,2455

x 100% = 6,443 %

= 1,0771 NG / 500m

Kadar = 1,0771 x 500 ml = 538,5268 NG


Total = Kadar + FK5 = 543,5268
5 ml
FK10 = 50 ml x 543,5268 = 5,4268
% Disolusi = 538.6399 %
c. Menit ke - 15
A = 0,3530
0,35300,0846
X=
= 1,0933 NG / 500 ml
2455
Kadar = 1,0933 x 500 = 546,6395 NG
Total = 546,6395 + 5,4368 = 552,0768 NG

FK15 =

5 ml
500 ml

% Disolusi =

x 552,0763 = 5,5208 NG

552,0768
x 100 = 6,901 %
8000

d. Menit ke 30
A = 0,3809
0,38090,0846
X=
0,258

= 1,2067 NG

Kadar = 1,2067 x 500 = 603,3605 NG


Total = 603,3605 NG + 5,5206 = 608,8813 NG
5 ml
FK30 = 500 ml x 609,8813 = 6,098
% Disolusi =

608,8813
x 100% = 7,611%,
8000

e. Menit ke 45
A = 0,4248
0,42480,0846
X=
0,2425

= 1,3859 NG / 500 ml

Kadar = 1,3859 NGx 500 ml = 692,9395 NG


Total 692,9236 + 6,0888 = 699,0084 NG
5 ml
FK 45 = 500 ml x 699, 0284 NG
% Disolusi =

699,0284
=8,738 %
8000

f. Menit ke 60
A = 0,4945
0,49450,0816 l
=1,6697 NG 500 ml
X=
0,2453
% disolusi 10,323 %
VII.

Pembahasan

Pada pembuatan tablet diperlukan beragam uji guna mengevaluasi


sediaan tablet yang telah dibuat, apakah sudah memenuhi syarat ataukah
belum. Baik itu dari segi penampilan, kadar, ataupun dalam segi farmakologi.
Dalam praktikum kali ini dilakukan salah satu uji evaluasi dari tablet yaitu uji
disolusi. Disolusi obat adalah suatu proses pelarutan senyawa aktif dari
bentuk sediaan padat ke dalam media pelarut. Didalam duania farmasi,
terutama di industri uji disolusi ini sangatlah penting, sebab akan berkaitan
langsung dengan bioavabilitas obat dan akhirnya akan berpengaruh pada efek
farmakologi yang diberikan
Uji disolusi merrupakan uji invitro yang menggambarkan pelepasan
obat dari bentuk sediaan menjadi bentuk terlarut. Pelarutan suatu obat ini
bergantung dari beberapa faktor. Faktor-faktor tersebut diantaranya adalah
temperatur, viskositas, pH pelarut, pengadukan, ukuran partikel, polimorfisa,
dan sifat permukaan zat.
Pada uji disolusi kali ini, sampel yang digunakan adalah tablet CTM.
Tablet ctm merupakan obat alergi yang biasanya dibuat dengan masa yang
kecil yaitu antara 4-12 mg. Kelarutan tablet ctm yaitu mudah larut dalam air,
larut dalam etanol dan dalam kloroform, sukar larut dalam eter dan dalam
benzena. Untuk pemeriannya sendiri, tablet ctm memiliki pemerian serbuk
hablur, putih, dan tidak berbau. Dan biasanya dibentuk dibuat dengan metode
kempa langsung.
Untuk uji disolusi tablet ctm ini, digunakan air sebanyak 500 ml
sebagai media pelarutan tablet, air tersebut dicampur dengan buffer asetat.
Suhu yang digunakan yaitu 370 C. Dengan kecepatan pengadukan 50 rpm dan
waktu pengujian dilakukan selama 60 menit. Kondisi ini disesuaikan dengan
kondisi usus/ lambung. Sebab tablet ctm diabsorbsi di usus.

Pada saat pengujian, tablet akan di rendam dalam media aquadest


dengan suhu 370 C dengan pengadukan selama 1 jam dengan kecepatan 50
rpm. Kondisi ini menggambarkan bahwa tablet ctm akan dimetabolisme pada
cairan usus yang cenderung normal-basa dengan gerakan peristaltik dari usus.
Setiap 5 menit, sebanyak 5 ml diambil dan diukur absorbansinya dengan
menggunakan spektrofotometer uv, air yang diambil kemudian ditambahkan
kembali dengan jumlah yag sama yaitu 5 ml. Keadaan seperti ini menunjukan
bahwa pada saat obat di dalam tubuh, obat akan di absorbsi

