Anda di halaman 1dari 31

TUGAS FARMAKOKINETIKA KLINIS

Dosis Obat Pada Populasi Khusus : Penyakit Ginjal dan Hati, Dialisis, Gagal
Jantung, Obesitas dan Interaksi Obat

NI MADE KARTI
3351151420
APOTEKER B

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER


FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI
CIMAHI
2016

PENDAHULUAN
Penyakit ginjal atau hati akan menurunkan eliminasi atau metabolisme
dari sebagian besar obat-obatan dan merubah klirens dari agen-agen tersebut.
Prosedur dialisis dilakukan menggunakan ginjal buatan pada pasien dengan gagal
ginjal. Menghilangkan beberapa obat dari dalam tubuh saat farmakokinetika dari
obat lain tidak dirubah. Gagal jantung dengan curah jantung rendah yang
menurunkan aliran darah ke organ dihilangkan, dan tingkat klirens obat yang
moderat untuk rasio ekstraksi yang tinggi sangat sensitif terhadap perubahan
dalam aliran darah di organ. Obesitas menambahkan kelebihan jaringan adipose
pada tubuh yang dapat mengubah cara distribusi obat dalam tubuh dan merubah
volume distribusi obat. Dan pada akhirnya, interaksi obat dapat menghambat atau
menginduksi metabolisme obat, mengubah ikatan protein obat, atau mengubah
aliran darah ke organ-organ yang menghilangkan atau memetabolisme obat.
PENYAKIT GINJAL
Obat-obat yang larut dalam air dieliminasi tidak berubah sampai batas
tertentu oleh ginjal. Sebagai tambahan untuk ini, metabolit obat yang dibuat larut
dalam air lebih melalui oksidasi atau konjugasi biasanya dieliminasi oleh ginjal.
Nefron adalah unit fungsional dari ginjal yang bertanggung jawab untuk
mengeliminasi produk limbah dari tubuh dan juga menghilangkan molekul obat.
Filtrasi glomerulus adalah rute eliminasi utama bagi banyak obat. Obat dapat aktif
disekresikan ke dalam urin, dan proses ini biasanya berlangsung ditubulus
proksimal. Sekresi tubular adalah proses aktif yang dilakukan secara spesifik oleh
operator atau pompa yang mendistribusikan obat dari pembuluh darah di dekat
nefron ke dalam tubulus proksimal. Selain itu, beberapa obat dapat diserap dari
urin kembali ke dalam darah oleh ginjal. Dengan demikian, reabsorpsi tubular
dipengaruhi oleh pH urine, pKa dari molekul obat, dan apa yang dihasilkan dari
ionisasi molekul. Senyawa yang tidak terionisasi dalam urin lebih larut dalam
lemak, lebih mampu melewati membran lipid, dan lebih rentan terhadap
reabsorpsi di tubular.

Persamaan yang menggambarkan berbagai rute eliminasi ginjal adalah:

fB adalah fraksi bebas dari obat dalam darah, GFR adalah laju filtrasi glomerulus,
RBF adalah aliran darah ginjal, Cl'sec adalah clearance intrinsik untuk sekresi
tubular dari obat yang tidak terikat, dan FR adalah reabsorbed. 1 fraksi Ketika
bayi lahir, fungsi ginjal belum sepenuhnya berkembang dalam jangka penuh
neonatus (~ 40 minggu usia kehamilan).
Perkembangan ginjal selesai dan fungsi ginjal mulai stabil saat 3-6 bulan
setelah kelahiran. Pada bayi prematur (<35 minggu), perkembangan ginjal
memerlukan waktu lebih lama selama periode postpartum. Fungsi ginjal yang
diukur oleh laju filtrasi glomerulus, biasanya rata-rata ~ 120-140 ml/menit pada
saat muda dan pada orang dewasa sehat antara usia 18-22 tahun. Dari segi usia,
terjadi penurunan bertahap dalam fungsi glomerulus sehingga pada usia 65 tahun,
rata-rata laju filtrasi glomerulus

adalah ~ 50-60 mL/menit. Laju filtrasi

glomerulus yang diharapkan pada manusia sehat, pada usia 80 tahun adalah ~ 3040 mL/menit. Laju filtrasi glomerulus dari 80-120 mL/menit biasanya dianggap
normal oleh sebagian besar laboratorium klinis.
Pada pasien dengan penyakit ginjal, ada kelainan fungsional nefron.
Tergantung pada etiologi penyakit ginjal, pasien dengan gagal ginjal akut dapat
menutup fungsi ginjal setelah periode perawatan suportif dan dialisis yang cukup
lama untuk memulihkan ginjal mereka. Pasien dengan gagal ginjal akut karena
penurunan mendadak dalam aliran darah ginjal, seperti yang terlihat selama
hipotensi, syok, atau hipovolemia, atau karena obat nefrotoksik Terapi seperti
antibiotik aminoglikosida atau vankomisin, sering bisa menyebabkan fungsi ginjal
mereka kembali ke tingkat preinsult nya jika mereka bertahan pada penyebab
disfungsi ginjal mereka. Pasien dengan gagal ginjal kronis mempertahankan

kelainan permanen nefron fungsional akibat kerusakan ireversibel dan tidak bisa
disembuhkan.
Metode yang direkomendasikan oleh Food and Drug Administration
(FDA) untuk memperkirakan fungsi ginjal untuk keperluan dosis obat adalah
untuk mengukur atau estimasi kreatinin (CrCl) 0,4-9. Kreatinin adalah produk
sampingan dari metabolisme obat yang terutama dieliminasi oleh filtrasi
glomerulus karena ini digunakan sebagai pengganti pengukuran laju filtrasi
glomerulus. Sejak kreatinin dihilangkan dengan rute lainnya, CrCl tidak sama
dengan GFR. Kadar kreatinin dapat diukur dengan mengumpulkan urin dalam
jangka waktu tertentu dan mengumpulkan sampel darah untuk penentuan
kreatinin serum pada titik tengah dari konkuren. Waktu pengumpulan urin: CrCl
(dalam mL / min) = (UCR Vurine) / (SCr T), di mana UCR adalah konsentrasi
kreatinin urin dalam mg / dL, V urine adalah volume urin yang dikumpulkan
dalam mL, SCr adalah kreatinin serum dikumpulkan pada titik tengah dari urin
dalam mg / dL, dan T adalah waktu dalam menit dari urin. Karena sekresi ginjal
kreatinin menunjukkan variasi, yang paling nephrologists menggunakan periode
pengumpulan urin 24 jam untuk penentuan kreatinin clearance.
Pasien dengan cedera tulang belakang, pasien kanker dengan pengecilan
otot, pasien yang terinfeksi HIV, pasien kurus, dan pasien dengan gizi buruk
adalah contoh dari situasi di mana massa otot mungkin mengakibatkan produksi
kreatinin yang sangat rendah. Dalam kasus ini, konsentrasi kreatinin serum rendah
karena tingkat produksi kreatin yang rendah dan bukan karena klirens ginjal tinggi
kreatinin. Dalam kasus, peneliti telah menyarankan bahwa jika nilai-nilai kreatinin
serum <1,0 mg / dL untuk Pasien dengan nilai 1 mg / dL digunakan dalam
formula Cockcroft-Gault untuk memperkirakan kreatinin clearance.
Persamaan Cockcroft-Gault tidak dapat digunakan untuk memperkirakan
kreatinin. Dalam hal ini, metode alternatif harus digunakan yang disarankan oleh
Jelliffe dan Jelliffe langkah dalam metode ini adalah untuk memperkirakan
produksi kreatinin. Rumus untuk pria dan wanita berbeda karena perbedaan
tergantung pada gender massa otot: Essmale = IBW [29.3 - (0,203 usia)];

Essfemale = IBW [25.1 - (0,175 usia)], di mana Ess adalah ekskresi kreatinin,
IBW ideal berat badan dalam kilogram, dan usia dalam tahun.

