Tanggal daluwarsa yang tercantum pada kemasan asli telah ditetapkan untuk produk obat

dengan kemasan tertentu, dan mungkin tidak dapat diberlakukan untuk produk yang
dikemas ulang dalam wadah yang berbeda. Adalah tanggung jawab sponsor untuk
memerhatikan sifat produk, karakteristik wadah dan kondisi penyimpanan produk yang
dikemas ulang, dalam penetapan tanggal daluwarsa yang akan dicantumkan pada label
kemasan ulang. Tanggal tersebut tidak boleh lebih lama dari tanggal daluwarsa yang
tercantum pada kemasan asli.
Jika data stabilitas tidak ada atau bila studi stabilitas tidak dilakukan selama uji klinis,
tanggal daluwarsa hendaklah tidak melampaui 25% dari sisa waktu antara tanggal
pengemasan ulang dan tanggal daluwarsa pada wadah kemasan asli atau 6 bulan dari tanggal
pengemasan ulang obat tersebut, mana pun yang lebih awal.
Jika blending dapat memberi dampak buruk terhadap stabilitas, hendaklah dilakukan uji
stabilitas pada bets hasil blending terakhir. Tanggal daluwarsa atau uji ulang bets hasil
blending hendaklah didasarkan pada tanggal pembuatan tailings atau bets pada blending
yang tertua.
Program Stabilitas On-Going

7.46

Setelah dipasarkan, stabilitas produk jadi hendaklah dipantau menurut program

berkesinambungan yang sesuai, yang memungkinkan pendeteksian semua masalah stabilitas

(misal perubahan pada tingkat impuritas, atau profil disolusi) yang berkaitan dengan formula
dalam kemasan yang dipasarkan.

7.47 Tujuan dari program stabilitas on-going adalah untuk memantau produk selama masa
edar dan untuk menentukan bahwa produk tetap, atau dapat diprakirakan akan tetap,
memenuhi spesifikasinya selama dijaga dalam kondisi penyimpanan yang tertera pada label.

7.48 Hal ini berlaku bagi produk dalam kemasan yang dijual, namun hendaklah
dipertimbangkan pencakupan dalam program bagi produk ruahan. Misal, apabila produk
ruahan disimpan dalam jangka waktu yang lama sebelum dikemas dan/atau dikirim dari
tempat produksi ke tempat pengemasan, dampak terhadap stabilitas produk yang dikemas
dalam kondisi lingkungan sekeliling hendaklah dievaluasi dan dikaji. Di samping itu,
hendaklah dipertimbangkan produk antara yang disimpan dan digunakan setelah jangka
waktu yang diperpanjang. Studi stabilitas produk pascarekonstitusi dilakukan selama
pengembangan produk dan tidak memerlukan pemantauan yang berbasis on-going. Namun,
apabila relevan, stabilitas produk pascarekonstitusi dapat juga dipantau.

7.49 Program stabilitas on-going hendaklah diuraikan dalam suatu protokol yang disusun
menurut aturan umum yang tertera pada Bab 10 Dokumentasi dan hasilnya diformalisasi
dalam suatu laporan. Peralatan yang digunakan untuk melaksanakan program stabilitas ongoing (antara lain stability chamber) hendaklah dikualifikasi dan dirawat menurut aturan
umum yang tertera pada Bab 3 Bangunan dan Fasilitas serta Bab 12 Kualifikasi dan
Validasi.

7.50 Protokol untuk program stabilitas on-going hendaklah menjangkau akhir masa edar dan
hendaklah meliputi, namun tidak terbatas pada, parameter berikut:

jumlah bets per kekuatan dan per ukuran bets berbeda, di mana perlu;

metode pengujian fisis, kimiawi, mikrobiologis dan biologis yang relevan;

kriteria keberterimaan;

rujukan metode pengujian;

uraian sistem tutup wadah;

interval pengujian (titik waktu);

uraian kondisi penyimpanan (hendaklah menggunakan kondisi menurut standar ICH untuk
pengujian jangka panjang yang konsisten dengan penandaan produk); dan

parameter lain yang berlaku spesifik bagi produk.

