Anda di halaman 1dari 38

KONSEP PATOGENESIS DAN PENGOBATAN CHOLELITHIASIS

Abstrak
Penyakit batu empedu (GD) adalah penyakit hepatobilier kronis yang
berulang, dasar dari penyakit ini adalah gangguan metabolisme kolesterol,
bilirubin dan asam empedu, yang ditandai dengan pembentukan batu empedu pada
saluran empedu hati, saluran empedu, atau kandung empedu. GD adalah salah
satu penyakit gastrointestinal yang paling sering dengan beban yang cukup besar
untuk sistem perawatan kesehatan. GD dapat mengakibatkan hasil yang serius,
seperti pankreatitis batu empedu akut dan kanker kandung empedu. Epidemiologi,
patogenesis dan pengobatan GD dibahas dalam ulasan ini. Prevalensi GD
bervariasi menurut wilayah. Prevalensi penyakit batu empedu meningkat dalam
beberapa tahun terakhir. Ini terhubung dengan perubahan gaya hidup:
pengurangan aktivitas motorik, pengurangan beban fisik dan perubahan diet.
Salah satu manfaat penting dari skrining awal untuk penyakit batu empedu adalah
bahwa ultrasonografi dapat mendeteksi kasus asimtomatik, yang menghasilkan
pengobatan dini dan pencegahan hasil yang serius. Patogenesis GD adalah
multifaktorial dan mungkin berkembang dari interaksi kompleks antara faktor
genetik dan lingkungan. Ini menunjukkan bahwa kortikosteroid dan kontrasepsi
oral, yang mengandung hormon yang terkait dengan hormon steroid, dapat
dianggap sebagai sistem model perkembangan cholelithiasis dalam manusia.
Prestasi dalam studi tentang fisiologi pembentukan empedu dan patogenesis GD
telah memungkinkan kita memperluas indikasi untuk terapi pengobatan GD.

PENDAHULUAN
Penyakit batu empedu (GD) (cholelithiasis) adalah salah satu penyakit
gastrointestinal yang paling sering, dengan beban besar untuk sistem perawatan
kesehatan [1]. Batu empedu (GS) dapat terbentuk karena banyak gangguan yang
berbeda [2]. GD adalah penyakit hepatobilier kronis yang berulang, dasar dari
penyakit ini adalah gangguan metabolisme kolesterol, bilirubin dan asam empedu,
yang ditandai dengan pembentukan batu empedu pada saluran empedu hati,
saluran empedu, atau kandung empedu [3]. GD dan penyakit kardiovaskular,
penyakit yang sering terjadi di seluruh dunia, yang sangat terkait dan memiliki
dampak ekonomi yang cukup besar [4-6]. Pada penyakit Gastroenterological, GD
adalah salah satu kondisi medis yang paling mahal di dunia [7]. Di Amerika
Serikat, ada lebih, ada lebih dari 500 000 kolecistektomi, biaya total melebihi 5
miliar dolar [8]. GS dianggap penyebab kematian yang dapat dihindari [9].
EPIDEMIOLOGI
GD adalah gangguan yang sering terjadi di seluruh dunia [10]. Prevalensi
GD bervariasi menurut wilayah. Di negara-negara Barat, prevalensi penyakit batu
empedu dilaporkan berkisar dari sekitar 7,9% pada laki-laki 16,6% pada wanita
[11]. Di Asia, ini berkisar dari sekitar 3% sampai 15%, hampir tidak ada (kurang
dari 5%) di Afrika [12,13], dan berkisar dari 4,21% hingga 11% di Cina [14].
Prevalensi penyakit batu empedu juga tinggi di beberapa kelompok etnis,
misalnya, 73% di Pima wanita Indian; 29,5% dan 64,1% masing masing pada pria
dan wanita Indian Amerika; dan 8,9% dan 26,7% masing-masing pada pria dan

wanita Amerika Meksiko [11,15,16]. Dengan prevalensi keseluruhan 10% -20%,


GD merupakan salah satu masalah kesehatan dan ekonomi yang paling sering di
negara-negara industri [17]. Ada kecenderungan kondisi stabil untuk morbiditas
GD yang lebih tinggi, yang berhubungan dengan peningkatan diagnosis penyakit.
Salah satu manfaat penting dari skrining awal untuk penyakit batu empedu adalah
ultrasonografi dapat mendeteksi kasus asimtomatik, yang menghasilkan
pengobatan dini dan pencegahan hasil serius [1,18]. Standar referensi untuk
mendeteksi GS diwakili, tidak hanya dengan scan ultrasonografi kandung
empedu, tetapi juga dengan pemeriksaan langsung dari hati [2].
Populasi Hispanik dan asli Amerika Serikat menunjukkan tingkat
morbiditas yang tinggi [19,20]. Data survei epidemiologi di Amerika Serikat
menunjukkan bahwa sekitar 20 juta orang Amerika menderita GD. Pada saat yang
sama, GD jarang terjadi pada Asia Tenggara, Afrika dan jauh di utara [21].
Di Rusia, prevalensi GD pada pasien yang diperiksa berkisar antara 3%
sampai 12%. Prevalensi penyakit kandung empedu dan saluran empedu pada
saluran pencernaan adalah 15,8% pada orang dewasa Rusia, sedangkan indeks ini
setinggi 22% di Moskow.
ETIOLOGI DARI BATU EMPEDU
GD adalah penyakit multifaktorial. Pada populasi umum, salah satu faktor risiko
utama untuk mengalami GD adalah jenis kelamin: batu empedu lebih sering
terjadi pada wanita dibandingkan pria. Faktor-faktor lain adalah usia, gen dan ras.
faktor tambahan adalah obesitas, penurunan berat badan yang cepat, intoleransi

glukosa, resistensi insulin, indeks glikemik makanan yang tinggi, penggunaan


alkohol, diabetes mellitus, hipertrigliseridemia, obat-obatan dan kehamilan [2].
Empat kelompok utama faktor yang berkontribusi terhadap pembentukan batu
empedu kolesterol pada tingkat tertentu dapat diidentifikasi [22,23]: (1) faktor
yang berkontribusi terhadap empedu kolesterol supersaturasi; (2) faktor
pengendapan kolesterol dan pembentukan kristalisasi inti; (3) faktor yang
mengakibatkan gangguan kandung empedu dasar (kontraksi, absorpsi, sekresi,
dll); dan (4) faktor yang menyebabkan penurunan sirkulasi enterohepatik asam
empedu.
FAKTOR-FAKTOR

YANG

BERKONTRIBUSI

TERHADAP

SUPERSATURASI EMPEDU KOLESTEROL


Umur: tingkat deteksi batu empedu meningkat seiring usia, yang memungkinkan
ini dipilih sebagai salah satu faktor risiko untuk GD [24]. Tidak ada perbedaan
yang signifikan yang telah ditemukan dalam frekuensi pembentukan batu empedu
di masa kanak-kanak dan remaja. Cholelithiasis pada anak-anak adalah temuan
yang tidak biasa tetapi tidak luar biasa dan berhubungan dengan gejala
nonspesifik [25,26]. Setelah 20 tahun, tingkat pembentukan batu empedu
meningkat dalam setiap dekade [27]. Jika GD terjadi di 7% -11% dari kasus dalam
kelompok subjek di bawah usia 50 tahun, maka kalkuli terdeteksi di 11% -30%
dari subyek yang berusia 60-70 tahun dan di 33% -50% dari mereka dengan usia
lebih dari 90 tahun. Jumlah kolesterol dalam empedu seharusnya meningkat
seiring usia [28]. Hal ini disebabkan oleh dyslipoproteinemia yang menghasilkan
peningkatan linear di ekskresi kolesterol ke dalam empedu dan oleh penurunan

sintesis dari asam empedu karena penurunan aktivitas dari enzim cholesterol 7hydroxilase (CYP7A1) [29]. Reseptor xenobiotik, pregnant X receptor (PXR),
memiliki peran dalam patogenesis GD kolesterol [30]. PXR mencegah GD
kolesterol melalui regulasi biosintesis dan transportasi garam empedu di hati dan
usus yang terkoordinasi. Precipitasi Kolesterol dicegah dengan peningkatan
konsentrasi garam empedu dan penurunan indeks saturasi kolesterol atau
cholesterol saturation index (CSI) [30]. Kehilangan PXR mensensitisasi tikus
untuk batu empedu kolesterol yang diinduksi lithogenic, ditandai dengan
penurunan konsentrasi empedu dari garam empedu dan fosfolipid dan kenaikan
CSI dan pembentukan kristal kolesterol. Penurunan ukuran penampungan ssam
empedu pada PXR -/- tikus yang menerima diet lithogenic dikaitkan dengan
penurunan ekspresi dari CYP7A1, enzim yang membatasi kecepatan katabolisme
kolesterol dan pembentukan asam empedu. Penurunan ekspresi dari CYP7A1
kemungkinan besar dihasilkan dari aktivasi PXR dan induksi fibroblast growth
factor 15 di usus [30].
Ada korelasi negatif antara usia dan jumlah asam empedu yang disintesis dan
korelasi positif antara kadar kolesterol dan usia. Selanjutnya, hemoperfusion dari
dinding kandung empedu ditemukan mengalami penurunan seiring usia karena
adanya perubahan sklerotik. Ini memberikan kontribusi terhadap disfungsi
kandung empedu, infeksi dan inflamasi dengan eksudasi ke dalam lumen organ.
Jenis kelamin: Jenis kelamin perempuan merupakan faktor risiko GD yang
dikenal secara umum [10,24,31-33]. Marschall HU dan Einarsson C [34]
menganggap bahwa usia dan jenis kelamin sangat terkait dengan kejadian