Scrave adalah rata-rata dari dua penentuan kreatinin serum dalam mg / dL,
Scr1 adalah kreatinin serum pertama dan SCR2 adalah kreatinin serum kedua baik
dalam mg / dL, dan AT adalah waktu yang berakhir antara pengukuran Scr1 dan
SCR2 dalam menit. Jika pasien tidak berada dalam 30% dari berat badan ideal
mereka, harus digunakan metode lain untuk memperkirakan kreatinin. Telah
dikemukakan bahwa penggunaan berat badan ideal atau berat badan yang
disesuaikan (berat badan ideal ditambah 40% dari berat badan obesitas) bukannya
berat badan yang sebenarnya dalam persamaan Cockcroft-Gault memberikan
perkiraan kreatinin clearance untuk penderita obesitas yang memadai. Namun,
metode khusus yang disarankan oleh Salazar dan Corcoran untuk memperkirakan
kreatinin untuk pasien obesitas telah terbukti secara umum lebih unggul:

Wt adalah berat badan dalam kg, Ht adalah tinggi dalam m, dan SCr adalah
kreatinin serum di mg / dL. Metode untuk memperkirakan kreatinin untuk anakanak dan orang dewasa muda juga tersedia sesuai dengan usia mereka: usia 0-1
tahun, CrClest (dalam mL/menit/1,73 m2) = (0,45 Ht)/SCr; usia 1-20 tahun,
CrClest (dalam mL/menit/1,73 m2) = (0,55 Ht)/SCr, di mana Ht dalam cm dan
SCr dalam mg/dL. Perhatikan bahwa untuk formula ini, diperkirakan kreatinin
dinormalkan untuk 1.73 m2 yang merupakan luas permukaan tubuh seorang pria
dewasa dengan tinggi dan berat badan sekitar 5 ft 10 dan 70 kg.
Estimasi Dosis Obat dan Parameter Farmakokinetik Menggunakan
Kreatinin Klirens

Umumnya orang harus mempertimbangkan kemungkinan penurunan dalam


dosis obat ketika kreatinin clearance <50-60 mL/menit, penurunan moderat dalam
dosis obat ketika kreatinin adalah <25-30 mL/menit, dan penurunan besar dalam
dosis obat ketika kreatinin adalah 15 mL/menit. Dalam rangka untuk mengubah
dosis untuk pasien dengan gangguan ginjal, hal itu mungkin untuk menurunkan
dosis obat dan mempertahankan interval dosis biasa, mempertahankan dosis biasa
dan meningkatkan interval dosis, atau secara simultan mengurangi dosis dan
memperpanjang interval dosis. Pendekatan yang digunakan tergantung pada rute
pemberian, dosis yang tersedia, dan respon farmakodinamik terhadap obat
tersebut. Misalnya, jika obat diresepkan secara lisan dan hanya sejumlah bentuk
sediaan padat yang tersedia, salah satu biasanya akan mengelola dosis biasa dan
meningkatkan interval dosis.
Jika obat ini diberikan secara parenteral, dosis yang lebih kecil dapat
diberikan, dan itu lebih mungkin bahwa Interval dosis biasa tetap dipertahankan.
Akhirnya, untuk obat dengan rentang terapeutik yang sempit seperti antibiotik
aminoglikosida dan vankomisin dimana konsentrasi
konsentrasi

tetap

minimum

ditetapkan,

baik

serum maksimum dan


dosis

dan

dosis

Interval dapat dimanipulasi untuk mencapai tingkat obat yang ditargetkan. Jika
dosis obat berkurang dan interval dosis tetap tidak berubah pada pasien dengan
fungsi ginjal menurun, konsentrasi obat maksimum biasanya lebih rendah dan
konsentrasi obat minimum lebih tinggi dari yang ditemui pada pasien dengan
fungsi ginjal normal menerima khas dosis obat
TABEL 3-1 Dosis yang direkomendasikan Produsen untuk Pasien Disfungsi
Ginjal dan Hemodialisis yang Menerima Gabapentin

TID adalah tiga kali sehari, BID adalah dua kali sehari, QD adalah sekali sehari. *
Untuk pasien dengan kreatinin <15 mL / menit, mengurangi dosis harian secara
proporsional dengan kreatinin (Misalnya, pasien dengan bersihan kreatinin 7,5

mL/menit harus menerima satu-setengah dosis harian pasien dengan bersihan


kreatinin dari 15 mL/menit menerima). ** Pasien hemodialisis harus menerima
dosis

pemeliharaan

berdasarkan

perkiraan

dari

kreatinin.

Untuk obat dengan indeks terapeutik yang sempit, kreatinin dapat diukur atau
diperkirakan menggunakan parameter farmakokinetik untuk pasien berdasarkan
penelitian sebelumnya dilakukan pada pasien lain dengan disfungsi ginjal.
parameter farmakokinetik diperkirakan kemudian digunakan dalam persamaan
dosis farmakokinetik untuk menghitung dosis awal untuk pasien. Clearance
merupakan parameter farmakokinetik terbaik karena merupakan parameter
independen yang berhubungan dengan eliminasi obat.
PENYAKIT HATI
Kebanyakan obat-obat larut lemak dimetabolisme beberapa tahap oleh
hati. Tahap I dan Tahap II metabolisme obat umumnya menghasilkan lebih banyak
metabolit yang larut dalam air dan rawan dieliminasi oleh ginjal.
Obat yang diberikan harus melewati hati sebelum memasuki sirkulasi
sistemik, jadi jika obat ini dimetabolisme oleh hati, sebagian dari dosis dapat aktif
oleh first pass effect sebelum menghasilkan efek farmakologis. Persamaan yang
menggambarkan metabolisme obat di hati adalah:

dimana LBF adalah aliran darah hati, fB adalah fraksi obat yang tidak terikat
dalam darah, dan Cl'int adalah cukai intrinsik.

Metabolisme hepatik obat tidak sempurna pada neonatus (usia kehamilan


~ 40 minggu), dan terus meningkat sampai pada usia 3-6 bulan hingga

stabil.
Metabolisme obat lebih cepat pada anak-anak sampai pada masa pubertas.

Pada Lansia akan mengalami penurunan massa hati, dan hepatosit yang
masih ada telah mengalami penurunan kemampuan untuk memetabolisme
obat.

Ada dua jenis utama dari penyakit hati: hepatitis dan sirosis.
1. Pasien dengan hepatitis mengalami peradangan hati, dan akibatnya
hepatosit mungkin mengalami penurunan fungsi atau bahkan mati.
Pasien dengan hepatitis akut biasanya mengalami penurunan sementara
dalam metabolisme obat dan tidak memerlukan perubahan dosis atau

hanya memerlukan perubahan kecil dalam dosis obat.


Jika pasien mengalami hepatitis kronis, ada kemungkinan bahwa
kerusakan hepatosit yang irreversibel akan lebih luas, dan perubahan

dosis obat akan diperlukan di beberapa titik.


2. Pada pasien dengan sirosis hati, ada kerusakan fungsi hepatosit. dosis obat
biasanya perlu dimodifikasi pada pasien dengan sirosis parah. Dengan
kerusakan hepatosit jangka panjang, pasien dengan hepatitis kronis dapat
berkembang menjadi sirosis hati.
Ketika hepatosit rusak seseorang tidak lagi mampu memetabolisme
obat secara efisien, dan pembersihan intrinsik menurun yang

mengurangi clearance hepatik obat.


Pada pasien dengan sirosis, produksi protein ini menurun. Ketika
hal ini terjadi, fraksi bebas dari obat dalam darah meningkat karena
kurangnya protein yang mengikat. Selain itu, konsentrasi tinggi zat
endogen dalam darah yang biasanya dihilangkan oleh hati, seperti
bilirubin, dapat menggantikan obat dari tempat pengikatan protein

plasma.
Peningkatan fraksi bebas dalam darah akan mengubah hati dan
klirens obat ginjal serta volume distribusi obat yang sangat terikat
protein
V = VB + (fB / ft) VT,
di mana :
- V adalah volume distribusi,
- VB dan VT adalah volume fisiologis darah dan
jaringan, masing-masing

fB dan ft adalah fraksi bebas dari obat dalam darah dan


jaringan, masing-masing).

