Universidad Autnoma de Barcelona

Fundacin Instituto Cataln de Farmacologa

Maestra en Farmacoepidemiologa

Tesis de Investigacin,
Requisito parcial para optar por el
Ttulo de Magster en Farmacoepidemiologa

Estudio observacional del uso de midazolam genrico en

el Instituto Oncolgico Nacional de Panam, para la
sedacin conciente en pacientes sometidos a
gastroscopa.

Investigador y candidato a Magster

Dr. Vctor Guillermo Serrano Espinosa

Director de Proyecto de Investigacin

Dr. Albert Figueras S.

Barcelona, Mayo 2005.

INDICE
Resumen
I. Introduccin
II. Eficacia y Efectividad
III. La falla teraputica
IV. La sedacin en la gastroscopa
V. Farmacologa principal del midazolam
VI. El midazolam en la sedacin para la gastroscopa
VII. Planteamiento del problema y justificacin
VIII. Objetivos
IX. Diseo y mtodo del estudio
Tipo de estudio
Poblacin estudiada y lugar de estudio
Criterios de inclusin
Criterios de exclusin
Muestra
Operacionalizacin de las variables
Mtodo de estudio y recoleccin de datos
Procesamiento y anlisis de los datos
X. Resultados
XI. Discusin de los resultados
XII. Conclusiones y recomendaciones
Bibliografa

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RESUMEN
La falla teraputica puede tener varias causas, desde problemas de calidad del
medicamento hasta problemas en el uso del medicamento. En el Centro Nacional
de Farmacovigilancia de Panam se recibieron algunas notificaciones de falla
teraputica con el uso de midazolam genrico en el Instituto Oncolgico Nacional.
Para verificar la presencia de la falla teraputica y en una primera aproximacin
para saber si poda estar relacionada con un problema en el uso del medicamento,
se realiza un estudio farmacoepidemiolgico, observacional, descriptivo, de corte
transversal, de tipo cualitativo para estudio de la pauta teraputica.
Se investigan todos los pacientes sometidos a sedacin conciente con midazolam
genrico para los procedimientos de gastroscopa, durante un mes consecutivo,
durante la prctica clnica habitual en el Instituto Oncolgico Nacional.
Los resultados revelan que no es evidente la presencia de falla teraputica con el
uso de midazolam genrico. Todos los pacientes alcanzan algn grado de
sedacin en la escala de Ramsay, de los cuales solamente cuatro logran un nivel
de sedacin de 2 puntos y el resto llegan a niveles de 3 y 4 puntos en la escala,
habiendo recibido en promedio una dosis total de 4,83 1,44 mg. Todas las
gastroscopas se realizan sin dificultades. Como reacciones adversas las ms
frecuentes que ocurren son hipoxemia e hipotensin.
Se determina y concluye que no se realiza individualizacin del tratamiento en
ningn paciente y que existen patrones de mal uso del medicamento, mismos que
pueden disminuir el beneficio o aumentar el riesgo.
PALABRAS CLAVE
Eficacia, efectividad, falla teraputica, uso de medicamentos, pauta teraputica,
midazolam, sedacin conciente, gastroscopa.
Panam, 2004.

I. INTRODUCCION
El sistema de salud se enfrenta a problemas sanitarios para los cuales requiere de
herramientas para la solucin de los mismos. Una de estas herramientas son los
medicamentos, los cuales seleccionados y usados bajo los principios de eficacia,
seguridad, conveniencia y costo pueden contribuir a solucionar las principales
patologas de una poblacin determinada.
Los distintos medicamentos obtienen el permiso para su comercializacin luego de
demostrar eficacia en ensayos clnicos controlados (contra placebo o contra otro
medicamento), un tipo de estudios en los cuales existen las condiciones ideales de
uso del medicamento y de seguimiento de los pacientes (1).
Cuando en la prctica clnica los mdicos utilizan los distintos tipos de
medicamentos esperan que sean efectivos para solucionar o mejorar la
enfermedad del paciente. Pero en la prctica mdica las condiciones de uso no
son siempre ideales pues varios factores pueden afectar la forma en que se
prescriben y utilizan estos medicamentos. Entonces la efectividad de un
medicamento utilizado en la prctica clnica no siempre es igual a la eficacia que
mostr en un ensayo clnico controlado.
Un medicamento tambin puede tener efectos perjudiciales o indeseados sobre la
salud. Estos efectos o reacciones adversas pueden ser de distinta gravedad y de
su estudio se encarga la Farmacovigilancia, una rama de la
Farmacoepidemiologa que se encarga de observar, registrar, analizar y reportar
los efectos que producen los frmacos administrados de forma aguda o crnica en
una poblacin o subgrupo de pacientes expuesto a tratamiento especfico (1). En
los estudios de Farmacovigilancia se establece la relacin causal, se estima el
riesgo en la poblacin expuesta y se identifica factores que puedan aumentar el
riesgo de reacciones adversas, tales como las interacciones farmacolgicas o
patologas preexistentes.
Pero otro de los resultados que se pueden dar con el uso de un medicamento es
la falta del efecto teraputico deseado (2). Esta falla o fracaso teraputico es un
problema del cual muchas veces los mdicos se quejan durante el uso de un
medicamento. La falta de eficacia teraputica puede ocurrir en determinadas
situaciones y ser causada por diferentes mecanismos. Se ha dicho que su
observacin puede dar informacin sobre un uso inapropiado, interacciones
farmacolgicas o alteraciones metablicas y que por eso es importante notificar la
falta de eficacia como un efecto adverso, sobre todo cuando es inesperada o
inexplicable (3).
El mal uso de los medicamentos puede afectar el resultado que se desea, o sea
causar que el beneficio sea menor, que ocurran reacciones adversas y
lgicamente que no se obtenga el beneficio (falla teraputica). Cuando no se
tienen en cuenta las condiciones clnicas del paciente, es ms probable que el
comportamiento farmacocintico modificado del medicamento pueda hacer que
4

haya una falta de eficacia y por eso es importante individualizar el tratamiento. La

falta de cumplimiento por parte del paciente es otra causa de fracaso teraputico.
Tambin cuando la calidad farmacutica de los medicamentos no es buena puede
ocurrir una falla teraputica. Para tener ms garanta de que un medicamento es
de buena calidad, las autoridades sanitarias deben exigir que los laboratorios
fabricantes cumplan con las buenas prcticas de manufactura y en el caso de
algunos medicamentos genricos puede ser necesario que tambin posean datos
de bioequivalencia. Factores adicionales son los de estabilidad del producto,
condiciones inapropiadas de almacenamiento, de transporte, etc.
En Panam existe el Centro Nacional de Farmacovigilancia, dependencia de la
Direccin Nacional de Farmacia y Drogas, creado mediante la Ley No. 1 del 10 de
enero de 2001. Este centro es el encargado de evaluar y tomar decisiones sobre
sospechas de reacciones adversas, fallas teraputicas y fallas farmacuticas. Se
trata de un centro de reciente creacin que a la fecha se ha encargado de la
divulgacin de los diferentes programas y actividades del mismo; no obstante no
cuenta con todo el personal capacitado para realizar las labores inherentes para lo
que fue creado.
En este centro se recibieron varios reportes de sospecha de falla teraputica
ocurridos con el uso de midazolam genrico y que provenan en especial del
Instituto Oncolgico Nacional. Durante ese tiempo, los representantes del
laboratorio productor del midazolam original visitan varias veces el departamento
de Farmacovigilancia y en cierta forma presionan para que se revise la calidad del
genrico.
Entonces el Centro Nacional de Farmacovigilancia motivado por el aumento de
estos reportes y por la necesidad de valorar si realmente exista una falla
teraputica y si esta poda ser por un problema en la calidad del medicamento o
solamente un problema en el uso del midazolam, inicia en conjunto con el
Programa Universitario de Farmacovigilancia un estudio observacional en el
Instituto Oncolgico Nacional, en el cual con una metodologa sencilla se pudiera
lograr tener datos que ayudasen a despejar la problemtica existente en ese
momento.

II. EFICACIA Y EFECTIVIDAD

La eficacia se define como el grado en el que una determinada intervencin,
procedimiento, rgimen o servicio originan un resultado beneficioso en
condiciones ideales. De manera ideal, la determinacin de la eficacia se basa en
los resultados de un ensayo clnico controlado aleatorizado (1).
La efectividad es el grado en el que una determinada intervencin, procedimiento,
rgimen o servicio puestos en prctica logran lo que se pretende conseguir para
una poblacin determinada.
Las diferencias entre el ensayo clnico controlado y la prctica clnica se exponen
en la siguiente tabla y permiten comprender porque la eficacia y la efectividad
pueden ser distintas:
Tabla N1- Diferencias entre el ensayo clnico controlado y la prctica clnica.
Caracterstica
Ensayo clnico controlado
Nmero
de 100 1000
pacientes
Problema
Bien definido
estudiado
Duracin
Poblacin

Prctica clnica habitual

10000 1000000

Mal definido y a menudo

con
enfermedades
asociadas.
Das semanas
Das aos
Se excluyen los pacientes con Potencialmente toda la
contraindicaciones
potenciales, poblacin. Ocurre mayor
mujeres
embarazadas,
nios, heterogeneidad.
ancianos, etc.

