Sepsis
Revisin
RESUMEN
DEFINICIONES
La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes crticamente enfermos en la gran mayora de nuestros pases,
no contamos con evaluaciones fidedignas sobre nuestro
pas, por lo que aportaremos datos que fueron recientemente
publicados en los Estados Unidos. En ese estudio se present un anlisis epidemiolgico de la sepsis, basados en los
diagnsticos de alta (ao 1995) donde se evidenci que
anualmente 750.000 personas se ven afectadas y de ellas
210.000 fallecen [1,2]. En este artculo examinaremos el
concepto de sepsis, su fisiopatologa, influencia de la gentica en el riesgo de desarrollar sepsis y disfuncin multiorgnica y las nuevas terapias implementadas para su manejo.
n sus formas de sepsis grave, shock sptico y sindrome de disfuncin multiorgnica, la sepsis constituye en la actualidad la primera causa de mortalidad en las unidades de terapia intensiva (UTIs),
produciendo ms del 60% de las muertes en estos servicios.
Fuera del mbito de la UTI la sepsis grave tambin ha aumentado su prevalencia, que ha pasado de 4,2 a 7,7 casos
por 100.000 habitantes/ao de 1980 a 1992, lo que representa un incremento de la tasa de mortalidad del 83% en
doce aos [3]. En cambio la mortalidad de la sepsis grave y
el shock sptico, que oscila en el 35-80%, ha variado muy
poco desde los aos 70, a pesar de los notables progresos
realizados en fisiopataloga, antibiticoterapia, ciruga sobre
el foco de sepsis y medidas de soporte vital [3].
Nos hallamos ante una problemtica de incidencia y gravedad crecientes, en la que los progresos en el conocimiento
no se han traducido de forma similar en progresos teraputicos. Este panorama podra verse radicalmente modificado si se confirman de forma definitiva los resultados iniciales de algunos de los ensayos clnicos con nuevas estrategias de tratamiento de la sepsis grave. El resultado positivo de las investigaciones, en forma de un frmaco efectivo
ser una noticia que todos esperamos, pero su previsible elevado costo crear una problemtica econmica y tica que
habr que plantearse de forma inmediata [3].
OTRAS
SEPSIS
INFECCION
SEPSIS
SEVERA
SIRS
PANCREATITIS
TRAUMA
QUEMADURAS
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Indira Briceo
En esta conferencia Bone y colaboradores, definieron a
la sepsis como la respuesta inflamatoria sistmica frente a la
infeccin. La enfermedad y sus secuelas se manifiestan como estados progresivos de un mismo proceso, en el cual la
respuesta sistmica a la infeccin puede generar una reaccin inflamatoria generalizada en rganos distantes a la lesin inicial y eventualmente inducir disfuncin multiorgnica [7]. Un hecho importante de esta nueva terminologa es
que reconoce el rol fundamental que la inflamacin sistmica juega en la sepsis aceptando que las manifestaciones clnicas no estn causadas solamente por factores relacionados
a la patogenicidad microbiana. Implica una modificacin
conceptual en la evaluacin de los pacientes crticos con infeccin, un cambio de perspectiva y no una nueva entidad
clnica.
Tambin se defini a la sepsis severa como el cuadro
sptico asociado con disfuncin orgnica, hipotensin arterial (es la presin arterial sistlica de menos de 90 mmHg o
una disminucin de ms de 40 mmHg a partir de los valores
basales, en ausencia de otras causas de hipotensin) e hipoperfusin [8,9,10,11]. La evidencia de hipoperfusin incluye
acidosis lctica, oliguria y alteracin del estado mental [6].
El shock sptico fue caracterizado como el cuadro de sepsis
severa con hipotensin arterial que no responde a reanimacin adecuada con lquidos [8], requiriendo el uso de drogas
vasopresoras [6,9]. El shock sptico refractario es definido
como un shock sptico de ms de una hora de duracin que
no responde a la intervencin teraputica con lquidos endovenosos o agentes farmacolgicos, se admite que el trmino
de una hora es arbitrario [9].
En un esfuerzo por definir la severidad del SIRS se propuso posteriormente incluir dos categoras: SIRS severo y
shock estril; estas condiciones fueron definidas con el
mismo criterio de sepsis severa y de shock sptico en ausencia de infeccin demostrable. Se ha comprobado que el
SIRS est presente en la mayora de los pacientes crticamente lesionados y la severidad de la respuesta est correlacionada directamente con la severidad de la injuria. Segn
algunos estudios, la presencia de SIRS dentro de las primeras 24 horas despus de una injuria severa no sirve como un
predictor de mortalidad ni en pacientes quemados ni en
pacientes traumatizados. Sin embargo, la presencia de shock
estril o sptico es un predictor importante de mal pronstico, particularmente cuando se asocia con disfuncin de
mltiples rganos. Adems, la presencia de ms de dos criterios de SIRS ante una injuria se correlaciona con morbilidad y mortalidad crecientes [6].
