MDICAMENTS ANTITUBERCULEUX :

EFFETS SECONDAIRES ET CONDUITE TENIR

M. EL FTOUH, S. MOULINE, A. BADSI, M.T. EL FASSY FIHRY.

I. INTRODUCTION
Les effets secondaires sont souvent la ranon des succs
thrapeutiques des antituberculeux. Ces effets taient trs
frquents avec lassociation des premiers antituberculeux
donns pour une dure de 18 mois, actuellement les effets
secondaires sont devenus moins frquents grce :

- Lutilisation de nouveaux antibiotiques,

- Une meilleure connaissance de leur pharmacologie,
- Une surveillance thrapeutique plus rigoureuse.
Ces ractions doivent tre reconnues et traites et la meilleure prvention reste la mise en vidence de certains facteurs de risque avant linstauration du traitement.

II. RAPPEL PHARMACOLOGIQUE DES ANTITUBERCULEUX

Mdicaments

Dose

1/2 Vie plasmatique

Mtabolisme

limination

5 - 10 mg/kg

75 - 170 h

Foie
Actyltransfrase

Urinaire +++
Salive +
Selles +

10 mg/kg

3-6h

Foie
Enz.
desactylase

Selles ++
Urinaire +

Streptomycine

15 - 20 mg/kg

2h

Foie

Rnale +++
Bile +

Pyrazinamide

30 - 50 mg/kg

4 - 10 h

Foie
(dsaminase)

Rnale +++

Ethambutol

25 mg/kg

6-8h

Peu mtabolis
Foie

Rnale +++
Selles

Ethionamide

15 - 20 mg/kg

2h

Foie

Rnale

Cycloserine

10 - 20 mg/kg

Isoniazide

Rifampicine

PAS

Urinaire rapide

150 mg/kg

Urinaire

III. FRQUENCE GLOBALE

DES EFFETS SECONDAIRES
Aucun antituberculeux nest dnu de risque, les effets
secondaires sont gnralement bnins, rarement graves,
voire mortels. On peut les classer du plus toxique au moins
toxique :
- La thiactazone : peu utilise du fait de sa toxicit et sa
faible efficacit.
- PAS : frquemment responsable deffets secondaires

minimes, mais peut entraner des ractions dhypersensibilit, hpatite, insuffisance rnale aigu.
Cyclosrine : responsable surtout deffets neuro-psychiques pouvant entraner le suicide.
ETA : donne des intolrances gastro-intestinales justifiant son arrt dans 13 % des cas.
SMY : reconnue surtout par ses effets toxiques majeurs
responsables darrt de traitement dans 2,5 %.
RIF - INH - ETB et PZA : sont bien tolrs avec quelques effets secondaires bnins.

Service de Pneumologie et de Chirurgie Thoracique - Hpital Ibn Sina Rabat.

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IV. MANIFESTATIONS HPATIQUES

Les hpatites mdicamenteuses sont lensemble des anomalies anatomiques ou fonctionnelles que peut entraner un
mdicament et nont pas de spcificit clinique, biologique
ou histologique. Elles constituent un diagnostic dlimination. Leur mcanisme est soit le surdosage, la formation
dun mtabolite toxique ou un phnomne immuno- allergique ; elles se prsentent selon 3 aspects : cholestatiques,
cytolytiques et mixtes.
A. Hpatotoxicit selon les antituberculeux
1) INH
Le mcanisme exact nest pas clair, de plus cette atteinte
est indpendante du type dactylation. Cette molcule
peut tre responsable dune augmentation des transaminases 10 % alors que lhpatite clinique ne dpasse pas
1 %. Cette hpatite apparat entre le premier et le quatrime mois du traitement avec un maximum datteinte dans
les 6 premiers mois ; elle se manifeste cliniquement par un
ictre prcd de prodromes faits dasthnie, arthralgies,
troubles digestifs, douleurs abdominales avec hpatomgalie et fivre, alors que biologiquement on a une augmentation de la bilirubine conjugue, des transaminases et des
phosphatases alcalines. Parmi les facteurs favorisants, il y a
lassociation la Rifampicine, les sujets foie pralablement atteint et les sujets gs.
2) Rifampicine
Responsable dune augmentation du taux srique des transaminases, cette augmentation reste modre et transitoire,
le plus souvent, avec ictre dans 0,3 0,4 %. Cliniquement
on observe un ictre avec syndrome dyspeptique, biologiquement, une augmentation des transaminases, de la bilirubine conjugue et des phosphatases alcalines. Seule la prsence des sels biliaires dans les urines est un signe alarmant. Parmi les facteurs favorisants, il y a lhpatite prexistante active et une mdication hpato-toxique.
3) Pyrazinamide
Lhpatotoxicit est dose-dpendante et se traduit par une
augmentation des transaminases. Sur le plan clinique on
observe des cphales, asthnie, anorexie, douleurs souscostales pseudo-lithiasiques et une hpatomgalie sensible.