Tetapanlaju eliminasi (ke) hampir selalu meningkat pada pasien


dengan penurunan fungsi hati
ke = Cl / V
di mana :
- Cl adalah clearance
- V adalah volume distribusi).

Penentuan Child-Pugh Skor


Cara yang paling umum untuk memperkirakan kemampuan hati untuk
memetabolisme obat adalah dengan menentukan skor Child-Pugh. SkorChildPugh terdiri dari lima tes laboratorium atau gejala klinis.
1.
2.
3.
4.
5.

Albumin serum
Bilirubin total
Waktu protrombin
Ascites
Ensefalopatihati.

Dosis awal dimaksudkan sebagai titik awal untuk dosis berdasarkan


respon pasien dan menghindari efek samping. Misalnya, dosis biasa obat yang
95% dimetabolisme di hati adalah 500 mg setiap 6 jam, dan dosis harian total
adalah 2000 mg/hari . Untuk pasien sirosis hati dengan skor Child-Pugh dari 12,
dosis awal yang tepat akan menjadi 50% dari dosis biasa atau 1000 mg/hari. obat
dapat diresepkan untuk pasien 250 mg setiap 6 jam atau 500 mg setiap 12 jam.

Pasien akan dimonitor untuk efek farmakologis dan toxic karena obat, dan dosis
akan dimodifikasi sesuai kebutuhan.
Estimasi Dosis Obat dan Parameter Farmakokinetik untuk Hati
Pasien dengan penyakit hati dari jenis yang sama (misalnya, hepatitis atau
sirosis) dan dari disfungsi hati. Sebagai contoh, dosis teofilin tercantum dalam
Tabel 3-3 dirancang untuk menghasilkan konsentrasi teofilin mapan antara 8 dan
12 mg/L. Dihitung dengan mengalikan teofilin clearance dan konsentrasi steadystate yang diinginkan
MD = Css Cl,
di mana:
-

MD adalah dosis pemeliharaan


Css adalah konsentrasi steady-state
Cl adalah klirens

Metode yang sebenarnya digunakan untuk mengurangi dosis untuk pasien dengan
disfungsi hati akan tergantung pada rute pemberian dan bentuk sediaan yang
tersedia.

10

Obat dalam bentuk kapsul ada kemungkinan bahwa dosis biasa akan
diberikan kepada pasien dengan penyakit hati tetapi interval dosis akan

berkepanjangan.
Obat yang diberikan secara parenteral, dimungkinkan untuk secara
bersamaan memodifikasi interval dosis dan dosis untuk mencapai
konsentrasi yang sama.

Implikasi dari Penyakit Hati pada Konsentrasi Obat Dalam Serum


Pemantauan dan Efek Obat
Faktor aliran darah hati, fraksi bebas dari obat dalam darah, dan pembersihan
intrinsik adalah parameter penting yang harus diperhitungkan.
Peningkatan fraksi bebas dari obat dalam darah sekunder untuk penurunan protein
plasma dalam mengikat bisa terjadi selama disfungsi hati karena hipoalbuminemia
atau hiperbilirubinemia. Peningkatan fraksi bebas dari obat dapat terjadi pada
pasien dengan fungsi hati yang normal sekunder untuk interaksi obat dengan
perpindahan pengikatan protein plasma.
Jika obat diberikan secara oral, first pass effect akan meningkat, dan
bioavailabilitas akan menurun, sebagian mengimbangi peningkatan total dan
terikat pada konsentrasi steady-state. senyawa dengan rasio ekstraksi hati sedang
hingga

tinggi,

dilaporkan

untuk

banyak

obat.

Selain

itu,

penurunan

bioavailabilitas obat telah dilaporkan pada pasien dengan gagal jantung.


Mekanisme yang diusulkan untuk bioavailabilitas menurun adalah pengumpulan
cairan edema pada saluran pencernaan yang membuat penyerapan molekul obat
yang lebih sulit dan penurunan aliran darah ke saluran pencernaan. Volume
distribusi untuk beberapa obat menurun pada pasien dengan gagal jantung.
DIALISIS
Dialisis adalah proses dimana zat bergerak melalui gradien konsentrasi di
seluruh membran semipermeabel. Membran fisiologis, seperti yang ada dalam
rongga peritoneum di perut bagian bawah, dapat digunakan dengan dialisis
peritoneal sebagai membran semipermeabel endogen. Zat yang cukup kecil untuk

11

melewati pori-pori di membran semipermeabel akan melewati dari darah ke cairan


dialisis. Setelah di cairan dialisis, produk sisa tubuh dan senyawa lainnya dapat
dibuang dari tubuh. Karena obat dapat dihilangkan dengan dialisis, penting untuk
memahami ketika dosis obat harus dimodifikasi pada pasien gagal ginjal yang
menjalankan prosedur dialisis.

GAMBAR penghapusan 3-11 Dialisis obat dapat terjadi ketika darah pasien datang dalam kontak dengan
membran semipermeabel yang memiliki cairan dialisis bebas obat di sisi lain. Dalam skema ini, membran
semipermeabel memiliki pori-pori di dalamnya cukup besar untuk obat yang tidak terikat melewati (diwakili
oleh D), tetapi tidak untuk obat terikat dengan protein melewati (dilambangkan dengan Ds melekat oval
mewakili protein plasma).

Pada pasien gagal ginjal, satu-satunya mekanisme pembersihan yang


tersedia untuk menghapus obat dari tubuh adalah nonrenal (Cl =
Cl total clearance dan

Cl NR

Cl NR

, di mana

adalah clearence non renal). Ketika pasien

menerima dialisis, clearence dari kedua rute nonrenal dan dialisis akan
mempercepat penghilangan obat dari tubuh selama prosedur dialisis jika senyawa
tersebut secara signifikan dihilangkan oleh dialisis (Cl =
mana

Cl D

Cl NR

Cl D

, di

adalah dialisis clearance). Jika dialisis clearance 30% dari total

clearence atau jika jumlah total obat yang dihilangkan oleh prosedur dialisis
adalah cukup untuk menjamin dosis pengganti setelah dialisis, dialisis clearence
dianggap signifikan.

12

Karakteristik Obat dengan Efek Dialisis Removal


Ukuran Molekuler
Ukuran molekul

relatif

terhadap

ukuran

pori

dalam

membran

semipermeabel adalah faktor yang mempengaruhi dialisis clearance. Kebanyakan


prosedur hemodialisis dilakukan dengan menggunakan "-flux rendah" ginjal
buatan yang memiliki pori-pori yang relatif kecil dalam membran semipermeabel.
Namun, "-flux tinggi" filter sekarang tersedia dan banyak digunakan pada
beberapa pasien. Untuk filter-flux rendah, molekul obat kecil (berat molekul <500
Da, seperti teofilin, lidocaine, procainamide). molekul obat dengan berat molekul
sedang (berat molekul 500-1000 Da, seperti antibiotik aminoglikosida 400-500 Da
dan digoxin) memiliki penurunan kemampuan untuk melewati membran
semipermeabel yang terkandung dalam filter-fluks rendah. Namun, banyak obat
yang masuk dalam kategori menengah ini memiliki clearence dialisis yang cukup
untuk memerlukan dosis pengganti postdialysis. molekul obat besar (berat
molekul> 1000 Da, seperti vankomisin) tidak dihilangkan sampai batas yang
signifikan ketika filter-flux rendah digunakan untuk dialisis karena ukuran pori ini
di ginjal buatan terlalu kecil untuk molekul melewati.
Kelarutan Air/Lipid
Obat-obatan yang memiliki kelarutan air

yang tinggi akan cenderung untuk

partisi ke dalam cairan dialisis waterbased, sedangkan obat larut lemak cenderung
tetap dalam darah.
Plasma Protein Mengikat
Hanya molekul obat yang tidak terikat dapat melewati pori-pori dimembran
semipermeabel; obat-plasma kompleks protein terlalu besar untuk melewati poripori dan mendapatkan akses ke sisi cairan dialisis membran semipermeabel. Obat
yang tidak terikat pada protein plasma memiliki fraksi obat bebas dalam darah
dan rentan terhadap clearence dialisis yang lebih baik. Obat-obatan yang sangat
terikat dengan protein plasma memiliki pecahan obat obat bebas yang rendah
dalam darah dan tingkat dialisis clearence rendah.
Volume Distribusi