Tres factores importantes parecen determinar el efecto de
sepsis o SIRS en el husped. El primero es la severidad de la
respuesta inflamatoria inicial, esta respuesta es proporcional
a la severidad de la infeccin o injuria, especficamente, la
presencia de shock o disfuncin multiorgnica dentro de las
primeras 24 horas despus de la injuria conllevan a un peor
pronstico. El segundo determinante es la persistencia del
SIRS ms all del segundo da despus de un trauma severo
o injuria trmica, el cual est asociado con una tasa de
complicacin creciente. El tercer factor es la capacidad de
adaptacin del husped; las edades extremas y la presencia
de enfermedades coexistentes disminuirn la capacidad de
adaptacin del husped y predecirn un peor pronstico para
cualquier injuria independientemente de su severidad.
Tambin es probable que algunos individuos estn genticamente predispuestos a desarrollar una respuesta inflamatoria
ms severa ante cualquier injuria [6].
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Sepsis
IMPACTO DE LA SEPSIS
En un estudio realizado en los Estados Unidos se present un anlisis epidemiolgico de la sepsis basado en los
diagnsticos de alta (ao 1995). Se utiliz para el diagnstico la Clasificacin ICD-9 (de codificacin de altas). La
incidencia fue de 300 casos cada 100.000 habitantes. La
mortalidad global fue de 18,6%, que se incrementa a 34,1%
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Sepsis
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Sepsis
Presente
Futuro
Razn
Polimorfismos genticos
en los componentes de la
respuesta inflamatoria (por
ejemplo, en los receptores
TLRs, receptores del TNF,
IL-1, CD14); ampliando el
entendimiento de
interacciones especficas
entre los patgenos y las
enfermedades del
husped.
Dominio
Predisposicin Enfermedades
premrbidas con
probabilidad reducida de
supervivencia a corto
plazo.
Creencias culturales y
religiosas, edad y sexo.
Infeccin
Cultivos y sensibilidad de
los patgenos infectantes;
deteccin de la
enfermedad responsable
para controlar el origen.
Ensayo de productos
microbiolgicos (LPS,
manano, ADN bacteriano).
Perfil de transcripcin de
genes (PCR).
Respuesta
Marcadores no especficos
de actividad inflamatoria
(procalcitonina o IL-6) o
husped inmunosuprimido.
Antgeno humano
leucocitario (HLA-DR).
Deteccin de la terapia
especfica (Protena C,
TNF, PAF).
Disfuncin
orgnica
Medidas dinmicas de la
respuesta celular a la
injuria-apoptosis, hipoxia
citotxica y estrs celular.
Respuesta a la terapia
preventiva (por ejemplo,
microorganismo especfico o
mediador temprano) no es
posible si el dao ya est
presente; se requieren terapias
especficas para el proceso de
injuria celular.
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si se consideran solo los pacientes internados en las Unidades de Terapia Intensiva (UTIs). En EEUU cada ao se
ingresan 751.000 casos de sepsis, 400.000 de ellos en UTIs.
La incidencia de 300 casos por cada 100.000 habitantes es
mayor que el de cncer de mama (110/100.000) o que la insuficiencia cardaca (130/ 100.000). En ese pas fallecen cada ao por sepsis 215.000 personas, nmero similar al producido por infarto agudo de miocardio (211.000 fallecimientos anuales).
La incidencia de la sepsis se ha incrementado, esto se relaciona con varios factores. En primer lugar, al hecho que la
edad promedio de los pacientes internados aumenta ao tras
ao, el aumento del nmero de pacientes inmunosuprimidos
que ingresan en las UTIs y por ltimo el incremento del nmero de procedimientos diagnsticos y teraputicos invasivos utilizados en la prctica diaria, lo que aumenta el riesgo
de infeccin. Podemos concluir que la sepsis es una enfermedad comn, de alta mortalidad y en crecimiento constante
[1].
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FISIOLOGA DE LA INFLAMACIN
Respuesta inflamatoria sistmica
El cuerpo humano tiene muchas maneras de protegerse a s
mismo. Algunas son simplemente barreras fsicas, como la
capa externa dura de queratina de la piel, que protege de un
ambiente hostil a las clulas situadas por debajo de la
misma. Otras son sustancias bioqumicas potentes que pueden proporcionar una proteccin relativamente inespecfica
contra una amplia gama de microorganismos, por ejemplo,
las lgrimas y muchas otras secreciones corporales contienen la enzima lisozima, que acta digiriendo y debilitando
las paredes protectoras que rodean a las clulas bacterianas.