penyakit batu empedu; faktor risiko metabolik penyakit batu empedu berbeda
antara pria dan wanita [1,29]. Pada wanita usia reproduksi, resiko cholelithiasis
adalah 2-3 kali lebih tinggi dari pada laki-laki [10]. Alasan untuk ini belum
diketahui secara penuh. Kehamilan juga berkontribusi terhadap pembentukan batu
di kandung empedu [10,22,33]. GD sangat sering terjadi pada multipara (paritas 4
atau lebih). Perbedaan jenis kelamin dan seringnya GS terdeteksi pada wanita
hamil terkait dengan latar belakang hormonal [10]. Peningkatan kadar estrogen
dikenal dapat meningkatkan ekskresi kolesterol ke dalam empedu dengan
menyebabkan kolesterol supersaturasi. Selama kehamilan, selain kadar estrogen
yang tinggi, evakuasi fungsi kandung empedu, sehingga menimbulkan lumpur
empedu dan batu empedu. Terapi penggantian hormon atau hormone replacement
therapy (HRT) dengan agen yang mengandung estrogen pada wanita
pascamenopause [35] dan penggunaan kontrasepsi oral hormonal [19] dapat
meningkatkan risiko GS simtomatik. Penggunaan HRT secara positif terkait
dengan peningkatan risiko GS gejala pada populasi ini. Ini menegaskan Data
percobaan dan menunjukkan efek dari durasi penggunaan dan peningkatan risiko
yang terkait dengan penggunaan di masa lalu [36]. Pendapat mengenai hubungan
antara penyakit kandung empedu dan kontrasepsi oral berbeda [19]. Ini mungkin
berhubungan dengan fakta bahwa efek dari estrogen adalah tergantung dosis. Oleh
karena itu, kontrasepsi oral kombinasi estrogengestagen dengan dosis rendah
memiliki risiko lebih rendah untuk GD [10].
Mengenai jenis kelamin, meskipun frekuensi absolut GS yang lebih tinggi
pada wanita dengan sirosis, risiko cholelithiasis pada laki-laki sirosis jauh lebih

tinggi daripada populasi yang sehat [2]. Fornari dkk [37] menyatakan bahwa
sirosis adalah faktor risiko untuk GD pada laki-laki dan menyatakan bahwa
tingkat tinggi estrogen bisa memainkan peran dengan adanya gangguan
pengosongan dari kantong empedu, seperti yang diamati juga pada wanita hamil.
Usia, indeks massa tubuh (BMI) dan jenis kelamin, faktor yang relevan untuk
terjadinya GS pada populasi umum.
Faktor genetik: Ada bukti yang berkembang bahwa pembentukan GS dapat
ditentukan secara genetik [38]. Risiko pembentukan GS adalah 2-4 kali lebih
tinggi pada individu yang keluarganya menderita GD [32,39]. Dalam kasus GD
keluarga, faktor genetik memainkan peran yang berlaku dan ditandai dengan
pewarisan dominan autosomal [31,40]. Kerentanan genetik berkontribusi pada
etiologi penyakit kandung empedu, seperti yang ditunjukkan oleh beberapa
penelitian epidemiologi. percobaan Murine telah menunjukkan bahwa ada gen
lithogenisitas [41]. Sebuah lokus kerentanan batu empedu (Lith6) telah
diidentifikasi pada tahun 2003 oleh sifat kuantitatif pemetaan lokus pada tikus.
Terdapat dua gen kandidat yang menarik secara posisional dan fungsional dalam
apolipoprotein

mRNA-editing

protein

(APOBEC1)

dan

Peroksisom

proliferator-activated receptor gamma (PPARG) terletak di interval ini. Dalam


sampel Jerman yang diteliti, tidak ada bukti asosiasi APOBEC1 dan PPARG
dengan kerentanan batu empedu. pemetaan sistematis yang baik dari regio
lengkap Lith6 diperlukan untuk mengidentifikasi varian genetik penyebab untuk
batu empedu pada tikus dan manusia [42]. Dari pemetaan sifat lokus kuantitatif
pada tikus inbrida, Kovacs P dkk [43] mengidentifikasi Nr1h4 gen pengkode

nukleus garam empedu reseptor FXR (farnesoid X reseptor) sebagai gen kandidat
untuk lokus Lith7 kerentanan batu empedu kolesterol. Genom scan luas dari galur
tikus inbrida telah mengaitkan gen yang mengkodekan transporter kolesterol
hepatocanalicular. ATP binding cassete (ABC) G5 dan G8 (ABCG5/G8)
merupakan pompa ekspor sterol yang mengatur penyerapan dan ekskresi
kolesterol bilier. Empedu supersaturasi dengan kolesterol adalah langkah utama
dalam pembentukan batu empedu kolesterol. Fungsi transporter ini dan hasil dari
studi genetik yang dilakukan secara bersamaan menunjukkan bahwa di karier
kerentanan-batu empedu dari alel ABCG8 19H, kolesterol cholelithiasis adalah
peyebab sekunder untuk meningkatkan sekresi kolesterol hepatobiliary [44].
Pembentukan GS, supersaturasi dengan kolesterol dalam empedu, ditentukan oleh
faktor genetik dan lingkungan. Studi keterkaitan dan hubungan mengidentifikasi
kolesterol transporter ABCG5/G8 sebagai penentu genetik pembentukan GS, atau
gen LITH, pada manusia. Interaksi polimorfisme gen rentan dengan usia, jenis
kelamin dan IMT pada GD masih belum jelas. Karier polimorfisme ABCG5 604Q
atau ABCG8 D19H memiliki peningkatan risiko GD yang independen dari usia,
jenis kelamin dan IMT [45]. T400K polimorfisme di ABCG8 dapat berhubungan
dengan kejadian GD pada laki-laki [46]. Gen yang terkait dengan terjadinya GD
diasumsikan terletak pada kromosom 3, 4, 9 dan 11 [47]. Peningkatan ekspresi 3hydroxy-3-methylglutaryl-koenzim-Areductase, enzim yang mengatur sintesis
kolesterol dalam tubuh, dapat memainkan peran yang paling utama [48]. varian
gen dalam metabolisme jalur lipid berkontribusi terhadap risiko batu saluran
empedu dan kanker, terutama pada saluran empedu [49]. Dengan polimorfisme

gen tertentu, ada peningkatan risiko untuk gangguan metabolik sistemik, yang
menyebabkan sekresi kolesterol yang tinggi kedalam empedu dan disfungsi
kandung empedu [17,44,46]. Polimorfisme genetik pada gen apolipoprotein
mungkin berhubungan dengan perubahan dalam profil lipid dan kerentanan
terhadap GD [5,50]. Polimorfisme APOA1-75 G/A dikaitkan dengan penyakit batu
empedu dan menunjukkan perbedaan jenis kelamin tertentu. Di sisi lain,
polimorfisme APOA1 M2 (+/-) dan APOC3 SstI mungkin tidak terkait dengan
penyakit batu empedu. Analisis haplotipe adalah prediktor yang lebih baik dari
risiko GD [51]. Baru-baru ini diketahui bahwa polimorfisme sering muncul di gen
lipoprtotein receptor-related protein-associated protein (LRPAP1) densitas rendah
mungkin terkait dengan GD [52]. Mutasi gen yang mengkode transporter
fosfatidilkolin hepatocanalicular dapat menyebabkan berkurangnya sekresi lesitin
kedalam empedu dan ini meningkatkan lithogenisitas [53,54]. Asosiasi lebih kuat
pada subyek dengan batu empedu kolesterol (odds rasio = 3,3), menunjukkan
bahwa His19 mungkin terkait dengan transportasi kolesterol yang lebih efisien
kedalam empedu [17]. cholesterol 7alpha-hidrolase (CYP7A1) adalah enzim yang
mengkatalisis pertama kali, reaksi yang membatasi kecepatan jalur katabolik
kolesterol. Baru-baru ini, sebuah C.-278A > C polimorfisme (rs3808607: G:> T)
telah telah ditemukan dalam gen CYP7A1, yang terkait dengan gangguan kadar
plasma lipid yang terganggu. Penulis menyimpulkan bahwa promotor
polimorfisme CYP7A1 bukanlah penanda yang berharga untuk kerentanan GD
pada populasi Polandia [52].