13

Volume distribusi untuk obat adalah fungsi dari volume darah (

),

), obat yang terikat pada protein plasma (

fB

, fraksi bebas

dari obat dalam darah), dan obat yang terikat pada jaringan [

fT

, fraksi bebas

ukuran organ (

VT

VB

dari obat dalam jaringan; V =

VB

+ (

fB

fT

VT

]. Obat dengan

volume distribusi yang besar terutama terletak ditempat yang terikat di jaringan
dan tidak dalam darah di mana dialisis dapat menghilangkan obat. Karena itu,
agen dengan volume distribusi yang besar tidak mudah dikeluarkan dari tubuh.
Bahkan, beberapa senyawa seperti digoxin, memiliki nilai hemodialisis clearence
yang baik, dan obat yang berada dalam aliran darah sangat efektif dihilangkan.
Namun, dalam kasus ini sebagian besar obat ada dalam jaringan dan hanya
sejumlah kecil dari total obat yang ada dalam tubuh dihilangkan. Jika konsentrasi
serum jenis obat yang diikuti selama hemodialisis, konsentrasi menurun dalam
jumlah yang cukup besar. Tapi, ketika dialisis selesai, darah dan jaringan memiliki
kesempatan untuk reequilibrate dan konsentrasi serum meningkat, kadang-kadang
untuk konsentrasi predialysis.
Senyawa dengan volume distribusi kecil (<1 L/kg, seperti antibiotik
aminoglikosida dan teofilin) biasanya menunjukkan nilai dialisis tinggi. obat
dengan volume distribusi sedang (1-2 L / kg) memiliki nilai klirens dialisis
menengah, sementara agen dengan volume distribusi besar (> 2 L/kg, seperti
digoxin dan antidepresan trisiklik) memiliki karakteristik hemodialisis dialisis
rendah. Hemodialisis adalah prosedur yang sangat efisien untuk menghilangkan
zat-zat beracun dari darah pasien gagal ginjal (Gambar 3-13). Darah dipompa
keluar dari pasien pada tingkat 300-400 mL/menit dan melalui salah satu sisi
membran semipermeabel dari ginjal buatan dengan mesin hemodialisis. darah
dibersihkan kemudian dipompa kembali ke dalam sistem vaskular pasien. Dalam
situasi akut, akses vaskular dapat diperoleh melalui kateter yang ditempatkan
terpusat. Untuk pasien dengan gagal ginjal kronis, shunt vaskular yang terbuat
dari bahan sintetis dilakukan pembedahan ditempatkan di antara aliran arteri darah

14

tinggi dan vena di lengan atau tempat lainnya untuk tujuan melakukan
hemodialisis. cairan dialisis dipompa melalui ginjal buatan pada tingkat 400-600
mL / menit di sisi lain dari membran semipermeabel, dalam arah yang berlawanan
dari aliran darah. Ini "arus balik" aliran lebih efisien dalam menghilangkan produk
limbah dari menjalankan cairan darah dan dialisis secara paralel satu sama lain.
cairan dialisis adalah elektrolit dan osmotik yang seimbang untuk masing-masing
pasien. Hal ini dimungkinkan untuk menambah atau mengurangi elektrolit serum
dengan meningkatkan atau menurunkankonsentrasi ion dalam cairan dialisis
dibandingkan dengan nilai serum bersamaan. dengan menambahkan zat terlarut
dalam rangka meningkatkan osmolalitas cairan dialisis relatif terhadap darah,
adalah mungkin untuk mengeluarkan cairan dari tubuh pasien dengan osmotik
tekanan melintasi membran semipermeabel dari ginjal buatan. Proses ini dikenal
sebagai ultrafiltrasi. Menggunakan filter-flux rendah, hemodialisis biasanya
dilakukan selama 3-4 jam tiga kali seminggu.

GAMBAR 3-13 Hemodialisis menghilangkan darah dari tubuh pasien (ditunjukkan oleh panah dari pasien ke
ginjal buatan) dan dibagikan melalui ginjal buatan yang berisi membran semipermeabel. Di dalam ginjal
buatan, produk-produk limbah masuk ke dalam cairan dialisis dan dieliminasi dari tubuh. Jika molekul obat
dapat melewati pori-pori di membran semipermeabel, mereka juga akan dihilangkan dari tubuh. Rasio
ekstraksi dari ginjal buatan dapat dihitung dengan menggunakan konsentrasi ke (Cin) dan dari (Cout)
perangkat. Dialisis cukai dapat dihitung dengan mengambil produk dari rasio ekstraksi dialisis dan aliran
darah ke mesin dialisis (Q). D = obat; D.F. = Cairan dialisis.

Sebagai contoh, dosis rejimen awal untuk tobramycin perlu dihitung untuk
pasien untuk mencapai konsentrasi puncak 6-7 mg/L dan konsentrasi postdialysis
1-2 mg / L. Pasien berusia 62 tahun, 5-ft 8-in laki-laki yang memiliki berat 65 kg,
memiliki gagal ginjal kronis, dan menerima hemodialisis tiga kali seminggu
dengan filter dialisis rendah fluks. Pasien dengan gagal ginjal cenderung memiliki
keseimbangan cairan miskin karena ginjal mereka tidak mampu menyediakan

15

fungsi penting ini. Karena itu, pasien harus dinilai untuk overhydration (karena
gagal ginjal) atau underhydration (karena gagal ginjal dan peningkatan kerugian
akibat demam).Berat merupakan indikasi yang baik dari status cairan, dan berat
badan pasien ini kurang dari berat badannya yang ideal [IBWmale = 50 kg + 2.3
(Ht - 60) = 50 kg + 2,3 (68 in - 60) = 68 kg]. Indikasi lain dari keadaan hidrasi
(turgor kulit, dll) menunjukkan bahwa pasien memiliki keseimbangan cairan yang
normal saat ini. Karena itu, rata-rata volume distribusi untuk antibiotik
aminoglikosida sama dengan 0,26 L / kg dapat digunakan. Sebuah dosis muatan
tobramycin akan sesuai untuk pasien ini karena diharapkan paruh yang panjang (~
50 jam); pemberian dosis pemeliharaan hanya mungkin tidak mengakibatkan
konsentrasi maksimum terapi untuk jangka waktu yang cukup sementara
akumulasi obat terjadi. The dosis harus diberikan setelah hemodialisis berakhir
pada 1300 H, Senin (hemodialisis dilakukan pada hari Senin, Rabu, dan Jumat
0900-1300 H). Karena pasien diharapkan memiliki waktu paruh yang panjang
dibandingkan dengan waktu pemberian infus obat (1 / 2-1 jam), obat sedikit akan
dihilangkan selama periode infus, dan IV bolus satu-kompartemen persamaan
model dapat digunakan . The dosis untuk pasien ini akan didasarkan pada volume
yang diharapkan dari distribusi: V = 0,26 L / kg 65 kg = 16,9 L; LD = Cmax V
= 6 mg / L 16,9 L = 101 mg, dibulatkan menjadi 100 mg (LD sedang loading
dosis, Cmax adalah konsentrasi maksimum setelah pemberian obat). dosis muatan
ini diberikan pada 1400 H (Gambar 3-14). Sampai periode dialisis berikutnya di
0900 H pada hari Rabu, tobramycin dibersihkan hanya dengan mekanisme tubuh
pasien sendiri. Yang diharapkan laju eliminasi konstan (ke) untuk pasien dengan
bersihan kreatinin sekitar nol adalah: ke (di h-1) = 0,00293 CrCl + 0.014 =
0,00293 (0 mL / menit) + 0.014 = 0,014 h-1. konsentrasi diharapkan pada 0900 H
pada hari Rabu adalah: C =