Una barrera qumica ms elaborada es la que proporciona el
grupo de protenas sanguneas que juntas constituyen la va
del complemento; estas protenas median una cascada de
reacciones enzimticas que pueden ser desencadenadas por
las caractersticas moleculares de la superficie de algunos
microorganismos, y que pueden conducir finalmente a lisis
o aumento en la fagocitosis del agente invasor. Durante las
infecciones intensas el organismo tambin produce mayor
cantidad de un grupo diferente de protenas sricas conocidas como las protenas de fase aguda, algunas de las cuales
tienen efectos antimicrobianos, por ejemplo, la protena C
reactiva se fija a la denominada protena C sobre la superficie de los neumococos y, as, promueve su destruccin por
la cascada del complemento.Pero las estrategias de defensa
ms complejas, dinmicas y eficaces son realizadas por
clulas especializadas que se desplazan a travs del cuerpo
para buscar y destruir micro-organismos y otras sustancias
extraas. En los seres humanos hay tres grupos principales
de clulas que proporcionan este tipo de defensa. Dos de
stas, los neutrfilos y la serie de monocitos-macrfagos son
clulas fagocticas, que actan principalmente englobando y
digiriendo bacterias, desechos celulares y otras partculas de
materia. El tercer grupo que constituye a los linfocitos y sus
elementos relacionados tienen poca capacidad fagoctica pero, en vez de esto, participan en un nmero considerable de
otras reacciones de proteccin que se conocen colectivamente como respuestas inmunitarias. Tanto los fagocitos
como los linfocitos son esenciales para la salud; frecuentemente actan en conjunto y dependen entre s, en un grado
considerable para su mxima eficiencia [16].
Podemos definir la inflamacin como la respuesta no
especfica inicial ante la lesin tisular producida por un est-
mulo mecnico, qumico o microbiano [14]. Es una respuesta rpida, humoral y celular, muy amplificada pero controlada, en la cual la cascada de citokinas, el complemento,
las kininas, la coagulacin y la cascada fibrinoltica son
disparadas en conjunto por la activacin de los macrfagos
y las clulas endoteliales por elementos bacterianos. Esta
respuesta local es considerada benigna y adecuada en tanto
el proceso inflamatorio sea correctamente regulado. La reaccin tiene componentes proinflamatorios y antinflamatorios,
y a veces estos ltimos son iguales o mayores que los proinflamatorios. Se producen cuatro eventos fundamentales en
el desarrollo del proceso inflamatorio [6,17]:
a.
b.
c.
d.
Vasodilatacin
Incremento de la permeabilidad microvascular
Activacin y adhesin celulares
Coagulacin.
Vasodilatacin
La inflamacin es una respuesta a la infeccin o injuria
tisular que est diseada para erradicar el origen de la injuria y facilitar la reparacin tisular. Fundamentalmente se caracteriza por un aumento del dimetro vascular y del flujo
sanguneo, exudacin de un fluido rico en protenas y migracin de leucocitos hacia el sitio de la injuria. Inicialmente la inflamacin causa un incremento de flujo sanguneo local, esta respuesta est diseada para facilitar el transporte de leucocitos y mediadores solubles hacia el sitio de
injuria o infeccin.
Este incremento del flujo sanguneo local se debe a la vasodilatacin ocasionada por el xido ntrico y por las prostaglandinas vasodilatadoras que se producen en el sitio de la
injuria. La produccin del xido ntrico se debe a la activacin de la enzima sintetasa del xido ntrico en las clulas
endoteliales y leucocitos, ste causa relajacin del msculo
liso vascular reaccionando con el grupo HEME de la guanilatociclasa, activndola y aumentando la produccin de
GMPc que ejerce un efecto vasodilatador. Las prostaglandinas son producidas por la accin de la enzima ciclooxigenasa sobre el cido araquidnico proveniente de las membranas celulares. Aunque el incremento del flujo sanguneo
es un rasgo importante de la efectividad de la respuesta inflamatoria, la activacin sistmica de la vasodilatacin puede causar hipotensin [6].