Otros
tratamientos

A menudo se evitan.

Dosis
Forma de uso
Condiciones

Generalmente fijas.
Generalmente continua.
Seguimiento
riguroso,
informacin.

Es probable que los

pacientes tomen ms de
un frmaco a la vez.
Generalmente variables.
A menudo intermitente.
mayor Seguimiento
menos
riguroso, paciente menos
informado.

Fuente: Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiologa del medicamento,

1993.
Como se ve en el cuadro anterior, las diferencias entre el ensayo clnico y la
prctica clnica son varias e importantes. Por eso al utilizar los medicamentos en la
6

prctica mdica, la efectividad puede ser distinta porque depende de la eficacia

del producto, el diagnstico preciso del mdico, las condiciones de calidad
farmacutica del producto, la informacin dada al paciente, las caractersticas
clnicas del paciente, la utilizacin concurrente de otros medicamento y de las
condiciones y caractersticas del lugar donde se utiliza el medicamento (1).
Es importante decir que la eficacia teraputica no es ms que una alta
probabilidad de mejora clnica con el uso de un medicamento o intervencin
comparando con placebo o contra otro medicamento, en desenlaces
seleccionados que varan en su relevancia clnica (4). En un mismo ensayo clnico
no todos los pacientes responden al tratamiento. Por ejemplo si un frmaco tiene
como resultado una eficacia del 90% esta claro que no fue eficaz en un 10% de
los pacientes. Tambin si en el grupo placebo no hubo resultados en un 40% de
los pacientes significa que en el otro 60% s hubo el efecto deseado aunque no
hayan tomado una sustancia activa.
De tal manera, que en la prctica clnica, el trmino de ineficacia ha de ser una
situacin frecuente y coexistente que no involucra circunstancias raras y
excepcionales. Adems, la efectividad de un medicamento tambin depende de
los vnculos de una larga cadena de procesos: manufactura, regulacin, control de
calidad, promocin, distribucin, prescripcin, dispensacin y uso. Como la forma
de uso del medicamento es un factor para que haya efectividad, los mdicos
podran no darse cuenta o no saber que un problema en el uso es la causa de la
falta del resultado esperado y equivocadamente asumir en un primer momento
que se trata de una falla teraputica originada en la calidad del producto.

III. LA FALLA TERAPEUTICA

Una falla teraputica (o fracaso teraputico o falta de eficacia en el tratamiento)
podra tener muchos orgenes. Podra deberse a errores en el diagnstico, errores
en la seleccin del medicamento, errores en la dosis utilizada, el uso de un
medicamento de mala calidad farmacutica, la falta de cumplimiento del
tratamiento por el paciente, una mala biodisponibilidad del medicamento o una
falta de eficacia del producto, por errores de medicacin o por el aparecimiento de
reacciones adversas al medicamento (4).
Entonces cuando un mdico se encuentra con un paciente que tiene
inesperadamente una falla en la respuesta a una terapia, le surgen algunas
consideraciones: ha tomado la droga prescrita pero no ha respondido a ella, no ha
tomado la medicacin recomendada o ha tomado un medicamento con un defecto
farmacutico, etc. Pero hay una primera consideracin ms importante que
debera el mdico hacerse: se ha usado o no adecuadamente el medicamento.
El mal uso de los medicamentos puede afectar el resultado que se desea y llevar a
una falta de eficacia teraputica. Para mejorar el uso de los medicamentos, o sea
que se utilice el medicamento ms adecuado para la patologa, a la dosis e
intervalos adecuados y por el tiempo correcto, se ha propuesto nuevas formas de
enseanza como la teraputica razonada. En esta forma de realizar la teraputica,
para la seleccin del mejor medicamento se valoran los siguientes criterios:
eficacia, seguridad, conveniencia y costo (5). La fuente de informacin para hacer
estos juicios es la literatura cientfica.
Pero aunque se haya seleccionado bien el medicamento, la falla teraputica
puede ocurrir si el mdico no ha tenido en cuenta las caractersticas clnicas del
paciente, porque una de las principales causas de falla teraputica se encuentra
en los procesos farmacocinticos. Por esto es necesario que el mdico tenga en
cuenta las condiciones del paciente, para que identifique posibles aspectos que
modificarn el comportamiento del medicamento dentro del organismo y proceda a
realizar una buena individualizacin del tratamiento.
De forma mucho ms amplia se ha dicho que las fallas teraputicas pueden ocurrir
en cualquier paso de la cadena del medicamento (registro-comercializacindistribucin-prescripcin-dispensacin-uso) y que dependen de un complejo
proceso de factores sociales y mdicos (4). Entre estos motivos se encuentran:
Medicamentos comercializados que no son de eleccin en su clase
teraputica y aquellos que se han retirado por las reacciones adversas que
provocan (problema en los eslabones del registro y comercializacin).
Medicamentos nuevos que son muy promocionados y que tienen defectos
en sus estudios clnicos (problema en los eslabones de comercializacin y
promocin, afectando la prescripcin).

 Patrones de prescripcin lejanos a lo optimo, o sea que no se utilizan lo de

eleccin o se usan mal (problema en los eslabones de prescripcin y uso).
Uso de medicamentos mas caros pero sin ventajas (problema en los
eslabones de prescripcin y dispensacin).
Uso de medicamentos con alto riesgo de reacciones adversas (problema en
el eslabn de prescripcin).
Una razn para que hayan estos problemas relacionados con la falla teraputica
es que la industria farmacutica conduce investigaciones destinadas a cubrir sus
propios intereses y no tanto para responder a las necesidad de la prctica mdica.
Entonces en los ensayos clnicos se termina evaluando medicamentos antes que
las mismas enfermedades y sus mejores tratamientos.
Pero tambin existe como problema la forma de autorizar la comercializacin de
los medicamentos, muchas veces dando ms importancia a los datos de
superioridad o no inferioridad contra otros medicamentos, antes que los datos
sobre la eficacia relativa y la razn costo-beneficio. Las agencias reguladoras
valoran la calidad, la eficacia y la seguridad fuera del contexto de cmo los
medicamentos se prescriben, dispensan y usan.
Las normas actuales se basan en los lineamientos expuestos en la Conferencia
Internacional de Armonizacin, mismas que no contemplan aspectos como el retiro
de medicamentos obsoletos, la informacin que hay que dar a los mdicos o
consumidores, el uso de los nombres genricos o de marca, la transparencia en
las licitaciones y los precios, el monitoreo de la seguridad del medicamento y el
acceso a la informacin (4). Aspectos todos los anteriores que son muy
importantes dentro del comportamiento del medicamento en la sociedad luego de
que se ha comercializado.
Factores adicionales para que un medicamento no tenga la misma eficacia que
mostr en los ensayos clnicos cuando se lo utiliza en la prctica mdica son las
fallas en el control de calidad, su vigilancia es responsabilidad que le compete a la
autoridad reguladora. La falta de control de las buenas prcticas de manufactura,
mismas que acompaadas de un sistema inefectivo de licencia y con errores en
las regulaciones de la autoridad competente, sin que haya un control sobre la
fabricacin, importacin, almacenamiento y venta de los medicamentos, facilitan la
aparicin de productos farmacuticos defectuosos y pueden contribuir con los
problemas de fallas teraputicas (2).
Por eso en los pases en vas de desarrollo como los latinoamericanos, incluyendo
nuestro pas Panam, es ms fcil que ocurran fallas teraputicas porque las
normas de regulacin del mercado no son muy buenas, el control de calidad es
variable, hay poca capacitacin de los mdicos, el problema econmico dificulta el
acceso a los productos y la informacin independiente sobre los medicamentos es
insuficiente (4). Cuando en estos pases dentro del sistema de compra de
medicamentos predomina el factor de costo, sin contar con criterios de control de