Musin, komponen utama dari mukus, memainkan peran penting dalam


pembentukan GS. mekanisme molekul produksi musin yang berlebih masih belum
diketahui. Beberapa gen musin (MUC) terlibat dalam berbagai penyakit dan gen
musin pembentuk gel (MUC2, MUC5AC, MUC5B, dan MUC6) dikenal
merupakan komponen penting dari digestive mukus. Selanjutnya, epidermal
growth factor receptor (EGFR) mungkin mengatur fungsi MUC5AC. MUC5AC
yang diekspresikan dalam GD, meskipun penurunan ekspresi EGFR mRNA.
MUC5AC mungkin terkait dengan hipersekresi mukus [55]. SNP di MUC1 dan
MUC2 secara signifikan terkait dengan GS pada pria tetapi tidak pada wanita.
Gen-gen ini dapat bekerja bersama-sama untuk lebih meningkatkan kerentanan
terhadap GS pada populasi Cina [56].
Kelebihan berat badan dan obesitas :

kelebihan berat badan dan obesitas

merupakan faktor risiko penting dari cholelithiasis [24,31,33,57]. Obesitas disertai


dengan peningkatan sintesis dan ekskresi kolesterol ke dalam empedu. Pada saat
yang sama, jumlah kolesterol yang dihasilkan berbanding lurus dengan kelebihan
berat badan [8]. Fluktuasi berat badan yang lebih besar dan siklus berat badan
yang lebih berhubungan dengan risiko yang lebih besar [58]. Beta3-adreergic
receptor (ADRB3) adalah reseptor transmembran yang sangat diekspresikan
dalam jaringan adiposa dan dianggap terlibat dalam regulasi lipolisis. ADRB3
juga sangat diekspresikan dalam jaringan kandung empedu, ini mungkin terlibat
dalam kontraksi kandung empedu. Klass dkk [59] menunjukkan bahwa
polimorfisme ADRB3 Trp64Arg dikaitkan dengan penyakit batu empedu, sehingga
mewakili penanda genetik yang mengidentifikasi subyek pada risiko tinggi untuk

pembentukan batu empedu. Diet rendah kalori yang digunakan pada pasien
obesitas menimbulkan empedu seperti salep dan batu di 25% kasus. Dalam kasus
operasi bypass untuk obesitas, kemungkinan cholelithiasis bahkan lebih tinggi:
50% dari pasien ditemukan mengalami GS dalam 6 bulan pasca operasi.
penurunan berat badan disertai dengan peningkatan kadar musin dan kalsium
dalam empedu kistik, sehingga menimbulkan lumpur dan batu empedu di
kandung empedu.
Diet: Asupan tinggi kolesterol meningkatkan kadar empedu [31]. Diet rendah
serat memperlambat transit isi usus, yang mempromosikan pembentukan
peningkatan dan penyerapan asam empedu sekunder dan peningkatan sifat
lithogenic dari empedu [22]. Karbohidrat olahan meningkatkan saturasi kolesterol
empedu sedangkan dosis kecil alkohol memiliki efek sebaliknya. Studi
epidemiologis di Amerika Serikat telah menunjukkan bahwa asupan harian 2-3
cangkir kopi mengurangi risiko untuk pembentukan GS [60]. Nutrisi parenteral
jangka panjang mempromosikan dilatasi dan hypokinesia kandung empedu dan
menimbulkan batu empedu [48].
Penyakit Hati Dan Pankreas: Pada sirosis hati, GS terdeteksi di 30% dari pasien
[61,62]. Dikatakan bahwa subjek dengan HBsAg [63] dan virus hepatitis C
memiliki peningkatan risiko untuk pembentukan GS. Disfungsi metabolik hati dan
lesi saluran empedu merupakan salah satu kemungkinan penyebabnya [57].
Dalam primary biliary cirrhosis, batu saluran empedu (lebih umum yang pigmen)
ditemui di 39% dari pasien. Insiden GD meningkat pada hepatosis lemak [64].
Pasien dengan diabetes mellitus berada pada risiko yang lebih tinggi untuk GD,

yang terkait dengan hiperkolesterolemia yang diamati pada penyakit ini [31,65].
resistensi imun terkait dengan polimorfisme gen yang mengkode reseptor di
adiposit: retinoid X receptor dan peroxisome proliferators-activated receptor
mempromosikan terjadinya cholelithiasis, seperti yang ditunjukkan oleh data para
peneliti Cina '[66].
Obat: Estrogen, prednisolon, cyclosporine, azathioprine, Sandostatin [67],
clofibrate, asam nikotinat dan sejumlah obat jangka panjang lainnya
meningkatkan risiko untuk GD [68,69]. Kontrasepsi oral meningkatkan kejadian
GD pada wanita yang lebih muda, terutama pada periode awal penggunaan
kontrasepsi oral [70]. Enam puluh delapan koma delapan persen pasien SLE pada
terapi kortikosteroid mengaami cholelithiasis [71]. Data, yang disajikan dalam
artikel ini, menunjukkan bahwa kortikosteroid dan kontrasepsi oral, yang
mengandung hormon yang terkait dengan hormon steroid, dapat dianggap sebagai
sistem model terjadinya cholelithiasis dalam manusia.
Terapi kortikosteroid jangka panjang diketahui dengan baik dapat
menyebabkan dyslipoproteinemia, ditandai dengan peningkatan jumlah plasma
kolesterol total, trigliserida dan kolesterol low-density lipoprotein. Jalur katabolik
utama untuk kolesterol adalah transformasi menjadi asam empedu, yang
melibatkan sitokrom P450 dan ekskresi empedu berikutnya dari tubuh.
Peningkatan kadar kolesterol total dapat mengubah rasio asam empedu/kolesterol
dan menyebabkan pembentukan GS pada pasien dengan SLE atau pada pasien
yang menggunakan kontrasepsi oral.

Terapi sitostatik selama transplantasi organ meningkatkan risiko


cholelithiasis. pembentukan batu tercatat di 13%-60% pasien dengan akromegali
yang mengkonsumsi octreotide (Sandostatin) dan menjadi sangat tinggi ketika
dihentikan pemakaiannya [67,72]. Ceftriaxone sering menyebabkan percepatan
empedu sementara dan ini kemungkinan meningkat jika diberikan pada anak usia
lebih dari 12 bulan, dosis yang lebih dari 2 g/H, atau durasi lebih dari lima hari.
Ceftriaxone, sefalosporin generasi ketiga, secara luas digunakan untuk mengobati
infeksi selama masa kanak-kanak. Ini dieliminasi utamanya dalam urin, namun
sekitar 40% dari dosis yang diberikan tidak dapat dimetabolisme dan disekresikan
ke dalam empedu [73]. Risiko untuk cholelithiasis meningkat pada obesitas dan
dalam kasus jangka panjang terapi insulin dosis tinggi dan resistensi insulin [74].
Batu empedu dapat menjadi penanda resistensi insulin, bahkan pada laki-laki
nondiabetes, non-obesitas [75].
Terapi jangka panjang dengan masing-masing agen ini meningkatkan
ekskresi kolesterol ke dalam empedu dan menyebakan supersaturasi dengan
kolesterol melalui inhibisi kompetitif sintesis asam empedu dari kolesterol pada
sitokrom 450 [71] (Gambar 1).
Defek pada enzim kunci dari jalur klasik sintesis asam empedu,
cholesterol 7-hydroxilase (CYP7A1), telah dikaitkan dengan penurunan produksi
asam empedu melalui jalur klasik, yang dikompensasi oleh aktivasi jalur asam
alternatif [76 ]. Pada individu-individu ini, isi kolesterol hati meningkat dan, pada
orang dewasa, hiperkolesterolemia LDL dan kolesterol GS biasa terjadi [77].
variasi genetik dalam gen yang terlibat dalam biosintesis steroid, metabolisme dan

transduksi sinyal dapat berperan dalam GD. Sebuah asosiasi untuk risiko
cholelithiasis antara alel pendek untuk c.1092 + 3607 (CA) 5-27 dan c.172 (CAG)
5-32 polimorfisme pengulangan estrogen reseptor-beta dan androgen reseptor
ditemukan pada individu keturunan Yunani [ 78]. Gangguan metabolik kolesterol
terjadi dengan penurunan aktivitas motorik kandung empedu, yang juga
mempromosikan pembentukan GS.
Status sosial ekonomi yang rendah dan tingkat kebersihan yang buruk saat
merupakan salah satu faktor risiko GD [79].
Dengan menggunakan analisis regresi logistik multivariat, penulis [32]
dari Arab Saudi menemukan faktor risiko yang signifikan berikut untuk GD: jenis
kelamin perempuan, riwayat penyakit batu empedu pada keluarga dan riwayat
pankreatitis. Selain itu, usia, pendidikan, tekanan darah, merokok, asupan kopi,
kelebihan berat badan, diabetes mellitus, jumlah kehamilan dan penggunaan
kontrasepsi oral bukanlah faktor risiko yang signifikan [32]. Data yang disajikan
oleh penulis tidak sesuai dengan yang disebutkan di atas dan menimbulkan
pertanyaan tentang korelasi ras dan perkembangan penyakit batu empedu.
Tampaknya, penyelidikan multicenter yang multinasional diperlukan unutuk hal
ini.
Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap endapan kolesterol dan
pembentukan kristalisasi inti
mucin-glycoprotein gel adalah salah satu pronucleators paling penting. Mucin
adalah glikoprotein dengan beart molekular yang tinggi yang mengandung rantai

