2011

ESTUDIO FISICOQUMICO DE LA LIBERACIN DEL
DICLOFENAC A PARTIR DE COMPLEJOS POLIELECTROLITOFRMACO
PRESENTADO POR:
YOLIMA BAENA ARISTIZBAL
Qumica Farmacutica, Magister en Ciencias-Qumica
Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia
Bogot DC, Colombia
2011
ESTUDIO FISICOQUMICO DE LA LIBERACIN DEL

DICLOFENAC A PARTIR DE COMPLEJOS POLIELECTROLITOFRMACO
YOLIMA BAENA ARISTIZBAL
Trabajo de investigacin presentado como requisito parcial para optar al ttulo de:
Doctora en Ciencias Farmacuticas
Director (a):
Doctora Luisa Fernanda Ponce DLen
Codirector (a):
Doctor Rubn Hilario Manzo
Lnea de Investigacin:
Sistemas conformados por complejos frmaco-polielectrolitos
Grupo de Investigacin:
Sistemas para Liberacin Controlada de Molculas Biolgicamente Activas
(SILICOMOBA)
Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Ciencias, Departamento de Farmacia
Bogot DC, Colombia
2011
A mis grandes amores

Pablo, Juanpis y Mafe
Agradecimientos
Agradezco a la Divisin de Investigacin de la Universidad Nacional de Colombia, Sede
Bogot (DIB), por la financiacin del presente trabajo, enmarcado dentro de los proyectos
de investigacin titulados: Estudio de algunos aspectos de la preformulacin de tabletas
de liberacin controlada de diclofenac, a partir de complejos polielectrolito-frmaco y
Estudio comparativo de varios mtodos de obtencin de complejos polielectrolito frmaco
con miras al diseo de un sistema de liberacin controlada a base de diclofenac. A
Almapal de Colombia, por la donacin de los polmeros Eudragit y a Laboratorios Merck,
por la donacin del diclofenac, utilizados en la realizacin de esta investigacin.
De manera especial quiero agradecer al Profesor Fleming Martnez quien amablemente
facilit el uso del espectrofotmetro UV a lo largo del desarrollo de esta Tesis.
A la Profesora Luisa Fernanda Ponce DLen por su gran apoyo, como Directora del
presente trabajo y principalmente por su amistad, en ella descubr un ser humano
incomparable.
Agradezco el gran apoyo brindado por el profesor Rubn Hilario Manzo, Codirector de esta
Tesis Doctoral y a su Grupo de Investigacin, quienes me han respaldado
incondicionalmente, tanto en el desarrollo de la Pasanta en la Universidad Nacional de
Crdoba como a travs de internet durante el desarrollo de esta investigacin.
Quiero expresar un profundo agradecimiento a los estudiantes Diana Carolina Bustos,
Carolina Bejarano, Reina Toro, Carolina Rodrguez, Claudia Molano, Rafael Rodrguez,
Johan Vega y Camilo Vera, pues su apoyo y amistad fueron fundamentales para el
desarrollo de esta investigacin.
Agradezco muy especialmente a la Profesora Claudia Mora quien, a pesar de la distancia,
sigue siendo mi gran apoyo. De manera especial, a los profesores Pilar Luengas, Jaiver
Rosas, Marcela Aragn y Mario Guerrero por su voz de aliento y apoyo en aquellos
momentos que ms se necesita.
A todos los profesores del Departamento de Farmacia de quienes siempre sent un gran
respaldo.Principalmente, agradezco a Dios y a mi familia por estar siempre conmigo.
Resumen y Abstract
Resumen
La investigacin realizada se centr en el estudio sistemas formados a partir de complejos
polielectrolito-frmaco, a partir de cuatro polmeros catinicos (quitosn, eudragit E,
eudragit RL y eudragit RS) y el diclofenac, como modelo de frmaco aninico, para su
aplicacin en el diseo de nuevos sistemas de entrega de frmacos. Se lograron complejos
con los eudragit E, RS y RL, empleando los mtodos de evaporacin del solvente y de
precipitacin, siendo caracterizados fisicoqumicamente tanto en forma slida como en
dispersin. El estudio de la liberacin del diclofenac se realiz partiendo de los complejos
en dispersin y bajo la forma de matrices compactas. Se encontraron comportamientos de
liberacin, que van desde sistemas de liberacin inmediata hasta matrices de liberacin
controlada, de acuerdo a la composicin del complejo y del medio en el que estuvieran,
presentando cinticas de orden cero, en los que se evidenciaron mecanismos de difusin,
erosin y desintegracin.
Palabras clave: Complejo, Polimetilmetacrilato, Diclofenac, Solubilidad, Par inico,

disolucin, liberacin de frmacos.
Resumen y Abstract
VI
Abstract
This study was focused on evaluate these systems, considering four cationic polymers
(chitosan, eudragit E, eudragit RL y eudragit RS) and diclofenac as a model anionic
drug, to be applied in new drug products design. The complexes were prepared by the
solvent evaporation and precipitation methods. Physicochemical properties of the materials
were evaluated in dispersion and in solid state, as compact matrices. The diclofenac
delivery study was made from the dispersion and matrices complexes. Experimental results
showed different release behaviour, from immediate release to controlled release systems,
according to the composition of the complex and dissolution media. The kinetic of
diclofenac delivery process, in all the stages, was a zero order and the results indicate that
diffusion, erosion and disintegration were the main mechanisms of the drug delivery.
Keywords: Complex, Diclofenac, Polymethylmethacrylate, Solubility, Ion pair, dissolution,

drug delivery.
Contenido
VII
Contenido
Pg.
Resumen .......................................................................................................................... V
Lista de figuras ................................................................................................................ X
Lista de tablas ...................................................................... Error! Marcador no definido.
Introduccin .................................................................................................................... 1
Capitulo 1: Aspectos Generales ...................................................................................... 3
1.2.
Sistemas de liberacin modificada ................................................................... 5
1.3.
Diseo de sistemas de liberacin modificada ................................................. 8
1.3.1.
Factores fsico qumicos ................................................................................9
1.3.2.
Factores biolgicos ......................................................................................... 10
1.4.
Clasificacin de los sistemas de liberacin modificada ............................... 11
1.4.1.
Sistemas matriciales y complejos polielectrolito frmaco ........................... 12
Captulo 2. Mtodos de obtencin de los complejos polielectrolito-frmaco. .......... 19

2.1.
Introduccin ..................................................................................................... 19
2.2.
Marco Terico................................................................................................... 20
2.3.
Materiales, equipos y mtodos ....................................................................... 21
2.3.1.
Materiales ......................................................................................................... 21
2.3.2.
Equipos ............................................................................................................ 21
2.3.3.
Mtodos............................................................................................................ 22
2.4.
Presentacin y discusin de resultados ........................................................ 28
2.4.1.
Determinacin del equivalente de los grupos amino del polmero .............. 28
2.4.2.
Ensayo y evaluacin preliminar de los diferentes mtodos para la
obtencin de los complejos ......................................................................................... 28

2.4.3.
Caracterizacin de los materiales obtenidos............................................. 29
2.4.4.
Seleccin de los polmeros y de los mtodos requeridos para la
obtencin de los complejos PE-F. ............................................................................... 48

2.4.5.
Definicin de las condiciones operacionales de cada mtodo ................ 48
2.4.6.
Evaluacin de la reproducibilidad entre lotes. .......................................... 53
2.5.
Conclusiones ............................................................................................... 57
VIII
Contenido
Captulo 3. Caracterizacin de los complejos polielectrolito-frmacoError! Marcador no definido.

3.1.
Introduccin ............................................................ Error! Marcador no definido.
3.2.
Marco terico .......................................................... Error! Marcador no definido.
3.3.
Materiales, equipos y mtodos .............................. Error! Marcador no definido.
3.3.1.
Materiales ............................................................... Error! Marcador no definido.
3.3.2.
Equipos ................................................................... Error! Marcador no definido.
3.3.3.
Mtodos .................................................................. Error! Marcador no definido.
3.4.
Presentacin y discusin de resultados ............... Error! Marcador no definido.
3.4.1.
Elaboracin de los complejos. ............................... Error! Marcador no definido.
3.4.2.
Caracterizacin de los complejos en el estado slidoError! Marcador no definido.
3.4.3.
Caracterizacin de los complejos en dispersin ............................................91
3.5.
Conclusiones................................................................................................... 105
Captulo 4. Estudio de la liberacin del diclofenac a partir de los complejos PE-F 107
4.1.
Introduccin ................................................................................................... 107
4.2.
Marco terico ................................................................................................. 107
4.3.
Materiales, equipos y mtodos .............................. Error! Marcador no definido.
4.3.1.
Materiales ............................................................... Error! Marcador no definido.
4.3.2.
Equipos ................................................................... Error! Marcador no definido.
4.3.3.
Mtodos .................................................................. Error! Marcador no definido.
4.4.
Presentacin y discusin de resultados ............... Error! Marcador no definido.
4.4.1.
Liberacin del diclofenac de los complejos PE-F en dispersin ................113
4.4.2.
Estudios realizados a las matrices de los complejos PE-F: Elaboracin de
las matrices .......................................................................... Error! Marcador no definido.

4.4.3.
Determinacin de las isotermas de sorcin. ......... Error! Marcador no definido.
4.4.4.
Liberacin del diclofenac a partir de las matrices elaboradas con los
complejos Error! Marcador no definido.

4.4.5.
Establecimiento de las posibles relaciones existentes entre las fases de
sorcin y de disolucin en los medios, agua y SF. ........... Error! Marcador no definido.
4.4.6.
Anlisis del mecanismo de liberacin del diclofenac a partir de las matrices
PE-F, integrando los diferentes procesos involucrados ... Error! Marcador no definido.
4.5.
Conclusiones.................................................................................................... 200
Conclusiones Generales .............................................................................................200
Contenido
IX
Recomendaciones generales ..................................................................................... 201

Anexos ......................................................................................................................... 202
Bibliografa ........................................................................... Error! Marcador no definido.
Lista de figuras
Lista de figuras
Pg.
Figura 1-1
Perfiles de liberacin de diferentes SLM cuando son

administrados por va oral.
Figura 2-1
Espectros obtenidos empleando el mtodo de ES. Eudragit

E/Diclofenac cido MF, corresponde a la mezcla fsica entre los
dos componentes y EuD100 al complejo obtenido entre eudragit
E y diclofenac cido.
30
Figura 2-2
Espectros obtenidos, empleando el mtodo de IESFS, entre

eudragit E protonado y diclofenac sdico. Eudragit E
protonado/Diclofenac sdico MF, corresponde a la mezcla fsica
entre los dos y EuD100 al material resultante de la interaccin
entre eudragit E y el diclofenac, neutralizndolo al 100%.
31
Figura 2-3
Espectros obtenidos, empleando el mtodo de P, entre

eudragit E protonado y diclofenac sdico. Eudragit E
protonado/Diclofenac sdico MF, corresponde a la mezcla fsica
entre los dos, D al diclofenac cido y EuD100 al material
resultante de la interaccin entre eudragit E y el diclofenac,
neutralizndolo al 100%.
32
Figura 2-4
Espectros obtenidos para el polmero eudragit RL y el diclofenac

cido, empleando el mtodo de ES.EuRLD100 corresponde al
complejo formado.
33
Figura 2-5

eudragit RL y diclofenac sdico. EuRLD100 corresponde al
complejo resultante de la interaccin entre Eudragit RL y el
diclofenac sdico, neutralizndolo al 100%.
34
Figura 2-6

eudragit RL y diclofenac sdico. Eudragit RL /Diclofenac
sdico MF, corresponde a la mezcla fsica entre los dos y
EuRLD100 al material resultante de la interaccin entre eudragit
RL y el diclofenac sdico, neutralizndolo al 100%.
34
Figura 2-7
Espectros obtenidos para el polmero eudragit RS y diclofenac

cido, empleando el mtodo de ES. Eudragit RS /Diclofenac
cido MF, corresponde a la mezcla fsica entre los dos y
EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interaccin
entre eudragit RS y el diclofenac cido, neutralizndolo al
35
Lista de figuras
XI
100%.
Figura 2-8

eudragit RS y diclofenac sdico. Eudragit RS /Diclofenac
EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interaccin
entre eudragit RS y el diclofenac sdico, neutralizndolo al
100%.
36
Figura 2-9

eudragit RS y diclofenac sdico. Eudragit RS /Diclofenac
EuRSD100 al material resultante de la interaccin entre eudragit
RS y el diclofenac sdico, neutralizndolo al 100%.
36
Figura 2-10
Espectros obtenidos, empleando los mtodos de ES y P entre

quitosn y el diclofenac cido o el sdico, respectivamente.
38
Figura 2-11
Comparacin de los termogramas para EuE (mtodo

precipitacin).
39
Figura 2-12
Comparacin de los termogramas para EuE (mtodo IESFS).
40
Figura 2-13
Comparacin de los termogramas para EuE (mtodo

evaporacin del solvente).
40
Figura 2-14
Comparacin de los termogramas para ERL (mtodo ES).
41
Figura 2-15
Comparacin de los termogramas para ERS (mtodo ES).
41
Figura 2-16
Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuD100

obtenido por el mtodo de ES, en comparacin con el eudragit
43
E (EuE), el diclofenac cido (D) y la mezcla fsica de los dos

(EuD100 MF).
Figura 2-17
Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuRLD100

44
RL (EuRL), el diclofenac cido (D) y la mezcla fsica de los dos

(EuRLD100 MF).
Figura 2-18
Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuRLD100pp

obtenido por el mtodo de P, en comparacin con el eudragit
45
RL (Eu RL), el diclofenac sdico (D Na) y la mezcla fsica de los

dos (EuRLD100Na MF).
Figura 2-19
Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuRSD100
46
XII
Lista de figuras
RS (Eu RS), el diclofenac cido (D) y la mezcla fsica de los dos
(EuRSD100 MF).
Figura 2-20
Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuRSD100pp
47
obtenido por el mtodo de P, en comparacin con el eudragit

RS (Eu RS), el diclofenac sdico (D Na) y la mezcla fsica de los
dos (EuRSD100 MF).
Figura 2-21
Diagrama de flujo del procedimiento para la obtencin de los

complejos por el mtodo de ES.
49
Figura 2-22
Diagramas de Pareto para las variables rendimiento y

porcentaje de frmaco complejado.
50
Figura 2-23
Grfico de los marginales en el que se representa la influencia

de a) la concentracin del frmaco, b) el tiempo de interaccin y
c) la velocidad de agitacin sobre las variables respuesta
estudiadas.
51
Figura 2-24
Diagrama de flujo del procedimiento para la obtencin de los

complejos por el mtodo de P.
52
Figura 3-1
Modelo de distribucin de especies en el equilibrio del sistema

(Carbmero-Frmaco)x
60
Figura 3-2
Esquema del montaje para la determinacin del ngulo de

reposo.
64
Figura 3-3
Espectros IR de varios complejos obtenidos entre eudragit E y

diclofenac. DH: diclofenac cido; EuE: Eudragit E; EuD50-MF:
mezcla fsica a partes iguales de EuE y DH; EuD50, EuD50Cl10,
EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.
70
Figura 3-4
Difractogramas de varios complejos obtenidos entre eudragit E

y diclofenac. D: diclofenac cido; Eu: Eudragit E; EuD50-MF:
mezcla fsica a partes iguales de EuE y D; EuD50, EuD50Cl10,
EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.
71
Figura 3-5
Espectros IR de los complejos obtenidos entre eudragit E y

diclofenac. DH: diclofenac cido; EuE: Eudragit E; MF: mezcla
fsica de EuE y DH; EuD35, EuD25Cl50, EuD35Cl50 y EuD50Cl50:
complejos elaborados.
72
Lista de figuras
XIII
Figura 3-6
Difractogramas de los complejos obtenidos entre eudragit E y

diclofenac. D: diclofenac cido; EuE: Eudragit E; EuD25-MF y
EuD50-MF: mezclas fsicas a partes iguales de Eu y D;
EuD25Cl50, EuD35Cl50y EuD50Cl50: complejos elaborados.
73
Figura 3-7
Comparacin del comportamiento termogravimtrico del

complejo EuD50Cl50 frente a Eudragit E (EuE), diclofenac cido
(DH) y su mezcla fsica (MF) a partes iguales.
74
Figura 3-8
Morfologa de las partculas.
76
Figura 3-9
Morfologa de algunos de los complejos obtenidos.
79
Figura 3-10
Comportamiento
de
la
densidad
aparente
(izquierda)
80
Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el
81
apisonada (derecha) de los diferentes complejos.