calidad se corre el riesgo de adquirir medicamentos de dudosa calidad lo que

llevara a una de las causas de posibles fallas teraputicas.
La falla teraputica como se ha expuesto puede ocurrir por muchos motivos
durante la prctica mdica, siendo tambin cierto que siempre ocurre que una
proporcin de los pacientes tratados no responde adecuadamente y eso no es
indicativo de falta de eficacia, sino un fenmeno completamente normal.
Segn el Diccionario Mdico para Actividades Reguladoras (Med DRA) y el
Diccionario de Terminologa de Reacciones Adversas de la Organizacin Mundial
de la Salud (WHO-ART), en el trmino inefectividad teraputica responde a
causas como las interacciones farmacolgicas, resistencia bacteriana, tolerancia y
taquifilaxia, y defectos farmacuticos como frmacos subestndar, adulterados y
medicamentos de contrabando. Muchos de estos trminos caen dentro del rea de
la Farmacovigilancia, pero algunos necesitan una especial consideracin porque
su inclusin en los sistemas de notificacin espontnea puede favorecer el uso
inadecuado del propio sistema (2).
Se ha dicho que de la observacin de las fallas teraputicas se puede llegar a
saber si existen usos inapropiados de los medicamentos, interacciones
farmacolgicas o alteraciones metablicas y que por eso sera importante notificar
la falla teraputica como un efecto adverso, sobre todo cuando es inesperada o
inexplicable (3). Pero es muy importante recalcar que la calidad o mala calidad de
los medicamentos genricos no se puede evaluar a travs de la notificacin
voluntaria (2). De realizarse reportes de falla teraputica se estara utilizando mal
el sistema de notificacin voluntaria en un Centro de Farmacovigilancia, sobre
todo cuando la misma industria farmacutica anima a los mdicos a notificar falta
de eficacia de medicamentos genricos y se pasa de notificar reacciones adversas
a notificar falta de respuesta a los genricos.
Aunque tambin esta claro que cuando la calidad farmacutica de los
medicamentos no es adecuada es ms probable que ocurra una falla teraputica,
para determinar que un medicamento es de buena calidad, las autoridades
sanitarias deben exigir y vigilar que los laboratorios fabricantes cumplan con las
buenas prcticas de manufactura. En el caso de los medicamentos genricos es
indispensable que estos tengan equivalencia farmacutica y para algunos es
necesario tambin que posean bioequivalencia (6).
Pero el asunto de la bioequivalencia ahora es muy explotado por los laboratorios
productores de los medicamentos originales, argumentando que esta es la razn
para que los genricos no tengan la misma eficacia que los de marca. Muchas
veces, lo de la necesidad e importancia de la bioequivalencia es topado durante
las prcticas de visita mdica. Los laboratorios inducen entonces al mdico a
pensar sistemticamente que siempre que se enfrenta a una falla en la respuesta
al tratamiento cuando ha estado utilizando un genrico, debe deberse a un
problema de calidad (concretamente a lo de biodisponibilidad) antes que a alguna
de las otras causas que hemos mencionado.

10

Exigir que los genricos tengan estudios de bioequivalencia puede ser importante
en algunos casos pero no absolutamente en todos. Tendra mucho justificativo
para aquellos medicamentos con un estrecho margen teraputico (como la
digoxina, la teofilina, etc.) y que por lo tanto requieren poseer un comportamiento
idneo luego de administrados al paciente (6). Para aquellos que su efecto clnico
beneficioso no puede ser valorado clnicamente y de forma rpida durante el uso,
sin comprometer el estado de salud del paciente (como los antibiticos). Pero para
muchos medicamentos se puede valorar el efecto durante la prctica clnica y sin
que se llegue a poner en serio peligro la salud, es posible mejorar el resultado con
un aumento de la dosis (como un antihipertensivo, un analgsico y un hipnosedante).
Como se ve el panorama llega a ser muy complejo. Las investigaciones y las
regulaciones se dirigen al medicamento y no al problema, la falta de educacin y
capacitacin a los mdicos por parte de las agencias reguladoras e
independientes permite que estos espacios sean ocupados por la misma industria
farmacutica, la cual promoviendo la prescripcin y uso de sus productos (sobre
todo los ms nuevos y ms caros) dirige la atencin en contra de los genricos,
argumenta la necesidad de exigirles siempre bioequivalencia, induce la
notificacin de fallas teraputicas y termina presionando a la autoridad reguladora
para que tome acciones al respecto, influyendo al final en los criterios de
seleccin, prescripcin y adquisicin de los medicamentos en los sistemas de
salud.

11

IV. LA SEDACION EN LA GASTROSCOPIA

La endoscopa gastroduodenal o gastroscopa es un procedimiento
intervensionista mdico, bastante rpido y bastante seguro. Es muy utilizado en la
prctica mdica, con fines de diagnstico y de tratamiento. Aunque puede ser
hecho con el paciente en estado conciente, por las caractersticas con las cuales
se realiza puede resultar bastante molesto para el paciente y si el mismo est muy
agitado puede complicarse el procedimiento.
La gastroscopa puede causar en el paciente ansiedad, sentimientos de
vulnerabilidad, vergenza y disconfort o incomodidad (7). Los temores y
preocupaciones que el paciente experimenta y que se encuentran asociados con
el procedimiento reducen la adherencia y aceptacin del paciente (7,8). Esta serie
de sentimientos pueden afectar la facilidad del procedimiento y complicar la
misma. Adems se ha visto que la ansiedad, el disconfort y el dolor estn
interrelacionados entre s, lo que complica ms la ejecucin de la gastroscopa (9).
Para evitar estas situaciones, reducir la ansiedad del paciente y sus
preocupaciones antes del procedimiento y entonces poder mejorar la realizacin
de la gastroscopa, se ha empleado desde hace muchos aos la sedacin
conciente, ms correctamente denominada como sedacin/analgesia moderada.
A este nivel de sedacin el paciente tiene un alivio en su ansiedad y dolor, junto
con un nivel alterado del estado de conciencia pero con conservacin de la
capacidad para responder a comandos verbales o estmulos tctiles y mantener
las funciones ventilatorias y cardacas (10).
Existen sin embargo factores que pueden influir en la sedacin conciente, tales
como los vistos en un estudio de 300 pacientes, siendo el alto nivel de ansiedad
previo (ms encontrado en mujeres), la edad ms joven y la falta de experiencias
anteriores al mismo procedimiento, los que ms condicionan estados de dolor y
alerta y demandan mayores dosis del medicamento sedante (11).
En lugar de la sedacin conciente, entre las opciones no farmacolgicas antes del
procedimiento se ha probado la relajacin con msica (12), la acupuntura (13, 14),
los materiales educativos (15), la hipnosis (16) y la presencia de un familiar
durante el procedimiento (17). Todas estas han tenido distintos resultados, muchas
veces sin ser diferentes estadsticamente que el uso de medicamentos sedantes,
pero siendo estos ms preferidos por mdicos y pacientes. En los ensayos clnicos
a veces incluso los pacientes no consintieron ser asignados a la alternativa distinta
al medicamento sedante (14).
Entre los medicamentos que se han probado para realizar la sedacin conciente y
que son de ms uso estn los de accin corta como el midazolam, fentanilo y
propofol (18). Estos frmacos proveen una rpida sedacin y una corta duracin
de accin que permite a los pacientes retornar rpidamente a una condicin
normal. De estos medicamentos el ms empleado ha sido comnmente el
midazolam, un tipo de benzodiacepina de accin corta. El diazepam tendra una
12

eficacia comparable y un menor costo (19), pero no suele ser muy usado por los
mdicos.
En otros estudios clnicos, opioides como el fentanilo y la meperidina han tenido
eficacia similar para proveer analgesia y sedacin (20). Comparado con la
meperidina, el fentanilo tiene una rpida accin y eliminacin, y reduce la
incidencia de nuseas. La combinacin de benzodiacepina y opiode es
frecuentemente usado, especialmente en procedimientos largos, sin embargo,
tales combinaciones pueden incrementar el riesgo de desaturacin y
complicaciones cardiorespiratorias.
ltimamente el propofol, un anestsico con efectos similares a los que se
consigue con barbitricos intravenosos pero con recuperacin ms rpida, ha sido
bastante considerado respecto a la posibilidad de su administracin por el mismo
gastroenterlogo que realiza la gastroscopa y no solo por un anestesilogo (21).
Y hace poco se estudi la eficacia de la melatonina, misma que se asoci con
ansiolisis y sedacin sin desmejoras psicomotoras postoperatorias (22).
Aunque la gastroscopa es un procedimiento seguro, las medicaciones usadas
para la sedacin no estn libres de efectos indeseados (23). Marriott y
colaboradores (24) estudiaron 117 pacientes sometidos a sedacin conciente bajo
un protocolo establecido y detectaron que los eventos adversos ocurren en el 35%
(CI 95%= 27-44%) de los pacientes, aunque no todos luego requieren un
tratamiento especfico. Entre los cuadros encontrados predominaron la agitacin
(17.1%), hipotensin (12.8%) y la hipoxemia (2.6%) asociada (24).
Por eso los principales criterios para valorar la sedacin conciente son la
satisfaccin y confort del paciente, la corta duracin de la misma, la amnesia y
sobre todas estas la seguridad del paciente (9).
Los agentes utilizados para la sedacin y analgesia durante la gastroscopa tienen
propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas complejas. Conocer estas
caractersticas es necesario para determinar el frmaco adecuado y la dosis
especfica que el paciente necesita. Cuando se emplea un rgimen de dosificacin
con estos medicamentos, la edad, la funcin del rin e hgado y las medicaciones
concomitantes que pueden interferir con las vas de metabolizacin y eliminacin
deben ser consideradas por el mdico (18).
Los riesgos de complicaciones cardiovasculares estn sujetas a las condiciones
del paciente y al proceso endoscpico ejecutado. Pacientes ancianos con
problemas mdicos concomitantes, incluyendo enfermedad cardiovascular,
pulmonar, renal, heptica, metablica, desordenes neurolgicos y obesidad
mrbida pueden incrementar el riesgo de sedacin. Estos pacientes pueden
requerir un monitoreo ms intensivo durante el proceso endoscpico. El riesgo de
sobresedacin es mayor en aquellos pacientes que ya estn bajo tratamiento con
medicamentos sedantes, ansiolticos u opioides.
Durante la prctica mdica luego del proceso endoscpico, los pacientes son
observados por si hacen efectos adversos tanto de la instrumentacin o de la
13