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Migracin leucocitaria
La migracin de los leucocitos es otro componente clave
en la respuesta inflamatoria. La exudacin de fluido rico en
protenas desde el compartimiento vascular trae como consecuencia hemoconcentracin y stasis en el sitio de la injuria. Este proceso facilita el movimiento de leucocitos hacia
la superficie endotelial de los capilares y vnulas, lo cual ha
sido definido como marginacin. La activacin de las clulas endoteliales por citoquinas proinflamatorias, tales como
el factor de necrosis tumoral (TNF ), inicialmente
induce expresin en la superficie celular de protenas llamadas selectinas (SE y SP) que causan una unin dbil de los
leucocitos a la clula endotelial, este proceso es denominado
rolling. La produccin continua de citokinas tambin estimula la expresin de molculas de adhesin de alta
afinidad con las clulas endoteliales llamadas integrinas
(ICAM-1, ICAM-2), as mismo los leucocitos expresan en
su superficie celular molculas de adhesin de tipo integrinas (LFA-1 y MAC-1). La adhesin de la clula endotelial y de los leucocitos por las integrinas constituye una
unin firme. La migracin de los leucocitos hacia el sitio de
la inflamacin es mediada por factores quimiotcticos, entre
los cuales podemos mencionar quemoquinas, productos bacterianos y componentes del complemento (IL-8, LPS, C5)
[6,10].
La respuesta inmune es correctamente controlada y usualmente funciona de forma efectiva para limitar la infeccin y
promover la reparacin tisular. Normalmente existe un balance entre citoquinas proinflamatorias como el TNF , interleukina1 (IL-1), IL-12 y el interfern (IFN- ) y seales antinflamatorias como IL-10, IL-4, IL-6, factor de crecimiento transformador , el antagonista del receptor IL-1 y
algunas prostaglandinas. Este balance resulta de una activacin efectiva y subsiguiente resolucin de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, en algunos casos donde predomina la
respuesta proinflamatoria puede originarse una inflamacin
sistmica severa que ha sido tipificada como sepsis y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS). Recprocamente cuando predomina la respuesta antinflamatoria
puede desarrollarse un estado de inmunosupresin relativa,
este fenmeno que puede verse despus de un trauma mayor, de una injuria trmica o de un estado postsepsis se de-
nomina Sndrome de Respuesta Compensadora Antinflamatoria (CARS). Los pacientes que presentan CARS son ms
susceptibles de desarrollar complicaciones infecciosas. La
disfuncin multiorgnica, la insuficiencia orgnica y la
muere pueden ocurrir como consecuencia tanto de una
inflamacin severa (SIRS) como de una infeccin severa
(CARS) [6].
Citoquinas
Las citoquinas son los mensajeros fisiolgicos de la
respuesta inflamatoria. Son pequeas molculas de polipptidos cuya funcin fundamental es intervenir en la transmisin de informacin (seales) de una clula a otra y son
biolgicamente activas en concentraciones reducidas (picomolares o menos). Estas se diferencian de las hormonas
endocrinas clsicas en que son producidas por varios tipos
de clulas ms que por rganos especficos, son producidas
de nuevo en respuesta a distintos estmulos, desempean un
papel poco importante en la homeostasis normal, a menudo
son inducidas en respuesta a estmulos exgenos y con frecuencia ejercen efectos autocrinos y paracrinos. Se unen a
receptores especficos de sus clulas blanco, provocando en
estas clulas modificaciones que llevan a la sntesis y liberacin de mediadores secundarios, por ejemplo en la inflamacin inducen la liberacin de otras citoquinas, xido ntrico (NO) o metabolitos del cido araquidnico (prostaglandinas y leucotrienos). Su efecto se ejerce fundamentalmente
sobre las clulas que rodean a la clula emisora (efecto paracrino). Las principales citoquinas proinflamatorias son el
factor de necrosis tumoral (TNF ), las interleukinas
(IL-1, IL-6 e IL-8) y los interferones. La infeccin es el mayor estmulo para la liberacin de citoquinas por la accin
de molculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son
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reconocidas por las clulas del sistema inmune innato. Otros
estmulos no infecciosos pueden de igual manera inducir su
sntesis y liberacin desencadenando la reaccin inflamatoria.
Es indudable que las citoquinas participan directa o indirectamente en la patogenia de numerosas enfermedades, sobre todo aquellas asociadas con inflamacin o proliferacin
celular. Algunas de estas enfermedades son el Sndrome de
Respuesta Inflamatoria (SIRS)/Sepsis, el Sndrome de distres respiratorio del adulto, la caquexia carcinomatosa, la
meningitis bacteriana, la enfermedad arterial coronaria, el
sndrome de insuficiencia cardaca congestiva, la fibrosis
heptica y pulmonar, el sndrome de Kawasaki, las neoplasias slidas y hematolgicas, la hipercalcemia del cncer,
artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico, vasculitis
y enfermedades granulomatosas [10].