7.51 Protokol untuk program stabilitas on-going dapat berbeda dengan protokol untuk studi
stabilitas jangka panjang awal yang diajukan dalam dokumen izin edar, apabila hal ini
dijustifikasi dan didokumentasi dalam protokol (misal, frekuensi pengujian, atau ketika
pemutakhiran rekomendasi ICH).

7.52 Jumlah bets dan frekuensi pengujian hendaklah memberikan data yang cukup
jumlahnya untuk memungkinkan melakukan analisis tren. Kecuali dijustifikasi lain, minimal
satu bets per tahun dari produk yang dibuat untuk tiap kekuatan dan tiap jenis pengemasan
primer, bila relevan, hendaklah dicakup dalam program studi stabilitas (kecuali tidak ada
yang diproduksi selama setahun). Untuk produk di mana pemantauan stabilitas on-going
akan memerlukan pengujian yang menggunakan hewan dan tidak tersedia alternatif yang
sesuai, teknik yang tervalidasi tersedia, frekuensi pengujian dapat mempertimbangkan
pendekatan risiko manfaat. Prinsip desain bracketing dan matrixing dapat diterapkan jika
dijustifikasi dalam protokol secara ilmiah.

7.53 Dalam situasi tertentu, bets-bets tambahan hendaklah dicakup dalam program stabilitas
on-going. Misal, suatu studi stabilitas on-going hendaklah dilaksanakan pada tiap perubahan
yang signifikan atau penyimpangan yang signifikan terhadap proses atau kemasan. Semua
bets hasil kegiatan pengerjaan ulang, pengolahan ulang atau pemulihan hendaklah juga
dipertimbangkan untuk dicakup.

7.54 Hasil studi stabilitas on-going hendaklah dapat diakses oleh personil kunci dan,
terutama, kepala bagian Pemastian Mutu. Apabila studi stabilitas on-going diselenggarakan
pada lokasi di luar lokasi pembuatan produk ruahan atau produk akhir, hendaklah tersedia
persetujuan tertulis antara kedua pihak.

Hasil studi stabilitas on-going hendaklah tersedia di lokasi pembuatan untuk diperiksa oleh
Badan POM.

7.55 HULS atau tren atipikal yang signifikan hendaklah diselidiki. Semua hasil HULS yang
dikonfirmasi, atau tren negatif yang signifikan, hendakah dilaporkan kepada Badan POM.
Dampak yang mungkin ada terhadap bets yang telah berada di pasaran hendaklah
dipertimbangkan sesuai Bab 9 Penanganan Keluhan terhadap Produk dan Penarikan
Kembali Produk, dan dikonsultasikan dengan Badan POM.

7.56 Suatu rangkuman dari seluruh data yang dihasilkan, termasuk semua kesimpulan dari
program, hendaklah dibuat tertulis dan disimpan. Rangkuman hendaklah selalu siap untuk
ditinjau secara berkala.
Pemantauan Stabilitas BAO

11.20 Program pengujian stabilitas on-going yang terdokumentasi hendaklah dirancang

untuk memantau karakteristik stabilitas BAO dan hasilnya hendaklah digunakan untuk
mengonfirmasi kondisi penyimpanan, tanggal uji ulang atau daluwarsa yang sesuai.

11.21 Prosedur pengujian yang digunakan dalam uji stabilitas hendaklah divalidasi dan
mengindikasikan stabilitas.

11.22 Sampel untuk uji stabilitas hendaklah disimpan dalam wadah yang menyimulasikan
wadah di pasar. Sebagai contoh, jika BAO di pasarkan dalam kantong yang ditempatkan
dalam drum fiber, sampel untuk uji stabilitas dapat dikemas dalam kantong dengan bahan
yang sama dan dalam drum skala kecil dengan komposisi bahan yang serupa atau identik
dengan drum yang digunakan di pasar.