sedacin. El tiempo de duracin de la observacin depende del riesgo observado

en el paciente. El paciente puede ser dado de alta de la unidad de endoscopa o
de la sala de recuperacin una vez que los signos vitales estn estables y el
paciente haya recobrado un nivel de conciencia adecuado. A pesar del recobro
aparentemente apropiado, es bien reconocido que los pacientes pueden tener un
perodo prolongado de amnesia y/o juicio inapropiado y disminucin de los reflejos
luego de la administracin intravenosa de medicamentos para inducir sedacin.
Entonces, aunque la endoscopa de esfago y estomago es posible de hacerla sin
sedacin intravenosa, en los estudios se ha visto que los pacientes prefieren la
sedacin y que su uso mejora la tolerancia al procedimiento (9,25). Quiz por eso
la sedacin conciente con benzodiacepinas es todava el mtodo ms
ampliamente utilizado (26). Sin embargo el papel de la sedacin en la
gastroscopa no est muy bien definido y su uso vara de pas en pas, como por
ejemplo del 98% en los USA, mucho menos en Europa y bastante infrecuente en
Asia y Amrica del Sur (27).
De la gastroscopa tambin se ha informado que las unidades de endoscopa se
ven cada vez ms presionadas a realizar ms procedimientos, reducir los costos y
alcanzar mayor rotacin en los pacientes atendidos con menos permanencia en la
unidad durante la recuperacin (9). Pero segn la evidencia, durante la prctica
mdica algunas veces el nivel de sedacin alcanzado es mayor al recomendado
en las guidelines (24), algunos endoscopistas estn utilizando dosis de midazolam
y combinaciones con petidina ms altas a las recomendadas, especialmente en
los pacientes ancianos, y que todava ocurren muertes relacionadas con la
sedacin (9). Incluso por lo que ahora en los estudios se ha probado el uso de
propofol por un mdico no anestesilogo, se plantea que esto requerir de
mejoras en las normas para manejo adecuado de la va area.

14

V. FARMACOLOGA PRINCIPAL DEL MIDAZOLAM

El midazolam es una benzodiacepina de accin corta que se liga al receptor
benzodiacepnico esteroespecfico sobre el sitio GABA neuroespecfico con el
sistema nervioso central, incluyendo el sistema lmbico y la formacin reticular. El
incremento del efecto inhibitorio de GABA sobre la excitabilidad neuronal se da por
el incremento de la permeabilidad de la membrana neuronal a iones cloro. Estos
cambios en iones cloro resulta en hiperpolarizacin (con menor estado excitable) y
estabilizacin (28,29,30).
La accin farmacolgica del Midazolam se caracteriza por producir un efecto
rpido y de corta duracin debido a su rpido metabolismo. Tiene un efecto
inductor del sueo y sedante muy rpidos, con intensidad pronunciada. Tambin
ejerce un efecto ansioltico, anticonvulsivante y relajante muscular (29,30). Su
administracin intramuscular o intravenosa induce amnesia antergrada
(incidencia mayor al 50%) de corta duracin (10). En la Tabla No.2 se exponen las
caractersticas farmacocinticas principales del midazolam (10,30,31,32).
Tabla No.2- Caractersticas farmacocinticas principales del midazolam.
Absorcin
Curva de
concentracin
plasmtica
Distribucin
Volumen de
distribucin
Unin a protenas
Vida media

Rpida y completa a partir del tejido muscular. La

biodisponibilidad sobrepasa el 90%. Administrado por va
oral la biodisponibilidad es del 44%.
La concentracin plasmtica mxima se obtiene en unos 30
minutos luego de la administracin intramuscular.
Administrado intravenosamente la curva muestra una o dos
fases distintas de distribucin.
Paso lento y reducido al lquido cefalorraqudeo. Atraviesa
lentamente la placenta y penetra en circulacin fetal.
1 a 2.5 L/Kg (o 77L/70Kg)

95% principalmente a albmina.

1.8 a 3 horas en voluntarios sanos.
Puede alargarse hasta 3 veces en pacientes ancianos y
quirrgicos, y hasta 6 veces cuando se usa en infusin para
sedacin prolongada.
Metabolizacin
Extraccin heptica del 40% a 50%.
Es hidroxilado por la enzima CYP3A4.
Principal metabolito Alfa-hidroximidazolam,
farmacolgicamente
activo.
Contribuye en un 10% a los efectos de la dosis intravenosa.
Eliminacin
Menos del 1% de la dosis se recupera en orina en forma
inalterada. El 60% a 80% de la dosis es excretada en la
orina como conjugado glucornido-alfa-hidroximidazolam.
Fuente: Katzung, Basic & Clinical Pharmacology, 1995. Reves et al, Midazolam:
pharmacology and use, 1985.
Heizmann et al. Pharmacokinetics and
bioavailability of midazolam in man, 1983. Allonen et al. Midazolam kinetics. 1981.

15

La falla en la sedacin adecuada con midazolam parece tener mecanismos

multifacticos. La heterogeneidad del complejo del receptor GABA(A) y de las
alteraciones por las que este complejo puede atravesar, pueden explicar
funcionalmente, hasta algn grado, la diversidad en los resultados fisiolgicos y
farmacolgicos (29).
Otros factores responsables en la diversidad de la respuesta pueden incluir
medicaciones concomitantes, edad del paciente, enfermedades concurrentes (del
hgado, rinn), el estatus general de salud, el uso del alcohol, el fumar y el estatus
hormonal (33).
Cuatro mecanismos por los que posiblemente puede fallar la sedacin con el uso
de Midazolam son:

Variacin y alteracin en la estructura, nmero y funcin del receptor.

Alteracin en la concentracin de medicamento que llega al receptor.
Variacin en la concentracin de un ligando en un receptor endgeno.
Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor.

Del midazolam se han reportado los siguientes efectos adversos ms comunes:

hipo, nusea, vmito, espasmo larngeo, disnea, alucinaciones, mareo, ataxia,
movimientos involuntarios. Tambin produce baja de la presin arterial, baja
saturacin de oxgeno y cambios en el ritmo cardaco y respiratorio (28,29,30).
Con una sobredosificacin puede ocurrir depresin ventilatoria, apnea, arreflexia,
arresto respiratorio y o cardaco (usualmente en combinacin con frmacos
depresores del sistema nervioso central) y episodios hipotensivos severos (30).
Como el midazolam es metabolizado a un metabolito activo llamado alfahidroximidazolam, mismo que se acumula en caso de insuficiencia renal aguda, en
este tipo de pacientes puede ocurrir fcilmente una sedacin ms prolongada de
los esperado (31,34).
Los efectos del midazolam se potencializan y as llevan a efectos indeseados, por
interacciones con medicamentos inhibidores de la enzima CYP3A4 del citocromo
P450, como es el caso del ketoconazol o de intraconazol, mismos que dan lugar a
un incremento del rea bajo la curva del midazolam en 10 a 15 veces y a un
incremento de las concentraciones plasmticas en fase de equilibrio de 3 a 4
veces (35,36).
Las principales contraindicacines de uso del midazolam y las interacciones
farmacolgicas con otros medicamentos (29,30,36,37), se exponen en la siguiente
tabla:

16

Tabla No.3- Contraindicaciones, precauciones de uso e interacciones

farmacolgicas del midazolam.
Contraindicaciones y precauciones
Interacciones
de uso.
Hipersensibilidad al midazolam o a las Potencializan la accin sedante central
benzodiacepinas.
entre si:
Miastenia grave.
Neurolpticos, tranquilizantes,
antidepresivos, hipnoinductores,
analgsicos y anestsicos.
Enfermedad
pulmonar
obstructiva Retarda o disminuye su metabolizacin
crnica, disfuncin renal o heptica, y eliminacin, el uso concomitante de
insuficiencia cardaca congestiva, shock inhibidores del CYP3A4:
o coma.
Glaucoma
de
ngulo
estrecho, Cimetidina, eritromicina, claritromicina,
glaucoma de ngulo abierto no tratado. diltiacem, verapamilo, gestodeno, jugo
de pomelo, itraconazol, ketoconazol,
fluconazol, amiodarona, mibefradilo,
ritonavir, indinavir, troleandomicina.
Intoxicacin alcohlica aguda con Puede aumentarse la metabolizacin
depresin de signos vitales.
por induccin del CYP3A4:
Desbalance severo hidro-electroltico.
Barbitricos, fenitona, carbamacepina,
dexametasona, troglitazona y
rifampicina.
Primer trimestre de embarazo.
Fuente: Dundee et al. Clinical pharmacology of dormicum and anexale, 1988.
Reves et al. Midazolam pharmacology and use anesthesiology, 1985. Annimo,
Drug interactions Med Lett Ther, 1999. Shenfield, The cytochrome P450 system
and adverse drug interactios. Elaboracin: Autor.
El uso del midazolam es preferentemente intravenoso o intramuscular, siendo
contraindicado su administracin por va epidural e intratecal. En la administracin
intravenosa se recomienda que esta se practique lentamente (unos 2.5 mg en 10
segundos para la induccin de la anestesia y 1 mg en 30 segundos para la
sedacin conciente). El efecto se instaura unos 2 minutos contados desde el
comienzo de la inyeccin (29,30). Las principales indicaciones y forma de uso del
midazolam constan en el siguiente cuadro:

17

Tabla No.4- Indicaciones y forma de uso del midazolam.