Sepsis
tales como la protena C reactiva y el fibringeno. Esta respuesta de fase aguda es estrictamente controlada por la liberacin simultnea de antagonistas endgenos (receptores
solubles de TNF, antagonistas del receptor de IL-1, IL-4 e
IL-10) con propiedades antinflamatorias. Esta situacin continua hasta que ocurre la reparacin tisular o curacin de la
herida, la infeccin se resuelve y la homeostasis se restaura,
un ejemplo tpico es el postoperatorio. En ocasiones la homeostasis no se reestablece y pasamos al estado III (SIRS),
inicindose una respuesta sistmica masiva. El efecto de las
citoquinas se transforma en deletreo y los mediadores
inflamatorios disparan distintas cascadas con activacin sostenida del sistema retculoendotelial, prdida de la integridad microvascular y disfuncin de rganos distantes al sitio
de la injuria inicial [20].
FISIOPATOLOGA DE LA SEPSIS
La secuencia de fenmenos que conducen a la sepsis
probablemente comiencen con la bacteriemia 1 [10]. La situacin mejor estudiada tanto en sistemas experimentales
con animales como en los seres humanos, es la enfermedad
sistmica por bacterias gramnegativas[9]. En la membrana
externa de todas las bacterias gramnegativas se encuentra el
LPS o la endotoxina, que interacta con el sistema retculoendotelial al igual como lo hacen las exotoxinas estafiloccicas, los glucolpidos de las micobacterias y los mananos
de la pared celular de las levaduras provocando as el estado
sptico [9,10].
La endotoxina es un lipopolisacrido compuesto, formado por un componente antignico variable (cadena O especfica ms un oligosacrido) y por una porcin ms o menos
constante denominada lpido A. El lpido A es el responsable de disparar la respuesta del husped frente a infecciones por grmenes gramnegativos. Cuando la endotoxina
invade el torrente circulatorio se une a una variada gama de
protenas (albmina, lipoprotenas, complemento, etc.) destacando sin embargo una especial afinidad por una protena
ligante especfica (protena de fase aguda de sntesis heptica) denominada protena ligante de lipopolisacridos
(LBP). Este complejo LPS-LBP entra en contacto con el
monocito a nivel sanguneo o con el macrfago a nivel tisular produciendo la activacin celular. Esta interaccin es
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de IL-10 est aumentado en los pacientes con sepsis y esta
elevacin puede ser un predictor de mortalidad [2].
La anergia es un estado donde no hay respuesta frente a
un antgeno, las clulas T son anrgicas cuando fallan su
proliferacin y produccin de citoquinas en respuesta a antgenos especficos. Heidecke y colaboradores examinaron la
funcin de la clula T en pacientes con peritonitis y encontraron que tenan disminuida la funcin Th1 e incrementada
la produccin de citoquinas Th2, la cual es consistente con
anergia. Los defectos en la proliferacin y secrecin de citoquinas por las clulas T estn correlacionados con mortalidad. Los pacientes con traumatismos y quemaduras tienen
niveles reducidos de linfocitos T circulantes y estos pocos
linfocitos son anrgicos. En un trabajo reciente se demostr
que tanto los linfocitos como las clulas epiteliales gastrointestinales mueren por apoptosis durante la sepsis. Un mecanismo potencial responsable de esta apoptosis puede ser el
stress-injuria inducido por la liberacin de glucocorticoides.
La apoptsis celular induce anrgia o citoquinas antinflamatorias que empeoran la respuesta contra los patgenos,
mientras que la necrosis celular ocasiona estimula cin inmune y aumenta las defensas antimicrobianas [2].
En autopsias realizadas en pacientes que fallecen de sepsis se descubri una marcada y progresiva apoptosis que disminuye el nmero de clulas del sistema inmunitario, tales
como los linfocitos B, TCD4 y clulas dendrticas, mientras
que los linfocitos CD8, las clulas asesinas naturales y los
macrfagos no disminuyen. La magnitud de la apoptsis de
los linfocitos durante la sepsis puede apreciarse examinando
el contaje de linfocitos circulante en estos pacientes. La prdida de linfocitos B, TCD4 y clulas dendrticas disminuye
la produccin de anticuerpos, activacin de macrfagos y la
presentacin de antgenos respectivamente. La sepsis postoperatoria est asociada con una alteracin inmediata en la
produccin de citoquinas inflamatorias y antinflamatorias
por los monocitos y la sobrevivencia de algunos pacientes
est en correlacin con la recuperacin de la respuesta inflamatoria. Estos autores concluyen que la inmunosupresin es
una respuesta primaria mas que compensadora durante la
sepsis. Otros postulan que durante la sepsis hay una respuesta secuencial, al inicio de marcada inflamacin seguida
de inmunosupresin [2].