C0

e-ket,

16

GAMBAR 3-14 Konsentrasi / waktu grafik untuk tobramycin pada pasien hemodialisis menggunakan
perkiraan, parameter farmakokinetik populasi. Dosis awal diberikan postdialysis pada 1400 H, Senin (waktu
= 0 jam). periode hemodialisis ditunjukkan oleh bar horizontal kecil berlabel HD, dan hari ditunjukkan pada
garis waktu. Dalam rangka untuk menghitung parameter farmakokinetik pasien-spesifik, empat konsentrasi
serum diukur. Tingkat eliminasi konstan (ke) dihitung dengan menggunakan dua konsentrasi setelah
pemberian dosis (Cpostdose (1) dan Cpredialysis), fraksi dihilangkan dengan dialisis oleh dua konsentrasi
(Cpredialysis dan Cpostdialysis) sebelum dan sesudah dialisis, dan volume distribusi menggunakan dua
konsentrasi (Cpostdialysis dan Cpostdose (2)) setelah pemberian dosis lain.

di mana C adalah konsentrasi pada jam t setelah konsentrasi awal

C0

;C=

(6 mg / L) e- (0.014 h-1) (43 h) = 3,3 mg / L.Sementara pasien menerima


hemodialisis, tobramycin dihilangkan oleh pasien mekanisme sendiri ditambah
dialisis clearance. Selama hemodialisis dengan filter yang rendah-fluks, rata-rata
paruh untuk aminoglikosida adalah 4 jam. Karena pasien dialisis selama 4 jam,
konsentrasi tobramycin serum harus menurun dengan 1/2 untuk nilai 1,7 mg / L,
atau menggunakan perhitungan resmi: ke = 0.693 / (t1 / 2) = 0.693 / 4 h = 0,173 h
-1; C =

C0

e-ket = (3,3 mg / L) e- (0,173 h-1) (4 h) = 1,7 mg / L. Pada saat ini,

dosis pengganti postdialysis dapat diberikan untuk meningkatkan konsentrasi


maksimum ke nilai aslinya dari 6 mg / L: dosis Penggantian = (Cmax - Cbaseline)
V = (6 mg / L - 1,7 mg / L) 16,9 L = 73 mg, bulat untuk 75 mg (di mana Cmax
adalah konsentrasi postdose maksimum dan Cbaseline adalah konsentrasi
predose). Dosis pengganti postdialysis dari 75 mg diberikan pada 1400 H, Rabu.
Karena semua frame waktu dan parameter farmakokinetik adalah sama untuk hari
Senin-Rabu dan Rabu-Jumat, dosis penggantian postdialysis pada hari Jumat pada
1400 H juga akan 75 mg. Namun, lebih banyak waktu berlalu dari hari Jumat

17

setelah pemberian obat untuk Senin sebelum dialisis (67 jam), hari berikutnya
untuk hemodialisis untuk dilakukan pada pasien, dan ini perlu diperhitungkan: C
=

C0

e-ket = (6 mg / L) e- (0.014 h-1) (67 h) = 2,3 mg / L. Sekali lagi, periode

hemodialisis 4 jam akan menurunkan konsentrasi serum oleh 1/2 untuk nilai 1,2
mg / L: C =

C0

e-ket = (2,3 mg / L) e- (0,173 h-1) (4 h) = 1,2 mg / L. Pada saat

ini, dosis pengganti postdialysis dapat diberikan untuk meningkatkan konsentrasi


maksimum untuk nilai asli dari 6 mg / L: Penggantian dosis = (Cmax Cbaseline) V = (6 mg / L - 1,2 mg / L) 16,9 L = 81 mg, bulat untuk 80 mg (di
mana Cmax adalah konsentrasi postdose maksimum dan C dasar adalah
konsentrasi predose). Dosis pengganti postdialysis dari 80 mg diberikan pada
1400 H pada hari Senin. Karena semua frame waktu dan parameter
farmakokinetik minggu berikutnya, dosis postdialysis pengganti berikut akan
diresepkan postdialysis pada 1400 H: Rabu dan Jumat 75 mg, Senin 80 mg.
Dalam contoh ini, dosis yang direkomendasikan adalah dalam 5 mg satu sama
lain, dan jika dokter berharap, dosis postdialysis yang sama dapat diberikan pada
setiap hari. Namun, ini tidak akan menjadi kenyataan dalam setiap kasus. Sejak
skema dosis awal diuraikan untuk pasien ini digunakan rata-rata, diperkirakan
parameter farmakokinetik, ada kemungkinan bahwa pasien memiliki karakteristik
farmakokinetik yang berbeda. Hal ini dimungkinkan untuk mengukur sendiri
parameter farmakokinetik yang unik pasien menggunakan empat konsentrasi
serum (Gambar 3-14). Tingkat eliminasi intradialisis konstan dapat ditentukan
dengan mendapatkan postdose (Cpostdose (1)) dan predialysis (Cpredialysis)
konsentrasi[Ke = (Cpostdose (1) - Cpredialysis) /

T, di mana

T adalah

waktu antara dua konsentrasi], fraksi obat dihilangkan dengan dialisis dapat
dihitung dengan menggunakan predialysis dan postdialysis (Cpostdialysis)
konsentrasi: Fraksi dihilangkan = [(Cpredialysis - Cpostdialysis) / C predialysis],
dan volume distribusi dapat dihitung dengan menggunakan postdialysis dan
postdose konsentrasi: V = D / ( Cpostdose (2) - Cpostdialysis). Perhatikan bahwa
jika obat memiliki postdialysis "Rebound" di konsentrasi obat, postdialysis

18

sampel serum harus diperoleh setelah darah dan jaringan memiliki kesempatan
untuk reequilibrate. Dalam kasus aminoglikosida, sampel postdialysis harus
dikumpulkan tidak lebih cepat dari 3-4 jam setelah akhir dialisis. Setelah
parameter farmakokinetik individual telah diukur, mereka dapat digunakan dalam
persamaan yang sama digunakan untuk menghitung dosis awal di bagian
sebelumnya di tempat parameter farmakokinetik populasi rata-rata, dan digunakan
untuk menghitung individual dosis untuk pasien dialisis. Hal ini juga
memungkinkan untuk menggunakan campuran diukur dan populationestimated
parameter farmakokinetik. Misalnya, seorang dokter mungkin ingin mengukur
laju eliminasi konstan atau volume distribusi untuk pasien, tetapi memilih untuk
menggunakan perkiraan populasi rata-rata untuk sebagian kecil dari obat dihapus
oleh ginjal buatan.
Metode untuk Mengukur Hemodialisis Jarak Jika diperlukan, hemodialisis
cukai dapat diukur pada pasien. Rasio ekstraksi Metode untuk mengukur ekstraksi
obat di seluruh ginjal buatan dengan mendapatkan sampel darah simultan pada
input

dan output sisi

C out

dialisis coil (Gambar 3-13) .suatu tabung yang

membawa darah ke dan dari pasien biasanya memiliki port injection yang dapat
digunakan sebagai titik akses untuk mendapatkan sampel darah diperlukan. Rasio
ekstraksi ginjal buatan (ER) dapat dihitung dengan menggunakan konsentrasi
serum diukur dari sampel darah: ER = ( C -

C out

) / C . Aliran darah dari

mesin hemodialisis (HDBF) tersedia sebagai pembacaan terus menerus pada


pompa, dan hemodialisis izin (

Cl HD

) dapat dihitung dengan mengambil produk

dari parameter rasio ekstraksi dan aliran darah:

Cl HD

= HDBF ER.

Keuntungan teknik ini adalah bahwa hal itu metodologis sederhana.