samping oligosakarida yang melekat pada serin atau residu treonin dari apomucin
backbone oleh O-glikosidic linkages [80]. Mucin dapat dibagi menjadi dua kelas:
gel pembentuk dan terkait membran. Empedu musin memiliki dua domain utama:
satu kaya serin, treonin dan prolin, yang berisi sebagian besar karbohidrat yang
terikat kovalen; dan yang lain, domain nonglycosylated, diperkaya dalam serin,
asam glutamat, glutamin dan glisin, yang mengikat ligan hidrofobik seperti
bilirubin. Dalam kesehatan, mucin secara konstan disekresikan oleh mukosa
kandung empedu; Namun, sekresi ini meningkat jika muncul empedu lithogenic.
Mucins sekretori adalah berbentuk gel dan dapat meningkatkan viskositas
empedu. Komposisi biokimia empedu hati dimodifikasi selama tinggal di dalam
kandung

empedu,

memberikan

kontribusi

untuk

pembentukan

lumpur.

Peningkatan ekspresi mucin pembentuk gel, seperti MUC5AC dan MUC2,


ditemukan pada pasien dengan hepatolithiasis [81]. Wang dkk [82] menjelaskan
korelasi positif antara MUC1 dan ekspresi MUC5AC, menunjukkan interaksi gengen yang mungkin mempengaruhi akumulasi musin gel dan kolesterol
pembentukan GS. Empedu musin berasal dari empedu hati murni, empedu yang
terkonsentrasi dalam kandung empedu, dan musin yang disekresi oleh epitel
saluran empedu. Pada pasien dengan lumpur empedu, konsentrasi musin lebih
tinggi pada empedu yang dikumpulkan dengan endoskopi cholangiography
retrograde daripada di kantong empedu empedu [80]. Komposisi biokimia
empedu hati dimodifikasi selama tinggal di dalam kandung empedu, memberikan
kontribusi untuk pembentukan lumpur.

Bilirubin sering ditemukan di pusat batu kolesterol, yang memungkinkan


kita untuk berpikir bahwa kristal kolesterol dapat memicu sebagai kompleks
protein-pigmen di dalam kandung empedu.
Faktor-faktor yang menyebabkan gangguan fungsi kandung empedu
(kontraksi, penyerapan, sekresi)
Endapan kolesterol terus terbentuk di kandung empedu normal. Kontraksi
menghilangkan kristal kolesterol dan gumpalan mukus, mencegah pembentukan
batu [83]. Endapan ini disukai oleh media empedu yang sedikit asam. Pengisian
dan pengosoangan kandung empedu bisa terganggu pada pasien dengan GD [84].
Pembentukan GS dikaitkan dengan kontraktilitas yang lebih buruk dan volume
kandung empedu yang lebih besar [85]. Sangat mungkin bahwa peningkatan
volume kandung empedu dapat mengakibatkan gangguan motilitas kandung
empedu dan stasis empedu, yang dapat mendorong pembentukan GS [86].
Kolestasis dalam kantong empedu secara substansial meningkatkan risiko
pembentukan batu.
Pengosongan kandung empedu sulit pada perut kembung, kehamilan [87],
pada pemberian nutrisi parenteral, penurunan berat badan yang cepat, kelaparan
jangka panjang [29], penyakit celiac, anemia defisiensi besi [88] dan cholesterosis
kandung empedu [89]. Dengan usia, ada pengurangan sensitivitas dan jumlah
reseptor untuk cholecystokinin, motilin dan stimulus lain dari aktivitas motorik
dari aparatus reseptor kandung empedu. Terdapat bukti untuk polimorfisme gen
cholecystokinin reseptor A tertentu yang meningkatkan kadar cholelithiasis karena

gangguan motilitas kantong empedu [90]. Peningkatan ekspresi gen yang


mengkode sintesis reseptor tipe untuk polipeptida pituitari yang mengaktifkan
adenilat siklase di jaringan kandung empedu, sehingga menyebabkan gangguan
motilitas, yang terlibat dalam perkembangan GD [91].
Somatostatin, atropin dan methylscopolamine menurunkan kontraktilitas
kandung empedu. Morfin memberikan efek cholecystokinetic tetapi bersamaan
menginduksi spasme pada sfingter Oddi.
Beberapa peneliti membuat hypokinesia otot polos kandung empedu untuk
melebihkan kolesterol dalam membran sitoplasma miosit. Kontraksi yang rusak
dari sel-sel otot dengan kadar kolesterol yang berlebihan dalam membran plasma
karena peningkatan ekspresi Caveolin-3 protein Cav-3 yang menghasilkan
penyerapan CCK-1 reseptor di caveolae, mungkin dengan menghambat fungsi
Galpha ( i3) protein [92].
Kontraktilitas kandung empedu mungkin terganggu oleh denervasi setelah
operasi dari area hepatopancreatoduodenal atau gastrektomi dengan bypass [9396]. Penurunan penting dalam jumlah neuron di dinding kandung empedu diamati
pada pasien Chagas, dibandingkan dengan subjek non-Chagas [97].
Faktor-faktor yang menyebabkan gangguan sirkulasi enterohepatik asam
empedu
Penyakit usus halus disertai dengan malabsorpsi berat (gluten enteropati, penyakit
Crohn, dll) menghasilkan gangguan penyerapan asam empedu [22]. Laju

pembentukan batu sebesar setinggi 26,4% pada penyakit Crohn dengan lokalisasi
dominan dalam usus halus terminalis.
Pada saat yang sama, tidak terdapat perbedaan dalam tingkat pembentukan
GS antara laki-laki dan perempuan. Tidak terdapat karakteristik GD bergatung
pada usia [48]. Batu kolesterol umumnya terbentuk pada penyakit Crohn; Namun,
terdapat bukti bahwa batu pigmen dapat terbentuk pada penyakit ini.
Ileectomy: Subtotal dan jumlah hemicolectomies meningkatkan risiko
pembentukan GS.
Fistula empedu: Drainase eksternal atau fistula empedu dihasilkan dari proses
patologis,

seperti

di

kolesistitis

xanthogranulomatous,

mempromosikan

kehilangan asam empedu yang besar, yang tidak diimbangi bahkan oleh sintesis
kompensasi yang intensif. Reseksi, penyakit pada usus halus, dengan proses
patologis yang terletak di bagian terminal, dan fistula empedu menyebabkan
gangguan sirkulasi enterohepatik asam empedu dan, sebagai hasilnya, menjadi
dyscholia dan GD.
Komposisi batu empedu
Batu di kantung empedu dan/atau saluran empedu adalah substrat morfologi GD.
Komponen utama dari hampir semua jenis GS merupakan kolesterol bebas yang
tidak diesterifikasi, bilirubin tak terkonjugasi, garam kalsium bilirubin, asam
lemak, kalsium karbonat dan fosfat, dan musin glikoprotein.

Tiga kategori utama dari batu empedu dapat diidentifikasi sesuai dengan
komposisi kimia dominan, kolesterol dan pigmen batu mereka [2]: (1) batu
kolesterol, menyumbang 75% dari semua batu empedu di GD [ 10,98]; (2) batu
pigmen; dan (3) batu campuran.
Batu empedu kolesterol putih atau kekuningan muncul di dalam kandung
empedu; mereka berbentuk bulat atau oval, ringan (mereka tidak tenggelam dalam
air) dan, saat dinyalakan, terbakar dengan nyala terang. Ketika dipotong,
berbentuk radial karena keselarasan radial kristal kolesterol. Kolesterol dan
campuran batu utamanya terdiri dari monohydrate kolesterol (itu setidaknya 70%
di batu kolesterol [22]) dan campuran garam kalsium, asam empedu, pigmen dan
glikoprotein, yang mungkin terdapat di pusat batu empedu dan menghasilkan
radial atau endapan konsentris. Scanning dan pemeriksaan mikroskopis elektron
transmisi struktur mikro empedu lithogenic telah menunjukkan bahwa vesikel
lamelar dengan senyawa lipofilik dan hidrofilik bukan hanya prekursor, tetapi
juga komponen struktural utama dari batu kolesterol [99]. Metode penelitian yang
menentukan hubungan spasial antara komponen utama empedu lithogenic selama
kristalisasi adalah sangat penting. Data pada hubungan struktural antara
glikoprotein dan kolesterol dalam GS diperoleh dari pemeriksaan histokimia
menggunakan mikroskop cahaya.
Pemeriksaan GS kolesterol dengan Color cathodoluminescence scanning
electron microscopy (CCLSEM)

(Gambar 2) telah menunjukkan bahwa

komponen utama mereka adalah kolesterol dan protein (Gambar 2A dan B,)..