Recuperacin
Inflamacin
CARS
SIRS
MODS
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La cascada del complemento forma parte del sistema inmune innato y acta produciendo lisis de clulas, bacterias y virus recubiertos; media el proceso de opsonizacin de patgenos facilitando su fagocitosis y produce fragmentos peptdicos que regulan las caractersticas de la respuesta inflamatoria e inmunitaria. Tres vas activan la cascada del complemento: la clsica, la alterna y la via de la lectina. El grupo N terminal de protelisis de C3, C4 y C5 liberan pequeos pptidos catinicos, que se unen a receptores acoplados a la proteina G, en la superficie de varios tipos de clulas. La activacin de estos receptores causa quimiotxis de
leucocitos, liberacin de enzimas desde los grnulos citoplasmticos y de citoquinas, activacin de NADPH oxidasa
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y aumentan la permeabilidad vascular. El complemento adems de participar en la respuesta inmunitaria del husped,
puede ocasionar injuria debido a los mediadores inflamatorios activados [16]. Recientemente se present la evidencia de que la neutralizacin del receptor de C5a con anticuerpos, protega contra la muerte durante la sepsis, estos
resultados se correlacionan con una disminucin de los niveles de TNF e IL-6, sugiriendo que la activacin del receptor de C5a es responsable directa o indirectamente de la
sntesis de estos mediadores. En la activacin difusa del
complemento como ocurre en la sepsis, la presencia intravascular de C5a paraliza a los neutrfilos, haciendo que
stos no respondan a otros quimioatrayentes. Adems la
agregacin de los leucocitos en la microvasculatura ocurre
secundariamente a una regulacin en alta de las molculas
de adhesin por C5a. La activacin local del complemento
como por ejemplo en una neumona, la produccin localizada de C5a establece un gradiente de quimiotaxis para
los leucocitos. Una alta concentracin local de C5a impide
la quimiotaxis, ocasionando la produccin de radicales txicos de oxgeno y liberacin de enzimas desde los grnulos
y mediadores relevantes para la inmunidad innata [23].
Sepsis
bidor del activador del plasmingeno (PAI-1). Los neutrfilos activados en el curso de la respuesta inflamatoria producen y liberan la enzima proteoltica elastasa que destruye
a la antitrombinaIII (ATIII) y trombomodulina, disminuyendo de esa manera la actividad de los anticoagulantes naturales. La protena de fase aguda PCR (protena C reactiva), secretada en el hgado en respuesta a citoquinas proinflamatorias (fundamentalmente la IL-1) regula en ms el
factor tisular de la coagulacin. Todas estas acciones contribuyen a la aparicin del estado procoagulante caracterstico
de la respuesta inflamatoria sistmica, que lleva al consumo
de los factores de coagulacin y de los anticoagulantes naturales, y a una ruptura del balance normal entre la coagulacin y la fibrinlisis. La inflamacin activa la coagulacin,
pero la activacin de la cascada de la coagulacin promueve
la aceleracin de la respuesta inflamatoria aguda.
La enzima trombina, que es responsable de la formacin
del trombo, es tambin un mediador mayor de la inflamacin, ya que induce la regulacin en ms de las selectinas E
y P, mediadores fundamentales en el inicio del proceso de
pasaje de los neutrfilos de la circulacin sangunea a los
tejidos [25] e induce por efecto directo la activacin de las
clulas endoteliales, leucocitos y plaquetas. A travs de sus
funciones proinflamatorias y procoagulantes, la formacin
inapropiada de trombina puede contribuir a algunas de las
complicaciones de la sepsis, incluyendo disfuncin vascular
y adhesin leucocitaria. El depsito de fibrina produce microtrombos en la circulacin, lo que genera isquemia tisular.