Kelemahannya adalah jika rasio ekstraksi dialisis rendah, perbedaan konsentrasi
serum antara C dan

C out

akan menjadi kecil dan sulit untuk pemeriksaan obat

untuk menentukan. Metode lain adalah untuk mengumpulkan cairan limbah

19

dialisis digunakan selama prosedur dialisis, dan mengukur beberapa konsentrasi


obat serum selama waktu yang sama selang (Gambar 3-15). Jumlah obat
dieliminasi dalam cairan dialisis (
volume cairan dialisis (
C dialisis

):

A dialisis

V dialisis
V dialisis

A dialisis

) ditentukan dengan mengalikan

dan konsentrasi obat dalam cairan dialisis (

C dialisis

. Hemodialisis cukai (

Cl HD

))

dihitung dengan membagi jumlah obat dieliminasi dalam cairan dialisis oleh
daerah di bawah kurva konsentrasi serum / waktu selama periode dialisis (
AUC dialisis

) dihitung dengan menggunakan konsentrasi serum yang diperoleh

selama hemodialisis):

Cl HD

A dialisis

AUC dia lisis

GAMBAR 3-15 Salah satu metode untuk mengukur hemodialisis clearance untuk mengambil hasil
bagi theamount obat dihilangkan dengan prosedur dialisis (ADialysis) dan daerah di bawah
konsentrasi / waktu kurva (AUC) selama periode waktu dialisis (HD, ditunjukkan dengan daerah
yang diarsir).

Sebuah Keuntungan dari metode ini adalah bahwa hal itu ditentukan dengan
menggunakan beberapa konsentrasi serum dan mungkin lebih akurat. Kerugian
meliputi koleksi volume besar cairan dialisis (~ 120 L) dan sejumlah besar
konsentrasi serum diperlukan untuk menentukan

AUC dialisis

. Metode terakhir

adalah untuk mengumpulkan semua cairan limbah dialisis yang digunakan selama
periode dialisis, dan mengukur konsentrasi obat serum tunggal pada titik tengah
dari prosedur. Dengan menggunakan informasi ini, hemodialisis cukai (

Cl HD

20

dapat dihitung dengan menggunakan persamaan berikut:


V dialisis

) / (

C serum

dalam cairan dialisis,

T dialisis
V dialisis

konsentrasi serum obat, dan

), di mana

C dialisis

Cl HD

C dialisis

adalah konsentrasi obat

adalah volume cairan dialisis,


T dialisis

= (

C serum

adalah

adalah durasi prosedur hemodialisis.

Keuntungan dari teknik ini adalah bahwa ia hanya membutuhkan satu konsentrasi
serum. Kepala kelemahan adalah bahwa semua cairan dialisis digunakan selama
hemodialisis harus dikumpulkan.
Hemofiltrastion
Hemofiltration terdiri dari teknik yang memiliki beberapa kesamaan dan
beberapa perbedaan dibandingkan dengan hemodialysis. Hemofilter yang
digunakan dalam hemofiltration mirip dengan ginjal buatan yang digunakan
dalam hemodialisis. Ukuran pori di hemofilters besar, yang memungkinkan
molekul obat hingga 20.000 Da menyeberangi membran semipermeabelnya. Terus
menerus arteriovenous hemofiltration (CAVH) dan hemofiltration venovenous
terus menerus (CVVH) menggunakan rangkaian extracorporeal yang berjalan dari
arteri ke vena atau dari vena ke vena, masing-masing. Proses ini tidak
menggunakan cairan dialisis, sehingga air plasma yang melewati hemofilter
dikumpulkan dan dibuang. Terus menerus arteriovenous hemodialisis dengan
filtrasi (CAVHD) dan hemodialisis venovenous terus menerus dengan filtrasi
(CVVHD) adalah hibrida dari hemodialisis konvensional dan CAVH atau CVVH,
masing-masing. hemofilter memiliki cairan hemodialisis di sisi lain dari membran
semipermeabel yang mengandung darah pasien. Untuk CVVH dan CVVHD,
pompa mekanik digunakanuntuk mendorong darah melalui hemofilter tersebut.
Untuk CAVH dan CAVHD, tekanan darah pasien sendiri biasanya menyediakan
propulsi darah melalui hemofilter tersebut. Koefisien pemisahan adalah rasio
konsentrasi obat dalam hemofiltrate ke konsentrasi obat dalam serum.

21

DIALISIS PERITONEAL
Dialisis peritoneal melibatkan penyisipan bedah kateter di perut bagian
bawah ke dalam rongga peritoneum (Gambar 3-16). Membran peritoneal yang
menutupi organ internal adalah sangat vaskular, jadi ketika dialisis cairan (1-3 L)
diperkenalkan ke rongga peritoneum menggunakan kateter, hasil akhir produk
berpindah dari pembuluh darah membran peritoneal (membran semipermeabel) ke
dalam cairan dialisis sepanjang konsentrasi gradient. Cairan dialisis secara berkala
dihilangkan dari rongga peritoneum dan dibuang.

Pada pasien yang mengalami dialisis peritoneal kronis, penghapusan


dialisis obat yaitu hanya mekanisme klirens yang terjadi dalam tubuh pasien,
sehingga metode yang biasa mengukur konsentrasi serum dan penyesuaian dosis
membutuhkan sedikit atau tanpa modifikasi.
Obat juga dapat ditambahkan ke cairan dialisis peritoneal. Jika agen
diserap dari cairan dialisis ke dalam tubuh, efek sistemik karena obat dapat terjadi.
Epoetin dan insulin telah diberikan dalam mode ini untuk pasien yang mengalami
dialisis peritoneal. Karena perkembangan peritonitis adalah masalah umum pada
pasien yang menerima dialisis peritoneal, antibiotik telah diberikan secara
intraperitoneal untuk pengobatan infeksi lokal menggunakan cairan dialisis
sebagai alternatif. Peningkatan permeabilitas memungkinkan untuk fluks lebih
besar dari obat melintasi membran yang memungkinkan penghapusan obat lebih
selama dialisis atau penyerapan obat lebih jika obat ini ditambahkan ke cairan
dialisis peritoneal.
Metode untuk Mengukur Kebersihan (Klirens) Peritoneal Dialysis

22

Salah satu metode adalah mengumpulkan cairan limbah dialisis yang


digunakan selama periode dialisis peritoneal, dan mengukur beberapa konsentrasi
obat serum selama selang waktu yang sama (Gambar 3-15). Jumlah obat
dieliminasi dalam cairan dialisis (ADialysis) dihitung dengan mengalikan volume
cairan dialisis (VDialysis), dan konsentrasi obat dalam cairan dialisis (CDialysis):
ADialysis = VDialysis CDialysis.
Kebersihan Peritoneal (ClPD) dihitung dengan membagi jumlah obat dieliminasi
dalam cairan dialisis oleh daerah di bawah kurva konsentrasi serum / waktu
selama periode dialisis (AUCDialysis, dihitung dengan menggunakan konsentrasi
serum yang diperoleh selama dialisis peritoneal):
ClPD = ADialysis / AUCDialysis.
Keuntungan dari Metode ini adalah bahwa volume dialysis relatif kecil.
Kekurangan adalah konsentrasi serum dengan jumlah besar diperlukan untuk
menentukan AUCDialysis, dan jika hanya sejumlah kecil maka obat dihapus melalui
dialisis, uji obat mungkin tidak cukup sensitif untuk mengukur konsentrasi yang
kecil.
Metode lain adalah mengumpulkan semua cairan limbah dialisis yang
digunakan selama periode dialisis, dan mengukur konsentrasi obat serum tunggal
pada titik tengah dari prosedur. Menggunakan informasi ini, clearance peritoneal
(ClPD) dapat dihitung dengan menggunakan persamaan berikut:
ClPD = (CDialysis VDialysis) / (CSerum TDialysis),
di mana CDialysis adalah konsentrasi obat dalam cairan dialisis, VDialysis adalah
volume cairan dialisis, CSerum adalah konsentrasi serum obat, dan TDialysis adalah
durasi bahwa cairan dialisis tetap dalam rongga peritoneum.
Keuntungan dari teknik ini adalah bahwa hal itu hanya membutuhkan satu
konsentrasi serum dan volume cairan dialisis relatif kecil. Kerugiannya adalah jika
hanya sejumlah kecil maka obat dihapus melalui Tensitiv, uji obat mungkin tidak
cukup Tensitive untuk mengukur konsentrasi rendah