Figura 3-11
grado de neutralizacin del complejo con HCl.

Figura 3-12
Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el
81
grado de neutralizacin del complejo con diclofenac.

Figura 3-13
Comportamiento de la voluminosidad aparente (izquierda) y
83
apisonada (derecha) de los diferentes complejos.

Figura 3-14
Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el
83
grado de neutralizacin del complejo con HCl.

Figura 3-15
Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el
84
grado de neutralizacin del complejo con diclofenac.

Figura 3-16
Comportamiento de los ndices de Carr (Izquierda)
y de
85
Comportamiento del ngulo de reposo de los diferentes
86
Hausner (derecha) de los diferentes complejos.

Figura 3-17
complejos en comparacin al frmaco y a los PE.

Figura 3-18
Contenido de humedad (%) de los complejos evaluados.
87
Figura 3-19
Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los
88
complejos EuD50Clx a 18 1 C.
Figura 3-20
Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los

complejos EuRLDx y EuRSDx a 18 1 C.
89
Figura 3-21
Comportamiento de la velocidad de sorcin de agua de los
90
complejos EuDxClx a 18 1C, en funcin de la humedad
XIV
Lista de figuras
relativa.
Figura 3-22
Comportamiento de la velocidad de sorcin de agua de los
91
complejos EuRLDx y EuRSDx a 18 1C, en funcin de la

humedad relativa.
Figura 3-23
Esquema hipottico de la formacin de los complejos con EuE.
93
Figura 3-24
Variacin en el pH de las dispersiones al 0,1% EuDxCl50 con el
95
grado de neutralizacin con D.

Figura 3-25
Variacin en el pH de las dispersiones al 0,1% EuD50Clx con el
95
grado de neutralizacin con HCl.

Figura 3-26
Variacin del pH debido al desplazamiento del diclofenac por el
97
intercambio inico tras la adicin de NaCl.

Figura 3-27
Estudio de la solubilidad aparente de los complejos EuD50ClX en

agua, solucin fisiolgica (SF) y buffer pH 6,8 en comparacin
de la solubilidad intrnseca del diclofenac (mg/mL).
98
Figura 3-28
Representacin de la distribucin de especies, para el

diclofenac, en un sistema bifsico.
102
Comparacin del porcentaje de distribucin de especies para

algunos de los complejos EuD50Clx
104
Figura 4-1
Etapas involucradas en la liberacin del frmaco
108
Figura 4-2
Esquema de una celda de Franz y partes que la conforman
111
Figura 4-3
Esquema del equipo para medir sorcin de lquidos.
112
Figura 4-4
Comparacin de los perfiles de liberacin del diclofenac en

celdas de Franz, empleando como medio de disolucin el agua.
114
Figura 4-5

celdas de Franz, empleando como medio de disolucin la SF.
114
Figura 4-6

celdas de Franz, empleando como medios de disolucin agua y
SF.
115
Figura 4-7

celdas de Franz, empleando como medio de disolucin un
medio de pH 4,5.
116
Figura 3-29
Lista de figuras
XV
Figura 4-8

celdas de Franz, empleando como medio de disolucin un
medio de pH 6,8.
117
Figura 4-9
Variacin del la velocidad de liberacin del diclofenac a partir de
119
los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con

el pH final del compartimento donor, empleando como solvente
al agua.
Figura 4-10
Representacin de los equilibrios involucrados en el proceso de
119
difusin, a travs de la membrana de dilisis, en las celdas de

Franz.
Figura 4-11
Relacin entre la velocidad de liberacin del diclofenac en agua
120
a partir de los diferentes complejos y el pH de los medios, en los

compartimentos donor y receptor.
Figura 4-12
Variacin de la velocidad de liberacin del diclofenac a partir de
121
los complejos EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y EuD50Cl35, con

el pH, empleando como solvente la SF.
Figura 4-13
Relacin entre la velocidad de liberacin del diclofenac en SF, a
122
partir de los diferentes complejos y el pH de los medios, en los

compartimentos donor y receptor
Figura 4-14
Comportamiento de sorcin de agua de los complejos EuD50Clx
124
Figura 4-15
Comportamiento de sorcin de solucin de NaCl 0,9% de los
124
complejos EuD50Clx
Figura 4-16
Comparacin del comportamiento de sorcin de algunos
125
complejos EuD50Clx frente al agua y a la solucin de NaCl 0,9 %

(SF)
Figura 4-17
Comparacin del comportamiento de sorcin de los complejos
126
EuDx frente al agua y a la solucin de NaCl 0,9 % (SF)

Figura 4-18
Comportamiento de sorcin de agua de los complejos EuDxCl50
128
Figura 4-19
Comportamiento de sorcin de solucin de NaCl 0,9% de los
129
complejos EuDxCl50
Figura 4-20
Comparacin del comportamiento de sorcin de los complejos
130
EuDx frente al agua y a la solucin de NaCl 0,9 % (SF).

Figura 4-21
Comparacin del comportamiento de sorcin de agua y solucin

fisiolgica de los complejos ERLD100 obtenidos por los mtodos
131
XVI
Lista de figuras
ES y P.
Figura 4-22
Comparacin del comportamiento de sorcin de agua y solucin

fisiolgica de los complejos ERSDx obtenidos por los mtodos
ES y P.
132
Figura 4-23
Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir de los

complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolucin al agua,
durante un lapso de tiempo de 8 horas.
134
Figura 4-24

complejos EuD50Clx teniendo como medio de disolucin al agua,
durante un lapso de tiempo de 1 horas
135
Figura 4-25
Relacin entre el porcentaje de diclofenac liberado y el grado de

neutralizacin con HCl en el complejo.
136
Figura 4-26
Comparacin de los complejos EuD50Clx teniendo como medio

de disolucin la SF
137
Figura 4-27
Liberacin del diclofenac a los treinta minutos, en funcin del

grado de neutralizacin con HCl.
138
Figura 4-28
Comparacin de los complejos EuD50Clx teniendo como medio

de disolucin la SF
139
Figura 4-29
Comparacin de los complejos EuDxCl50 teniendo como medio

de disolucin al agua
140
Figura 4-30
Liberacin del frmaco a los quince, treinta y a los sesenta

minutos, en agua, en funcin del grado de neutralizacin con
diclofenac.
141
Figura 4-31
Comparacin de los complejos EuDxCl50 teniendo como medio

de disolucin a la solucin fisiolgica.
142
Figura 4-32
Liberacin del frmaco a los treinta, a los sesenta y a los

doscientos cuarenta minutos, en SF, en funcin del grado de
neutralizacin con diclofenac.
143
Figura 4-33
Liberacin del frmaco a los treinta minutos, en funcin del

grado de neutralizacin con diclofenac, comparando SF y agua
como medios de disolucin.
144
Figura 4-34
Comparacin del comportamiento de liberacin de los complejos

EuDx en agua y en SF.
144
Figura 4-35
Liberacin del frmaco a los treinta, sesenta y trescientos
145
Lista de figuras
XVII
sesenta minutos, en funcin del grado de neutralizacin con
diclofenac, comparando SF y agua como medios de disolucin.
Figura 4-36
Comparacin del comportamiento de liberacin del diclofenac a
147
partir de los complejos ERLDx, obtenidos por los mtodos de

precipitacin (P) y evaporacin del solvente (ES), en agua y SF
Figura 4-37
Comparacin del comportamiento de liberacin del diclofenac a

partir de los complejos ERSDx, obtenidos por los mtodos de
precipitacin (P) y evaporacin del solvente (ES), en agua y SF.
148
Figura 4-38
Comparacin de tres complejos EuD50Clx con la mezcla fsica

del polmero y el frmaco teniendo como medio de disolucin el
agua. Figura a: Comparacin global; Figura b: Comparacin de
la etapa inicial.
150
Figura 4-39
Comparacin de los tres complejos derivados de ERL, con las

mezclas fsicas del polmero y el frmaco, teniendo como medio
de disolucin el agua.
152
Figura 4-40
Comparacin de los tres complejos derivados de ERS, con las

mezclas fsicas del polmero y el frmaco, teniendo como medio
de disolucin el agua.
153
Figura 4-41

complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolucin de pH1,2.
154
Figura 4-42
Efecto del grado de neutralizacin con el cido clorhdrico en los

complejos EuD50Clx, sobre la concentracin de frmaco
liberado a los 30 minutos.
155
Figura 4-43

complejos EuDxCl50 teniendo un medio de disolucin de pH1,2.
156
Figura 4-44

complejos EuDx teniendo un medio de disolucin de pH1,2.
157
Figura 4-45
Efecto del grado de neutralizacin con el diclofenac en los

complejos EuDx, sobre la concentracin de frmaco liberado a
los 30 minutos.
158
Figura 4-46
Comparacin de los tres complejos derivados de ERL, teniendo

un medio de disolucin de pH 1,2.
159
Figura 4-47
Comparacin de los tres complejos derivados de ERS, teniendo

un medio de disolucin de pH 1,2.
160
XVIII
Lista de figuras
Figura 4-48

complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolucin de pH 4,5,
161
Figura 4-49

complejos EuD50Clx teniendo un medio de disolucin de pH 4,5,
durante un lapso de tiempo de 1 hora.
162
Figura 4-50
Efecto del grado de neutralizacin con el cido clorhdrico en los
162
complejos EuD50Clx, sobre la concentracin de frmaco liberado

a los 30 minutos
Figura 4-51

complejos EuDxCl50 teniendo un medio de disolucin de pH 4,5.
164
Figura 4-52
165
complejos EuDxCl50, sobre la concentracin de frmaco liberado

a los 30 minutos
Figura 4-53

complejos EuDx teniendo un medio de disolucin de pH 4,5.
166
Figura 4-54
166

los 30 minutos y la velocidad de liberacin
Figura 4-55

complejos derivados del ERL, teniendo un medio de disolucin
de pH 4,5.
167
Figura 4-56

complejos derivados del ERS, teniendo un medio de disolucin
de pH 4,5.
169
Figura 4-57
Comparacin de los complejos EuD50Clx, teniendo un medio de

disolucin de pH 6.8.
170
Figura 4-58
Efecto del grado de neutralizacin con el HCl en los complejos

EuD50Clx, sobre la concentracin de frmaco liberado a los 30
minutos y la velocidad de liberacin, pH 6,8.
171
Figura 4-59
Correlacin entre las constantes de liberacin del diclofenac,

obtenidas a partir de los ensayos de solucin y difusin (celdas
de Franz), pH 6,8.
172
Figura 4-60

complejos EuDxCl50, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8,
174
Lista de figuras
XIX
Figura 4-61
174
complejos EuDxCl50, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8,

durante un lapso de tiempo de 1 hora.
Figura 4-62
176
complejos EuDx, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8,

Figura 4-63

los 30 minutos y la velocidad de liberacin, pH 6,8.
177
Figura 4-64

complejos EuRLDx, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8.
178
Figura 4-65

complejos EuRSDx, teniendo un medio de disolucin de pH 6,8.
180
Figura 4-66
181
complejos EuD50Cl50 y EuD100, al variar el pH del medio.

Figura 4-67

complejos ERLDX, al variar el pH del medio.
182
Figura 4-68

complejos ERSDX, al variar el pH del medio.
182
Figura 4-69
Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir del complejo

EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolucin de pH 4,5 y fuerza
inica variable, durante 8 horas.
183
Figura 4-70
Comparacin de la liberacin del diclofenac a partir del complejo

EuD50Cl12.5, teniendo un medio de disolucin de pH 4,5 y fuerza
inica variable, en las primeras 2 horas.
184
Figura 4-71
Efecto de la variacin en la fuerza inica sobre la constante de

velocidad de liberacin del diclofenac, a partir del complejo
EuD50Cl12.5, a pH 4,5.
185
Figura 4-72
Relacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de

solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua y
SF, durante un perodo de tiempo de tres horas.
186
Figura 4-73
Correlacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de
187
solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en agua,
XX
Lista de figuras
durante un perodo de tiempo de tres horas.
Figura 4-74
Correlacin entre la liberacin del diclofenac y los volmenes de

solvente captado a partir de los complejos EuD50Clx, en SF,
durante un perodo de tiempo de tres horas.
188
Figura 4-75a
Representacin de las etapas involucradas en la liberacin del

diclofenac a partir de los complejos PE-F cuando el medio de
disolucin es agua.
190
Figura 4-75b

disolucin es SF.
191
Figura 4-75c

disolucin es de pH 1,2.
192
Figura 4-75d

193
Figura 4-75e
194

Lista de Tablas
XXI
Lista de tablas
Pg.
Tabla 2-1
Factores considerados para el DEE planteado.
26
Tabla 2-2
Matriz a seguir para el desarrollo del DEE.
26
Tabla 2-3
Valores determinados del grado de basicidad de cada polmero
28
Tabla 2-4
Resultados de los porcentajes de prdida de peso evaluados

por TGA.
42
Tabla 2-5
Resultados de las variables respuestas del DEE propuesto.
50
Tabla 2-6
Valores de diclofenac tericos y experimentales para tres lotes

del complejo EuD100.
53
Tabla 2-7

de cada complejo. Entre parntesis la desviacin estndar.
54
Tabla 2-8

del complejo ERLD100 por el mtodo ES.
55
Tabla 2-9

del complejo ERSD100 por el mtodo ES.
55
Tabla 2-10

del complejo ERLD100 por el mtodo P.
56
Tabla 2-11

del complejo ERSD100 por el mtodo P.
56
Tabla 3-1
Valores de humedad relativa de las soluciones saturadas

empleadas.
66
Tabla 3-2
Propiedades intrnsecas de los materiales precursores.
75
Tabla 3-3
Propiedades derivadas de los materiales precursores.
77
Tabla 3-4
Aspectos relacionados con la compresibilidad de las mezclas
87
fsicas de los PEs y el frmaco.

Tabla 3-5
Valores del contenido de humedad para los complejos
87
Tabla 3-6
Evaluacin de la solubilidad cualitativa de los complejos en
93
agua.
Tabla 3-7
Caractersticas de algunas dispersiones de los complejos
94
XXII
Lista de tablas
Tabla 3-8
Resultados de las solubilidades aparentes de los complejos

EuD50Clx en agua y SF.
100
Tabla 3-9
Concentracin molar del diclofenac en cada una de las fases