GS Pigmen adalah batu yang mengandung kolesterol kurang dari 30%. Ini
berwarna hitam (kompak dan kecil) dan batu pigmen berwarna coklat (lebih
lembut dan besar). Batu pigmen hitam menyumbang untuk 20% -30% dari batu
empedu di GD dan lebih sering ditemui pada orang tua. Mereka utamanya terdiri
dari kalsium bilirubinate, fosfat dan karbonat tanpa pengotor kolesterol [102-105].
Mereka memiliki bentuk yang berbeda, biasanya berukuran sangat kecil dan
banyak, berwanra hitam kehijauan, kompak, tetapi rapuh. terdapat juga batu
pigmen berwarna coklat, sangat umum di Asia timur, yang terbentuk karena stasis
empedu, parasit, polimerisasi kalsium hidrogen bilirubinate tidak lengkap, asam
lemak saturasi dan infeksi bakteri dengan hidrolisis enzimatik lipid empedu [2].
Batu berwarna coklat terutama terletak di saluran empedu dan berjumlah sekitar
10%-20% dari batu-batu yang terbentuk di GD. Batu pigmen coklat mengandung
kalsium bilirubinate, kurang dipolimerisasi dibandingkan dalam batu pigmen
hitam, serta kolesterol dan kalsium palmitat dan stearat. Untuk batu pigmen,
supersaturasi empedu dengan bilirubin tak terkonjugasi memainkan peran utama,
yang menghasilkan aglomerasi [103]. Anemia hemolitik kronik merupakan faktor
risiko utama dari pembentukan batu bilirubin [104]. Sekitar 30% pasien dengan
thalassemia mayor (TM) menderita GD [105]. Studi terbaru menunjukkan bahwa
varian TATA-box di regio promotor gen UDP-glusuronosiltransferase 1A1
(UGT1A1) terkait dengan perkembangan cholelithiasis [105]. regio coding mutasi
(G71R) dari gen UGT1A1 lebih tinggi pada orang Asia dibandingkan pada
Kaukasia. Kombinasi varian TATAbox dan mutasi G71R dari UGT1A1
berhubungan dengan cholelithiasis di talasemia beta/Hb E [106]. Diduga bahwa

batu intrahepatik adalah batu pigmen coklat (batu bilirubin karbonat). Menjadi
jelas bahwa batu intrahepatik berisi asam empedu bebas dengan kadar yang tinggi
dan bahwa infeksi bakteri, yang dekonjugasi glisin dan konjugasi taurin, terlibat
dalam patogenesis GS. Analisis asam lemak menunjukkan tingginya kadar asam
lemak bebas tersaturasi di GS serta keterlibatan phospholipases, yang memecah
fosfolipid dalam empedu, terutama fosfolipase A1 [107].
Batu murni kalsifikasi yang terdiri dari kalsium karbonat sangat jarang
pada orang dewasa [48.108]. Sebaliknya, batu empedu kalsium karbonat relatif
sering pada anak-anak. Peningkatan musin akan memproduksi sel-sel epitel di
kantong empedu dari anak-anak yang mengandung batu kalsium karbonat. Ini
mendukung hipotesis bahwa obstruksi cystic duct yang menyebabkan peningkatan
produksi musin kandung empedu mungkin memainkan peran dalam terjadinya
batu empedu kalsium karbonat pada anak-anak [108].
Batu campuran kolesterol kalsifikasi-pigmen merupakan batu yang paling
sering: mereka tenggelam dalam air dan terbakar dengan buruk; ketika dipotong,
mereka memiliki pola lamelar. Penyebab dan faktor yang mendorong pergantian
lapisan dan heterogenitas kimianya masih belum diketahui. Batu-batu campuran
memiliki berbagai bentuk dan ukuran. Data yang diperoleh oleh CCLSEM
menunjukkan bahwa komposisi dan struktur tunggal dan ganda GS campuran
adalah berbeda [100101]: (1) GS campuran tunggal menampilkan komposisi
protein-kolesterol dalam inti; (2) GS campuran multipel menunjukkan sebuah p
komposisi protein-bilirubin dalam inti; dan (3) apalagi, GS campuran tunggal dan
multipel tentu mengandung komponen protein yang diatur sepanjang bidang

bagian batu. Apakah glikoprotein empedu terlibat dalam pembentukan batu


kolesterol masih diperdebatkan. Data penelitian biokimia kualitatif dan kuantitatif
dari aktivitas pronukleasi dari glikoprotein mucinic masih diragukan dan tanpa
kesepakatan.
Pengetahuan tentang komposisi kimia, struktur dan unsur GS adalah
penting untuk etiopatogenesis dari GD. Untuk mengidentifikasi faktor-faktor
predisposisi pembentukan GS, analisis difraksi serbuk X-ray, spektroskopi
absorpsi atom dan berbagai estimasi biokimia dilakukan. Dalam penelitian ini,
analisis trace element mengungkapkan kalsium sebagai unsur utama, selain besi,
magnesium dan seng di mayoritas GS. Pasien dengan GS menunjukkan
peningkatan kadar serum bilirubin total dan bilirubin terkonjugasi dan parameter
fungsi hati (serum glutamic piruvat transaminase, serum glutamat oksaloasetat
transaminase

dan alkali fosfatase). Pada pasien dengan GS, konsentrasi

malondialdehid yang lebih tinggi, secara signifikan memiliki rasio glutathione


disulfida/glutathione (GSH) yang lebih tinggi, penurunan kadar total GSH dan
secara signifikan menurunkan aktivitas enzim antioksidan (superoksida dismutase,
katalase, dan glutation peroksidase) ditemukan pada pasien tanpa GS. Penelitian
lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah perbedaan yang diamati adalah
penyebab atau efek dari pembentukan GS. Studi tersebut pada akhirnya dapat
mengakibatkan pengembangan strategi baru untuk pengobatan GS dan mungkin
memberikan petunjuk untuk pencegahan pembentukan GS [109].
PATOGENESIS DARI BATU KOLESTEROL

Patogenesis GD adalah multifaktorial dan mungkin berkembang dari interaksi


kompleks antara faktor genetik dan lingkungan [1,34]. Unphysiological
supersaturasi empedu dari hipersekresi kolesterol, hipomotilitas kandung empedu
dan akumulasi gel musin berkontribusi pada pembentukan kolesterol GS,
sedangkan batu pigmen hitam berasal dari pengendapan kalsium hidrogen
bilirubinate dimana pigmen supersaturasi dan pengendapan garam anorganik,
fosfat dan kalsium bikarbonat mempercepat nukleasi. Pigmen supersaturasi sering
terjadi pada gangguan hemolitik, siklus enterohepatik bilirubin tak terkonjugasi
dan gangguan ileum dan/atau operasi [110]. Kolesterol GD akibat dari
ketidakseimbangan biokimia lipid dan garam empedu di empedu kandung empedu
[30].
Batu kolesterol terbentuk di dalam kandung empedu karena hubungan
yang terganggu antara komponen empedu utama, kolesterol, fosfolipid, dan asam
empedu [111]. Patofisiologi pembentukan GS melibatkan tiga langkah: saturasi,
kristalisasi dan pertumbuhan. Kolesterol empedu supersaturasi adalah wajib,
tetetapi bukan satu-satunya, faktor yang memberikan kontribusi untuk
pembentukan GS. Peran penting dalam hal ini dimainkan oleh kondisi faktor
pronukleasi dan antinukleasi dan keadaan fungsional kandung empedu.
Komposisi sifat biokimia dan fisikokimia empedu dimodifikasi ketika
berada di dalam kandung empedu. Fungsi

evakuasi kantong empedu yang

berkurang dapat menimbulkan lumpur empedu dan GS. Dalam kelebihan


kolesterol atau kekurangan fosfolipid dan/atau asam empedu (indeks saturasi
kolesterol tinggi), kolesterol empedu diangkut, tidak hanya dalam bentuk

campuran misel, tetetapi juga sebagai vesikel fosfolipid. Terbentuk unilamelar


kolesterol-supersaturasi unilamellar dan kemudian vesikel multilamellar yang
kurang stabil. Nuclear receptors (NR) memainkan peran kunci dalam kontrol
transkripsi yang merupakan langkah penting dari transportasi hepatobilier dan
phase/ seperti asam empedu dan obat-obatan. Terlepas dari peran
metabolisme ini, NR juga mungkin memainkan peran kunci dalam mengendalikan
inflamasi pada hati. Perubahan herrediter dan diperoleh dari NR berkontribusi
terhadap pemahaman kita tentang patogenesis kolestasis dan GD. Selain itu, NR
dapat mewakili target obat yang menarik untuk gangguan ini [112]. Kolesterol
nukleasi dikenal untuk sebagai tahap awal dalam pembentukan GS kolesterol
[113]. Interpretasi saat ini tentang mekanisme yang bertanggung jawab untuk
transportasi kolesterol dan pembentukan kolesterol monohidrat kristal dalam
empedu menunjukkan bahwa molekul nukleasi kolesterol dari fase liqudcrystalline (mesofasa) setelah agregasi dan fusi vesikel unilamellar kaya
kolesterol [99114115 ] (Gambar 3). Dalam kondisi tertentu, kolesterol dapat
meng-agregrasi dan mengendap di dalamnya sebagai kristal kolesterol monohidrat
untuk menimbulkan inti dari GS.
Faktor penting dalam nukleasi mesophasic tersebut terkait dengan
interaksi lebih lanjut antara kristal monohydrate dan molekul protein dan bilirubin
tak terkonjugasi. Semua zat organik ini merupakan prekursor dalam empedu
lithogenic dan komponen struktural paling banyak pada GS manusia [116].
Polarisasi mikroskop cahaya adalah teknik utama untuk visualisasi dari
proses pembentukan kristal kolesterol dalam empedu normal dan lithogenic