Activacin de la coagulacin
La generacin de trombina puede resultar de la activacin de la va intrnseca (activacin contacto dependiente) o
de la va extrnseca (dependiente del factor tisular). Estudios
iniciales in vitro demostraron que concentraciones muy altas
de endotoxinas podrian activar directamente el factor XII, el
cual es uno de los factores principales en el sistema de
activacin por contacto y estudios clnicos evidenciaron niveles muy bajos de dicho factor en pacientes spticos, sugiriendo un rol importante de la va intrnseca para la activacin de la coagulacin. Sin embargo, estudios recientes de
endotoxemia y citoquinemias experimentales, usando estimulantes sensibles y especficos para la activacin de varios
factores de coagulacin indican que la activacin inicial de
la coagulacin en la sepsis es primariamente extrnseca (dependiente del factor tisular), ya que despus de la inyeccin
de endotoxinas o TNF en voluntarios sanos y pacientes con
cncer, el factor X substancial, que es un mediador de la
generacin de trombina podra ser observado, mientras que
los niveles plasmticos de los marcadores de la va intrnseca activada (complejo inhibidor factor XIIa-C1, complejo
inhibidor kalicrena-C1 y pptido activador del factor) permanecen dentro de rangos normales.
Adems estudios in vitro han demostrado que el TNF
induce la expresin del factor tisular sobre los monocitos, el
cual se une y activa al factor VII, formndose el complejo
factor tisular-factor VII activado, que es capaz de convertir
el factor X en factor X activado. En estudios clnicos en
nios con sepsis meningoccica se observ incremento en la
elevacin del factor tisular sobre los monocitos circulantes.
As mismo, cantidades sustanciales de factor tisular son
expresados en sitios subendoteliales y estos productos pueden pasar a la circulacin sangunea como consecuencia del
incremento de la permeabilidad vascular en presencia de
endotoxinas y /o citoquinas. La prueba final que demostr el
rol primario de la va extrnseca fue derivada de estudios
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experimentales de bacteriemias o endotoxemias en chimpancs, en el cual el sistema extrnseco fue bloqueado por la
infusin simultnea con anticuerpos monoclonales, todos
dirigidos contra el factor tisular o factor VII activado. En
estos la generacin de trombina inducida por endotoxina y
la conversin de fibringeno en fibrina fue completamente
inhibida por bloqueo de la va extrnseca. La activacin de
la coagulacin inducida por endotoxinas mostr ser mediada
en parte por el TNF y por lo menos depende inicialmente
de la activacin de la va extrnseca de la coagulacin
sangunea [9,24].
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pacientes con sepsis y marcada activacin de la coagulacin
consiste en la administracin de factores de la coagulacin,
plaquetas y fibringeno. Esta estrategia resulta con frecuencia insuficiente para detener la progresin de la enfermedad.
En nios con sepsis meningoccica, el tratamiento con concentrado de protena C no activada ha demostrado ser eficaz
en los casos comunicados y en series no controladas. La
ventaja terica de la protena C es que acta especficamente
donde la coagulacin se encuentra activada, en el sitio de
formacin de trombina (puesto que la activacin de la protena C requiere la formacin del complejo trombina-trombomodulina), cesando su efecto en localizaciones donde no
hay activacin de la coagulacin. Sin embargo, la protena C
requiere que el complejo de activacin de la protena C
(complejo trombina-trombomodulina) se encuentre intacto,
y que exista protena S disponible para fijarse como cofactor
a la protena C activada.
Los hallazgos de Faust y colaboradores [30] sobre la
deficiente activacin de la protena C tienen implicaciones
teraputicas, pues pueden indicar que el tratamiento con
protena C activada puede ser superior al tratamiento con
protena C no activada en pacientes con sepsis [31]. Las
conclusiones de Faust y colaboradores[30], basadas en parte
en la ausencia de activacin de protena C (no activada)
administrada a estos enfermos (150 U/kg/da), ha sido puesta en duda por otro estudio, en el que se encontr un aumento dependiente de la dosis de la concentracin de protena C
activada tras la administracin de dosis ms elevadas de
protena C (200, 400 o 600 U/kg/da) en 27 de 28 nios con
sepsis meningoccica. Sin embargo, es posible que el amplio intervalo de confianza comunicado en los valores de
protena C activada en este estudio indiquen la posibilidad
de una variable e ineficaz activacin de la protena C. De
hecho, tambin en adultos se ha descrito que, en ciertos pacientes con sepsis grave, la protena C no es activada de forma eficaz.
En resumen, existen pruebas que indican que la activacin de la protena C es deficiente en la sepsis, contribuyendo a la formacin excesiva de depsitos de fibrina en la
circulacin. La deficiente activacin de la protena C en la
sepsis se explica por la disminucin de la expresin de la
trombomodulina, la degradacin del complejo de activacin
de la protena C (complejo trombina-trombomodulina), la
disminucin de la expresin del receptor endotelial de la
protena C, y la formacin de complejos protena S-C4bBP.
Estos cambios justifican el inters por administrar protena
C en su forma activada, ms que protena C (inactiva) como
tratamiento de la coagulopata de la sepsis [32,33].