(sistema agua/ciclohexano).
103
Tabla 3-10
Concentracin molar del diclofenac en cada una de las fases

partiendo de los complejos PE-F (sistema agua/ciclohexano).
104
Tabla 3-11
Distribucin de especies en los dos complejos evaluados. %HA:

porcentaje de diclofenac como especie cida; % (A-):
porcentaje del diclofenac ionizado; % (EuH+A-): porcentaje de
diclofenac que hace parte del complejo.
104
Tabla 4-1
Comportamiento cintico correspondiente a la primera fase del

proceso
115
Tabla 4-2
Comportamiento cintico correspondiente a la segunda fase del
116
proceso.
Tabla 4-3
117
proceso.
Tabla 4-4

proceso.
118
Tabla 4-5
Valores de pH relacionados con los ensayos de difusin en
118
celdas de Franz.
Tabla 4-6
Composicin de los complejos empleados para la elaboracin
123
de las matrices
Tabla 4-7

proceso
127
Tabla 4-8
127
proceso.
Tabla 4-9
130
proceso.
Tabla 4-10

proceso
130
Tabla 4-11

proceso
133
Tabla 4-12

proceso
133
Lista de tablas
XXIII
Tabla 4-13
Resultados del anlisis cintico de los procesos de liberacin

del diclofenac a partir de los complejos derivados de EuE.
146
Tabla 4-14

del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERLDx.
148
Tabla 4-15

del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERSDx.
149
Tabla 4-16

del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 1,2.
156
Tabla 4-17

del diclofenac a partir de los complejos EuDxCl50, a pH 1,2.
157
Tabla 4-18

del diclofenac a partir de los complejos EuDx, a pH 1,2.
159
Tabla 4-19

del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERL, a pH
1,2.
160
Tabla 4-20

del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERS, a pH
1,2.
161
Tabla 4-21

del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 4,5.
163
Tabla 4-22

165
Tabla 4-23

167
Tabla 4-24

del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERL, a pH
4,5.
168
Tabla 4-25

del diclofenac a partir de los complejos derivados de ERS, a pH
4,5.
169
Tabla 4-26

del diclofenac a partir de los complejos EuD50Clx, a pH 6,8
172
Tabla 4-27

175
XXIV
Lista de tablas
Tabla 4-28

178
Tabla 4-29

del diclofenac a partir de los complejos EuRLDx, a pH 6,8.
179
Tabla 4-30

del diclofenac a partir de los complejos EuRSDx, a pH 6,8
180
Tabla 4-31

del diclofenac a partir del complejo EuD50Cl12.5, a pH 4,5,
variando la fuerza inica.
184
Tabla 4-32
Resultados del anlisis cintico de la correlacin entre la

liberacin del diclofenac y el comportamiento de sorcin, a partir
de los complejos EuD50Clx, en agua y SF.
188
Introduccin
Introduccin
La interaccin inica entre un polielectrolito y un frmaco ionizable conlleva a la
formacin de complejos polielectrolito-frmaco. Este tipo de estructuras permite obtener
propiedades fisicoqumicas diferentes a las del frmaco original, que se podran reflejar
en variaciones de la solubilidad, de la estabilidad y del comportamiento de liberacin del
mismo, entre otras. El trabajo de investigacin realizado durante esta Tesis Doctoral se
centr en el estudio de estos sistemas, basados en la evaluacin de los materiales
formados a partir de cuatro polmeros catinicos (Quitosn, Eudragit E, Eudragit RL y
Eudragit RS) y el diclofenac, como modelo de frmaco aninico, para su aplicacin en el
diseo de sistemas de entrega del frmaco.
Los complejos fueron evaluados tanto en forma slida como en dispersin, habiendo
definido previamente el mtodo de elaboracin de cada uno de ellos. Se lograron
complejos con los polmeros eudragit E, RS y RL, empleando los mtodos de
evaporacin del solvente y de precipitacin. La formacin del complejo se evidenci
mediante espectroscopa infrarroja y difraccin de rayos X, demostrando la presencia de
interacciones inicas y su naturaleza amorfa. Adicionalmente, se evaluaron las
propiedades fsicoqumicas tanto en el estado slido como en dispersin, realizndose
las caracterizaciones de tipo farmacotcnico, el comportamiento frente a la humedad, la
evaluacin de la solubilidad, del pH y establecindose que la mayor parte del frmaco se
encuentra formando parte de los pares inicos, mediante el estudio de la distribucin de
las especies.
El estudio de la liberacin del diclofenac se realiz partiendo de los complejos en
dispersin y bajo la forma de matrices compactas. En el primer caso se evalu la difusin
del frmaco a travs de una membrana de dilisis, de aquellos materiales que resultaron
solubles en agua, empleando para ello las celdas de Franz. A las matrices se les
determin su comportamiento de sorcin y disolucin en distintos medios, evaluando
diferentes factores (pH, fuerza inica y grado de neutralizacin del complejo), que
permitieron proponer posibles mecanismos por los que se da la liberacin del diclofenac
a partir de estos sistemas.
Como resultados se encontraron comportamientos de liberacin, que van desde sistemas
de liberacin inmediata hasta matrices de liberacin controlada, de acuerdo a la
Introduccin
composicin del complejo y del medio en el que estuvieran dispersos. En general los
procesos de cesin del diclofenac estudiados, presentaron cinticas de orden cero, en
los que se evidenciaron mecanismos de difusin, erosin y desintegracin, sin
presentarse aparentemente la formacin de una capa de hidrogel en la superficie, que
contribuyera a la modulacin de la liberacin del diclofenac.
Los resultados derivados de este trabajo abren un gran campo de aplicacin de este tipo
de materiales en el diseo de sistemas farmacuticos para la administracin peroral,
transdrmica, oftlmica, entre otros.
Capitulo 1
Captulo 1. Aspectos generales

1.1. Introduccin
Durante muchos aos la investigacin en el campo farmacutico se enfoc al desarrollo
de nuevas molculas con actividad farmacolgica, mediante procesos de sntesis y
semisntesis principalmente. Con el transcurrir del tiempo, el encontrar nuevos frmacos
fue convirtindose en algo ms difcil y costoso, por lo que las preocupaciones se
centraron en la modificacin estructural de aquellas molculas activas, con la intencin
de hacerlas ms selectivas, con menores efectos adversos e incluso con acciones
teraputicas ms prolongadas en el tiempo. Con la evolucin en el conocimiento en los
campos de la biofarmacutica, la farmacocintica y la farmacotecnia, la atencin se ha
focalizado, en gran parte, a solucionar problemas relacionados con la liberacin del
frmaco, el sitio donde va a ejercer su accin, la dosis y la va de administracin ms
adecuadas, contribuyendo a obtener sistemas de liberacin de frmacos ms seguros,
confiables y eficaces. Es as como surge el concepto de sistemas de liberacin
modificada (SLM), que ha atrado desde hace algn tiempo el inters de las ciencias
farmacuticas, acudiendo a diferentes estrategias para conseguirlo (Verma, et al. 2002).
En las ltimas dcadas y en parte debido a las nuevas polticas sobre respeto de
patentes, la atencin se ha centrado en el diseo SLM, como una buena posibilidad de
darle vida a molculas cuya patente ya haya expirado. La inversin en este tipo de
investigaciones y el tiempo necesario para llevarlas a feliz trmino, se constituyen en una
buena alternativa comparada con el tiempo y dinero requeridos para el desarrollo de
medicamentos a partir de la sntesis de nuevas molculas (Urquhart, 2000).
La modificacin de la liberacin de un frmaco se puede dar empleando diferentes
sistemas, que aplican principios fisicoqumicos distintos (Su 2000). Una de estas
posibilidades es la de emplear polmeros como transportadores de molculas con
actividad biolgica (Khandare and Minko, 2006), destacndose aquellos que tienen
grupos qumicos susceptibles de ionizar, conocidos como polielectrolitos (PE) (Dobrynin
and Rubinstein, 2005). Estos polmeros por su capacidad de disociar en determinadas
condiciones, pueden generar interacciones inicas con frmacos de naturaleza
electroltica tambin; los productos obtenidos a partir de tal interaccin son conocidos
Capitulo 1
como complejos polielectrolito-frmaco (PE-F). Este tipo de comportamiento, que ha sido

considerado una incompatibilidad en el diseo de productos farmacuticos, ha empezado
a tener aplicacin en el estudio de SLM desde hace algunos aos (Bonferoni et al. 2000;
Leclercq et al. 2003; Lankalapalli and Kolapalli 2009).
Un complejo PE-F se puede obtener, cuando a nivel molecular en unas condiciones
preestablecidas, se da la interaccin entre un polmero de carcter cido o alcalino y un
frmaco electroltico de naturaleza contraria, para formar un par-inico (Takka 2003). El
PE es un polmero natural, sinttico o semisinttico que contiene en su estructura grupos
ionizables, cidos o bsicos o grupos ionizados, por ejemplo amonios cuaternarios. En
las ecuaciones 1-3, se presentan los equilibrios involucrados, tomando como modelo un
PE catinico y un frmaco cido.
H+ + F-
(1.1)
P + H+
PH+
(1.2)
P + FH
PH+ + F
FH
[PH+ F-]
(1.3)
donde P representa al polmero neutro, PH+ el polmero protonado, FH el frmaco cido,

F- el frmaco disociado y [PH+ F-] el par-inico o complejo PE-F (Ramirez et al. 2004;
Esteban et al. 2009).
Las aplicaciones de los polielectrolitos en tecnologa farmacutica son variadas y muchas
de ellas surgen de las diferentes propiedades derivadas de la interaccin del PE con
cotraiones orgnicos o inorgnicos, como son: modular la liberacin de frmacos
(Sriwongjanya and Bodmeier, 1998; Takka et al. 2001; Jimenez-Kairuz et al. 2005;
Ramirez-Rigo et al. 2006), enmascarar sabores desagradables (Borodkin and Sundberg,
1971), aumentar la solubilidad de frmacos en un vehculo determinado (Vilches et al.
2002; Breda et al. 2009), aumentar la estabilidad de frmacos(Jimenez-Kairuz et al.
2004), como agentes viscosantes (Billany, 2002), entre otros. Por otra parte, en los
ltimos aos se ha incrementado el nmero de investigaciones en el campo de la
formacin de complejos entre dos polielectrolitos, lo que se conoce como formacin de
complejos interpolielectrolticos, que le confiere a la matriz que forman caractersticas
particulares que modifican la liberacin de frmacos, lo que estara relacionado con la
Captulo 1
generacin de nuevos materiales empleados como excipientes para el diseo de SLM

(Dragan and Cristea, 2002; Schatz et al. 2004; Bani-Jaber and Al-Ghazawi 2005; Lu et al.
2007; Huang 2008; Lankalapalli and Kolapalli 2009). En este contexto de la interaccin
entre dos macromolculas, se abre un panorama muy importante y es la posibilidad de
interaccin de un policatin con el DNA o con polipptidos de actividad biolgica
conocida, para la formacin de complejos con aplicacin en terapia gnica, tema de
estudio en muchas de las investigaciones de los ltimos tiempos (Kabanov and Kabanov
1995; Dash et al. 1999; Sanders et al. 2000; Oupicky et al. 2001; Merdan et al. 2002;
Oupicky et al. 2002; Huang and Berkland 2009).
El trabajo de investigacin realizado en esta Tesis Doctoral con estos complejos,
pretendi estudiar diferentes parmetros fisicoqumicos asociados a su naturaleza,
siendo de particular inters la evaluacin del mecanismo por el que se libera el frmaco a
partir de este tipo de sistemas. Como se mencion, una de las posibles aplicaciones es la
de modular la liberacin del frmaco, aspecto de gran inters en el campo
farmacotcnico, por lo que a continuacin se aborda con un mayor detalle el tema de
SLM.
1.2. Sistemas de liberacin modificada

En trminos generales los sistemas de liberacin modificada se caracterizan por algunos
de los siguientes aspectos:
-
Un control en la liberacin del frmaco a partir de un sistema de entrega en

particular.
El control en la liberacin del activo que permite tener una concentracin

plasmtica dentro de la ventana teraputica de manera menos fluctuante.
La liberacin del frmaco en blancos especficos.
Tiempos de accin teraputica ms prolongados.
Las caractersticas enunciadas anteriormente hacen que este tipo de sistemas presenten
mltiples ventajas como son: intervalos de dosificacin ms amplios, lo que conlleva a un
menor nmero de tomas al da, debido al sostenimiento de los niveles plasmticos;
disminucin de efectos secundarios, dado por la posibilidad de liberacin en sitios
especficos y porque las fluctuaciones dentro de la ventana teraputica se hacen
menores; adecuacin a la farmacocintica particular, puesto que es posible variar la
Capitulo 1
velocidad de liberacin del frmaco, entre otros, conllevando a que este tipo se sistemas
le confieran un valor agregado a frmacos ya existentes en el mercado (Theeuwes et al.
1991; Urquhart 2000; Verma et al. 2002).
Los sistemas de liberacin modificada son formas farmacuticas a las cuales se les ha
variado las caractersticas de liberacin del frmaco, mediante modificaciones de tipo
fsico o qumico, con el fin de conseguir una liberacin en un sitio especfico y/o lograr un
efecto ms prolongado en el tiempo. Se pueden clasificar como se presenta a
continuacin y se ilustran en la figura 1-1 (George et al. 1990; Su 2000; Urquhart 2000;
Ponce D`Len 2003):
CMT
Liberacin sostenida
Concentracin
Liberacin prolongada
Plasmtica
CME
Liberacin repetida
Liberacin retardada
Liberacin inmediata
Tiempo
Figura 1-1: Perfiles de liberacin de diferentes SLM cuando son administrados por va
oral (CMT: Concentracin mnima txica; CME: Concentracin mnima efectiva).
Medicamentos de liberacin retardada (delayed-release forms), en los que el frmaco

es liberado totalmente despus de 2 a 4 horas de su administracin.
El objetivo
generalmente es superar la barrera gstrica, de manera que el frmaco sea liberado en

la zona intestinal de manera inmediata. Un ejemplo clsico son las tabletas
gastroresistentes y los sistemas de liberacin a nivel de colon.
Medicamentos de liberacin prolongada (time-release forms), en este tipo de
formulaciones se presenta una cesin inicial de una cierta cantidad del frmaco que logra
la respuesta teraputica. Posterior a ello, la liberacin contina de manera lenta pero no
Captulo 1
constante, lo que ocasiona que los niveles plasmticos varen dentro de la ventana
teraputica y se describa una curva amplia en funcin del tiempo. Ejemplo de SLM de
este tipo lo constituyen los sistemas matriciales hidroflicos y lipoflicos
Medicamentos de liberacin sostenida (sustained-release forms), en estas formas
farmacuticas despus de una cesin parcial del frmaco, con la que se consigue una
respuesta farmacolgica inicial, la liberacin contina uniformemente, asegurando niveles
plasmticos teraputicos durante un tiempo relativamente largo, por lo general 24 horas.
En general, este tipo de sistemas presentan una cintica de liberacin del frmaco de
orden cero, de manera que se mantiene constante la concentracin plasmtica del
principio activo. Un ejemplo de SLM de esta naturaleza son las bombas osmticas.
Medicamentos de liberacin repetida (repeated-release forms): son aquellas
formulaciones en la que se da una liberacin inicial, correspondiente a una dosis del
principio activo y despus de transcurrido un tiempo determinado, otra dosis similar. Se
trata de un sistema que logra suministrar dos o ms dosis de frmaco a determinados
intervalos de tiempo. Ejemplo de estos sistemas son los microgrnulos o pellets
encapsulados, con diferentes velocidades de liberacin del activo en funcin del tipo de
recubrimiento que tengan.
En esta clasificacin, no siempre es fcil diferenciar entre formas farmacuticas de
liberacin prolongada y sostenida, por lo que se tiende a considerar ambos sistemas
como formas de liberacin controlada.
Hoy en da es posible obtener SLM por cualquiera de las vas de administracin
existentes, siendo las vas oral, transdmica y parenteral subcutnea las que han tenido
una mayor xito teraputico (Su 2000). De estas, sin lugar a dudas, la va oral es la
ms empleada y por ello la mayora de investigaciones relacionadas con el diseo de
este tipo de sistemas se centran en esta ruta de administracin.
Capitulo 1
1.3. Diseo de sistemas de liberacin modificada

Cuando se disea un medicamento se sigue un procedimiento con criterios racionales
que posibilite llegar al objetivo final, es decir, a la obtencin de una forma farmacutica
segura, eficaz y confiable.
El diseo de un SLM se aborda considerando los principios bsicos del diseo de un
medicamento convencional, como son la preformulacin, la formulacin, el escalamiento,
la estandarizacin, la validacin y el mantenimiento del proceso productivo, teniendo
implcito en este camino el concepto de garanta de calidad (Ramrez 2006). En la
preformulacin se estudian a profundidad las propiedades fisicoqumicas del frmaco
(solubilidad acuosa, coeficiente de reparto, grupos ionizables, pKa, propiedades en el
estado slido y en dispersin, entre otras), la estabilidad, la compatibilidad con
excipientes, as como sus propiedades de tipo biolgico. Con respecto a este ltimo
punto
se
destacan
sus
propiedades
famacocinticas
(absorcin,
distribucin,
biotransformacin, eliminacin, tiempo de vida media biolgica) y farmacodinmicas

(efecto teraputico, concentracin mnima efectiva, concentracin mnima txica, entre
otras). La generacin o bsqueda bibliogrfica de esta informacin debe estar enfocada
desde un principio, considerando la va por la que se va a administrar el frmaco y la
forma farmacutica que se pretende disear (Jimenez Kairuz 2004).
En la etapa de formulacin se establecen las posibles frmulas cualicuantitativas que

garanticen el cumplimiento de las especificaciones establecidas, basndose en diseos
estadsticos experimentales, que permiten seleccionar los excipientes y las cantidades en
las que finalmente harn parte de la formulacin. Paralelamente, se establece el proceso
de manufactura a escala laboratorio. Sobre la formulacin seleccionada se realizan los
estudios de estabilidad correspondientes a esta etapa y los estudios de tipo
biofarmacutico, en ensayos tanto in vitro como in vivo (Chang and Robinson 1990).
En la fase de escalamiento, se seleccionan las condiciones ms adecuadas para la

elaboracin del medicamento, de manera que se garantice el cumplimiento de cada una
de las especificaciones establecidas; para ello una de las herramientas ms empleadas
es el diseo estadstico experimental, que permite el anlisis y determinacin de los
factores ms incidentes en el proceso productivo. Es en esta etapa que se define la vida
til del producto y se realizan los estudios de biodisponibilidad (Ramirez et al. 2004) .
Captulo 1
En la siguiente fase, se realiza la estandarizacin y posteriormente la validacin del

proceso, con el fin de establecer la evidencia documentada que suministre un alto grado
de seguridad de que un proceso especfico elaborar en forma permanente un producto
que cumpla con las caractersticas de calidad y especificaciones predeterminadas.
Finalmente, en la fase de mantenimiento de los procesos, se desarrollan actividades

conducentes a garantizar el cumplimiento de las condiciones relacionadas con la
validacin de los procesos, realizar un efectivo control de los cambios crticos e
implementar estrategias que garanticen el mejoramiento continuo.
El desarrollo de la presente investigacin se enmarc en la realizacin de diversas

actividades correspondientes a la fase de preformulacin de diferentes complejos PE-F,
con miras al diseo de un producto de administracin peroral y es por ello que a
continuacin se enumerarn algunas de las propiedades del frmaco, ms relevantes,
que deben considerarse al momento de requerir disear un SLM para administracin por
esta va.
.
1.3.1. Factores fsicoqumicos