[117.118]. Teknik ini telah mengungkapkan bahwa kolesterol mengkristal dari


empedu melalui intermediet metastabil [119]. Loginov dkk [100] telah
menunjukkan bahwa campuran (tunggal dan ganda) batu terdiri dari alternating
concentric, lapisan kaya kolesterol dan lapisan bilirubin kaya. Alasan pergantian
ini dan munculnya periodik lapisan berbagai komposisi masih belum jelas.
Dengan memperhatikan data pada stratifikasi zonal empedu pada cara
pengeringannya dan hubungan pembentukan kolesterol dan bilirubin deposit
hingga dehidrasi atau penyiraman dari larutan, dapat diduga bahwa pelapisan batu
tergantung pada konsentrasi empedu pada periode lithogenesis [120]. Kolesterol
dapat mengkristal bahkan ketika konsentrasi larutan empedu di luar atau sedikit di
bawah kisaran normal. Endapan bilirubin meningkat sebagai empedu lithogenic
yang berkonsentrasi secara progresif. Dengan demikian, larutan empedu yang
berkonsentrasi atau watering mungkin penting dalam pembentukan lapisan yang
mengandung kolesterol dan bilirubin dalam GS.
Protein empedu dan bilirubin, selain kristal kolesterol, bisa menjadi
matriks dalam pembentukan batu. Mucinglycoprotein gel adalah salah satu
pronucleators yang paling penting. Perlu dicatat mukus dari kandung empedu
secara normal terus mengeluarkan musin; Namun, sekresinya mengalami
peningkatan karena inflamasi [121]. Inflamasi kronis pada dinding kandung
empedu dan hipersekresi musin dianggap sebagai faktor penting dalam
patogenesis GD kolesterol. Hasil ini mendukung efek promosi kandung empedu
hipersekresi musin oleh peroksidasi lipid yang meyebabakan pembentukan cepat
dari kristal kolesterol dalam empedu di kandung empedu. Temuan ini

menunjukkan bahwa selain hipersekresi kolesterol dalam empedu, Inflamasi


kronis pada dinding kandung empedu terlibat dalam patogenesis GD kolesterol
[121].
Infeksi bakteri adalah sangat penting dalam pengembangan inflamasi di
GD. Dalam kondisi sehat, empedu adalah steril karena memiliki aktivitas
bakterisidal [122]. Ketika terdapat perubahan komposisi empedu atau kolestasis di
dalam kandung empedu, bakteri dapat naik ke kandung empedu melalui saluran
empedu dan mempromosikan lithogenesis. Kistik biliaris akan mengalami
destabilisasi akibat inflamasi kronis dari dinding kandung empedu yang
mengandung arachidonyl-lesitin tingkat tinggi (Gambar 4). Diamati dalam
(Gambar 4). peningkatan dalam aktivitas 2 fosfolipase yang disekresikan oleh
bakteri menyebabkan hidrolisis fosfolipid dan akumulasi asam lemak bebas,
termasuk asam arakidonat [107]. Aktivasi asam arakidonat akan mengaktifkan
generasi prostaglandin, tromboksan dan leukotrien yang menyebabkan musin
glikoprotein mengaami hipersekresi oleh mukosa kandung empedu. Pada infeksi,
asam kolat diubah menjadi asam lithocholic. Produksi yang lebih tinggi dari asam
lithocholic di kistik biliaris mempromosikan agregasi kristal kolesterol
monohidrat.
Sejalan dengan ini, terdapat perubahan morfologi di mukosa kandung
empedu. Epitel permukaan masuk ke dalamsel goblet, sel mukus yang banyak
mensekresikan mukus, epitel kolumnar menjadi rata dan mikrovili hilang. Hal ini
menyebabkan gangguan proses penyerapan air dan elektrolit. Hipersekresi musin
dan mucus menimbulkan larutan koloid parietal yang berubah menjadi gel

glikoprotein-musin viskoelastik. gel glikoprotein-musin viskoelastik

akan

mempromosikan agregasi vesikel fosfolipid dan nukleasi dan endapan kristal


kolesterol monohidrat dan/atau bilirubin. Kristal kolesterol monohydrate, mukus
glikoprotein mucin band dan kalsium bilirubinate granul membentuk dasar untuk
lumpur empedu dan matriks berpigmen dari inti batu empedu kolesterol.
Hipersekresi diinduksi oleh peningkatan ekspresi salah satu gen yang
mengkode sintesis mucin (MUC5AC) dan oleh penurunan ekspresi pertumbuhan
epidermal gen reseptor faktor yang terlibat dalam regulasi musin sintesis, yang
diamati

pada

semua

pasien

dengan

GD

[55].

Peningkatan

kadar

glikosaminoglikan terutama karena terdapat pembagian sulfat merupakan ciri khas


dari ini.
Selain musin, protein yang mempercepat endapan kolesterol diantaranya
adalah N-aminopeptidase, imunoglobulin dan phospholipases C. Antinucleator
diantaranya adalah apolipoprotein 1 dan 2, yang memperlambat endapan
kolesterol, aspirin dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya.
Sebagian besar batu intrahepatik terbentuk akibat infeksi saluran empedu
[123]. Leher kandung empedu host merupakan tempat bakteri terbanyak
dibandingkan dengan corpus dan fundus. Perbedaan ini mungkin dikaitkan dengan
kehadiran sinus Rokitansky-Aschoff, karakteristik histologis utama dari regio ini
[124]. Disisni sering menjadi tempat flora oportunistik (Escherichia coli,
streptococcus, staphylococcus dan typhoid basilus), dengan menetapkan dalam
gerak kapsuler O-antigen, dapat bertahan dalam GS selama beberapa dekade

[125]. Batu intrahepatik mengandung asam lemak bebas yang melimpah dan asam
empedu bebas karena dekonjugasi dengan enzim bakteri.
Bakteri mudah dikultur dari batu kolesterol dengan pusat pigmen,
memungkinkan untuk analisis faktor virulensi mereka. Bakteri disekuestrasi di
batu kolesterol menyebabkan manifestasi infeksi tetetapi lebih sedikit
dibandingkan bakteri di batu pigmen. Mungkin, karena isolasi mereka, batu
kolesterol bakteri jarang muncul dalam empedu dan darah, mengiduksi
imunoglobulin G lebih sedikir, jarang dibunuh oleh serum pasien dan
menunjukkan manifestasi infeksi yang lebih sedikit daripada bakteri batu pigmen
[126]. Gen kapsul O-antigen diinduksi oleh empedu dan kapsul diproduksi oleh
enzim dari operon ini secara khusus diperlukan untuk pembentukan biofilm pada
GS kolesterol. Salmonella enterica serovar Typhi dapat membuat infeksi
asimtomatik yang kronis pada kandung empedu manusia, menunjukkan bahwa
bakteri ini memanfaatkan mekanisme baru untuk memediasi peningkatan
kolonisasi dan persistensi dalam lingkungan kaya empedu. GS adalah salah satu
faktor risiko yang paling penting untuk menyebabkan karier dan penulis
sebelumnya telah menunjukkan bentuk salmonella biofilm pada manusia GS in
vitro [125]. Dengan demikian, mikroorganisme yang menginduksi produksi musin
dan menghancurkan kedua komponen yang melarutkan kolesterol dalam misel
dengan menginduksi kristalisasi nya. Investigasi yang dilakukan menunjukkan
bahwa batu-batu dari berbagai komposisi terbentuk tergantung pada jenis
mikroorganisme yang bertanggung jawab untuk inflamasi saluran empedu.
Dengan demikian, bakteri yang menghasilkan beta-glucuronidase dan mukus atau