Sepsis
veolares, lo que quizs sea reflejo de las propiedades diferenciales de la activacin celular y la interfaz celular sangunea entre los aparatos y sistemas. La endotoxemia y el
shock producen un reclutamiento adicional y activacin de
clulas fagocticas en el hgado. Por ltimo el hgado ocupa
una posicin estratgica muy cercana al flujo sanguneo proveniente del aparato digestivo, en donde el intestino grueso
constituye un reservorio muy importante de endotoxina y
bacterias intraluminales. El flujo venoso esplcnico total
(25% del gasto cardaco) pasa a travs de los capilares
sinusoidales. Esto proporciona el sistema de defensa de primer paso mediante el cual las sustancias vasoactivas que
escapan de la luz intestinal pueden eliminarse antes de
entrar a la circulacin sistmica y los pulmones, el siguiente
rgano encargado de la depuracin de las mismas. La limitacin del funcionamiento del sistema fagoctico mononuclear del hgado (sistema retculoendotelial) puede exagerar
por diferentes factores de shock, dao orgnico mltiple y la
mortalidad despus de sepsis o traumatismo.Los de los estudios experimentales y clnicos demuestran la participacin
de varios factores que determinan la eficacia de los mecanismos de defensa sistmicos del husped.
En primer lugar, el estado metablico de las clulas, en
trminos de su actividad fagoctica previa, es fundamental.
La actividad fagoctica anterior o simultnea puede abatir o
estimular la captura de diferentes partculas no bacterianas
como restos de tejidos o productos de la degradacin de fibrina como una funcin compleja en el tiempo. La mayor
produccin sistmica de endotoxina, mayor ingreso intravascular a partir de los depsitos en el intestino o una bacteriemia masiva pueden exceder la capacidad de las clulas
de Kupffer, lo cual da lugar a un fenmeno de derramamiento.
En segundo lugar, la disponibilidad de cofactores opsnicos no inmunitarios, por ejemplo glucoprotena, fibronectina
plasmtica, tambin regula la lesin de los tejidos y la insuficiencia orgnica. Los dominios dentro de la fibronectina
fijan colgeno desnaturalizado, fibrina y estafilococo aureo.
El mayor consumo de fibronectina plasmtica sintetizada
por las clulas endoteliales, hepatocitos y fibroblastos crea
un estado hipoopsonmico, en el cual se observa un incremento de la lesin a rganos de tipo microtrombtico demostrada en modelos animales y pacientes con IOM por
sepsis.
En tercer lugar, las caractersticas de la irrigacin heptica definen la velocidad de paso de las sustancias que
elimina el hgado a travs de los sinusoides. La separacin
entre el flujo sanguneo venoso portal (70-80% del flujo
total heptico) y el circuito arterial heptico (25-30% del
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Indira Briceo
flujo total) influyen sobre las defensas del husped de manera proporcional a la depuracin de endotoxinas. La sepsis
es capaz de reducir la efectividad de los mecanismos homeostticos que mantienen el flujo sanguneo del hgado y
la permeabilidad capilar de dos maneras. Primero, la endotoxemia puede alterar la distribucin intraheptica del patrn de riego de lo sinusoides y propiciar una desviacin
hacia arriba en la relacin de presin-flujo venoso portal que
aumenta la resistencia venosa portal, al tiempo que se produce escape de endotoxina a partir del hgado que produce
hipertensin pulmonar. Segundo, el secuestro de neutrfilos
por el hgado en la fase inicial despus de sepsis desacopla
la relacin normal entre irrigacin de los sinusoides, desempeo fagoctico de las clulas de Kupffer y funcin de los
hepatocitos, lo que provoca agregacin de neutrfilos dentro
de los sinusoides y mayor volumen de clulas endoteliales
generado por agentes oxidantes y formacin de microtrombos.
Por tanto, las condiciones previamente establecidas relacionadas con el dao heptico pueden ocasionar una hipoperfusin relativa del hgado o bien de los tratamientos tales
como infusin de sustancias vasopresoras pueden causar
isquemia heptica o mesentrica (que reduce el flujo portal
de entrada) con efectos inmunomodulares. La incapacidad
de las clulas de Kupffer para llevar a cabo la fagocitosis y
controlar la endotoxemia y bacteriemia o los niveles sanguneos de productos vasoactivos originados por la sepsis,
entre ellos los factores de coagulacin activados, eritrocitos
destruidos y plaquetas predisponen a IOM por diferentes
mecanismos. La presencia de hepatopata es un factor clnico que favorece la IOM [12].
REFERENCIAS
1.
Sepsis
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