La dosis: La dosis debe ser menor a 500 mg, preferiblemente, puesto que al ser un
sistema que puede incluir ms de una dosis, el empleo de cantidades mayores resulta
inmanejable para una forma farmacutica (Theeuwes et al. 1991; Kim 2000).
La solubilidad acuosa y la constante de ionizacin (pKa): El valor deseable de

solubilidad de un frmaco, es uno intermedio entre medios polares y no polares.
Frmacos con solubilidades acuosas muy bajas (prcticamente insolubles), limitan la
velocidad de disolucin y por ende el posterior paso a travs de membranas biolgicas.
Por otra parte, la solubilidad dependiente del pH puede ser un inconveniente, teniendo en
cuenta que en el tracto gastrointestinal hay diferentes valores de pH, lo que hace que la
solubilidad del frmaco cambie dependiendo del medio y por ende sea variable la
velocidad de disolucin. La formacin de determinadas sales o de interacciones inicas
10
Capitulo 1
con otros compuestos, tales como los polielectrolitos pueden conllevar a compuestos con
caractersticas de disolucin apropiadas (Florence and Attwood 2006).
El coeficiente de reparto (Log P): Esta propiedad est ligada a la facilidad de paso a
travs de barreras biolgicas. Cuando este valor es muy grande, es un indicativo de la
alta lipofilicidad del frmaco, tendiendo a acumularse en los tejidos. Cuando el valor es
muy bajo, se dificulta su paso a travs de estas barreras. Es por ello que de manera ideal
este parmetro debe encontrarse en un rango intermedio (Malkia et al. 2004).
La estabilidad: Es fundamental que el frmaco sea estable a las condiciones del tracto
gastrointestinal (Theeuwes et al. 1991).
1.3.2. Factores biolgicos
La absorcin: Para formas farmacuticas orales el lmite inferior de la constante de

velocidad de absorcin es del orden de 0,25 h-1 (asumiendo un trnsito gastrointestinal
de 10-12 horas) y asumiendo que la absorcin se da a lo largo del intestino (Ramrez
2006). Cuando la absorcin no es por difusin pasiva o se da solamente en un sitio
especfico del intestino, la liberacin controlada no sera recomendable (Lipka and
Amidon 1999).
La distribucin: No son buenos candidatos para este tipo de sistemas aquellos

frmacos con volmenes de distribucin muy altos (Urquhart 2000).
La biotransformacin: Cuando la biotransformacin del frmaco se da antes de la

absorcin (en el lumen o en la pared intestinal), una liberacin lenta a partir de un SLM
promovera una disminucin en su biodisponibilidad, debido a que la mayora de los
sistemas enzimticos de la pared intestinal son saturables. Aquellos frmacos que tienen
una alta velocidad de metabolizacin pueden formularse en SLM, siempre y cuando esta
velocidad de metabolizacin no sea tan elevada o que el metabolismo cambie con el
trnsito gastrointestinal (Chang and Robinson 1990).
Captulo 1
11
La vida media biolgica: Se busca un tiempo de vida media mayor a dos horas y menor
a ocho horas. Si la vida media es mayor a 8 horas, el disear un SLM no ofrecera
ninguna ventaja, puesto que el frmaco por s mismo tendra una accin sostenida (Kim
2000; Verma et al. 2002).
La ventana teraputica o margen de seguridad: El valor del margen de seguridad

debe ser suficientemente alto, mayor a 10. Los frmacos con rango teraputico estrecho
requieren un preciso control de los niveles en sangre, por lo que no son adecuados para
formularlos en SLM (Theeuwes et al. 1991).
En sntesis las caractersticas que debe tener un frmaco para ser administrado en un
SLM por va oral son: tiempo de vida media entre 2-6 horas, estable a las condiciones de
la va de administracin, dosis menor o igual a 300 mg que permita obtener un sistema
de tamao adecuado y tener en cuenta la posibilidad de formar metabolitos activos que
prolonguen su accin.
1.4. Clasificacin
modificada
de
los
sistemas
de
liberacin
Estos sistemas se pueden clasificar de acuerdo a diferentes criterios, como son: la va de

administracin, el mecanismo de liberacin o el proceso tecnolgico involucrado en su
elaboracin (Theeuwes et al. 1991; Kim 2000; Su 2000). Como se mencion
anteriormente, existen SLM para las diferentes rutas de administracin, sin embargo son
las formas farmacuticas para administracin oral las ms empleadas, teniendo en
cuenta que esta es una va natural, no agresiva (Verma et al. 2002).
Considerando el proceso tecnolgico empleado como criterio de clasificacin, para

controlar la liberacin de un frmaco se utilizan, de manera general, los diseos de tipo
monoltico o matricial y de reservorio o controlados por membranas. En el primer caso, el
frmaco se encuentra inmovilizado en una matriz polimrica, ya sea disuelto o disperso
y la liberacin se puede dar por mecanismos de difusin, erosin o disolucin; en los
sistemas de reservorio se disea un ncleo, de caractersticas especficas de acuerdo al
sistema, en donde se encuentra el frmaco rodeado por una membrana que controla la
12
Capitulo 1
liberacin, con mecanismos similares a los mencionados anteriormente. Un caso

particular de sistemas tipo reservorio son las bombas osmticas en las que el mecanismo
de liberacin se fundamenta en la presin osmtica generada por la solucin acuosa del
principio activo o por excipientes que contribuyen a incrementarla (Theeuwes et al. 1991;
Verma et al. 2002). Teniendo en cuenta que para el desarrollo del presente estudio se
trabaj con sistemas matriciales obtenidos a partir de interacciones entre polielectrolitos y
frmacos, a continuacin se har una breve discusin al respecto.
1.4.1. Sistemas matriciales y complejos polielectrolito-frmaco

En cuanto a los sistemas matriciales, aunque existen de diferentes clases segn las
propiedades del polmero que forma la matriz, los ms conocidos son los denominados
matrices hidroflicas hinchables (MHH). Estas matrices corresponden a sistemas
monolticos que contienen el(los) frmaco(s) mezclados homogneamente en una matriz
polimrica hidroflica, siendo el polmero el agente capaz de controlar la liberacin,
mediante un incremento de la viscosidad de su entorno, que influye en el proceso de
disolucin y difusin del frmaco desde el medicamento hacia el medio (Bravo et al.
2004).
Existe una clase particular de sistemas tipo matriz hidroflica, obtenida por compactacin
de un complejo slido formado de un polielectrolito (PE), completamente o parcialmente
neutralizado con un frmaco ionizable, como se explic anteriormente, conocidas como
matrices hinchables polielectrolito-frmaco (MHPF). A diferencia de las MHH, las MHPF
se fundamentan en interacciones de tipo qumico entre el PE y el frmaco ionizable (PEF) y no solamente en interacciones de tipo fsico, (de manera predominante), como
sucede en las MHH (Kim 2000; Jimenez-Kairuz et al. 2005).
El presente trabajo de investigacin tiene como temtica central estudiar diferentes

aspectos asociados a un estudio de preformulacin con miras al diseo de un SLM
basado en matrices PE-F, empleando un frmaco ampliamente conocido como lo es el
diclofenac, que rene los requisitos para ser empleado en tal tipo de sistemas.
Considerando que el diclofenac, como SLM, se presenta comercialmente como
microgrnulos de liberacin controlada (Reynolds 1996; Fernandez-Santos et al. 2003;
Captulo 1
13
Rosenstein 2005; Chuasuwan et al. 2009), que comnmente son importados, el estudio
de la temtica aqu planteada podra abrir expectativas a futuro, pudiendo disear y
fabricar este tipo de productos a nivel nacional, haciendo uso de procesos de fabricacin
de fcil acceso y garantizando sistemas capaces de controlar la liberacin del frmaco.
La importancia del diseo de un sistema de liberacin controlada con base en diclofenac,

radica en que el frmaco es de eleccin en el tratamiento de la artritis reumatoidea,
haciendo necesario su empleo de manera crnica en pacientes que padecen este tipo de
enfermedad (Insel 1991). Considerando su tiempo de vida media biolgica (2 horas), la
manera de poder garantizar una accin extendida en el tiempo (de por lo menos 8 horas),
es realizar modificaciones al sistema de entrega que lleven a este objetivo.
En la actualidad, son mltiples las investigaciones realizadas sobre los mecanismos
empleados para modificar la liberacin de frmacos, centrndose la mayora de ellos en
el estudio de la matriz que controla la liberacin (Ho et al. 1997; Nokhodchi et al. 1997;
Bravo et al. 2004) o en la membrana de recubrimiento que cumple la misma funcin
(Adeyeye et al. 2005). Tambin se dispone de algunas investigaciones en donde se
modifica la estructura qumica del frmaco sin alterar su efecto farmacolgico, pero s
otros parmetros que se reflejan en una prolongacin de su vida media biolgica
(Oupicky et al. 2002). El presente trabajo plantea una alternativa intermedia, en donde el
control de la liberacin del frmaco se logra no slo por un proceso fsico, sino por un
proceso fisicoqumico, puesto que se involucra adems de la difusin del fluido biolgico
al interior de la matriz para la extraccin del frmaco, la disociacin del complejo obtenido
entre el principio activo y un auxiliar de formulacin como lo es el PE (Graham et al.
1963; Jimenez-Kairuz et al. 2002).
El diseo de un sistema de liberacin modificada, como el que se propone, busca la
formacin de complejos entre un PE y un frmaco, lo que ofrece como ventajas
principales soportar dosis de carga ms altas, sin presentar efectos de liberacin
inmediata, como sucede en muchas matrices hidroflicas y poder controlar la liberacin
tanto en su presentacin como sistemas matriciales de naturaleza slida como en las
dispersiones acuosas del complejo formado (Konar and Kim 1997; Konar and Kim 1999;
Nasybullina 1999; Jimenez-Kairuz et al. 2004). El estudio de los complejos PE-F es un
campo en el que todava hace falta mucho por investigar, en donde cada complejo que
se obtenga entre los diferentes PE y un frmaco determinado, conlleva a enfrentarse a
14
Capitulo 1
una nueva entidad qumica, diferente a los compuestos de partida (Nurkeeva et al.
2004). Esto hace que las propiedades de liberacin del frmaco, no puedan predecirse
fcilmente considerando las caractersticas del polmero o del frmaco que forman el
complejo, como podra presumirse en una matriz hidroflica convencional, sino que es
necesario realizar un trabajo de investigacin exhaustivo en trminos de los aspectos
involucrados en el mecanismo de liberacin, que permita interpretar ms claramente lo
que sucede en cada uno de los casos.
Las investigaciones encontradas en la formacin de complejos PE-F como mecanismo
para controlar la liberacin de frmacos, en su mayora se basan en el empleo de PE de
naturaleza aninica y frmacos catinicos (Graham and Baker 1963; Graham et al. 1963;
Bonferoni et al. 2000; Jimenez-Kairuzi et al. 2002; Vilches et al. 2002; Jimenez-Kairuzi et
al. 2003; Takka 2003; Nurkeeva et al. 2004; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Ramirez-Rigo et
al. 2006). Con el presente trabajo se pretende generar un aporte en trminos del empleo
de PE catinicos con un frmaco aninico, como modelo, para la realizacin de futuras
investigaciones en este campo.
Para el desarrollo de este trabajo, adems del frmaco (diclofenac), se seleccionaron
como PE cuatro tipos de polmeros catinicos: un copolmero de steres del cido
metacrlico con diferentes contenidos de grupos amino (Eudragit E), otros dos derivados
de steres de los cidos acrlico y metacrlico con bajo contenido de grupos amonio
cuaternario (Eudragit RL y Eudragit RS) y un quitosn de bajo peso molecular. Las
propiedades de cada uno de estos compuestos se presentan en el Anexo A.
En cuanto al estado del arte, existen muchos trabajos realizados con diclofenac en los
que disean sistemas de liberacin controlada, sin embargo, especficamente mediante
la formacin de complejos con polmeros catinicos, son pocos los que se encuentran en
la literatura. De la temtica de la formacin de complejos PE-F, en general, son varias
las investigaciones realizadas en la actualidad, considerando que son temas que han
sido estudiados desde hace bastantes aos y que han cobrado importancia en los
ltimos tiempos.
A continuacin se presentan los resmenes de algunos de los estudios realizados en el
tema de los complejos PE-F, enfocados al diseo de sistemas de liberacin controlada:
Captulo 1
15
Graham et al. (1963), investigaron la formacin de complejos entre 28 hidrocoloides,

tales como carragenina, carboximetilcelulosa y alginato sdico y varios frmacos
tranquilizantes e hipotensores (promazina, clorpromazina, reserpina, entre otros),
evaluando variables como el pH, la temperatura, la fuerza inica y el tiempo sobre la
interaccin presentada. Se encontraron interacciones muy dbiles entre meprobamato y
cloruro de hexametonio con varios de los hidrocoloides estudiados. De acuerdo a los
resultados obtenidos, eligieron el complejo clorhidrato de promazina-carragenina para ser
administrado va parenteral, en conejos, encontrndose promazina en sangre despus de
6 das de su administracin en comparacin de la administracin de una preparacin
similar del frmaco sin complejar que fue eliminada en 24 horas (Graham et al. 1963).
Graham and Baker (1963), estudiaron la influencia del pH y la temperatura sobre las
interacciones presentes en los complejos formados entre varios tipos de hidrocoloides y
frmacos antihistamnicos. Encontraron que el efecto del aumento de la temperatura
provocaba una aceleracin en el proceso de interaccin por encima de los 75 y el pH, en
el rango evaluado (2,75-6,35) no present mayor incidencia (Graham and Baker 1963).
Jablon et al. (1970), evaluaron la liberacin in vitro e in vivo de clorpromazina a partir de
tabletas constituidas por un complejo PE-F, empleando como polielectrolitos a la
carboximetilcelulosa sdica y al sulfato de protamina, demostrando un control de la
liberacin en los estudios realizados in Vitro (Jablon et al. 1970).
Bonferoni et al. 2000, caracterizaron el complejo formado entre lambda carragenina y
diltiazem clorhidrato y evaluaron la influencia del pH y la fuerza inica sobre la liberacin
del frmaco a partir del complejo, encontrando que el pH no tiene una influencia
significativa sobre la liberacin mientras la fuerza inica s (Bonferon et al. 2000).
Jimnez-Kairuz et al. (2002), estudiaron el mecanismo de liberacin de la lidocaina a
partir de un complejo carbmero-lidocaina en dispersin, demostrando que este actuaba
como un reservorio que conduca a una liberacin ms lenta de la lidocaina, siendo la
disociacin del complejo el paso ms lento que controlaba la velocidad de liberacin
(Jimenez-Kairuz et al. 2002).
Vilches et al. 2002, evaluaron la cintica de liberacin de dos fluoroquinolonas
(norfloxacina y ciprofloxacina) a partir del complejo formado entre estas y un carbmero
16
Capitulo 1
como polielectrolito, encontrndose una cintica de liberacin que segua un orden cero
(Vilches et al. 2002).
Takka S (2003), evalu el tipo de interacciones presentes en la formacin de complejos
entre el clorhidrato de propanolol y varios polielectrolitos, concluyendo que la principal
interaccin es debida a la formacin de enlaces de hidrgeno (Takka 2003).
Jimnez-Kairuz et al. (2003), investigaron acerca del mecanismo de liberacin de la
metoclopramida a partir del complejo carbmero-metocloparmida en dispersin,
demostrando que este actuaba como un reservorio que conduca a una liberacin ms
lenta del frmaco, siendo la disociacin del complejo el paso ms lento que controlaba la
velocidad de liberacin (Jimenez-Kairuz et al. 2003).
Nurkeeva et al. (2004), investigaron la formacin del complejo entre estreptomicina
sulfato y un polmero derivado del cido acrlico, caracterizndolo y demostrando que la
actividad antibacteriana del frmaco slo era comparable a la del complejo formado
(Nurkeeva et al. 2004).
Jimnez-Kairuz et al. (2004), estudiaron la estabilidad del complejo carbmero-procaina
en dispersin en comparacin con la de la procaina libre, encontrando un mejoramiento
de esta propiedad por efecto de la complejacin (Jimenez Kairuz 2004).
Jimnez-Kairuz et al. (2005), desarrollaron y caracterizaron matrices hinchables a partir
de la formacin de complejos polielectrolito-frmaco. Como polielectrolito emplearon el
carbmero y como frmacos modelo eligieron atenolol, lidocaina y metoclopramida. Los
autores concluyen que es posible incluir una alta proporcin de los frmacos en el
polmero, pudiendo incluso combinarse con otros materiales para producir un efecto de
dilucin al momento de elaborar la matriz, permitiendo as modular la liberacin del
frmaco en cada uno de los casos (Jimenez-Kairuzt et al. 2005).
Ramrez et al. (2006), desarrollaron matrices hinchables a partir de la formacin de
complejos entre el cido algnico y varios frmacos modelo (atenolol, metoclopramida y
propranolol). Los complejos obtenidos fueron caracterizados en el estado slido y se
evalu la sorcin de solvente, la dinmica de hinchamiento y la cintica de liberacin.
Como resultados se encontr una cintica de orden cero en la liberacin y un mecanismo
de liberacin basado en la erosin de la matriz (Ramirez-Rigo et al. 2006).
Captulo 1
17
Ramrez et al. (2009), desarrollaron matrices hinchables a partir de la formacin de