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4) Ethionamide
Responsable dune hpatite cytolytique dans 3 5 % des
cas avec un ictre dintensit va ri abl e, prcde dune
asthnie avec troubles digestifs survenant plusieurs semaines aprs le dbut du traitement.
La biologie montre une augmentation prcoce des transaminases avec une hyperbilirubinmie conjugue.
5) Autres
- PAS : donne une hpatite mixte avec cytolyse, cholestase et osinophilie.
- Le Thiactazone : responsable surtout en association
avec lINH de quelques hpatites toxiques.
- La Streptomycine donne un ictre par sensibilisation.
6) Problme des associations
a) RIF/INH : La relation dose- effet est certaine dans cette
association car on observe un risque dhpatotoxicit de 5
11 % pour une dose de 10 mg/kg dINH et 2 % pour une
dose de 5 mg/kg dINH.
b) SMY/INH : cest le rgime le moins nocif pour le foie, il
ne dpasse pas 1 % mais un ictre peut se voir au cours du
traitement avec une faible frquence avant le 6 me mois et
aprs une anne.
c) RHZ : Lhpatite nest pas plus frquente quavec le
traitement standard qui comprend lINH et un autre mdicament pendant 12 mois ou plus.
V. HYPERSENSIBILIT ET
RACTIONS IMMUNO-ALLERGIQUES
Ces ractions sont communes tous les antibacillaires et
vont de la simple raction minime ne ncessitant aucune
prise en charge une raction pouvant ncessiter larrt de
lantituberculeux bien que sa dtermination soit difficile,
car au minimum, on a deux antibacillaires suspects.
1. SMY : Les ractions dhypersensibilit peuvent se voir
au cours du premier mois du traitement, faites druption
rythmateuse et prurigineuse daspect urticarien intressant souvent la face et le tronc et les extrmits, associes
ou non, des signes gnraux voire un ictre ou un choc
anaphylactique mortel, une aplasie mdullaire majore par
un mdicament cy t o t oxique avec anmie hmoly t i q u e

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immuno-allergique et une hyperosinophilie lors du 2 me

et 3 me mois du traitement.

2/ ETA : les manifestations psychiques sont rares au dbut

du traitement.

2. INH : Ractions dhypersensibilit sobservent dans 1 %.

3/ SMY : donne des signes mnings qui ne se voient quen

cas dinjection intra-rachidienne.

3. Rifampicine : Ractions dhypersensibilit sobservent

dans 1 5 % des cas, sont bnignes ne ncessitant aucun
traitement ; un purpura thrombopnique peut se voir en cas
de prise irrgulire de la Rifampicine, un syndrome grippal
est observ dans 5 % des cas. Une anmie hmolytique
ainsi quune insuffisance rnale aigu avec anurie ont t
dcrites.
4. PZA : Les ractions rduites des bouffes congestives
du visage ne ncessitent pas larrt du traitement.
5. ETB : Les ractions graves sont rares et dvolution
bnigne.
6. PAS : Les ractions dhypersensibilit frquentes et
graves ont limit son emploi.
VI. MANIFESTATIONS NEURO-PSYCHIQUES
On distingue 2 types de manifestations : mineures ncessitant un traitement curatif ou prventif dans certains cas et
majeures dont le diagnostic doit tre prcoce et impose
larrt du mdicament en cause pour prvenir lvolution
ve rs des lsions irr ve rs i bles. Ces manife s t ations sont
subdivises en atteinte priphriques et centrales :
A. Atteintes centrales
1/ INH : donne lencphalopathie toxique qui reste rare, se
manifestant par des convulsions avec fivre, acidose mtabolique voire coma profond avec convulsions en cas dintoxication aigu accidentelle ou suicidaire. Ces convulsions sont rversibles aprs injection de 10 mg de Pyridoxine anti pileptique tmoignant de lorigine mtabolique.
Des troubles psychiques allant de la simple diminution de
la mmoire visuelle, auditive, avec trouble du comportement jusqu un accs maniaque ou une dpression voire
suicide. Le diabte, lalcoolisme, lpilepsie, ainsi que
lassociation avec lAmbilhar, ETA favorisent lapparition
de ces troubles. Le traitement symptomatique est de rgle
si manifestations mineures voire larrt du traitement ou
lhospitalisation dans un Service de Psychiatrie si ncessit
loblige.