dan akan

meningkat kadarnya dari waktu ke waktu tergantung pada berapa lama onset
kerja dari masing-masing obat.
Pada uji disolusi obat, kondisi instrumen disesuaikan dengan kondisi
invivo. Selain itu Media disolusi, pH, volume media, dan suhu disesuaikan
dengan monografi masing-masing sediaan. Alat yang digunakan dalam uji
disolusi obat ini mempunyai dua bentuk yaitu berbentuk dayung, ataupun
berbentuk tabung berputar. Pada praktikum kali ini, uji disolusi obat dilakukan
dengan menggunakan alat yang berbentuk dayung. Setelah dirasa sudah larut,
maka hasil pengambilan sampel 5 ml setiap menit maka dilakukan
pengukuran absorbansi dan dibuat kurva bakunya dan ditetapkan kadarnya
Pada praktikum uji disolusi ini alat dan bahan yang digunakan yaitu
aquadest 300 ml sebagai media disolusi, tablet Chlorpheniramine maleate
(CTM) sebagai obat yang akan diuji laju disolusinya, baku pembanding dari
CTM untuk menentukan kurva baku, spektrofotometer UV untuk menentukan
nilai absorbansi tablet uji, alat uji disolusi dengan metode 2 dayung sebagai
alat untuk pengujian laju disolusi, syringe 5 ml untuk mengambil larutan
tablet uji dari alat uji disolusi dan untuk menginjeksikan larutan uji pada alat
spektrofotometer UV, dan vial sebagai wadah untuk menyimpan larutan tablet
uji yang akan diukur absorbansinya.

Langkah pertama yang dilakukan dalam percobaan ini adalah


membuat kurva baku dari zat CTM. Seperti sudah diketahui bahwa panjang
gelombang maksimum untuk CTM adalah 261 nm sehingga dilakukan
pengukuran absorbansi zat dengan berbagai variasi konsentrasi pada
maksimum tersebut. Dalam percobaan ini dibuat variasi konsentrasi zat
sebesar 20 ppm, 40 ppm, 60 ppm, 80 ppm, dan 100 ppm. Serbuk CTM
diambil sebanyak 50 mg lalu dilarutkan di dalam air sebanyak 500ml untuk
memperoleh konsentrasi sebesar 100 ppm. Dari konsentrasi sebesar 100 ppm
tersebut

kemudian

dilakukan

pengenceran

hingga

diperoleh

variasi

konsentrasi yang diinginkan.


Setelah semua variasi konsentrasi selesai dibuat maka dilakukan
pengukuran serapan/absorbansi dengan spektroskopi sinar UV. Saat
pengukuran sampel dengan spektrofotometer ultraviolet, kuvet yang akan
digunakan dikalibrasi terlebih dahulu. Pertama, kuvet diisi dengan aquadest,
lalu disesuaikan nilai absorbansinya hingga menunjukkan angka nol. Tujuan
melakukan kalibrasi adalah untuk menghindari kesalahan perhitungan
konsentrasi. Kuvet dibilas dengan larutan yang akan dihitung konsentrasinya
sebanyak tiga kali, sehingga kuvet hanya berisi larutan uji tanpa
pengotor. Adanya pengotor dapat menyamarkan perhitungan konsentrasi
karena pengotor dapat memberikan absorbansi. Sebelum dimasukkan ke
dalam spektrofotometer ultraviolet, kuvet dibersihkan menggunakan kertas
tissue bersih. Jika tidak dibersihkan, mungkin pengotor yang berasal dari
praktikan, seperti uap air dapat menempel pada kuvet dan memberikan
absorbansi, sehingga hasil akhir absorbansi dapat keliru.
Pengukuran dilakukan pada maksimum supaya dihasilkan serapan
yang maksimum juga. Untuk melakukan pengukuran dengan metode
spektrofotometri

UV,

sampel

dimasukkan

ke

dalam

kuvet.

Alat

spektrofotometri yang digunakan memiliki dua tempat kuvet (double beam).

Kuvet pertama berfungsi untuk tempat blanko. Kuvet kedua berfungsi untuk
tempat sampel. Sampel kemudian diukur absorbansinya. Pengukuran
absorbansi hendaknya dimulai dari sampel yang konsentrasinya kecil agar
tidak mempengaruhi pengukuran konsentrasinya lainnya. Setiap akan
mengganti sampel dengan konsentrasi yang berbeda, kuvet hendaknya dibilas
dengan larutan sampel agar tidak ada sisa sampel yang sebelumnya yang
dapat mempengaruhi nilai dari absorbansi.
Setelah dilakukan pengukuran absorbansi dengan berbagai variasi
konsentrasi senyawa baku, maka dari data yang ada dibuat persamaan regresi
linearnya. Persamaan regresi linear yang didapat dari hasil pengukuran adalah
y = 0.2455x + 0.0846. Persamaan regresi linear yang didapat ini nantinya
digunakan untuk mencari konsentrasi tablet CTM yang telah diukur
absorbansinya dengan spektrofotometer UV.
Tablet CTM