complejos entre la carboximetilceluosa cida y varios frmacos modelo (atenolol y
metoclopramida). Los complejos obtenidos fueron caracterizados en el estado slido y
se evalu la sorcin de solvente, la dinmica de hinchamiento y la cintica de liberacin.
Como resultados se encontr una cintica de liberacin de tipo anmalo y un mecanismo
de liberacin basado en la erosin de la matriz (Ramirez et al. 2009).
Esteban et al. (2009), estudiaron las propiedades de liberacin y la estabilidad de
complejos
elaborados entre
carbmero
y azitromicina.
Demostraron
una
alta
condensacin de contraiones presente en el complejo, que al parecer favoreci

significativamente la estabilidad del frmaco en solucin, en comparacin con el frmaco
libre (Esteban et al. 2009).
Entre los artculos encontrados relacionados con la formacin de complejos con el
diclofenac, estn:
Konar y Kim (1997), estudiaron el comportamiento de liberacin de dos frmacos
aninicos (diclofenac sdico y sulfatiazol sdico) a partir de tabletas elaboradas con
complejos
insolubles
en
agua
formados
con
nuevos
materiales
polmricos
bioerosionables, no entrecruzados y solubles en agua (dos derivados del cido

metacrlico). Como resultados encontraron que la liberacin de los frmacos se daba en
medios inicos y los perfiles de liberacin seguan cinticas de orden cero.
Adicionalmente evaluaron el efecto de la adicin de varios excipientes (dextrosa, lactosa
y celulosa microcristalina) sobre la liberacin, as como la influencia de la composicin
del polmero en la misma (Konar and Kim 1997).
Khalil y Sallam (1999), evaluaron la interaccin presentada entre el diclofenac sdico y el
diclofenac dietilamina con los polmeros eudragit RL y RS en solucin acuosa, frente a
variables como la temperatura, el pH, la presencia de algunos tensioactivos y la fuerza
inica. Adicionalmente se realizaron estudios de disolucin in vitro, del complejo formado
en estado slido en diferentes medios de disolucin (presencia de tensioactivos en
diferentes concentraciones, buffer pH 6.8 y agua) y diferentes condiciones de llevarla a
cabo (orden de adicin del tensioactivo, exposicin en primera instancia a HCl 0.1 N y
despus a buffer pH 6.8, entre otros). Los resultados muestran una dependencia de las
interacciones entre el frmaco y el polmero con la temperatura, la fuerza inica y la
18
Capitulo 1
naturaleza de los tensioactivos. En los ensayos de liberacin a partir del complejo slido
se encuentra que en agua la liberacin es mnima, en buffer pH 6.8 se presenta un
mecanismo de liberacin controlado por difusin y no se observa influencia de la
disolucin preliminar en HCl 0.1 N sobre el resultado obtenido.
Debido a la baja
capacidad de complejacin de estos polmeros, se sugiere emplearlos en sistemas

transdrmicos ms que en sistemas para administracin peroral (Khalil and Sallam
1999).
Quinteros et al. (2008), estudiaron la interaccin entre el Eudragit E y siete frmacos,
entre los que figuran el diclofenac sdico. Los complejos obtenidos al estado slido
fueron caracterizados por espectroscopia infrarroja y difraccin de rayos X.
Para el
diclofenac sdico, fue determinada la distribucin de especies, presentando un

porcentaje de condensacin del contrain del 97.9 %. Los ensayos de liberacin a partir
del complejo en dispersin fueron realizados con los cidos saliclico y benzoico,
encontrando una mayor liberacin cuando el medio receptor era una solucin de NaCl,
en comparacin con el agua (Quinteros et al. 2008).
Capitulo 2
19
Captulo 2. Mtodos de obtencin de los

complejos polielectrolito-frmaco
2.1. Introduccin
Los complejos polielectrolito-frmaco (PE-F), son sistemas portadores de un ingrediente
farmacutico activo (IFA), producto de la interaccin inica entre un polmero que tiene
en su estructura grupos ionizables (cidos o bsicos) o grupos ionizados (amonios
cuaternarios), llamado polielectrolito (PE) y un frmaco con capacidad de adquirir carga
en funcin del pH en el que se encuentre. En el contexto del diseo de medicamentos,
muchas de las incompatibilidades que se pueden presentar entre un frmaco y un
excipiente, se fundamentan en este tipo de interacciones. En los ltimos aos, este
evento que aparentemente es algo negativo, se est aprovechando en la investigacin
del diseo de sistemas de liberacin controlada de frmacos. Su aplicacin puede ser en
el diseo de formas farmacuticas lquidas, semislidas o slidas para ser administradas
por diferentes vas, tales como la va oral, peroral, tpica, ocular, intravenosa e
intramuscular (Lankalapalli and Kolapalli 2009).
El objetivo de este captulo es establecer los mtodos de obtencin de los complejos PEF y definir sus condiciones operacionales. Para el desarrollo de este trabajo de
investigacin se emplearon como polielectrolitos al Eudragit E, [polmero poli
(butilmetacrilato, (2-dimeti aminoetil) metacrilato, metilmetacrilato) 1:2:1]; los Eudragit
RL y Eudragit RS, copolmeros de los steres de los cidos acrlico y metacrlico con un
bajo contenido de grupos amonio cuaternario; y el quitosn, poli-D-glucosamina. El
frmaco estudiado fue el diclofenac, tanto su forma cida como su sal sdica.
20
Capitulo 2
2.2. Marco terico

Como se mencion en la introduccin de este documento, los complejos PE-F constan
de un PE completamente o parcialmente neutralizado con un frmaco, mediante
interacciones predominantemente de tipo inico (Takka 2003). Los PE son polmeros
con grupos ionizables o ionizados en su estructura, que en presencia de solventes
polares, tales como el agua, pueden sufrir disociacin, exhibiendo cargas a lo largo de
las cadenas polimricas y dejando los contraiones en solucin (Dobrynin and Rubinstein
2005). El frmaco elegido debe ser de naturaleza cida o bsica, de carcter opuesto al
del PE, para posibilitar la interaccin inica entre los dos.
La atraccin electrosttica que se da entre el PE y el frmaco, involucra diferentes
equilibrios y de manera general, cuando el PE es de carcter bsico o con cargas
positivas permanentes y el frmaco cido (como sucede en el presente estudio), se
puede representar de la siguiente manera:
PE + H+
PEH+
A- + H+
AH
(Paso 1)
(Paso 2)
PEH+ + A- (Reaccin global)
PE + AH
PEH+ A-
(Par inico complejo PE-F)
donde PEH+ hace referencia al PE protonado y PEH+A- corresponde al par inico

formado (enmarcado en el cuadro), que representa la manera en la que se encontrara la
mayora del frmaco cido (AH).
La formacin de estos complejos puede darse principalmente por dos mtodos: el de
precipitacin (P) y el de evaporacin del solvente (ES) (Takka 2003; Jimenez-Kairuz et al.
2005) Los dos mtodos tienen en comn que para que se pueda dar la reaccin, tanto el
PE como el frmaco, deben estar en solucin. En el mtodo de P la separacin del slido
del medio (cuando el complejo obtenido es prcticamente insoluble) se realiza por
filtracin, mientras que en el de ES, el complejo es obtenido en estado slido despus de
lograr la volatilizacin del solvente mediante alguna tcnica de secado (Jimenez Kairuz
Captulo 2
21
2004). En general, independiente del mtodo empleado, la obtencin de un complejo

PE-F, trae como resultado el logro de propiedades fisicoqumicas diferentes a las del
frmaco libre. Este cambio de propiedades, se puede reflejar en modificaciones de la
solubilidad (Quinteros et al. 2008; Breda et al. 2009), de la estabilidad y del
comportamiento de liberacin del frmaco (Jimenez-Kairuzi et al. 2004), entre otras.
2.3. Materiales, equipos y mtodos

2.3.1.
Materiales
Diclofenac sdico (DNa), grado farmacutico, donado por Merck; diclofenac cido (D),
obtenido a partir del diclofenac sdico (procedimiento que se presenta en el Anexo B); los
Eudragit E (EuE), Eudragit RL (ERL) y Eudragit RS (ERS), grado farmacutico,
donados por Almapal-Bogot-Colombia; quitosn de bajo peso molecular Sigma (Bajo
peso molecular, deacetilado entre 75-85%, viscosidad entre 20-200 cp); agua destilada
(conductividad < 2 Sm-1); bromuro de potasio, calidad espectroscpica; cido clorhdrico
(Mallinckrodt Chemicals); acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa de Licores
de Cundinamarca); cido perclrico 0.1N (Merck Chemicals); cido actico glacial (Merck
Chemicals); diclorometano (Mallinckrodt Chemicals); fosfato monopotsico (Mallinckrodt
Chemicals).
2.3.2. Equipos
Balanza analitica sensibilidad 0.1mg, Mettler Toledo AG 204
Balanza sensibilidad 0.01g, OHAUS Adventurer
Potencimetro Thermo Scientific ORION 2STAR
Espectrofotmetro infrarrojo ATI Mattson Genesis Series.
Equipo de difraccin de rayos X Panalytical XPert PRO MPD.
Equipo de calorimetra diferencial de barrido (DSC), Simultaneous Thermal Analyzer STA
(Rheometric Scientific).
Espectrofotmetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation
Agitador de paleta Janke & Kunkel IKA-WERK.
Plancha de calefaccin y agitacin modelo 401-Ceif
22
Capitulo 2
Estufa secado al vaco FISHER SCIENTIFIC

Horno para secado MEMMERT
Bao termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company
2.3.3. Mtodos
2.3.3.1.
Determinacin del equivalente de basicidad (grupos amino o

amonio) de los polmeros estudiados.
A cada uno de los polmeros se le realiz una titulacin con cido perclrico 0,1 N,
siguiendo la metodologa empleada en la Farmacopea Europea, empleando al cido
actico glacial como solvente (Directorate for the Quality of Medicines 2002). Los
ensayos se realizaron por triplicado, por lo que los resultados se expresan como el
promedio con su respectiva desviacin estndar.
2.3.3.2.
Ensayo y evaluacin preliminar de los diferentes mtodos para la

obtencin de los complejos.
Como procedimientos posibles se evaluaron los mtodos de precipitacin (P),

evaporacin del solvente (ES) e interaccin en el estado slido facilitada por solvente
(IESFS). La seleccin de los mtodos fue realizada basndose, tanto en informacin
tomada de la literatura (Kim 1995; Holgado et al. 1995; Konar and Kim 1999; Elkheshen
2001; Takka 2003; Nurkeeva et al. 2004; Jimenez-Kairuz et al. 2005; Quinteros et al.
2008), como de tipo experimental. Se elaboraron tres lotes, con cada mtodo y a los
slidos obtenidos se les caracteriz por espectroscopa infrarroja, calorimetra diferencial
de barrido y difraccin de rayos X, para determinar si se formaba el complejo o no. La
metodologa seguida en cada uno de los casos, se presenta a continuacin.
Mtodo de precipitacin
Considerando la informacin bibliogrfica consultada (Konar and Kim 1997; Takka 2003),
se prepar una dispersin del polmero a una concentracin definida, disolviendo un
gramo en 30 mL del medio solvente en el que es soluble (agua con una cantidad
calculada de HCl de acuerdo al porcentaje de grupos aminos a protonar para el EuE y el
quitosn o etanol al 96% cuando el polmero era ERL o ERS). Paralelamente, el DNa a
Captulo 2
23
una concentracin calculada a partir del valor de equivalentes/g para cada polmero, se
disolvi en agua destilada. Posteriormente, la solucin del polmero se adicion
lentamente, con ayuda de un embudo de decantacin a razn de 5 mL/min sobre la
solucin del principio activo, con agitacin constante (300 RPM) y a temperatura
ambiente. El precipitado que se form, fruto de la interaccin de las dos especies
ionizadas, se filtr al vacio y se lav con agua destilada hasta fin de cloruros. Finalmente,
el producto obtenido se sec a 40C hasta peso constante y se separ para procesar la
fraccin clasificada como malla 40/80.
Mtodo de evaporacin del solvente
Para este caso, se emplearon las condiciones del mtodo establecidas en un trabajo
previo (Quinteros et al. 2008). Partiendo de los materiales en el estado slido, se disolvi
un gramo del polmero en 15 mL de acetona, con la cantidad de D, requerido para
neutralizar el 100% del PE, haciendo uso de un mortero. Para este clculo tambin se
consider el valor de los equivalentes de grupos amino por gramo de cada uno de los
polmeros empleados. Una vez en solucin los dos componentes, se dejaron interactuar
por 10 minutos y hecho esto, se agit vigorosamente de manera manual con el pistilo,
hasta que la mayora del solvente se volatilizara. Se sec a 20 C en una estufa al vaco
hasta peso constante; para el caso de EuE, el slido obtenido se tritur hasta tener un
polvo fino y se separ para trabajar la fraccin malla 40/80. Para los polmeros ERL y
ERS, recordando que presentan en su estructura grupos amonios cuaternarios, al polvo
seco se le realiz lavados con agua destilada hasta fin de cloruros. De nuevo, se sec
hasta peso constante y se clasific por tamizacin como malla 40/80. Con el quitosn,
debido a su insolubilidad en medios orgnicos, se realizaron varios ensayos en los que
se trabajaron diferentes composiciones de mezcla agua: etanol como solvente (50:50,
40:60; 25:75, 10:90) y 100% etanol, variando tambin el tiempo de interaccin, 10
minutos y 24 horas. Las dems condiciones se mantuvieron iguales a las establecidas
para el EuE.
Mtodo de interaccin en el estado slido facilitada por solvente (IESFS).
Este mtodo, al igual que el de precipitacin, se basa en la interaccin del frmaco y el