betaglucuronidase hanya menimbulkan pigmen atau batu campuran sedangkan


mikroorganisme yang hanya menghasilkan mukus atau tidak menghasilkan
apapun dari faktor-faktor ini lebih sering terjadi pada inti dari batu kolesterol
[127].
Bahan genetik dari cacing Clonorchis sinensis dan Ascaris lumbricoides
dapat ditemukan di GS [128.129]. Clonorchis sinensis dan Ascaris lumbricoides
mungkin berkaitan dengan pembentukan dan pengembangan batu empedu [128].
Benda asing, seperti bahan jahitan, klip, logam yang tertelan atau fragmen
plastik, atau parasit, dapat menjadi fokus dari nukleasi. klip bedah adalah
penyebab paling sering dari cholelithiasis iatrogenik [23]. Tingkat pertumbuhan
batu 'adalah 3-5 mm per tahun dan dalam beberapa kasus mungkin lebih [22.130].
PENANGANAN PENYAKIT BATU EMPEDU
Pengobatan

cholelithiasis

adalah

simtomatik

dan

terutama

bertujuan

menghilangkan batu dari kandung empedu atau saluran empedu. Ketika penyebab
penyakit ini diketahui, kondisi yang mengakibatkan cholelithiasis, seperti anemia
hemolitik, obesitas, diabetes mellitus, dll, harus diobati.
Pembedahan merupakan terapi untuk GD. Prestasi dalam biologi dan
biokimia molekuler empedu telah menambah pandangan produksi empedu yang
rumit dan proses ekskresi dan mekanisme yang bertanggung jawab untuk
pembentukan GS dan struktur mereka. Ini bisa memperluas indikasi untuk
perawatan medis pada pasien dengan GD. Oleh karena itu, penanganan bedah dan
medis untuk cholelithiasis sama-sama digunakan saat ini. Pengobatan dasar untuk

GD adalah: (1) cavitary cholecystectomy endoscopic cholecystectomy; (2) terapi


litholytic (LT); (3) extracorporeal shock wave lithotripsy (ESWL); (4)
extracorporeal shock wave lithotripsy + terapi Litholytic; dan (5) perkutaneus
transhepatik LT.
Pilihan terakhir dari kebijakan pengobatan harus ditentukan oleh
keputusan bersama antara terapis, ahli bedah dan pasien. Makalah ini akan
menjelaskan prinsip-prinsip dasar terapi medis untuk cholelithiasis.
Pertengahan kedua abad terakhir ditandai dengan munculnya pengobatan
baru untuk GD: terapi litholytic (disolusi batu) dan lithotripsy (pemecahan batu).
Sekitar 30% pasien dengan batu kandung empedu dapat menjalani terapi litholytic
[22]. Disolusi GS didasarkan pada patofisiologi cholepoiesis dan choleresis di
cholelithiasis dan dilakukan dengan asam empedu. Para ilmuwan menentukan
secara eksperimental bahwa rasio antara konsentrasi asam empedu menyebabkan
redistribusi fase dalam sistem koordinat segitiga [114] (Gambar 5).
Prinsip ini mendasari disolusi GS dengan menggunakan obat asam
empedu.

Untuk

ini,

digunakan

obat

litholytic

mengandung

asam

chenodeoxycholic atau ursodeoxycholic (UDCA). Preferensi diberikan kepada


agen yang mengandung UDCA. Mereka lebih efektif dan hampir tidak memiliki
efek samping [48]. Dengan pemberian agen, terdapat eliminasi defisiensi asam
empedu, penghambatan sintesis hati dari kolesterol dan ini akan disekresikan ke
dalam empedu, serta penyerapan usus, akhirnya menghasilkan penurunan tingkat
kolesterol empedu dan disolusi batu.

Dalam keadaan sehat, proporsi UDCA tidak lebih dari 5% dari total asam
empedu, sedangkan lebih dari 60% dari semua asam empedu setelah pemberian
oral UDCA selama tiga bulan atau lebih [131]. Peningkat dari asam empedu
dengan pemberian UDCA menyebabkan penurunan saturasi kolesterol empedu
dan

mempromosikan

solubilisasi

kolesterol

secara

bertahap

dari

batu

empedu.Pemberian UDCA diluar usus melalui sistem umpan balik menekan


biosintesis kolesterol, yang juga menurunkan indeks saturasi kolesterol empedu.
Penurunan kolesterol dan asam utama yang berpotensi toksik dalam empedu
diikuti oleh penurunan kadar kolesterol dalam membran hepatocytic [89]. Ini
menormalkan kinerja pembawa asam empedu dan fosfolipid pada canalicular dan
membran basolateral dari hepatosit, yang meningkatkan jumlah asam empedu dan
fosfolipid dalam canalicular dan juga menurunkan indeks saturasi kolesterol
empedu [132]. Studi in vitro telah menunjukkan bahwa UDCA menurunkan kadar
kolesterol dan intensitas peroksidasi lipid dalam membran miosit sitoplasma dari
kantong empedu dan mengurangi sekresi musinnya [133]. Bahkan pengobatan
jangka pendek dengan UDCA mengoreksi gangguan motilitas kandung empedu,
sehingga menunjukkan aktivitas choleretic mereka [134.135].
Untuk terapi litholytic yang sukses, kriteria yang pasti harus dipenuhi
untuk pemilihan pasien dengan cholelithiasis adalah: (1) batu harus kolesterol atau
campuran; (2) ukuran batu tidak lebih besar dari 1,5 cm; dan (3) kandung empedu
harus sepenuhnya berfungsi dan tidak terisi dengan batu melebihi dari volume
puasa; duktus sistikus dan saluran empedu harus memiliki patensi yang baik;
sirkulasi enterohepatik asam empedu harus baik.

Dosis obat tergantung pada berat badan. Dosis harian asam empedu harus
ditingkatkan pada pasien obesitas [22]. Untuk efek terapi tertinggi, obat harus
diberikan dalam dosis tunggal harian, [48]. Jarang, dengan penggunaan obat
mungkin terdapat diare. Dalam kasus ini, 1/3 dari dosis harian harus diminum di
pagi hari dan sisanya di malam hari.
Efisiensi terapi litholytic terbukti sangat tergantung pada penggunaannya
pada tahap awal dari GD ketika batu yang kompak belum terbentuk. Terapi
pengobatan dilakukan dalam jangka panjang (dari 6 bulan hingga 2 tahun atau
lebih), tentu dengan bimbingan USG dan tes darah biokimia yang dilakukan setiap
tiga bulan selama terapi. Ketika batu mengalami pengurangan ukuran, disarankan
untuk melanjutkan terapi selama 3-6 bulan sampai mereka benar-benar larut. Jika
tidak terdapat pengurangan ukuran batu empedu dalam waktu 12 bulan dari
inisiasi terapi litholytic, maka harus dihentikan [48]. Diet rendah kolesterol
diindikasikan selama dan setelah terapi [48]. Ursotherapy bukan merupakan
kontraindikasi dalam pengobatan ibu hamil dengan GD [22].
Ketika memilih pasien dengan benar, efisiensi terapi litholytic dengan
UDCA setinggi 60% -90%: (1) dalam batu kecil kolesterol, mencapai 90%; (2)
dengan batu empedu campuran tunggal yang memiliki diameter < 1 cm,
efisiensinya hingga 75%; dan (3); dengan batu empedu campuran multipel
diameter maksimum <1 cm, efisiensi mencapai 60%.
Hasil terapi tergantung pada ukuran batu; batu kolesterol kurang dari 5
mm merupakan ukuran terbaik yang dapat dilarutkan terlepas dari faktor risiko

predisposisi untuk penyakit ini [136]. Batu tunggal dilarutkan kurang baik
dibandingkan batu multipel (batu multipel memiliki rasio yang lebih optimal dari
permukaan batu untuk volume kandung empedu yang berisi preparat asam
empedu). Efek tertinggi yang ditemukan pada pasien muda. Terapi yang sukses
terbukti lebih sering ketika GD terdeteksi dini dan lebih jarang ketika terdapat
riwayat panjang penyakit akibat kalsifikasi batu. Ketika kontraktilitas kandung
empedu tetap baik, terapi yang sukses diprediksi akan jauh lebih optimis [22].
Sayangnya, GS mungkin kembali terbentuk setelah disolusi berhasil.
Setelah LT oral sukses, rekurensi batu setiap tahunnya sekitar 10% selama 5
tahun, lebih sering selama 2 tahun pertama, dan kemudian frekuensinya menurun.
Risiko kekambuhan lebih sedikit pada pasien dengan batu tunggal primer daripada
mereka yang telah sebelumnya ditemukan memiliki batu multipel. Untuk
pencegahan kekambuhan batu, perlu untuk meneruskan terapi UDCA dosis kecil,
yang menghasilkan penurunan yang signifikan dalam indeks lithogenicity empedu
dan mencegah pembentukan batu berulang [48].
Kontak litholysis
kontak litholysis adalah varian terapi litholytic. Jika kontak litholysis digunakan,
zat yang melarutkan batu kolesterol disuntikkan hanya ke dalam kantong empedu
atau saluran empedu. Hanya batu kolesterol yang rentan terhadap pelarutan;
ukuran dan jumlahnya bukan lah hal yang penting. Methyltretbutyl eter dan eter
propionat digunakan untuk melarutkan batu di kandung empedu dan saluransaluran empedu, masing-masing. Pelarutan terjadi dalam 4-16 jam. Studi