4/ CYCLOSRINE : responsable dun syndrome confusionnel avec hallucination, dpression voire suicide.
Lingestion dalcool est un facteur aggravant et la prescription de neuroleptiques sdatifs et la pyridoxine la dose de
100-300 mg par jour est de rgle chez des patients avec
antcdents dpilepsie ou maladie psychiatrique.
B. Atteintes priphriques
1. La nvrite optique rtro bulbaire (NORB) faite dune
diminution de lacuit visuelle, un scotum central et une
dyschromatopsie avec un fond doeil normal apparaissent
2 6 mois aprs le dbut du traitement et jusqu 3-4
semaines aprs larrt du traitement, elle est lapanage de
lETB avec une incidence de 3 % pour 25 mg/kg et 10 %
pour 45 mg/kg dETB, ceci impose larrt de lETB avant
quune ccit irrversible ne soit installe ; chez linsuffisant rnal il faut adapter la posologie. La NORB peut tre
rarement secondaire lINH et lETA.
2. Toxicit de la VIII me paire crnienne : cest le
principal effet secondaire de la streptomycine avec une frquence de 2,2 %. Elle associe des signes ve s t i bu l a i re s
prcises (ve rt i ges, at a x i e, ny s t ag mus) tard ivement des
signes cochlaires irrversibles et volue mme aprs suspension thrapeutique.
Toute atteinte confirme ncessite larrt ou le changement
de la Streptomycine ; les vertiges, lengourdissement et la
paresthsie pribuccale incite uniquement la rduction de
la dose, il faut lviter chez les sujets avec troubles auditifs
et lutiliser avec prudence chez les sujets gs, linsuffisance rnal et la femme enceinte car risque datteinte du VIII
ftal. Laudiogramme est lexamen de surveillance.
3. LINH bloque la transmission neuro-musculaire, donc
la proscrire chez le myasthnique et avant curarisation (en
moyenne 3 jours).
4. La neuropathie priphrique secondaire lINH se voit
vo l o n t i e rs chez le dnu t ri, lactyleur lent, la fe m m e

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enceinte et le sujet avec hpatite chronique. Elle se manifeste par une polynvrite sensitivo-motrice avec abolition
des rflexes ostotendineux rotuliens et achilens.
Chez le sujet risque on donne 10 50 mg de Pyridoxine/
dose dINH, loin de la prise dINH ; si la neuropathie est
installe on traite avec 100 200 mg sans suspendre lINH.
VII. INTOLRANCE DIGESTIVE
Ncessite rarement larrt du traitement, car souvent, elle
volue bien sous traitement symptomatique.
1. ETA : donne une hy p e rs i a l o rr h e, got mtallique,
trouble dyspeptique, diarrhe. Se voie dans environ 50 %
des cas et larrt du traitement simpose dans 5 15 % des
cas.
2. PAS : anorexie, vomissements, diarrhe, parfois syndrome de malabsorption.
3. INH : trs bonne tolrance, rarement gastralgie, nauses,
vomissements, rversibles sous traitement symptomatique.
4. RIF : gastralgie, nauses, vomissements.
5. PZA : anorexie, nauses, vomissements.
6. ETB : nauses, vomissements, diarrhe.

VIII. AUTRES EFFETS

1. Articulaires : les arthralgies de la PZA (1,7 %) parfois
accs goutteux intressants les grosses articulations, hyperuricmie, bonne volution sous AINS et urico-liminateur
sans toutefois arrter la PZA.
LETB donne une hyper-uricmie, lINH donne un syndrome main-paule.
2. Rnaux : la cylindrurie avec albuminurie minime se voit
avec la Rifampicine, une insuffisance rnale avec le PZA.
3. Les effets endocriniens : syndrome cushinode et gyncomastie avec acn se voient avec lINH.
La gyncomastie, limpuissance, les troubles des rgles et
lhypoglycmie sont lapanage des thionamides. Le PAS
peut donner un goitre avec hypothyrodie.
CONCLUSION
La bonne observance thr apeutique en matire dantibacillaires rside dans la connaissance de leurs effets secondaires et comment les traiter temps.
Avant de les prescrire, il faut connatre les organes cibles,
les voies dexcrtion et bien adapter la posologie. Aprs la
prescription il faut une surveillance correcte.

BIBLIOGRAPHIE
1 - P. DUROUX.
Surveillance et accident de la chimiothrapie antituberculeuse.
Rev. Prat. 1979, n33, 2681 - 2689.
2 - D.J. GIRLING.
Effets secondaires des mdicaments anti-tuberculeux.
Bulletin de lU.I.C.T. Septembre 1984, vol = 59, n3, 153 - 162.
3 - K. KHELLA et coll.
Tolrance et toxicit des rgimes courts comportant Rifa-INH-PZA et
SMY dans le traitement de la tuberculose.
Congrs maghrbin, Rabat, Mai 1980.
4 - D. LARBAOUI.
Bases bactriologiques et pharmacologiques de la chimiothrapie moderne

Mdecine du Maghreb 1998 n67

de la tuberculose.
IX me Congrs Mdical Maghrbin, Rabat, 1980 : 0 - 16.
5 - Les rgimes de la chimiothrapie de la tuberculose.
Bul. U.I.C.T. 1988. Vol. 63, n2, 63 - 68.
6 - M. PERRIN. et Coll.
Chimiothrapie antituberculeuse.
E.M.C. Poumon.
7 - B. SOULAMI.
tude de 84 cas dictre observs chez 1054 tuberculeux en cours de
traitement en 1974 - 1978. CDST. Rabat.
Thse Mdecine. Rabat, n55 / 80.