Indicacin
Premedicacin quirrgica

Induccin y mantenimiento
de la anestesia, en adultos,
por inyeccin intravenosa.

Induccin y mantenimiento
de la anestesia, en adultos,
por
infusin
intravenosa
contnua.

Ataranalgesia, en nios, por

administracin intramuscular.

Sedacin
conciente
intravenosa,
para
intervenciones diagnsticas o
quirrgicas y procedimientos
endoscpicos, bajo anestesia
local.

Sedacin intravenosa a largo

plazo
en
unidades
de
cuidado intensivo.

Forma de administracin
Sedacin del estado de conciencia, 30
minutos antes de inducir la anestesia.
Dosis en adultos (0.07 a 0.1 mg/Kg) IM,
segn edad y clnica del paciente. Dosis
habitual 5 mg.
Dosis en nios (0.08 a 0.20 mg/Kg) IM. Por
va rectal en solucin (0.3 a 0.5 mg).
Dosis en ancianos (0.025 a 0.05 mg/kg) IM.
Para induccin y por va IV en adultos
premedicados menores de 60 aos, 0.15 a 2
mg/Kg sin necesitar usualmente ms de15
mg.
Para mantenimiento y por IV se inyectan
otras dosis reducidas para mantener el nivel
de inconciencia deseado.
Puede usarse en combinacin con ketamina
(0.03 a 0.1 mg/Kg/hora).
Dosis menores se requieren para pacientes
en riesgo, ancianos y enfermos debilitados.
Midazolam
(0.15
a
0.20
mg/kg
intramuscular) en combinacin con ketamina
intramuscular.
Se consigue sueo profundo de 2 a 3
minutos.
Dosis inicial: 2.5 mg IV unos 5 a 10 minutos
antes de comenzar la intervencin.
Dosis complementarias: 1 mg segn
necesidad.
No suele necesitarse ms de un total de 5
mg para conseguir el nivel de sedacin
deseado.
En pacientes muy enfermos, de edad
avanzada o estado precario, ha de reducirse
la dosis inicial a 1 o 1.5 mg y no suele
necesitarse ms de unos 3.5 mg en total.
Dosificacin individual hasta conseguir la
sedacin deseada en funcin de las
necesidades clnicas, estado general, edad
y medicacin concomitante.
Dosis
inicial:
0.03
mg/Kg.
Dosis
18

mantenimiento: 0.03 a 0.2 mg/Kg/h.

La dosis inicial debe reducirse o no darse en
caso de hipovolemia, vasoconstriccin o
hipotermia.
Fuente: Dundee et al. Midazolam: a review of its pharmacological properties and
therapeutic use, 1984. Reves et al. Midazolam: pharmacology and use, 1985.
Elaboracin: Autor.
Como se ve, las indicaciones del midazolam son varias, pero se debe tener muy
en cuenta las contraindicaciones y precauciones que tambin conlleva, a fin de
evitar complicaciones en el paciente, especialmente las relacionadas con
sobredosificaciones.
Los efectos de la sobredosis con midazolam (y otras benzodiacepinas) pueden ser
controlados con flumazenil. El flumazenil es una imidazobenzodiacepina que
bloquea los efectos centrales de las benzodiacepinas por interaccin competitiva a
nivel del receptor (10,28). Por lo tanto es un antagonista de las benzodiacepinas
indicado para revertir los efectos centrales (la sedacin, debilitacin de la
memoria, disminucin de actividad psicomotora y depresin ventilatoria) de estos
medicamentos (38,39).
Generalmente el flumazenil se utiliza a una dosis entre 0.2 a 3 mg administrados
intravenosamente y si no se obtiene un nivel adecuado de conciencia a los 30
segundos, debe administrarse otra dosis de 0.3 mg a 0.5 mg a intervalos de 1
minuto, hasta un mximo de 3 mg. Ocasionalmente, algunos pacientes requieren
una dosis total de 5 mg y si a la misma no responden luego de 5 minutos, lo ms
probable es que la causa de la sedacin no sea una benzodiacepina (28).
El empleo rutinario de flumazenil luego de la sedacin para gastroscopa, ha sido
estudiado encontrndose que determina un menor tiempo de recuperacin de los
pacientes pero sin reducir todos los costos asociados (38,39).

19

VI. EL MIDAZOLAM EN LA SEDACION PARA LA GASTROSCOPIA

Como se haba dicho, la gastroscopa puede ser hecha sin sedacin intravenosa
pero la evidencia sugiere que la mayora de los pacientes y endoscopistas
prefieren usar algn tipo de premedicacin. El midazolam es muy utilizado para la
sedacin conciente en gastroscopa de adultos (40) y nios (41). Su eficacia
tambin se ha probado en la sedacin para otros tipos de endoscopas como la
broncoscopa (42,43).
Para el uso del midazolam en la sedacin conciente, el fabricante ha indicado que
unos 5 a 10 minutos antes de comenzar el procedimiento se administra por va
intravenosa una dosis de inicio de hasta 2.5 mg (mnimo 0.5 mg), dada lentamente
en un tiempo mnimo de dos minutos (o sea casi pasando 1 mg en 30 segundos).
De ser necesario, se realiza titulacin con dosis complementarias de 1 mg que se
repiten en su administracin cada 2 o 3 minutos hasta tener el efecto de nivel de
sedacin conciente deseado. La dosis total generalmente llega a ser de entre 2.5
mg a 5 mg.
En pacientes viejos, en los muy enfermos y cuando se usan otros depresores del
sistema nervioso central pueden ser necesarias incluso dosis menores, estando
incluso recomendado por el fabricante que se reduzca la dosis inicial a 1 o 1.5 mg,
con lo que no suele necesitarse ms de unos 3.5 mg en total.
Pero aunque estas son las dosis recomendadas, en muchas de las
investigaciones clnicas ltimamente hechas se emplea una dosis total basada en
el peso del paciente (mg/Kg), lo cual resultara ms adecuado y luego de la
administracin inicial segn la respuesta en algunos estudios se ha titulado la
dosis repitiendo las administraciones hasta alcanzar la sedacin. En muy pocos
ensayos se ha usado pauta fija como la antes dicha (22,44,45).
Adems los resultados de otros estudios han indicado que en la prctica comn de
endoscopas las dosis totales pueden fluctuar entre 1mg y 20 mg (promedio
general de 6 mg) de midazolam y otras veces se llega a usar dosis demasiado
elevadas de midazolam en ciertos grupos de pacientes (46).
Campo y colaboradores llegaron a comparar en un estudio doble ciego y
controlado con placebo la eficacia de dos dosis de midazolam (0.03 mg/Kg vs 0.07
mg/Kg de peso) y los resultados obtenidos indicaron que usando la dosis ms baja
los pacientes eran dados de alta antes (29.3 14.4 minutos vs 43.1 12.4
minutos), tienen menor inconveniencia postsedativa y sufren de menos episodios
de desaturacin de oxgeno. Concluyeron entonces que las dosis bajas de
midazolam tambin son adecuadas y seguras en la gastroscopa (47).
Esta dosis de administracin segn el peso del paciente y que se ha usado en los
ensayos clnicos se muestra en la siguiente tabla a manera de ejemplo:

20

Tabla No.5- Ejemplo de cmo en los ensayos clnicos ms recientes se han

calculado las dosis para administrar el midazolam para sedacin en
endoscopa.
Investigador

Nmero de
pacientes
Trevisani (2004)
226
Toyota (2004)
45
Acil (2004)
66
Verhage (2003)
257
Martnez (2002)
154
Yazawa (2002)
8
Terruzzi (2001)
249
Christe (2000)
65
Naguib (2000)
84
Campo (2000)
60
Fredman (1999)
90
Fisher (1998)
100
Elaborada por el Autor.