kemudian diuji disolusi dengan alat disolusi dengan

menggunakan tipe 2 dayung. Sebanyak 2 tablet CTM dimasukkan ke dalam


alat yang diisi aquades sebanyak 300 ml. Alat dayung kemudian dijalankan
dan rpm di set pada angka 50 rpm, kemudian pada menit ke 5, 10, 15, 30, 45,
dan 60 diambil cuplikan sampel dengan sebanyak 5 ml. Cuplikan sampel
dimasukkan ke dalam botol vial untuk kemudian diukur absorbansinya. Pada
saat dilakukan pengukuran absorbansi cuplikan dengan spektrofotometer,
prosedur yang dilakukan sama dengan prosedur ketika melakukan pengukuran
terhadap larutan baku. Langkah pertama yaitu meng-nol kan blanko yaitu
pelarut, dan setelah itu melakukan pengukuran absorbansi sampel. Ketika
akan mengganti sampel, kuvet juga terlebih dahulu harus dibilas dengan
larutan yang akan diuji untuk meminimalisir kontaminasi dari zat-zat lain.
Berdasarkan hasil pengukuran dengan menggunakan spektrofotometri
uv diperoleh absorbansi rata-rata pada menit ke-5 adalah 0,3477; 0,3490 pada

menit ke-10; 0,3530 pada menit ke-15; 0,3809 pada menit ke-30; 0,4248 pada
menit ke-45 dan 0,4945 pada menit ke-60. Nilai absorbansi yang diperoleh
sudah sesuai dengan ketentuan yaitu berada pada rentang 0,2-0,8. Dari data
absorbansi yang diperoleh dapat dihitung persen disolusi setiap waktunya
yaitu 6,443% pada menit ke-5; 6,796% pada menit ke-10; 6,901% menit ke15; 7,611% menit ke-30; 8,738% menit ke-45 dan 10,323% pada menit ke 60.
Pada grafik presentase disolusi tersebut dihasilkan grafik yang meningkat. Hal
tersebut sudah sesuai dengan literatur, namun toleransi disolusi yang tertera
pada Farmakope Indonesia edisi IV (1995) adalah dalam waktu 45 menit
harus larut tidak kurang dari 75% (Q) dari jumlah yang tertera pada etiket.
Sedangkan berdasarkan data persen disolusi di atas pada menit ke-45 persen
disolusinya adalah 8,738% yang berarti persen disolusi tablet ctm yang
digunakan dalam praktikum tidak sesuai dengan literatur. Kesalahan tersebut
dapat disebabkan oleh beberapa hal yaitu ketidaktepatan jumlah medium
disolusi setelah dipipet beberapa ml karena pada syringe yang digunakan tidak
terdapat batas pengukurannya sehingga harus dikalibrasi ulang yang
memungkinkan terjadinya kesalahan volume pada saat kalibrasi. Selain itu,
suhu larutan disolusi yang tidak konstan, pengambilan sampel pada waktu
yang kurang tepat dan preparasi sampel yang kurang teliti pada saat akan
diukur absorbansinya juga dapat menjadi salah satu penyebab dari kesalahan
tersebut. Adapun faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi suatu zat,
yaitu suhu, medium, kecepatan perputaran, kecepatan letak vertikel poros,
goyangnya poros, vibrasi, gangguan pola aliran, posisi pengambil sampel,
formulasi bentuk sediaan, dan kalibrasi alat disolusi.

VIII. Kesimpulan

1. Uji disolusi dapat dilakukan dengan terlebih dahulu membuat larutan baku,
kemudian dilanjutkan dengan proses disolusi menggunakan alat disolusi.
2. Konsentrasi 20 ppm memiliki absorbansi rata-rata 0,3192, konsetrasi 40 ppm
= 0,5926, konsentrasi 60 = 0,8212, konsentrasi 80 ppm = 1,0586, konsentrasi
100 ppm = 1,3138. Sedangkan persen disolusi pada menit ke-5 = 6,443%,
menit ke-10 = 538,6399%, menit ke-15 = 6,901%, menit ke-30 = 7,611%,
menit ke-45 = 8,738%, dan menit ke-60 = 10,323%

Daftar Pustaka
Ansel, Howard C. 1985. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. UI Press :
Jakarta, 91,92.
Ditjen POM. 1995. Farmakope Indonesia Edisi III. Departemen Kesehatan
RI. Jakarta, 90, 96, 412, 675.
Gennaro, A. R., et all. 1990. Remingtos Pharmaceutical Sciensces , Edisi
18th. Marck Publishing Company : Easton, Pensylvania, 591.
Martin, A., et.all. 1993. Farmasi Fisika, Edisi III, Bagian II. Penerbit UI :
Jakarta, 827.

Sweetman, Sean C. 2009. Martindale The Complete Drug Reference 36th


Edition. London : Pharmaceutical Press