23

OBESITAS
Timbulnya kelebihan jaringan adiposa dapat mengubah farmakokinetik
obat dengan mengubah volume distribusi. Persamaan fisiologis umum untuk
volume distribusi dapat dipecah menjadi parameter yang terpisah untuk jenis
jaringan individu:

Jumlah jaringan adiposa akan menjadi penentu utama berapa banyak obesitas
yang akan mempengaruhi volume distribusi obat. Juga, besarnya efek pada
jaringan adiposa memiliki volume distribusi obat yang tergantung pada
pengikatan obat dalam jaringan itu sendiri. Jika obat memiliki afinitas yang besar
untuk jaringan adipose dan sangat terikat, fraksi bebas di jaringan adiposa akan
menjadi kecil ( F

lemak

), dan sejumlah besar obat akan terakumulasi dalam

jaringan itu. Obat-obatan yang memiliki kelarutan lemak tinggi cenderung partisi
ke dalam jaringan adiposa, dan volume distribusi pada pasien obesitas untuk obatobatan ini dapat secara dramatis lebih besar dari pada pasien dengan berat badan
normal. Contoh diazepam, carbamazepine, dan trazodone.
Sementara sel adipose mengandung> 90% lemak, ada jaringan tambahan
yang mendukung, cairan ekstrasel, dan darah ada dalam jaringan adiposa. Juga,
beberapa jaringan lemak hipertrofi pada orang obesitas. Hasil dari perubahan ini
adalah bahwa obat hidrofilik dengan volume distribusi kecil mungkin mengalami
perubahan distribusi pada pasien obesitas. Misalnya, antibiotik aminoglikosida
adalah molekul yang larut dalam air yang memiliki volume distribusi yang relatif
kecil yang sama dengan nilai cairan ekstraseluler (V = 0,26 L / kg). Karena
volume distribusi sangat kecil (~ 18 L pada seseorang 70 kg), penambahan hanya
beberapa liter cairan ekstraseluler dapat mengubah farmakokinetik antibiotik ini
dan menyebabkan volume distribusi yang lebih besar pada pasien obesitas. Jika
volume distribusi untuk obat hidrofilik adalah menengah atau besar, cairan
ekstraselular tambahan yang terdapat dalam jaringan adiposa dan sumber-sumber
lain pada individu obesitas tidak dapat secara signifikan mengubah distribusi

24

agen. Contoh obat-obatan dengan volume distribusi yang lebih besar dan
menengah yaitu digoxin (V = 500 L) dan vancomycin (V = 50 L); penambahan
liter beberapa tambahan cairan ekstraseluler karena obesitas tidak akan secara
substansial mengubah volume distribusi untuk agen ini.
Perubahan lain yang ditemukan pada individu obesitas meningkat angka
filtrasi glomerulus. Perubahan ini terutama mempengaruhi senyawa obat
hidrofilik yang dieliminasi melalui ginjal dan meningkatkan clearance ginjal dari
agen seperti Vankomisin, aminoglikosida, dan cimetidine semua memiliki angka
kebersihan yang lebih tinggi pada pasien obesitas dibandingkan dengan berat
badan normal. metode khusus yang digunakan untuk memperkirakan kreatinin
untuk pasien obesitas, seperti sebelumnya dicatat dalam Pengukuran dan Estimasi
Kreatinin bagian Clearance. Obesitas meningkatkan kebersihan hati, seperti
diazepam, atau menurunkan metabolik, seperti dengan methylprednisolone.
Perubahan waktu paruh bervariasi sesuai dengan perubahan relatif dalam
klirens (Cl) dan volume distribusi (V):
t1 / 2 = (0,693 V) / Cl,
di mana t1 / 2 adalah waktu paruh. Jika volume distribusi meningkat pada
obesitas, tapi klirens tidak terpengaruh, waktu paruh dapat meningkat secara
dramatis seperti carbamazepine. Akhirnya, jika perubahan klirens dan volume
distribusi tetap konstan, obesitas juga dapat menyebabkan perubahan dalam paruh
obat seperti kasus methylprednisolone.
INTERAKSI OBAT
Interaksi obat farmakokinetik terjadi antara obat ketika salah satu agen
perubahan clearance atau volume distribusi obat lain. Ada beberapa mekanisme
interaksi obat yang menghasilkan klirens obat diubah. Sebuah obat dapat
menghambat

atau

menginduksi

enzim

yang

bertanggung

jawab

untuk

metabolisme obat lain. Penghambatan enzim menurunkan kllirens intrinsik, dan


induksi enzim meningkatkan klirens intrinsic. Jika dua obat dieliminasi oleh
enzim yang sama, mereka dapat bersaing untuk jalur metabolisme dan
menurunkan clearance satu atau kedua senyawa. Tipe lain dari interaksi obat

25

menggantikan obat dari situs mengikat protein plasma karena kedua senyawa
bersama-sama mengikat protein plasma, dan dua bersaing untuk wilayah yang
sama pada protein plasma. Berdasarkan efek farmakologis, obat dapat
meningkatkan atau menurunkan aliran darah ke organ pembersihan atau
memetabolisme obat lain dan dengan demikian mengurangi clearance obat.
Perubahan protein plasma mengikat juga menyebabkan perubahan pada
volume distribusit. Paruh dapat berubah sebagai hasil dari interaksi obat, atau, jika
clearance dan perubahan volume distribusi hampir sama, paruh mungkin tetap
konstan meskipun interaksi obat besar telah terjadi.
Clearance hepatik obat dengan rasio ekstraksi hati yang rendah sama
dengan produk dari fraksi bebas dalam darah dan pembersihan intrinsik (CL H =
fBCl'int), sedangkan klirens hepatic obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi
sama dengan aliran darah hati (CLH = LBF). Obat memiliki rasio ekstraksi tinggi
atau rendah, volume distribusi (V = VB + [fB / ft] VT) dan waktu paruh (t1 / 2 =
[0.693 V] / Cl) hubungan adalah sama. Konsentrasi steady-state terikat obat
dalam darah sama dengan produk dari konsentrasi total steady-state dan fraksi
terikat obat dalam darah: Cssu = fBCss. Efek dari obat meningkat ketika kondisi
konsentrasi steady-state terikat meningkat dan menurun ketika Cssu menurun.
Protein Plasma Mengikat Perpindahan Interaksi Obat
Untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang rendah, protein plasma
mengikat

perpindahan

interaksi

obat

menyebabkan

perubahan

besar

farmakokinetik tetapi tidak signifikan secara klinis karena efek farmakologis obat
tidak berubah. Karena clearance obat tergantung pada fraksi obat yang tidak
terikat dalam darah dan klirens intrinsik untuk agen rasio ekstraksi hati yang
rendah, penambahan protein plasma mengikat senyawa yang akan meningkatkan
klirens ( Cl = fBCl'int) dan volume distribusi [ V = VB + ( fB / ft) VT]. Selama
waktu paruh tergantung pada clearance dan volume distribusi, ada kemungkinan
bahwa karena kedua peningkatan, paruh tidak akan mengubah substansial (t1 / 2 =
[0.693 V] / Cl). Namun, ada kemungkinan bahwa jika salah klirens atau
volume distribusi perubahan proporsional, paruh akan berubah. Konsentrasi total