Dosis (mxima) utilizada en el

grupo midazolam
0.035 mg/kg
0.04 mg/Kg vs 0.08 mg/Kg
15 mg
0.2 mg/Kg
0.5 mg/kg
0.1 mg/kg
0.07 mg/kg
0.03 mg/kg
0.2 mg/kg
0.03 mg/kg vs 0.07 mg/kg
0.5 vs 2 mg
3 mg vs 5 mg

Sobre los resultados obtenidos en los estudios hechos para evaluar la eficacia del
midazolam se puede decir que en general se ha encontrado que la administracin
rutinaria de midazolam mejora la tolerancia del paciente a este procedimiento
gastroscpico, por lo que tanto mdicos como pacientes prefieren emplear la
sedacin conciente y no solamente la anestesia local farngea.
En un estudio hecho contra placebo, tuvo como resultado que los pacientes que
reciben midazolam tienen mejor tolerancia a la introduccin del gastroscopio (47).
Este resultado fue ratificado por otro trabajo tambin contra placebo, donde segn
los resultados obtenidos en escala visual la tolerancia para la introduccin del
endoscopio y la tolerancia para el procedimiento total fueron mejores con
midazolam de forma estadstica. Pero no hubo diferencia en la cooperacin del
paciente durante el procedimiento y tampoco hubo diferencias en el tiempo que
tarda la introduccin total del endoscopio, el tiempo total del procedimiento y en el
deseo del paciente a volver a someterse a otro procedimiento en las mismas
condiciones (25).
Por otra parte, otro estudio mostr que los endoscopstas encontraron ms difcil
hacer la endoscopa en los pacientes sedados y que la administracin de lidocana
tpica no mejora la tolerancia del paciente, pero hace la endoscopa tcnicamente
ms fcil en comparacin con los pacientes que recibieron midazolam sin
anestesia tpica (48).
Algo parecido se vi en el estudio de Fisher y colaboradores, donde a todos los
pacientes se administr anestesia orofarngea con spray de lidocana, y en el
grupo midazolam (usado en dos dosis: 5 mg para los menores de 65 aos y 3 mg
para los mayores de 65 aos) existi un mayor confort durante el procedimiento,
21

pero tambin en el grupo placebo los pacientes toleraron bien la gastroscopa (45).
Los autores concluyeron que evitando la sedacin la endoscopa puede hacerse
ms rpida y ms fcil, sin aumento de las dificultades tcnicas o eventos
adversos.
Para la sedacin-conciente tambin se ha comparado si la combinacin opioide
con benzodiacepina es mejor que solo la benzodiacepina. Un ensayo clnico
controlado mostr que la adicin de meperidina al midazolam en la gastroscopa
no aade ningn beneficio desde el punto de vista del paciente, pero la
combinacin era preferida por el endoscopista (49). En un estudio de las
endoscopas hechas a nios se obtuvo que el midazolam y el diazepam aadidos
a la meperidina, tienen resultados comparables pero el costo del midazolam es
ms alto (19).
Comparando el midazolam con alternativas no farmacolgicas, un nmero de 226
pacientes fueron asignados a cuatro grupos distintos de tratamiento. La
gastroscopa fue bien tolerada en los que recibieron midazolam (80.7%), ms que
en los que contaron con un familiar que los acompae durante el procedimiento
(58.6%), tuvieron informacin adicional por videotape (50%) y los que solo fueron
administrados anestesia farngea (43.5%). En este estudio, la evaluacin que dio
el endoscopista tambin favoreci a la sedacin con midazolam (26).
Pero durante la sedacin conciente con midazolam tambin ocurren algunos
efectos indeseados como resultados negativos. Cuando en los pacientes hay
presencia de altos niveles de ansiedad previa, se llega a requerir ms dosis del
medicamento y aumenta la probabilidad de complicaciones relacionadas (7).
Marriott y colaboradores estudiaron 117 pacientes sometidos a sedacin conciente
bajo un protocolo establecido y detectaron que los eventos adversos ocurren en el
35% (CI 95%= 27-44%) de los pacientes, sobre todo agitacin (17.1%),
hipotensin (12.8%) y la hipoxemia (2.6%) asociada (24).
La hipotensin suele deberse al efecto de vasodilatacin promovido por el
midazolam, lo que tambin conduce a afectar la redistribucin centro-perifrica del
calor corporal durante las intervenciones, dando hipotermia perioperatoria como
otro efecto indeseado (50).
La hipoventilacin es una consecuencia de la sedacin intravenosa profunda y es
la causa ms frecuente de paro cardaco durante la gastroscopa. El estrs
hemodinmico en respuesta a la insercin y manipulacin del endoscopio puede
contribuir a la isquemia miocardio (51). El riesgo de cuadros cardacos durante la
gastroscopa no se disminuye con la sedacin conciente con midazolam, pues los
estudios han mostrado que el medicamento no reduce el estrs cardaco durante
el procedimiento (52).
Aunque en otros estudios se ha informado que la sedacin con midazolam y
propofol puede dar cierta proteccin al estrs cardaco, la misma sedacin puede
contribuir a que ocurra una hipoxemia (51). En los pacientes viejos, la hipoxemia
causada por el midazolam llega a ser del 44% y en un estudio el riesgo
22

encontrado de hipoxemia fue de tres veces ms (OR=3.5) con el uso del

medicamento (53). Tambin se ha informado que el midazolam prolonga los
cuidados postanestsicos en los pacientes ancianos (44).
Finalmente en algunas ocasiones incluso usando dosis teraputicas del
medicamento los pacientes presentan estados profundos de sedacin, ubicndose
en el grado 6 de sedacin en la escala de Ramsay (54), esto debido a que la
edad, el sexo, la obesidad y el estado de la funcin heptica y renal, modifican el
comportamiento farmacolgico del midazolam en el organismo (18,55).

23

VII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACION

En Panam todo lo que tiene que ver con el medicamento est regulado a travs
de la Ley No.1 del 10 de enero de 2001. Mediante esta ley tambin se crea el
Departamento de Farmacovigilancia dentro de la Direccin Nacional de Farmacia
y Drogas.
El Departamento de Farmacovigilancia es el encargado de evaluar y tomar
decisiones sobre sospechas de reacciones adversas, fallas teraputicas y fallas
farmacuticas. Para su trabajo cuenta con dos farmacuticos, una secretaria y una
asistente. El sistema no cuenta con informacin cientfica suficiente y no posee
acceso a las mejores bases de datos. A la fecha se ha encargado de la divulgacin
de los diferentes programas y actividades del mismo.
Las sospechas de fallas recibidas en el centro de Farmacovigilancia se notifican a
su vez al Departamento de Control de Calidad, que se encarga de hacer los
muestreos y los trmites para realizar un control de calidad postregistro, el que a
su vez es hecho por el Instituto de Anlisis de la Universidad de Panam. Luego el
Instituto de Anlisis enva el reporte como favorable o no, y en base a esto se
toman las distintas acciones necesarias. Estas tareas pueden tardar hasta meses.
En la prctica no existe una buena coordinacin entre el reporte de sospechas de
fallas y el seguimiento del control de calidad y otras acciones, como supervisin de
los almacenamientos, las buenas prcticas de manufactura.
Por otro lado el Instituto Oncolgico Nacional (ION) es un hospital de tercer nivel
de atencin donde se atienden patologas oncolgicas en pacientes mayores de
15 aos. Su estructura es manejada con recursos de la Caja de Seguro Social
(CSS), el Ministerio de Salud (MINSA) y donaciones de organizaciones no
gubernamentales (ONGs) a travs de una administracin conocida como
Patronato del ION. En el ION los medicamentos que se usan en su mayora son
adquiridos por compras hechas en la CSS y luego distribuidas al ION. La CSS
hace las compras de medicamentos que tienen Registro Sanitario dado por la
Direccin Nacional de Farmacia y Drogas, y estas compras son por licitaciones
pblicas en donde predomina el factor costo.
En el centro de Farmacovigilancia se recibieron varios reportes de sospecha de
falla teraputica ocurridos con el uso de midazolam genrico (del laboratorio
Hamelhn Pharmaceutical de Alemania) y que provenan en especial del Instituto
Oncolgico Nacional. Durante ese tiempo, los representantes del laboratorio
productor del midazolam original (Dormicum ) visitan varias veces y en cierta
forma presionan para que se revise la calidad del genrico. Hasta la fecha se han
dado 15 reportes de sospechas de falla con midazolam.
Las principales observaciones que motivan los reportes de sospechas de falla
teraputica recibidos son:

24

 Impresin de tener menor potencia, ya que los pacientes necesitan dosis

superiores a las habituales para obtener un nivel de sedacin dado,
determinado clnicamente segn la escala semicuantitativa de Ramsey.
La fase de latencia con este producto es mayor, lo que probablemente
causa una dosificacin mayor, ya que al no mostrar efecto conlleva a
administrar dosis superiores, lo que influye en la duracin del efecto clnico.
Tiene una duracin de efecto clnico mayor que el original, lo que hace que
procedimientos leves realizados con premedicacin con esta droga
permanezcan ms tiempo en la sala de recuperacin de anestesia.
En nuestro caso particular, el midazolam es una droga utilizada con diferentes
propsitos segn el rea mdica en el que se requiera (anestesia, sedacin
conciente, sedacin profunda). Por lo que la primera cuestin que se plantea es si
es cierto que existe una falta de eficacia del medicamento genrico durante la
prctica habitual en el ION o si los reportes recibidos en el Centro de
Farmacovigilancia solamente obedeceran a una especie de notificacin selectiva
en contra del producto genrico.
De ser ciertas estas fallas teraputicas pueden conducir a otros problemas tales
como: repercusin econmica (aumento del costo del tratamiento) y operativas
(ajustes de protocolos de tratamiento, consideraciones segn el producto que est
en ese momento en el depsito y en los servicios quirrgicos). Ante la sospecha
de que exista una falla teraputica y para tratar de encontrar las causas
relacionadas, solo nos queda una opcin: investigar, documentar el problema y
generar posibles soluciones al mismo.
Los efectos adversos del midazolam son ampliamente conocidos; sin embargo
hasta ahora no se ha reportado un incremento de stos reportes. Tampoco se
conoce si hay un mal uso del producto en el ION o si estn dndose casos de
empleo excesivo en las dosis, algo importante pues si llega a darse una
sobredosificacin tambin ocurre una mayor utilizacin del flumazenil,
medicamento que debe ser manejado con las consideraciones respectivas.
Est claro que podramos conocer los aspectos de manufactura, regulacin y
control de calidad del midazolam genrico en cuestin; no obstante, asumiendo
que la calidad farmacutica es adecuada, quedaba lo referente a la forma de uso
del medicamento, misma que como se revis antes en este documento, puede ser
la razn verdadera de los problemas en el efecto y no un problema de calidad. La
apreciacin ms probable en este caso particular apuntaba a suponer que las
sospechas de falla pueden no ser originadas en la calidad del midazolam
genrico. Nos surgen entonces las preguntas a investigar: Ocurren fallas
teraputicas con el uso del midazolam genrico en el ION en una cantidad
elevada? Y La forma de uso del midazolam en el ION es adecuada o es
condicionante de la supuesta falla teraputica?

25

Entonces el Centro Nacional de Farmacovigilancia motivado por el aumento de

estos reportes, la presin del laboratorio del medicamento original y por la
necesidad de valorar si realmente exista una falla teraputica y si esta poda ser
por un problema en la calidad del medicamento o solamente un problema en el
uso del midazolam, inicia en conjunto con el Programa Universitario de
Farmacovigilancia una aproximacin inicial a travs de un estudio observacional
en el Instituto Oncolgico Nacional, en el cual con una metodologa sencilla se
lograse tener datos que ayudasen a despejar la problemtica existente en ese
momento.
Quizas una de las posibles metodologa sera realizar un ensayo clnico controlado
de original vs genrico, pero las dificultades metodolgicas y las limitaciones de
tiempo y dinero, adems de la necesidad de cuidar el respeto a los principios
ticos, complicaban considerar esta forma de investigar el asunto.
Para llevar a cabo este proyecto de investigacin, se decidi hacerlo en esa
institucin lugar de donde provenan las sospechas y que por su proximidad fsica
con las oficinas del Departamento Nacional de Farmacovigilancia facilitaba la
recoleccin de los datos. Se investigara los efectos que se consiguen con
midazolam usado para sedacin conciente en las gastroscopas, al ser esta una
poblacin de pacientes de fcil acceso y en la que se puede valorar en corto
tiempo el modo de utilizacin y los resultados obtenidos. Antes de iniciar el
proyecto se consult con las autoridades del hospital para el permiso
correspondiente y en coordinacin con el mdico gastroscopista, personal de
enfermera de la sala de recuperacin de anestesia y la participacin directa del
Departamento Nacional de Farmacovigilancia se procedi a la recoleccin de los
datos.
Se desea con este proyecto documentar si verdaderamente existe una falla
teraputica del midazolam genrico utilizado en endoscopa gstrica en el Instituto
Oncolgico Nacional y la forma en que se lo emplea en una de sus indicaciones
teraputicas, logrando que los resultados colaboren con el trabajo del Centro
Nacional de Farmacovigilancia. Si se encuentra falla teraputica en un nmero
elevado de casos y no hay patrones de un mal uso del midazolam, parecera
indicar problemas en el producto y se deber tomar las acciones correspondientes
incluyendo la revisin de la calidad del medicamento. Si no se documenta una falla
teraputica pero si se observan problemas en el uso, mismos que disminuyan el
beneficio o aumenten el riesgo, se deber recomendar correcciones en el manejo
del medicamento en el ION.

26

VIII. OBJETIVOS
General:
Documentar la forma de uso del midazolam genrico y conocer si existen
fallas teraputicas, durante la prctica clnica habitual de gastroscopa en el
Instituto Oncolgico Nacional de Panam.
Especficos:
Describir la forma de uso del midazolam genrico para sedacin conciente
en las gastroscopas del ION.
Determinar si en el ION se realiza una individualizacin del tratamiento con
midazolam usado para sedacin conciente o si ocurren problemas y
patrones de mal uso del medicamento.
Describir los efectos de sedacin conciente obtenidos en los pacientes
sedados con midazolam genrico para la gastroscopa en el ION.
Determinar la dosis total utilizada de midazolam genrico con la que se
logra la sedacin conciente en pacientes sometidos a estudios de
gastroscopa.
Determinar la verdadera existencia de falla teraputica del midazolam
genrico en el servicio de gastroscopa del ION.

27

IX. DISEO Y METODO DEL ESTUDIO

1. Tipo de Estudio:
Estudio farmacoepidemiolgico, observacional, descriptivo de corte transversal, de
tipo cualitativo para estudio de la pauta teraputica en la prctica clnica habitual.
2. Poblacin estudiada y lugar de estudio:
Todos los pacientes que acuden al servicio de Gastroenterologa del Instituto
Oncolgico Nacional para ser sometidos a estudio gastroscpico durante un
perodo de 30 das (Junio a Julio de 2004) y que requieran el uso de midazolam
para obtener una sedacin conciente previo al procedimiento.
3. Criterios de Inclusin
Pacientes de ambos sexos que acuden al Instituto Oncolgico Nacional
entre Junio y Julio de 2004.
Pacientes mayores de 15 aos.
Pacientes que se sometern a gastroscopa para diagnstico o tratamiento.
Pacientes realizados gastroscopa entre las 8 am y 11 am.
Pacientes que reciban sedacin conciente previa la gastroscopa.
Pacientes a los que se utiliz midazolam genrico para lograr sedacin
conciente.
Pacientes con o sin antecedentes previos de otras gastroscopas.
4. Criterios de Exclusin
Pacientes mujeres embarazadas o en perodo de lactancia, aunque sean
sometidas a gastroscopa con sedacin conciente no ser estudiadas.
Pacientes en quienes se administr midazolam de marca para la sedacin
conciente.
Pacientes sin historia clnica lo que impide recolectar datos del estudio.
5. Muestra
La poblacin en estudio es seleccionada a travs de muestreo de tipo no
probabilstico mediante reclutamiento consecutivo. Por lo tanto se incluyen todos
los pacientes que cumplen los criterios de inclusin durante el perodo de estudio.
6. Operacionalizacin de las Variables
Se registran variables sobre los pacientes, la forma de uso del midazolam y los
efectos que se obtienen con la administracin del producto.

28

Las variables de resultado principales para estudiar la forma de uso del midazolam
son: individualizacin del tratamiento, dosis estimada a administrar, dosis prescrita
y administrada, plan teraputico global y patrones de mal uso.
Las variables de resultado principales para estudiar los efectos del midazolam
administrado a los pacientes son: nivel de sedacin que se alcanza, tiempo para
lograr sedacin conciente, tiempo para despertar y recuperar estado de
conciencia, y reacciones adversas.
Las variables de resultados principales y las secundarias se definen y
operacionalizan de la siguiente manera:
Cdigo de paciente: Es el nmero asignado consecutivamente a cada
paciente estudiado.
Edad: Se expresar el nmero de aos cumplidos del paciente. Tambin se
diferenciar entre mayores y menores de 60 aos.
Sexo: Masculino o Femenino.
Peso: Se registrar en kilogramos, anotndose tal como conste en la
historia clnica del paciente. A los pacientes que por su condicin
enfermera no les ha pesado no se les realizar esta medicin.
Diagnstico/motivo de gastroscopa: Se considerar el diagnstico del
paciente o en su lugar la impresin diagnstica que motiva la gastroscopa,
anotndose tal como conste en la hoja de solicitud del procedimiento de la
historia clnica.
Medicamentos concurrentes: Se anotarn aquellos que consten en la
historia clnica o en su ausencia los que refiera el paciente.
Presencia de posibles contraindicaciones, precauciones de uso o
interacciones: Se calificar como positivo o negativo conforme la revisin
del diagnstico/motivo de gastroscopia y el consumo de medicamentos
(aquellos que potencien efectos del midazolam por accin en el SNC o
porque inhiban al CYP3A4, interacciones de tipo farmacodinmica y
farmacocintica correspondientemente).
Nivel de ansiedad previo: Es aquel que presenta el paciente antes de
realizarse la gastroscopa. Se registrar si el mdico endoscopista lo valora
antes del procedimiento.
Dosis mnima estimada de midazolam: Se calculara segn el peso del
paciente para 0.03 mg/Kg, siendo la mnima que se espera el mdico
prescriba al paciente.
Dosis mxima estimada de midazolam: Se calculara segn el peso del
paciente para 0.07 mg/Kg, siendo la mxima que se espera el mdico
prescriba al paciente.
Individualizacin completa del tratamiento: Se calificar como positivo o
negativo, segn el mdico haya tenido en cuenta la edad, el cuadro clnico
del paciente, los medicamentos concurrentes y el peso, para indicar las
dosis inicial y total a darse de midazolam.
29