PE como compuestos ionizados, lo que hace indispensable la protonacin de los
polmeros neutros como etapa previa al proceso. Para los polmeros EuE y quitosn, la
24
Capitulo 2
protonacin se realiz de la siguiente manera: a una cpsula de porcelana se le adicion

un gramo del polmero en estado slido y se le agreg una cantidad previamente
calculada de cido clorhdrico, para garantizar la protonacin de los grupos amino
presentes; se mezcl por cinco minutos; posteriormente el slido se sec en estufa a
40C hasta peso constante y se separ para trabajar la fraccin malla 40/80. Para los
polmeros ERL y ERS, no fue necesaria esta fase previa, debido a que tienen en su
estructura grupos amonio cuaternario, lo que asegura la presencia de cargas positivas
permanentemente independiente del pH del medio (Khalil and Sallam 1999).
En una siguiente etapa, al material obtenido (o al polmero en los casos de los ERL y
ERS), se le adicion la cantidad de diclofenac sdico slido correspondiente, para lograr
una interaccin al cien por ciento con los grupos ionizados; posteriormente se mezclaron
los dos slidos en una cpsula de porcelana, con ayuda de una esptula, durante 5
minutos. A la mezcla anterior se le adicion lentamente 1,5 mL de agua destilada o
etanol, segn el polmero empleado (agua para EuE y quitosn; y etanol para ERL y
ERS), garantizando una incorporacin uniforme, hasta observar un semislido
completamente humectado. Finalmente, se sec a 40C hasta peso constante. Al slido
obtenido se le tritur y se separ para trabajar la fraccin malla 40/80.
2.3.3.3.
Caracterizacin de los slidos obtenidos
Caracterizacin por espectroscopa infrarroja (IR)
Este ensayo se practic tanto al frmaco, al polmero y a la mezcla fsica entre los dos,
as como a los diferentes materiales obtenidos. Se emple el equipo ATI Mattson
Genesis Series. Las muestras a analizar y el bromuro de potasio fueron secados
apropiadamente (USP 32 2009) y se prepararon tabletas de 150 mg (1,5 % de la muestra
en KBr), por compresin en una prensa hidrulica.
Caracterizacin por calorimetra diferencial de barrido y termogravimetra
Se evalu el comportamiento trmico de las muestras y la variacin de peso en funcin

de la temperatura, mediante la calorimetra diferencial de barrido (DSC) acoplada a
termogravimetra (TGA). Estos anlisis se realizaron al frmaco slo, al polmero, a la
Captulo 2
25
mezcla fsica y a los materiales obtenidos. El calentamiento inici a una temperatura

aproximada de 25 C y se llev hasta 200 C, con una rampa de calentamiento de
10C/min. Las muestras a ser analizadas fueron colocadas en porta muestras de
aluminio con tapa y hermticamente cerradas bajo atmsfera de nitrgeno.
Caracterizacin por difraccin de rayos X (DRX)
Tanto al frmaco, al polmero como a la mezcla fsica entre los dos y a los diferentes
complejos, se les realiz el anlisis en un rango de 10-70 2/, con una velocidad de
barrido de 0,0662/s.
2.3.3.4.
Seleccin de los PE y de los mtodos de obtencin de los

complejos.
De acuerdo a la evidencia mostrada de la formacin o no del complejo, considerando los

resultados de los anlisis de IR, DSC y DRX, se definieron los PE y los mtodos de
elaboracin con los que fue posible obtenerlos.
2.3.3.5.
Definicin de las condiciones operacionales de los mtodos

seleccionados.
Establecimiento de las condiciones del mtodo de evaporacin del solvente.
Para aquellos procedimientos de obtencin de complejos, de los que se dispona de

informacin de la literatura (Castelli et al. 2003; Quinteros et al. 2008), se mantuvieron las
mismas condiciones operacionales previamente establecidas, como ocurri con los
polmeros EuE, ERL y ERS.
Establecimiento de las condiciones del mtodo de precipitacin mediante el

desarrollo de un diseo estadstico experimental.
Cuando no exista informacin previa acerca del mtodo, se hizo uso del Diseo
Estadstico Experimental (DEE) para establecer aquellos factores que incidan ms en las
26
Capitulo 2
variables respuesta seleccionadas. A partir del anlisis de un DEE tipo Plackett-Burman,

se definieron las condiciones operacionales del mtodo, mediante la realizacin de ocho
experimentos en los que se evaluaron siete factores. Como variables respuesta se
seleccionaron el porcentaje de frmaco complejado y el rendimiento. Este procedimiento
se sigui para la definicin de las variables asociadas al mtodo de precipitacin, para la
obtencin de los complejos con los polmeros ERL y ERS. En la tabla 2-1 se presentan
los factores elegidos para el diseo planteado, con sus correspondientes valores en sus
niveles superior e inferior y en la tabla 2-2 se puede observar la matriz empleada para el
desarrollo del DEE.
Tabla 2-1: Factores considerados para el DEE planteado.
1
2
3
4
5
6
7
Factores evaluados
Concentracin frmaco (mg/mL)
Tiempo reaccin (min)
Temperatura (C)
Velocidad agitacin (RPM)
No. aguas de lavado
Paso por malla 60
Temperatura secado (C)
Nivel +
5.9
50
35
300
20
S
50
Nivel2.9
10
20
100
10
No
30
Tabla 2-2: Matriz a seguir para el desarrollo del DEE.

Experimento
1
2
3
4
5
6
7
8
1
+
+
+
+
-
2
+
+
+
+
-
3
+
+
+
+
-
4
+
+
+
+
-
5
+
+
+
+
-
6
+
+
+
+
-
7
+
+
+
+
-
Para la determinacin del porcentaje aproximado de frmaco complejado, se procedi a

disolver 20 mg del complejo en 8 mL de diclorometano, se puso en contacto con 4 mL de
una solucin acuosa de pH 7,2 y todo se incluy en un frasco de 20 mL hermticamente
cerrado. Este sistema se mantuvo a 25 C por 6 horas, tiempo necesario para alcanzar el
Captulo 2
27
equilibrio, con agitacin intermitente durante este proceso. Posteriormente, se cuantific

el DNa presente en la fase acuosa, por espectrofotometra UV (: 276 nm), siguiendo la
metodologa analtica previamente validada (Vera 2007). Este ensayo se realiz por
triplicado. Por diferencia entre la concentracin inicial adicionada y la determinada para el
DNa en la fase acuosa, se calcul el porcentaje de frmaco complejado.
El rendimiento fue calculado a partir del peso final del complejo, respecto a las
cantidades iniciales empleadas del polmero y del frmaco.
Con el rendimiento y el porcentaje de frmaco complejado, se calcularon los efectos para
cada factor. Posteriormente, con estos resultados, se construyeron los diagramas de
Pareto correspondientes, teniendo como punto de referencia el valor de t, que permiti
establecer la significancia estadstica de los efectos determinados. Una vez identificados
los factores de mayor efecto, se procedi a definir su valor numrico, mediante el anlisis
de las grficas de marginales.
2.3.3.6.
Evaluacin de la reproducibilidad del mtodo de obtencin de los

complejos.
Despus de tener definidos los mtodos de elaboracin que llevaron a la obtencin de

los
complejos
sus
condiciones
operacionales,
era
importante
verificar
su
reproducibilidad, en cuanto al contenido de D, en los diferentes lotes. Con este fin, se

elaboraron tres lotes de cada uno, empleando para su obtencin el procedimiento
correspondiente a cada caso. Los complejos as obtenidos, fueron caracterizados por IR
y posteriormente disueltos en agua o etanol, segn la solubilidad, para la cuantificacin
del porcentaje de diclofenac presente. Este ltimo anlisis se efectu mediante
espectrofotometra al ultravioleta (: 276 nm o 282 nm, para DNa o D respectivamente). A
los resultados se les realiz un anlisis de varianza, con un nivel de confianza del 95%,
para detectar la existencia o no de diferencias estadsticamente significativas y as
conceptuar acerca de la reproducibilidad entre los lotes evaluados.
28
Capitulo 2
2.4. PRESENTACIN Y DISCUSIN DE RESULTADOS
2.4.1. Determinacin del equivalente de los grupos amino del

polmero.
Empleando el mtodo referenciado por la Farmacopea Europea (Directorate for the

Quality of Medicines 2002), mediante una titulacin cido-base en medio no acuoso, se
determinaron los valores que se presentan en la tabla 2-3. Estos resultados
corresponden a los grupos bsicos neutralizables de los PE, capaces de interactuar con
un compuesto de naturaleza cida como es D y que se tuvieron en cuenta para calcular
las cantidades requeridas de D y HCl en la elaboracin de los complejos.
Tabla 2-3: Valores determinados del grado de basicidad de cada polmero.
Polmero
Miliequivalentes/gramo
EuE
3,278 0,035
ERL
0,561 0,001
ERS
0,306 0,002
Quitosn
3,088 0,017
2.4.2. Ensayo y evaluacin preliminar de los diferentes mtodos

para la obtencin de los complejos
De acuerdo a lo planteado previamente en la metodologa, con todos los PE y el D, se
obtuvieron materiales slidos al seguir los procedimientos propuestos. A continuacin se
presentan los resultados y los anlisis correspondientes a los espectros IR, los
termogramas realizados por DSC y los difractogramas obtenidos por DRX, para cada uno
de los mtodos evaluados.
Captulo 2
29
2.4.3. Caracterizacin de los materiales obtenidos.

2.4.3.1.
Espectroscopa infrarroja (IR).
En el campo de la formacin de complejos PE-F, esta tcnica ha sido empleada con el fin
de estudiar las interacciones qumicas que puedan darse a nivel molecular entre el
frmaco y el PE. Se busca analizar los cambios que se presenten en las bandas
correspondientes al grupo cido del frmaco y los grupos amino o amonio del polmero.
En el evento de encontrarse estas interacciones, en el espectro se observa la aparicin o
desaparicin de bandas caractersticas, el desplazamiento en la longitud de onda en las
bandas existentes o el ensanchamiento de alguna de ellas, lo que se confirma mediante
la comparacin de los espectros correspondientes al frmaco y al PE, con los de los
complejos elaborados (Takka 2003). A continuacin se explica lo ocurrido con cada uno
de los polmeros estudiados.
Materiales obtenidos con el polmero EuE
De los tres mtodos empleados para lograr complejos con este polmero, solamente fue
efectivo el de ES, tal como se expone a continuacin.
En el mtodo de ES, la interaccin a nivel molecular, se da por reacciones de
neutralizacin cido-base, entre el polmero y el frmaco en su estado no ionizado. En la
figura 2-1, se muestran los espectros caractersticos para D, EuE, su mezcla fsica a
partes iguales y el complejo EuD100. De acuerdo con la interaccin esperada, las seales
ms importantes del espectro del diclofenac corresponden a 3323 cm-1, 940 cm-1 y 1694
cm-1, que representan la tensin OH del grupo carboxilo, la flexin OH fuera del plano y la
tensin C-O del mismo grupo, respectivamente (Bucci R 1998; Palomo, Ballesteros et al.
1999; Quinteros, Rigo et al. 2008). En relacin con EuE, las bandas caractersticas de los
grupos dimetilamino no protonados se ubican en 2770 y 2823 cm-1 (Moustafine,
Kabanova et al. 2005). Al observar el espectro correspondiente al complejo, se detecta la
disminucin en la intensidad de las bandas de absorcin a 2770 y 2823 cm-1, que s
aparecen bien definidas en el polmero puro y en la mezcla fsica. Adems, se evidencia
la desaparicin de las bandas en las regiones de 3323 cm-1, 1694 cm-1 y 940 cm-1. Estos
resultados son un fuerte indicio de la presencia de interacciones inicas entre el grupo
30
Capitulo 2
carboxilato del D y los grupos amino protonados del EuE, propias de este tipo de
complejos, similar a lo mostrado por Quinteros et al (Quinteros, Rigo et al. 2008).
Figura 2-1: Espectros obtenidos empleando el mtodo de ES. Eudragit E/Diclofenac

cido MF, corresponde a la mezcla fsica entre los dos componentes y EuD100 al
complejo obtenido entre Eudragit E y diclofenac cido.
Con respecto a los otros dos mtodos empleados (IESFS y P), no fue posible llegar a la
formacin del complejo, tal como se ilustra en las figuras 2-2 y 2-3.
En el mtodo IESFS, a pesar de que la mezcla slida se lograba aparentemente
humectar bien, no se dieron las condiciones propicias para que la interaccin entre las
dos especies ionizadas se efectuara (se requiere de la dispersin de los componentes en
estado molecular). En el IR de la figura 2, se muestran los espectros del diclofenac
sdico, el Eudragit E protonado, la mezcla fsica entre los dos y el slido obtenido como
complejo (EuD100). Al comparar los espectros de la mezcla fsica y el del EuD100, se
observa su similitud, lo que evidencia que no hubo interaccin entre los dos
componentes.
Captulo 2
31
Figura 2-2: Espectros obtenidos, empleando el mtodo de IESFS, entre eudragit E

protonado y diclofenac sdico. Eudragit E protonado/Diclofenac sdico MF, corresponde
a la mezcla fsica entre los dos y EuD100 al material resultante de la interaccin entre
eudragit E y el diclofenac, neutralizndolo al 100%.
En el mtodo de P, se parte del frmaco y del polmero en solucin, lo que implica tener
al EuE en un medio cido que mantenga protonados sus grupos amino y al DNa disuelto
en agua. El procedimiento se fundamenta en la combinacin de las dos soluciones
anteriores, bajo unas condiciones establecidas. Cuando la solucin que contiene el
frmaco entra en contacto con la del polmero, el pH cido de esta ltima, conlleva a que
se genere la especie cida del DNa. Esto imposibilita la posterior formacin del complejo
PE-F, debido a que por este mtodo para que se logre la interaccin, es necesario que
las dos especies estn ionizadas. Esto se evidencia en la figura 3, en la que se muestra
los espectros del diclofenac sdico, el diclofenac cido, el Eudragit E protonado, la
mezcla fsica en partes iguales del diclofenac sdico, el Eudragit E protonado y el
posible complejo EuD100. Al comparar los espectros correspondientes al diclofenac cido
y el EuD100, se observa que son iguales, demostrando la formacin del diclofenac cido
durante el proceso, de acuerdo a la explicacin dada previamente.
32
Capitulo 2
Figura 2-3. Espectros obtenidos, empleando el mtodo de P, entre eudragit E

protonado y diclofenac sdico. Eudragit E protonado/Diclofenac sdico MF, corresponde
a la mezcla fsica entre los dos, D al diclofenac cido y EuD100 al material resultante de la
interaccin entre eudragit E y el diclofenac, neutralizndolo al 100%.
Materiales obtenidos con el polmero ERL
De los tres mtodos ensayados, dos dieron lugar a la formacin del complejo PE-F. El
mtodo IESFS, no permiti obtener un complejo.
Con el mtodo de ES, semejante a lo sucedido con el EuE, la reaccin que ocurre es la
de neutralizacin, recordando en este caso, la necesidad de lavar hasta fin de cloruros
(es necesario recordar que el monmero del ERL presenta sustitucin con un cloruro de
amonio cuaternario). En la figura 2-4 se presentan los espectros correspondientes a D,
ERL, su mezcla fsica a partes iguales y el complejo ERLD100 obtenido. De manera
similar a lo explicado para los complejos con EuE, al formarse el complejo desaparecen
las seales caractersticas del diclofenac cido (3323 cm-1, 940 cm-1 y 1694 cm-1). En
cuanto a ERL, la seal propia del grupo amonio se ubica en 960 cm-1 y es similar para el
polmero y el complejo (Gupta, Beckert et al. 2002).
Captulo 2
33
Figura 2-4: Espectros obtenidos para el polmero eudragit RL y el diclofenac cido,

empleando el mtodo de ES.EuRLD100 corresponde al complejo formado.
El mtodo P, se fundamenta en que las dos especies se encuentran ionizadas. Al ser el
ERL un PE que presenta sustituciones con grupos amonios cuaternarios, su carga
positiva es permanente independiente del pH en el que se encuentre, ocurriendo la
interaccin con el DNa a nivel molecular. La figura 2-5 ilustra los espectros obtenidos y
evidencia la formacin del complejo. Las seales propias del DNa relacionadas con el
grupo carboxilato (3385 cm-1, 3258 cm-1 y 1574cm-1) desaparecen en el complejo,
mientras la correspondiente al grupo amonio del PE, disminuye un poco su intensidad.
Figura 2-5: Espectros obtenidos, empleando el mtodo de P, entre eudragit RL y

diclofenac sdico. EuRLD100 corresponde al complejo resultante de la interaccin entre
Eudragit RL y el diclofenac sdico, neutralizndolo al 100%.
34
Capitulo 2
Por el mtodo IESFS no fue posible obtener el complejo PE-F, considerando las mismas
explicaciones dadas para el EuE, como se presenta en la figura 2-6. En el espectro se
observa como el material slido resultante (EuRLD100), es igual a la mezcla fsica entre el
PE y el frmaco y por lo tanto no se evidencia la formacin del complejo.
Figura 2-6: Espectros obtenidos, empleando el mtodo de IESFS, entre eudragit RL y

diclofenac sdico. Eudragit RL /Diclofenac sdico MF, corresponde a la mezcla fsica
entre los dos y EuRLD100 al material resultante de la interaccin entre eudragit RL y el
Materiales obtenidos con el polmero ERS
Siendo el ERS un polmero parecido al ERL, que se diferencian en el grado de

sustitucin de los grupos amonio (ERL tiene ms grupos amonio que ERS), la
caracterizacin por IR es similar para ambos casos. En las figuras 2-7, 2-8 y 2-9, se
presentan
los resultados
correspondientes a
los
mtodos
ES,
IESFS,
respectivamente. Mediante los mtodos ES y P fue posible obtener los complejos PE-F,
mientras por IESFS no.
Captulo 2
35
Figura 2-7: Espectros obtenidos para el polmero eudragit RS y diclofenac cido,