11.23 Lazimnya tiga bets komersial pertama hendaklah digunakan pada program
pemantauan stabilitas untuk mengonfirmasi tanggal uji ulang atau daluwarsa. Namun jika
data dari uji sebelumnya menunjukkan bahwa BAO diharapkan tetap stabil selama minimal
dua tahun, dapat digunakan kurang dari tiga bets.

11.24 Sesudah itu setidaknya satu bets per tahun dari BAO yang dibuat (kecuali tidak ada
yang diproduksi pada tahun tersebut) hendaklah ditambahkan pada program pemantauan
stabilitas dan diuji paling sedikit setahun sekali untuk mengonfirmasi stabilitas.

11.25 Terhadap BAO yang masa simpannya pendek hendaklah lebih sering dilakukan
pengujian. Sebagai contoh, terhadap BAO bioteknologi/biologi dan BAO lain yang masa
simpannya satu tahun atau kurang, sampel stabilitas hendaklah diperoleh dan diuji tiap bulan
untuk tiga bulan pertama dan pada interval tiga bulan setelahnya. Jika data yang ada
mengonfirmasi

bahwa

stabilitas

BAO

tidak

bermasalah,

dapat

dipertimbangkan

pengurangan interval uji spesifik (misal: pengujian 9 bulan).

11.26 Jika sesuai, kondisi penyimpanan stabilitas hendaklah konsisten dengan ICH
Guidelines on Stability.
Stabilitas

17.7 Studi stabilitas untuk menjustifikasi tanggal daluwarsa atau uji ulang yang ditetapkan
hendaklah dilakukan jika BAO atau produk antara dikemas ulang dalam tipe wadah yang
berbeda dengan yang digunakan oleh pabrik pembuat BAO atau produk antara.
Studi Stabilitas

118. Studi stabilitas hendaklah dilakukan pada minimum tiga bets pilot atau bets produksi.
Bila hasil yang diperoleh dari ketiga bets berbeda secara signifikan, hendaklah dilakukan
pengujian pada bets berikutnya.

119. Karena beberapa produk menunjukkan ketidakstabilan secara tiba-tiba pada mulanya,
maka data hendaklah diambil pada pengujian antar waktu (waktu awal dan waktu akhir)
sampai pada dan melewati masa edar produk yang direncanakan.

120. Dalam program pengujian, produk hendaklah diuji terhadap seluruh spesifikasi pada
saat preparasi. Pada pengujian antar waktu, parameter yang mungkin berubah hendaklah
diukur. Jenis parameter meliputi:
a) Kestabilan fisis, misal ukuran partikel;
b) Kestabilan kimiawi, misal pH, kandungan benzyl alcohol;
c) Konsentrasi radioaktif;
d) Kemurnian radiokimiawi;
e) Biodistribusi; dan
f) Kandungan Stano (Sn2+) (misal untuk kit 99mTc).

121. Bila produk akan disimpan dalam lemari pendingin tanpa peringatan Jangan
dibekukan, maka kestabilan, terutama kestabilan fisis (misal tidak terbentuk endapan, tidak
terjadi denaturasi protein) pada suhu sekitar -5 oC hendaklah dibuktikan.

122. Untuk kit radiofarmaka, pengaruh umur produk terhadap kestabilan produk setelah
rekonstitusi hendaklah dibuktikan.

123. Rekonstitusi hendaklah dilakukan pada kondisi rekonstitusi ekstrim dan pengukuran
hendaklah dilakukan pada waktu rekonstitusi dan pada atau setelah produk yang
direkonstitusi tersebut daluwarsa.

124. Data stabilitas tambahan hendaklah tersedia, yang mencakup masa simpan yang
dinyatakan dari produk nonaktif ketika direkonstitusi dengan aktivitas 99mTc tertinggi dan
terendah untuk digunakan pada preparasi radiofarmaka bertanda 99mTc menggunakan
volume rekonstitusi maksimum dan minimum.

125. Data hendaklah tersedia untuk konsentrasi radioaktif tertinggi yang akan digunakan
untuk rekonstitusi.

126. Bila bentuk akhir bungkusan diubah, maka data stabilitas hendaklah diperbaharui.