multicenter meliputi 803 pasien di 21 pusat kesehatan Eropa telah menunjukkan


efisiensi tinggi kontak litholysis. Puncture berhasil pada 761 (94,8%) pasien dan
batu telah dilarutkan dalam 95,1% kasus. Setelah litholysis, lumpur empedu tetap
di dalam kandung empedu pada 43,1% pasien. Teknik ini dapat berhasil
digunakan untuk melarutkan fragmen yang tersisa setelah ESWL [22]. Prosedur
ini dapat menjadi metode pilihan dalam mengobati pasien GD yang berisiko
intraoperatif tinggi. Ini dapat digunakan baik pada pasien dengan manifestasi
klinis yang signifikan dan episode kolik bilier dan orang-orang dengan GD
asimtomatik.
Dari dasar biokimia fisiologis dan molekuler dari keadaan struktural dan
fungsional dari komponen utama empedu, jelas bahwa, selain asam empedu,
fosfolipid dapat melarutkan kolesterol. Sifat pelarut dari fosfatidilkolin (lesitin)
terbukti sebagian besar disebabkan oleh asam lemak yang terdapat di posisi kedua
dari molekul fosfolipid. Ini telah memberikan dorongan untuk merancang agen
baru untuk pelarutan batu empedu kolesterol yang mengandung konjugat dari
asam empedu dan asam lemak dengan panjang rantai dari 14 sampai 22 atom
karbon yang berikatan dengan amida [119.137]. Ikatan amida mencegah senyawa
untuk membelah dalam usus. Studi laboratorium pertama telah menunjukkan
bahwa konjugat dari asam empedu dan asam lemak menunjukkan efek kolesterolpelarut [119]. Konjugat dari asam empedu dengan asam arakidonat, arakidilamino-cholanoid, memiliki efek pelarut terbaik. Telah ditunjukkan in vitro dan in
vivo (pada tikus) bahwa senyawa ini dapat mencegah pembentukan kristal
kolesterol dan melarutkan mereka pada hewan dengan diet lithogenic [119.137].

ESWL secara substansial memperluas kemampuan perawatan medis pada


pasien dengan GD dan bisa mencapai efek positif pada mereka dengan batu
empedu dengan diameter hingga 3 cm. Teknik ini didasarkan pada pembuatan
shock wave. Tekanan yang 1000 kali lebih besar dari atmosfer dicapai dalam
fokus dalam 30 nsec. Karena jaringan lunak menyerap sedikit energi, ini akan
menyebabkan kehancurannya. Teknik ini digunakan sebagai tahap persiapan
untuk terapi litholytic oral lanjut. Terdapat indikasi yang ketat untuk jenis terapi
ini.
Kriteria pemilihan pasien untuk lithotripsy adalah sebagai berikut: (1) batu
kolesterol radiolusen tunggal diameter tidak lebih dari 3 cm; (2) batu radiolusen
multipel (tidak lebih dari 3) 1-1,5 cm; (3) volume batu adalah <1/2 dari kantong
empedu; (4) kandung empedu berfungsi; (5) patensi saluran empedu yang normal;
(6) kontraindikasi untuk ESWL, (7) adanya koagulopati atau terapi antikoagulan;.
dan (8) kehadiran massa sepanjang shock wave. Sekitar 20% dari pasien dengan
GD memenuhi kriteria untuk ESWL.
Batu pecah menjadi fragmen kecil terjadi setelah 1-3 sesi. Ketika pasien
dipilih secara benar untuk ESWL, fragmentasi batu dapat dicapai dalam 90%
-95% dari kasus. Lithotripsy dianggap berhasil jika batu kurang dari 5 mm dapat
terfragmentasi. ESWL menghasilkan hasil yang baik ketika batu kecil tungal (<20
mm) berhasil dihancurkan. Terdapat persentase rendah hasil positif jika ada batu
padat dan multipel yang berukuran. Setelah lithotripsy, fragmen batu
diekskresikan secara independen. shock wave lithotripsy umumnya digunakan
dalam kombinasi dengan terapi litholytic yang harus dilanjutkan dalam waktu

enam bulan setelah sesi terakhir lithotripsy. Reaksi merugikan dari lithotripsy
jarang terjadi jika indikasi yang benar dipilih dan prosedur secara ketat diikuti.
Reaksi yang paling sering adalah biliary colic dan, kadang-kadang, tanda-tanda
kecil dari kolesistitis, hyperaminotransferasemia [22]. Kolik bilier dihilangkan
dengan menggunakan spasmolytics dan analgesik. Menghancurkan batu empedu
besar yang dengan beberapa sesi dalam kombinasi dengan terapi litholytic
mencegah perkembangan ikterus obstruktif setelah lithotripsy.
Tingkat kekambuhan tinggi pada periode akhir setelah lithotripsy adalah
pembatasan yang paling penting untuk menerapkan teknik ini [138]. ESWL juga
telah terbukti efektif dalam 90% dari batu duktus biliaris refrakter terhadap
pengobatan endoskopik [139]; Namun, kekambuhan diamati di 14,5% dari pasien
dalam waktu 10 tahun [140]. Terdapat data yang relatif aman dan efisiensi ESWL
pada pasien dengan batu saluran empedu dan risiko bedah yang tinggi [141.142].
Obat Pencegah GD Yang Berpotensi
Pada obat pencegah GD, ezetimibe merupakan obat yang berharga [143]. Agen ini
mencegah pembentukan batu kolesterol pada tikus dengan mengurangi
penyerapan kolesterol (35% pada hewan pada diet lithogenic dan 90% pada
kelompok kontrol) dan indeks saturasi kolesterol empedu (60% pada diet
lithogenic), mengintensifkan aliran empedu, dan meningkatkan sekresi garam
empedu (60%), fosfolipid (44%) dan glutathione (100%), yang berhubungan
dengan sedikit peningkatan ekspresi pembawa asam empedu. Menurut data awal,
efek utama ezetimibe dalam manusia adalah untuk menurunkan penyerapan

kolesterol [144]. Obat ini juga efektif dalam penyerapan batu kolesterol dengan
memproduksi misel tak supersaturasi yang berlebih. Selain itu, meningkatkan
waktu kristalisasi kolesterol pada pasien [145].
Penggunaan jangka panjang dari magnesium dapat mencegah terjadinya
bentuk klinis GD. Kekurangan magnesium dapat menyebabkan dislipidemia dan
hipersekresi insulin [146.147].
Terdapat bukti untuk pemberian melatonin untuk pencegahan GD.
Melatonin dianggap menurunkan kolesterol empedu dengan mengurangi tingkat
penyerapan oleh epitel usus dan dengan meningkatkan tingkat konversi menjadi
asam empedu [148]. Penting dalam pencegahan batu empedu berulang adalah
faktor-faktor berikut: (1) menghindari perilaku yang tidak aktif [24,48]. Pasien
dengan GD dianjurkan untuk olahraga (berjalan minimal 1 km setiap hari;
olahraga sehari-hari berhubungan dengan ketegangan prelum abdominal dan
peninggian tekanan intraabdominal); (2) menjaga pola diet (sering, dan makanan
lembut) dan diet rendah kolesterol; (3) menghilangkan kelebihan berat badan; (4)
menghindari periode kelaparan jangka dan asupan obat yang meningkatkan
sintesis kolesterol [22]; dan (5) melakukan ultrasonography kandung empedu
setidaknya sekali setahun
KESIMPULAN
Kesimpulannya, prestasi dalam studi fisiologi pembentukan empedu dan.
patogenesis penyakit batu empedu telah memungkinkan memperluas indikasi
untuk terapi pengobatan GD dan mengurangi jumlah pasien yang menjalani

penanganan bedah. Perlu dicatat bahwa kemajuan penting telah dibuat dalam
mempelajari mekanisme yang bertanggung jawab untuk pembentukan GS, yang
bisa memperluas kemampuan pelarutan dan penghancuran konservatif. Karena
GD adalah penyakit multifaktorial, pengobatannya tetap simtomatik. Karena
etiologi dan patogenesis GD masih belum didefinisikan dengan baik dan strategi
untuk pencegahan dan terapi non-bedah yang efisien belum ditemukan, diperlukan
studi lebih lanjut dalam hal ini [1]. Hal ini membuat peneliti terus mencari data
baru untuk memungkinkan kemajuan dalam pengobatan cholelithiasis. Dari sudut
pandang kesehatan masyarakat, tidak hanya penting untuk mempelajari prevalensi
latar belakang penyakit batu empedu secara regional, tetetapi juga untuk
mengeksplorasi

penanda

demografi

dan

biologis

yang

terkait

dengan

perkembangan penyakit batu empedu. Jika kita dapat memprediksi faktor yang
berkontribusi terhadap perkembangan GD, kita bisa mencegahnya dengan
mengendalikan faktor ini.