empleando el mtodo de ES. Eudragit RS /Diclofenac cido MF, corresponde a la
mezcla fsica entre los dos y EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la
interaccin entre eudragit RS y el diclofenac cido, neutralizndolo al 100%.
Figura 2-8: Espectros obtenidos, empleando el mtodo de P, entre eudragit RS y

diclofenac sdico. Eudragit RS /Diclofenac sdico MF, corresponde a la mezcla fsica
entre los dos y EuRSD100 corresponde al complejo resultante de la interaccin entre
eudragit RS y el diclofenac sdico, neutralizndolo al 100%.
36
Capitulo 2
Figura 2-9: Espectros obtenidos, empleando el mtodo de IESFS, entre eudragit RS y

diclofenac sdico. Eudragit RS /Diclofenac sdico MF, corresponde a la mezcla fsica
entre los dos y EuRSD100 al material resultante de la interaccin entre eudragit RS y el
Materiales obtenidos con el quitosn.
Con este polmero, no se obtuvieron complejos PE-F por ninguno de los mtodos
empleados, puesto que no se evidenci la interaccin inica que debera estar presente.
De acuerdo a la figura 10, al comparar el espectro correspondiente al material obtenido
(complejo) con el del diclofenac cido, se observa que son muy similares, demostrando
as la presencia del frmaco libre, cuando se emple el mtodo de ES. Por este mtodo,
el inconveniente fundamental radic en la casi nula solubilidad del quitosn en solventes
orgnicos. En los diferentes ensayos explicados en la metodologa, se tena al polmero
suspendido y no disperso, mientras el diclofenac s estaba en solucin. Esto hizo
imposible tener al quitosn en su estado de dispersin molecular y por consiguiente no
hubo interaccin alguna con el frmaco.
Con el mtodo de precipitacin, sucedi algo parecido a lo ocurrido con el EuE. El
quitosn al requerir de un medio cido para disolverse, pues se encuentra soluble
cuando est protonado, ocasiona la precipitacin del diclofenac sdico al generar el
diclofenac cido en estas condiciones. Recordando, que por este mtodo, la formacin
Captulo 2
37
del complejo se da por la interaccin de las especies ionizadas, al encontrarse el

diclofenac como especie neutra no permite tal interaccin.
Con el mtodo de IESFS, de manera similar a lo explicado para los otros polmeros,
tampoco fue posible obtener el complejo.
En la figura 2-10 se presenta el espectro obtenido, comn a los mtodos ES y P, cuando
se trabaj con este polmero.
Figura 2-10: Espectros obtenidos, empleando los mtodos de ES y P entre quitosn y el

diclofenac cido o el sdico, respectivamente.
2.4.3.2.
Calorimetra diferencial de barrido y termogravimetra (TGA)
Al hacer uso de esta herramienta de caracterizacin, se pretenda evidenciar la formacin

o no del complejo, mediante la desaparicin del pico endotrmico correspondiente a la
temperatura de fusin del diclofenac cido (alrededor de 180C en atmsfera de
nitrgeno) (Giordano 2003; Llinas et al. 2007)
o del diclofenac sdico (283-287C)
(Tudja, et al. 2001), segn fuera el mtodo empleado, en comparacin con los
38
Capitulo 2
termogramas del polmero, (cuyas temperaturas de transicin vtrea (Tg) son: para el
EuE: 25,9C (Lin 2000), para ERL: 55C y ERS: 50C (Abbaspour et al. 2007)), del
frmaco y de la mezcla fsica de los dos. Se observ que para los tres mtodos y los
diferentes PE (con excepcin del quitosn, pues no se formaron complejos), los
termogramas de la mezcla fsica no corresponden a la suma de los del frmaco y el
polmero, como se esperaba.
El anlisis de los diferentes termogramas muestra la aparente formacin del complejo si
se hace la comparacin con los del frmaco y los del PE, individualmente. Este
planteamiento estara contradiciendo lo analizado en los resultados de IR, en los que se
evidenci la presencia de enlaces inicos propios de este tipo de complejos, solamente
cuando se emplearon los mtodos de ES, para los polmeros EuE, ERL y ERS y el de P
para los ERL y ERS. De acuerdo con el anlisis efectuado, se encontr que en aquellos
procedimientos en los que se tenan las dos especies ionizadas (mtodos IESFS y P),
estas interactuaban por encontrarse fundidos, debido al efecto del aumento de la
temperatura, an cuando no se hubiera dado la formacin del complejo desde un
principio. Es as, como en los termogramas de las figuras 2-11 y 2-12, se observa
claramente, que para las mezclas fsicas entre el EuE protonado y el DNa, desaparece el
pico del diclofenac, al darse la formacin del complejo por el efecto trmico. En las
figuras 2-13, 2-14 y 2-15, de acuerdo a lo explicado, era de esperarse que para la
combinacin (mezcla fsica) del polmero y el frmaco como molculas neutras (mtodo
ES), no se diera tal interaccin. Sin embargo, aparece un nuevo evento trmico hacia
173C, para el caso del EuE y a 150C para los polmeros ERL y ERS. Estos resultados,
ponen de manifiesto la existencia de posibles interacciones entre los dos compuestos,
favorecidas por el aumento en la temperatura, al parecer diferentes a las de tipo inico.
Los resultados mostrados pemitiran decir que el DSC no sera una herramienta de
caracterizacin adecuada para este tipo de complejos, siendo el IR la metodologa de
eleccin.
Captulo 2
39
40
30
20
Flujo de calor (mW)
10
0
0
50
100
150
200
250
300
350
"Complejo"
-10
Eu+/D Na
-20
Eudragit +
D Na
-30
-40
-50
-60
-70
Temperatura (C)
Figura 2-11: Comparacin de los termogramas DSC para EuE (mtodo precipitacin).
40
30
20
Flujo de calor (mW)
10
0
0
50
100
150
200
250
300
350
"Complejo"
Eu+
-10
Eu+ /D Na
-20
D Na
-30
-40
-50
-60
Temperatura (C)
Figura 2-12: Comparacin de los termogramas DSC para EuE (mtodo IESFS).
40
Capitulo 2
5,00
Temperatura (C)
0,00
0,00
50,00
100,00
150,00
200,00
250,00
-5,00
Flujo de calor (mW)
-10,00
Diclofenac cido
-15,00
Eudragit E
EuE - D100 MF
-20,00
Complejo EuD100
-25,00
-30,00
-35,00
-40,00
Figura 2-13: Comparacin de los termogramas DSC para EuE (mtodo evaporacin del
solvente).
5,00
0,00
0,00
50,00
100,00
150,00
200,00
250,00
-5,00
Flujo de calor (mW)
-10,00
Diclofenac acido
-15,00
Eudragit ERL
-20,00
Mezcla fisica
ERL+D100
-25,00
Complejo ERLD100
-30,00
-35,00
-40,00
Temperatura (C)
Figura 2-14: Comparacin de los termogramas DSC para ERL (mtodo ES).
Captulo 2
41
5,00
0,00
0,00
50,00
100,00
150,00
200,00
250,00
Flujo de calor (mW)
-5,00
-10,00
-15,00
Diclofenac acido
-20,00
Eudragit ERS
-25,00
Complejo ERSD100
Mezcla fisica ERS+D100
-30,00
-35,00
-40,00
Temperatura (C)
Figura 2-15: Comparacin de los termogramas DSC para ERS (mtodo ES).
En la tabla 2-4 se resumen los resultados del TGA derivados de los termogramas
analizados (se presentan en el Anexo D), correspondientes a los complejos elaborados
por el mtodo de ES. En general, las prdidas de peso estn asociadas con la humedad
presente en los materiales y con la descomposicin del diclofenac sdico,
especficamente en su punto de fusin.
Tabla 2-4: Resultados de los porcentajes de prdida de peso evaluados por TGA.
Material
T (C)
EuE
110-200
Prdida de peso
(%)
0,62
159-200
6,96
EuD100 MF
110-200
3,38
EuD100
50-200
4,50
ERS
40-200
2,08
ERSD100 MF
40-200
2,96
RSD100ES
48-200
2,48
ERL
34-200
5,20
ERLD100 MF
RLD100ES
34-200
4,68
39-200
3,96
42
2.4.3.3.
Capitulo 2
Difraccin de rayos X
A continuacin, en las figuras 2-16 a 2-20, se presentan los difractogramas de aquellos

materiales, en los que se demostr la formacin del complejo por el mtodo de IR. Cada
uno presenta el comportamiento del complejo evaluado, en comparacin con el polmero
correspondiente, el diclofenac cido o sdico segn el mtodo y la mezcla fsica de los
dos. Los difractogramas del frmaco (D y DNa), se caracterizan por presentar mltiples
seales de gran intensidad, lo que es propio de su naturaleza cristalina, mientras que los
polmeros (EuE, ERL y ERS) exhiben perfiles sin seales, evidencia de que son
materiales amorfos. Para las mezclas fsicas (EuD100 MF, ERLD100 MF, ERLDNa100
MF, ERSD100 MF y ERSDNa100 MF), se observaron difractogramas equivalentes a la
sumatoria del polmero y del frmaco. En todos los casos se corrobora la formacin del
complejo (EuD100, ERLD100 ES, ERLD100 P, ERSD100 ES y EuRD100 P) puesto que
se pone de manifiesto el cambio en la conformacin interna del material, al perderse la
naturaleza cristalina que aporta el diclofenac (que se apreciaba claramente en las
mezclas fsicas) y pasar a un comportamiento de tipo amorfo propio de los complejos PEF.
Captulo 2
43
EuE
Figura 2-16: Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuD100 obtenido por el
mtodo de ES, en comparacin con el Eudragit E (EuE), el diclofenac cido (D) y la
mezcla fsica de los dos (EuD100 MF).
44
Capitulo 2
Figura 2-17: Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuRLD100 obtenido por el
mtodo de ES, en comparacin con el Eudragit RL (EuRL), el diclofenac cido (D) y la
mezcla fsica de los dos (EuRLD100 MF).
Captulo 2
45
Figura 2-18: Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuRLD100pp obtenido por
el mtodo de P, en comparacin con el Eudragit RL (Eu RL), el diclofenac sdico (D Na)
y la mezcla fsica de los dos (EuRLD100Na MF).
46
Capitulo 2
Figura 2-19: Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuRSD100 obtenido por el
mtodo de ES, en comparacin con el Eudragit RS (Eu RS), el diclofenac cido (D) y la
mezcla fsica de los dos (EuRSD100 MF).
Captulo 2
47
Figura 2-20: Patrn de difraccin de rayos X para el complejo EuRSD100pp obtenido por
el mtodo de P, en comparacin con el Eudragit RS (Eu RS), el diclofenac sdico (D
Na) y la mezcla fsica de los dos (EuRSD100 MF).
48
Capitulo 2
2.4.4. Seleccin de los polmeros y de los mtodos requeridos

para la obtencin de los complejos PE-F.
De acuerdo con el anlisis realizado a los resultados de la caracterizacin de los slidos
obtenidos, aplicando los tres mtodos de procesamiento y los cuatro polmeros
mencionados, se seleccionaron los siguientes:
-
Como polmeros se eligieron a los Eudragit E, RL y RS. Con el quitosn no fue

posible obtener complejos, en las condiciones evaluadas.
Se definieron como mtodos de obtencin los de evaporacin del solvente (ES) y

precipitacin (P). Con el de interaccin en el estado slido facilitada por solvente
no se dio lugar a la formacin de complejos en ninguno de los casos.
Es necesario aclarar que para el PE Eu E, slo fue posible obtener el complejo mediante
el mtodo de ES. Para los ERL y ERS se emplearon los dos mtodos definidos
anteriormente.
2.4.5. Definicin de las condiciones operacionales de cada

mtodo
A continuacin se definen los diagramas de flujo correspondientes a cada uno de los
procedimientos empleados para la elaboracin de los complejos. En un caso (ES),
partiendo de estudios previos realizados y en el otro (P), definindolo basado en un DEE.
2.4.5.1.
Mtodo de evaporacin del solvente
Complejos derivados de EuE
Siguiendo las condiciones previamente establecidas, que se especificaron en la

metodologa inicial de este captulo y que se resumen en la figura 2-21, se elaboraron
tres lotes del complejo (en el que el polmero es neutralizado con el diclofenac al 100%),
denominado EuD100.
Captulo 2
49
Pesada
1,000 g Eudragit E
0,968 g diclofenac cido
Disoluci
n
15 mL de acetona
En mortero
Tiempo: 10 min.
Secado
Estufa de secado al vaco
Temperatura: 20 C. Hasta peso constante.
Molienda
En mortero hasta polvo fino

Paso por malla 40. Retiene en malla 80.
Figura 2-21: Diagrama de flujo del procedimiento para la obtencin de los complejos por
el mtodo de ES.
Complejos derivados de ERL y ERS
Para la elaboracin de los complejos PE-F a partir de los polmeros ERL y ERS,
empleando el mtodo de evaporacin del solvente, se sigui el mismo procedimiento
explicado en la figura 21. Adicionalmente, se incluy un lavado posterior a la molienda,
con agua destilada hasta fin de cloruros y nuevamente un secado hasta peso constante,
seleccionando el tamao de partcula entre mallas 40 y 80 como paso final.
2.4.5.2.
Mtodo de precipitacin: Complejos derivados de ERL y ERS
Para establecer las condiciones de elaboracin de los complejos empleando el mtodo

de precipitacin, se realiz un DEE tipo Placket-Burman de 7 factores y 8 ensayos,
siguiendo el procedimiento que se explic previamente en la metodologa, empleando al
polmero ERL como modelo.
En la tabla 2-5 se presenta la matriz empleada, junto con los resultados asociados a las
variables respuesta, rendimiento y porcentaje de frmaco complejado.
50
Capitulo 2
Tabla 2-5: Resultados de las variables respuestas del DEE propuesto.

Experimento
1
2
3
4
5
6
7
8
1
+
+
+
+
-
2
+
+
+
+
-
3
+
+
+
+
-
4
+
+
+
+
-
5
+
+
+
+
-
6
+
+
+
+
-
7
+
+
+
+
-
% Frmaco
complejado
Rendimiento
(%)
80,54 0,37
93,87 0,51
59,01 0,27
69,74 0,40
60,70 0,23
96,78 0,42
80,52 0,34
90,62 0,48
58,12 0,13
63,25 0,24
64,96 0,32
61,54 0,15
76,07 0,21
51,28 0,18
64,96 0,32
60,68 0,20
En la figura 2-22 se muestran los diagramas de Pareto resultantes, tanto del rendimiento
como del porcentaje de frmaco complejado. En ellos se observa la magnitud de los
efectos asociados a cada uno de los siete factores estudiados teniendo como referencia
un valor de t crtico= 2,365. Los factores (Tabla 2-1), con un efecto significativo (efecto
calculado mayor al t crtico), es decir que tienen una influencia sobre las variables
respuesta, fueron: la concentracin inicial del frmaco (No. 1), que tiene influencia en
ambas variables respuesta (rendimiento y porcentaje de frmaco complejado); tiempo de
reaccin (No. 2) que afecta el rendimiento y velocidad de agitacin (No. 4) que afecta el
porcentaje de frmaco complejado.
Figura 2-22: Diagramas de Pareto para las variables rendimiento y porcentaje de

frmaco complejado.
Para definir las condiciones operacionales de este mtodo de elaboracin de complejos,
se procedi a analizar la informacin disponible. Para los factores que no tuvieron efecto
significativo (factores 3, 5, 6 y 7), es indistinto el valor que se elija, puesto que en las
condiciones evaluadas no van a tener influencia sobre las variables respuesta
determinadas. El criterio de eleccin para estos factores fue aquella condicin que ms
facilitara el proceso de obtencin del complejo.
Captulo 2
51
En cuanto a los factores 1, 2 y 4, que s presentaron un efecto significativo, para

seleccionar su valor fue necesario analizar los grficos de los marginales que se
muestran en la figuras 2-23. En estos grficos se presenta la variacin en la magnitud del
efecto, del factor evaluado sobre las variables respuesta, cuando se pasa del nivel
superior al inferior estudiado. Es as como para el factor 1, la influencia ms marcada se
dio sobre el porcentaje de frmaco complejado, siendo mayor el valor de esta variable
respuesta cuando el factor se encuentra en su valor inferior, es decir 2,9 mg/mL de
concentracin del diclofenac sdico. Para el factor 2, la influencia sobre la variable
respuesta fue mnima, puesto que es prcticamente indistinto elegir cualquiera de los dos
niveles. Es por ello, que se eligi el nivel inferior, es decir, 10 minutos como tiempo de
reaccin. En cuanto al factor 3, los comportamientos presentados con relacin a las
variables respuesta son diferentes, por lo tanto se decidi tomar la decisin basndose
en la variable respuesta ms crtica que sera el porcentaje de frmaco complejado. Para
esta variable, un nivel superior en el factor velocidad de agitacin, favorece el aumento
en la variable respuesta (porcentaje de frmaco complejado), por lo que se seleccion el
valor de 300 RPM.
a
400
350
300
300
250
Magnitud del efecto
Magnitud del efecto
b
350
Rendimiento
200
150
% frmaco
complejado
100
50
250
Rendimiento
200
150
% frmaco
complejado
100
50
0
0
20
Concentracin del frmaco (mg/mL)
40
60
Tiempo (min)
Magnitud del efecto
350
300
250
Rendimiento
200
150
% frmaco
complejado
100
50
0
0
100
200
300
400
Velocidad de agitacin (RPM)
Figura 2-23: Grfico de los marginales en el que se representa la influencia de a) la

concentracin del frmaco, b) el tiempo de interaccin y c) la velocidad de agitacin,
sobre las variables respuesta estudiadas.
Las condiciones definidas para ERL por el mtodo de precipitacin se resumen en la
figura 2-24.
52
Capitulo 2
Pesada
16,67 mg/mL Eudragit RL