26

steady-state akan menurun karena meningkatnya klirens( Css = k0 / Cl, di


mana k0 adalah infus Tingkat obat). Tapi, konsentrasi steady-state terikat tetap
tidak berubah karena fraksi bebas dari obat dalam darah lebih tinggi daripada
sebelum interaksi obat terjadi (Cssu = fB Css). Efek farmakologis obat tidak
berubah karena konsentrasi bebas obat dalam darah tidak berubah. Contoh
interaksi obat ini adalah penambahan diflunisal untuk pasien stabil pada terapi
warfarin. Diflunisal menggantikan warfarin dari situs mengikat protein plasma,
tetapi tidak menambah efek antikoagulan dari warfarin.
Untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi diberikan secara
intravena, protein plasma mengikat perpindahan interaksi obat menyebabkan
kedua farmakokinetik utama dan perubahan farmakodinamik. Karena clearance
obat tergantung semata-mata pada aliran darah hati, jumlah klirens tidak berubah.
Namun, kedua volume distribusi [ V = VB + ( fB / ft) VT] dan paruh [ t1 / 2 =
(0,693 V) / Cl] akan meningkat karena protein plasma mengikat perpindahan
obat . Selama jarak total tidak berubah, konsentrasi total steady-state tetap tidak
berubah. Namun, konsentrasi bebas ( Cssu = fBCss) dan efek farmakologis (
efek Cssu) obat akan terjadi peningkatan. Paling penting adalah kenyataan
bahwa meskipun konsentrasi total tetap tidak berubah, efek farmakologis obat
ditambah
Jika obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi diberikan secara oral,
interaksi obat perpindahan protein plasma mengikat menyebabkan peningkatan
simultan dalam fraksi terikat obat dalam darah ( fB) dan metabolisme
presystemic obat di hati. Peningkatan metabolisme presystemic hati mengarah ke
peningkatan efek lintas pertama dan penurunan bioavailabilitas obat ( F). Total
konsentrasi obat steady-state akan lebih rendah karena penurunan bioavailabilitas
obat [ Css = ( F [D / ]) / Cl]. Namun, konsentrasi obat steady-state terikat dan
efek farmakologis tetap tidak berubah karena jenis interaksi obat disebabkan
peningkatan fraksi terikat diimbangi oleh penurunan konsentrasi total steady-state
(Cssu = fB Css). Rute pemberian merupakan peran penting pada interaksi obat
perpindahan mengikat di protein plasma adalah untuk agen dengan rasio ekstraksi
hati yang tinggi.

27

Penghambatan Interaksi Obat


Penghambatan metabolisme obat hati mungkin interaksi obat yang paling
umum ditemui pada pasien. Untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang rendah,
jenis

interaksi

obat

menghasilkan

perubahan

yang

signifikan

dalam

farmakokinetik obat dan efek. Penambahan inhibitor enzim hati akan menurun
klirens intrinsic dan jumlah clearance obat ( Cl = fB Cl'int). Selama volume
distribusi tetap tidak berubah, waktu paruh obat akan meningkat ( t1 / 2 = [0.693
V] / Cl). Sebagai hasil dari total penurunan clearance, konsentrasi total obat
steady-state akan meningkat ( Css = k0 / Cl). Kenaikan konsentrasi obat
steady-state terikat akan cermin yang terlihat dengan jumlah obat konsentrasi, dan
efek dari obat akan meningkat secara proporsional dengan konsentrasi terikat.
Contoh interaksi obat ini adalah penambahan ciprofloxacin untuk pasien stabil
pada terapi teofilin.
Untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi, kategori ini interaksi
obat menghasilkan efek variabel tergantung pada rute administrasi untuk obat.
Jika obat diberikan secara intravena dan inhibitor enzim ditambahkan, penurunan
klirens intrinsik biasanya tidak cukup besar untuk menyebabkan farmakokinetik
utama dan efek farmakodinamik karena klirens merupakan fungsi dari aliran
darah hati. Namun, jika obat diberikan secara oral dan inhibitor enzim
ditambahkan ke terapi, metabolisme presystemic obat mungkin sangat tertekan,
dan efek lintas pertama dapat menurunkan secara dramatis yang menyebabkan
peningkatan bioavailabilitas obat.
Induksi Interaksi Obat
Obat dengan rendah rasio ekstraksi hati mengalami interaksi obat yang
signifikan secara klinis yang mengubah farmakokinetik obat dan respon
farmakologis ketika enzim hati induser yang dipakai bersamaan (Gambar 3-17).
induser enzim meningkatkan klirens intrinsic obat dan dengan demikian
meningkatkan clearance total obat ( Cl = fB Cl'int).

28

GAMBAR 3-17 Perubahan parameter fisiologis (aliran LBF = darah hati, Cl'int =
intrinsik clearance, fB = fraksi obat bebas dalam darah), parameter farmakokinetik
(Cl = clearance, V = volume distribusi, t1 / 2 = paruh), dan konsentrasi obat dan
efek (Css = konsentrasi total steady-state; Cssu = terikat konsentrasi steady-state;
efek = efek farmakologis) untuk obat rasio ekstraksi hati rendah jika klirens
intrinsik meningkat (ditandai dengan panah).
Peningkatan total klirens akan menyebabkan lebih pendek waktu paruh
selama volume distribusi tetap tidak berubah ( t1 / 2 = [0.693 V] / Cl).
Peningkatan klrens Total juga menyebabkan penurunan konsentrasi Total steadystate ( Css = k0 / Cl), konsentrasi steady-state terikat ( Cssu = fB Css), dan
efek farmakologis (efek Cssu). Carbamazepine adalah enzim inducer kuat
yang, ketika ditambahkan ke terapi pasien, dapat menyebabkan interaksi obat
dengan obat lainnya seperti warfarin.
Untuk obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi, jenis interaksi obat
menghasilkan efek variabel tergantung pada rute administrasi untuk obat. Jika
obat diberikan secara intravena dan inducer enzim ditambahkan, peningkatan
klirens intrinsik biasanya tidak cukup besar untuk menyebabkan farmakokinetik
utama dan perubahan efek farmakologis karena jarak total merupakan fungsi dari
aliran darah hati (Gambar 3-18).

29

GAMBAR 3-18 Perubahan parameter fisiologis (aliran LBF = darah hati, Cl'int =
intrinsik clearance, fB =fraksiobat bebas dalam darah), parameter farmakokinetik
(Cl = clearance, V = volume distribusi, t1 / 2 = paruh), dan konsentrasi obat dan
efek (Css = konsentrasi total steady state; Cssu = terikat konsentrasi steady state;
efek = efek farmakologis) untuk obat rasio ekstraksi hati yang tinggi jika kenaikan
klirens intrinsik (ditunjukkan oleh panah).
Perubahan di Organ Aliran Darah
Berdasarkan efek farmakologis untuk obat, dimungkinkan untuk agen
dapat mengubah aliran darah hati. Misalnya, -blocker dapat menurunkan denyut
jantung dan curah jantung yang menurunkan aliran darah. Aliran darah hati adalah
faktor mendominasi yang menentukan klirens untuk obat rasio ekstraksi hati yang
tinggi. -blocker menurunkan clearance lidocaine oleh penurunan aliran darah
dihati. Jika obat dengan rasio ekstraksi hati yang tinggi diberikan kepada pasien,
dan agen lain yang menurunkan aliran darah hati kemudian ditambahkan ke terapi
pasien, jarak total akan menurun. Volume distribusi tetap tidak berubah, waktu
paruh obat meningkat ( t1 / 2 = [0.693 V] / Cl). Sebagai hasil dari total
penurunan clearance, konsentrasi total obat steady-state akan meningkat ( Css =
k0 / Cl). Kenaikan konsentrasi obat steady-state terikat menunjukkan
konsentrasi obat total, dan efek obat akan meningkat secara proporsional dengan
konsentrasi terikat. Jika obat dipakai bersamaan meningkatkan aliran darah hati,
seperti terjadi dengan vasodilator yaitu calcium channel blockers, semua
perubahan tersebut akan terjadi dalam arah yang berlawanan ( Cl = LBF; t1 /

30

2 = [0.693 V] / Cl; Css = k0 / Cl; Cssu = fB Css), dan penurunan


konsentrasi steady state terikat akan menyebabkan penurunan efek farmakologis
obat.

31