2,9 mg/mL de diclofenac
Disolucin del
diclofenac
sdico en agua
Disolucin
del polmero
en etanol
Velocidad de agitacin: 300 RPM
Mezcla
Tiempo de interaccin: 10 minutos

Temperatura: 20 C
Filtracin
al vaco
Secado
Temperatura: 30 C. Hasta peso constante.
Molienda
Lavado
con agua
Molienda
Hasta fin de cloruros (10 veces).
En mortero hasta polvo fino. Clasificacin malla

40/80
Figura 2-24: Diagrama de flujo del procedimiento para la obtencin de los complejos por
el mtodo de P.
Para la elaboracin de los complejos con ERS, se emple el mismo procedimiento de la
figura 2-24, considerando que los dos polmeros son muy similares (la diferencia est en
el porcentaje de grupos amonio presentes en la estructura, para RL es el doble que para
RS). Por consiguiente, la variacin entre los dos mtodos radic en la concentracin de
diclofenac sdico empleado, que fue la mitad para ERS, es decir, 1,45 mg/mL.
Captulo 2
53
2.4.6. Evaluacin de la reproducibilidad entre lotes.

A continuacin se presentan los resultados de la valoracin del diclofenac en los
diferentes lotes evaluados. Esto se realiz para los complejos derivados de los polmeros
EuE, ERL y ERS, empleando los dos mtodos de elaboracin seleccionados, de acuerdo
a lo explicado previamente.
2.4.6.1.
Mtodo evaporacin del solvente
Como se explic en el numeral anterior, este mtodo fue empleado para la elaboracin
de los complejos a partir de los tres polmeros seleccionados. Los anlisis de varianza
realizados para establecer la reproducibilidad entre lotes se encuentran en el anexo C.
Complejos derivados de EuE
Los resultados de la cuantificacin del diclofenac en cada uno de los tres lotes
elaborados, se presentan en la Tabla 2-6.
Tabla 2-6: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del complejo
EuD100.
Lote No.
Complejo
mg diclo/exp.
EuD100ES Muestra 1
12,37
EuD100ES Muestra 2
12,47
EuD100ES Muestra 3
12,55
EuD100ES Muestra 1
12,29
EuD100ES Muestra 2
12,45
EuD100ES Muestra 3
12,50
EuD100ES Muestra 1
12,52
EuD100ES Muestra 2
12,45
EuD100ES Muestra 3
12,42
Promedio (mg)
% Diclofenac
Promedio (%)
mg.diclo terico
Promedio (%)
terico
49,07
12,51
49,24
48,87
12,51
49,24
49,07
12,51
49,24
48,70
12,46
49,10
49,40
48,40
12,41
49,00
49,20
49,30
12,46
49,00
48,90
A los resultados obtenidos se les realiz un anlisis de varianza de un factor,

demostrando que, al nivel de significancia evaluado (: 0,05), no se detectan diferencias
estadsticamente significativas entre los lotes evaluados. Esto se demuestra en que el F
calculado (0,35) es menor al F tabulado (5,14). Con esta informacin se evidencia la
54
Capitulo 2
reproducibilidad existente entre los lotes del complejo EuD100, al aplicar como
procedimiento de elaboracin, el mtodo de evaporacin del solvente.
Adicionalmente, se elaboraron tres complejos, en los que se neutraliza el EuE al 50% con
diclofenac y el 50% restante con neutralizaciones parciales de HCl (25, 35 y 50%). Estos
complejos denominados EuD50Cl25, EuD50Cl35 y EuD50Cl50, cuya caracterizacin se
presenta en el captulo 3, fueron elaborados empleando el mtodo de ES. En la abla 2-7,
se presenta la informacin del diclofenac cuantificado en cada uno de los lotes
preparados, con el objetivo de evaluar su reproducibilidad, considerando que para estos
complejos se tiene un componente adicional que es el HCl.
Tabla 2-7: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes de cada
complejo. Entre parntesis la desviacin estndar.
Complejo
mg de complejo Concentracin mg tericos de

para 25 mL de
terica de
diclofenac en
solucin
diclofenac
solucin
mg
cuantificados
en solucin
EuD50Cl25
78,16
0,10%
25,00
24,17 (0,6)
EuD50Cl35
EuD50Cl50
78,78
0,10%
25,00
24,5 (0,5)
79,70
0,10%
24,99
24,99 (0,25)
Al realizar el anlisis de varianza entre los diferentes complejos EuD50Clx, en los que el
porcentaje de diclofenac es constante, se obtiene un F calculado (2,47) menor al F
tabulado (5,14). Estos resultados demuestran que no se detectan diferencias
estadsticamente significativas, al nivel de significancia evaluado (: 0,05), en la
cuantificacin de diclofenac para los lotes en estudio.
Complejos derivados de ERL y ERS
En las tablas 2-8 y 2-9 se presentan los resultados de la cuantificacin del diclofenac en
cada uno de los lotes elaborados, para los dos polmeros evaluados.
Captulo 2
55
ERLD100 por el mtodo ES.
Lote No.
Complejo
mg diclo/exp.
ERLD100ES muestra 1
4,03
ERLD100ES muestra 2
ERLD100ES muestra 3
4,28
4,16
13,86
ERLD100ES muestra 1
4,13
13,77
ERLD100ES muestra 2
ERLD100ES muestra 3
4,21
4,06
13,52
ERLD100ES muestra 1
4,26
14,19
ERLD100ES muestra 2
ERLD100ES muestra 3
4,08
Promedio (mg)
% Diclofenac
Promedio (%)
mg.diclo terico
Promedio (%)
terico
13,86
4,28
14,27
13,78
4,28
14,27
13,97
4,28
14,27
13,44
4,16
14,28
4,13
14,03
4,19
13,60
4,23
14,11
ERSD100 por el mtodo ES.
Lote No.
Complejo
mg diclo/exp.
Promedio (mg)
% Diclofenac
Promedio (%)
mg.diclo terico
ERSD100ES muestra 1
4,03
ERSD100 ES muestra 2
ERSD100ES muestra 3
4,16
4,11
8,21
4,15
ERSD100ES muestra 1
3,98
7,96
4,15
ERSD100ES muestra 3
4,13
ERSD100ES muestra 1
4,03
ERSD100ES muestra 3
4,03
8,06
4,10
4,08
4,13
4,16
8,31
8,26
4,15
8,20
8,16
8,26
8,06
8,31
4,15
4,15
8,31
8,31
4,15
8,06
4,07
Promedio (%)
terico
4,15
8,15
4,15
8,31
4,15
De manera similar a los resultados obtenidos anteriormente, se les realiz un anlisis de

varianza, demostrando que no se detectan diferencias estadsticamente significativas
entre los lotes evaluados, puesto que los F calculados: 0,25 y 0,08 (para ERL y ERS,
respectivamente) son menores al F tabulado (5,14), cuando se emplea un alfa de 0,05.
Con esta informacin se evidencia la reproducibilidad existente entre los lotes de los
complejos ERLD100 y ERSD100, al aplicar como procedimiento de elaboracin, el mtodo
de evaporacin del solvente.
2.4.6.2.
Mtodo precipitacin: complejos derivados de ERL y ERS
En las tablas 2-10 y 2-11 se presentan los resultados de la cuantificacin del diclofenac
en cada uno de los lotes elaborados.
56
Capitulo 2
Tabla 2-10: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del
complejo ERLD100 por el mtodo P.
Lote No.
Complejo
mg diclo/exp.
ERLD100 P muestra 1
4,53
ERLD100 P muestra 2
ERLD100 P muestra 3
4,46
ERLD100 P muestra 1
4,46
ERLD100 P muestra 2
ERLD100 P muestra 3
4,28
ERLD100 P muestra 1
4,48
ERLD100 P muestra 2
ERLD100 P muestra 3
4,43
Promedio (mg)
% Diclofenac
Promedio (%)
mg.diclo terico
15,12
4,52
4,55
14,86
4,56
15,06
15,20
14,44
14,19
15,17
4,55
14,78
4,53
4,55
4,55
14,95
4,48
15,17
4,55
14,28
4,26
4,55
4,55
14,86
4,33
Promedio (%)
terico
14,95
15,12
4,55
15,17
4,55
Tabla 2-11: Valores de diclofenac esperados y experimentales para tres lotes del
complejo ERSD100 por el mtodo P.
Lote No.
Complejo
mg diclo/exp.
ERSD100 P muestra 1
4,26
ERSD100 P muestra 2
ERSD100 P muestra 3
4,33
ERSD100 P muestra 1
4,16
ERSD100 P muestra 2
ERSD100 P muestra 3
4,41
4,38
8,77
4,43
ERSD100 P muestra 1
4,46
8,92
4,43
ERSD100 P muestra 2
ERSD100 P muestra 3
4,28
Promedio (mg)
Promedio (%)
8,52
4,32
4,41
4,03
% Diclofenac
8,67
4,26
8,57
8,06
4,43
8,87
4,43
8,31
8,82
Promedio (%)
terico
4,43
8,67
8,82
4,33
mg.diclo terico
4,43
8,63
8,52
4,43
4,43
8,87
8,87
4,43
A los resultados obtenidos se les realiz un anlisis de varianza de un factor,

demostrando que, al nivel de significancia evaluado (: 0,05), no se detectan diferencias
estadsticamente significativas entre los lotes evaluados. Esto se evidencia en que los F
calculados, 5,02 y 0,2 (valores obtenidos para el ERL y ERS respectivamente) son
menores al F tabulado (5,14). Con esta informacin se muestra la reproducibilidad
existente entre los lotes de los complejos ERLD100 y ERSD100, al aplicar como
procedimiento de elaboracin, el mtodo de precipitacin.
Captulo 2
57
2.5. CONCLUSIONES
Los polmeros seleccionados fueron el Eudragit E, Eudragit RL y Eudragit RS, puesto

que formaron los complejos PE-F con el diclofenac, lo que se evidenci mediante los
anlisis IR y fueron confirmados por los resultados de DRX. Los ensayos de DSC no
permitieron concluir con certeza acerca de la formacin o no de los complejos. Con el
quitosn no se evidenci la formacin del complejo mediante los anlisis de IR
realizados.
Los mtodos de elaboracin elegidos para la obtencin de los complejos, fueron el de

evaporacin del solvente y el de precipitacin, corroborando la premisa de que es a nivel
molecular como se logra la interaccin. Para el PE eudragit E se seleccion como
mtodo el de ES, puesto que con el de precipitacin se llegaba a la regeneracin de la
especie cida del diclofenac sdico imposibilitando la interaccin. Para los Eudragit RL y
RS se logr llegar a complejos mediante los mtodos de ES y P. El procedimiento de
elaboracin denominado IESFS no permiti la formacin de los complejos, debido a que
en las condiciones empleadas no se dio la interaccin a nivel molecular que se requera.
Se establecieron las condiciones operacionales para cada mtodo seleccionado,

manteniendo controladas las variables asociadas a cada etapa. De esta manera, se
elaboraron tres lotes en cada uno de los casos, demostrando estadsticamente la
reproducibilidad
en
el
contenido
de
diclofenac
entre
ellos.

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ESTUDIO FISICOQUMICO DE LA LIBERACIN DEL

DICLOFENAC A PARTIR DE COMPLEJOS POLIELECTROLITOFRMACO

Universidad Nacional de Colombia

ESTUDIO FISICOQUMICO DE LA LIBERACIN DEL

YOLIMA BAENA ARISTIZBAL

Universidad Nacional de Colombia

A mis grandes amores

Palabras clave: Complejo, Polimetilmetacrilato, Diclofenac, Solubilidad, Par inico,

Keywords: Complex, Diclofenac, Polymethylmethacrylate, Solubility, Ion pair, dissolution,

Sistemas de liberacin modificada ................................................................... 5

Diseo de sistemas de liberacin modificada ................................................. 8

Factores fsico qumicos ................................................................................9

Factores biolgicos ......................................................................................... 10

Clasificacin de los sistemas de liberacin modificada ............................... 11

Sistemas matriciales y complejos polielectrolito frmaco ........................... 12

Captulo 2. Mtodos de obtencin de los complejos polielectrolito-frmaco. .......... 19

Materiales, equipos y mtodos ....................................................................... 21

Presentacin y discusin de resultados ........................................................ 28

Determinacin del equivalente de los grupos amino del polmero .............. 28

Ensayo y evaluacin preliminar de los diferentes mtodos para la

obtencin de los complejos ......................................................................................... 28

Caracterizacin de los materiales obtenidos............................................. 29

Seleccin de los polmeros y de los mtodos requeridos para la

obtencin de los complejos PE-F. ............................................................................... 48

Definicin de las condiciones operacionales de cada mtodo ................ 48

Evaluacin de la reproducibilidad entre lotes. .......................................... 53

Captulo 3. Caracterizacin de los complejos polielectrolito-frmacoError! Marcador no definido.

Introduccin ............................................................ Error! Marcador no definido.

Marco terico .......................................................... Error! Marcador no definido.

Materiales, equipos y mtodos .............................. Error! Marcador no definido.

Materiales ............................................................... Error! Marcador no definido.

Equipos ................................................................... Error! Marcador no definido.

Mtodos .................................................................. Error! Marcador no definido.

Presentacin y discusin de resultados ............... Error! Marcador no definido.

Elaboracin de los complejos. ............................... Error! Marcador no definido.

Caracterizacin de los complejos en el estado slidoError! Marcador no definido.

Caracterizacin de los complejos en dispersin ............................................91

Introduccin ................................................................................................... 107

Marco terico ................................................................................................. 107

Materiales, equipos y mtodos .............................. Error! Marcador no definido.

Materiales ............................................................... Error! Marcador no definido.

Equipos ................................................................... Error! Marcador no definido.

Mtodos .................................................................. Error! Marcador no definido.

Presentacin y discusin de resultados ............... Error! Marcador no definido.

Liberacin del diclofenac de los complejos PE-F en dispersin ................113

Estudios realizados a las matrices de los complejos PE-F: Elaboracin de

las matrices .......................................................................... Error! Marcador no definido.

Determinacin de las isotermas de sorcin. ......... Error! Marcador no definido.

Liberacin del diclofenac a partir de las matrices elaboradas con los

complejos Error! Marcador no definido.

Establecimiento de las posibles relaciones existentes entre las fases de

Anlisis del mecanismo de liberacin del diclofenac a partir de las matrices

Conclusiones Generales .............................................................................................200

Recomendaciones generales ..................................................................................... 201

Perfiles de liberacin de diferentes SLM cuando son

Espectros obtenidos empleando el mtodo de ES. Eudragit

Espectros obtenidos, empleando el mtodo de IESFS, entre

Espectros obtenidos, empleando el mtodo de P, entre

Espectros obtenidos para el polmero eudragit RL y el diclofenac

Espectros obtenidos, empleando el mtodo de P, entre

Espectros obtenidos, empleando el mtodo de IESFS, entre

Espectros obtenidos para el polmero eudragit RS y diclofenac

Espectros obtenidos, empleando el mtodo de P, entre