 Momento adecuado de la administracin inicial: Es aquel que ocurre

entre 5 a 10 minutos antes de comenzar el procedimiento de gastroscopia.
Dosis inicial de administracin prescrita: Se expresar en miligramos y
es aquella que primero se administra al paciente por la enfermera bajo
indicacin del mdico que hace la gastroscopa.
Dosis inicial ptima: Se calificar como tal cuando la dosis inicial haya
sido calculada segn peso del paciente y a mximo 0.07 mg/Kg.
Dosis inicial aceptable: Se calificar como tal cuando la dosis inicial no
haya sido calculada por peso del paciente pero la cantidad mxima
prescrita de inicio es de 2.5 mg de midazolam.
Va de la administracin adecuada: Se calificar como tal cuando se haya
usado la va intravenosa para administrar el midazolam para sedacin
conciente.
Dosis adicionales de midazolam: Son aquellas que se usan luego de la
dosis inicial, para titulacin y hasta conseguir sedacin conciente.
Dosis adicional adecuada: Se calificar como tal cuando cada dosis
complementaria es de mximo 1 mg.
Intervalo de administracin adecuado: Se calificar como tal cuando el
intervalo de tiempo entre dosis adicionales es de por lo menos 2 minutos.
Nmero de dosis adicionales: Es el total de dosis adicionales
administradas al paciente.
Pauta teraputica adecuada: Cuando el momento y va de la
administracin es adecuado, la dosis inicial es por lo menos aceptable y las
dosis adicionales e intervalos son adecuado.
Uso combinado de opioides: Se calificar como tal cuando adems del
midazolam se haya administrado un opioide para lograr la sedacin del
paciente.
Dosis total administrada: Es la cantidad de midazolam en miligramos que
en total recibe el paciente hasta alcanzar sedacin conciente.
Diferencia entre dosis total prescrita/administrada y dosis mnima
estimada: Se calcular restando el total en mg administrados del total en
mg calculados como dosis mnima. Para los pacientes sin dosis estimada
por falta del peso no se har este clculo.
Diferencia entre dosis total prescrita/administrada y dosis mxima
estimada: Se calcular restando el total en mg administrados del total en
mg calculados como dosis mxima. Para los pacientes sin dosis estimada
por falta del peso no se har este clculo.
Superacin de dosis mxima estimada: Se calificar como positivo o
negativo segn la dosis total prescrita y administrada supere la dosis
mxima calculada por el peso del paciente. Para los pacientes sin dosis
mxima estimada por falta del peso se calificar positivo si la dosis total
administrada es mayor a 5 mg.
Plan teraputico global ptimo: Cuando se ha individualizado el
tratamiento al paciente, la pauta teraputica (dosis, intervalos, va,

30

momento de administracin) es adecuada y no se supera la dosis mxima

estimada.
Plan teraputico global aceptable: Cuando la pauta teraputica es
adecuada y no se supera la dosis mxima estimada.
Plan teraputico global mnimo: Cuando ya solamente la pauta
teraputica es adecuada.
Plan teraputico global incorrecto: Cuando hay errores en la pauta
teraputica por lo que ni siquiera esta es totalmente adecuada, pudiendo
tambin haber superado la dosis mxima estimada, aumentando el riesgo
del paciente.
Nivel de sedacin: Corresponde al estado de sedacin logrado en el
paciente y se anotar segn los valores contemplados en la escala de
Ramsay.
Sedacin Conciente adecuada: Es aquella que se logra con una droga
que induzca depresin del nivel de conciencia en la cual el paciente
responde a orden verbal o a estmulo tctil ligero, calificndose como
adecuada con un valor de 3 o 4 en la escala de Ramsay.
Sedacin insuficiente o ausente: Ser aquella que corresponde a un
valor igual o menor a 2 en la escala de Ramsay. Ser indicador de falla
teraputica sin distinguir si es por causa de mal uso o por mala calidad.
Sobresedacin: Ser aquella que corresponde a un valor de 5 o 6 en la
escala de Ramsay y requiere uso de flumazenil para reversin.
Uso de flumazenil: Se calificar como positivo o negativo segn se emplee
para revertir los efectos del midazolam.
Tiempo para sedacin conciente: Se anotar en segundos y es el tiempo
desde la primera dosis hasta alcanzar la sedacin conciente de mnimo 3
puntos en la escala de valoracin.
Tiempo de gastroscopa: Se anotar en segundos y es el tiempo de
duracin total del procedimiento desde la introduccin hasta el retiro del
endoscopio.
Tiempo para recuperar estado conciente: Se anotar en segundos y es
el tiempo desde que se alcanz la sedacin conciente hasta que el paciente
despierta completamente.
Tiempo de permanencia en la unidad: Se anotar en minutos y es el
tiempo por el cual el paciente permanece en el servicio desde su ingreso
hasta su dada de alta.
Percepcin y satisfaccin del endoscopista: Se anotar en escala de
puntos del 0 al 10 segn la opinin del endoscopista al final del
procedimiento en cuanto al nivel de sedacin alcanzado en el paciente.
Percepcin y satisfaccin de la enfermera: Se anotar en escala de
puntos del 0 al 10 segn la opinin de la enfermera dada
independientemente del mdico y luego del procedimiento.
Reaccin adversa: Efecto clnico adverso que ocurre con el uso de un
medicamento a las dosis habituales de uso. Se registraron aquellas
ocurridas luego del procedimiento.

31

 Hipoxemia: Reaccin adversa asociada al midazolam. Se calificar como

positivo o negativo, segn el valor del oxmetro de pulso, siendo hipoxemia
un valor menor del 90% en la saturacin de oxgeno, por ms de 30
segundos.
Hipotensin arterial: Reaccin adversa asociada al midazolam. Se
calificar como positivo o negativo, segn el valor de la presin arterial,
cuando la presin sistlica sea menor de 90 mmHg o si la presin media es
menor de 60 mmHg.
Problemas en el uso adecuado del midazolam: Son patrones de mal uso
que pueden limitar los beneficios o aumentar el riesgo del medicamento.
Patrn de mal uso que limita beneficio: Cuando el plan teraputico es
incorrecto o mnimo pero solo se ha utilizado midazolam.
Patrn de mal uso que aumenta el riesgo: Cuando el plan teraputico es
incorrecto o mnimo, se ha superado dosis mxima y tambin se ha
asociado el uso de opioides.
Efectividad del medicamento: Probabilidad de obtener el beneficio o
efecto esperado con el uso de un medicamento durante la prctica clnica
habitual. Se considerar una efectividad cuando se logr la sedacin
conciente en el paciente (3 o 4 puntos en la escala de sedacin).
Falla Teraputica: Ausencia de la actividad teraputica comprobada para
la cual fue indicado un producto medicamentoso a dosis determinadas. Se
considerar una falla teraputica cuando no se logr la sedacin conciente
adecuada en el paciente (o sea alcanz solamente 2 puntos o menos en la
escala de sedacin).
Sospecha de falla teraputica por problema de calidad: Se considerar
relacionada con un problema de calidad si ocurre una falta del efecto
deseado y el plan teraputico global fue ptimo o aceptable. Se considerar
solo como dudosa a un problema de calidad si el plan teraputico fue
mnimo.
Sospecha de falla teraputica por problema en el uso: Se considerar
cuando hubo falta del efecto deseado y patrn de mal uso que limita el
beneficio.

32

7. Mtodo del Estudio y Recoleccin de Datos

Para hacer el estudio se cont con el apoyo del Instituto Oncolgico Nacional, en
el que previa revisin de un protocolo se llev la investigacin durante 30 das
consecutivos en el servicio de Gastroenterologa en pacientes que seran
sometidos a gastroscopa entre los meses de junio y julio de 2004. Para este
estudio se dispone de solamente un investigador que se limita a observar y anotar
las condiciones de uso del midazolam administrado para sedacin conciente
previa gastroscopia, durante la prctica habitual en el ION.
En todos los pacientes que acuden para gastroscopa programada y cumplen
criterios de inclusin para ser estudiados, la informacin es captada mediante una
hoja de recoleccin de datos (HRD) y a travs de la historia clnica, observacin
de los sucesos durante la realizacin de la gastroscopa y entrevista con el
endoscopista.
Por la forma de trabajo en el ION las gastroscopas son realizadas entre las 8 am
y 11 am y por un nico mdico endoscopista, mismo que particip en todos los
procedimientos realizados durante este estudio.
Todos los pacientes reciben anestesia local farngea por spray antes del
procedimiento, misma que es administrada por el endoscopista. La administracin
del midazolam por va intravenosa es realizada siempre por la misma y nica
enfermera responsable en la unidad de endoscopas, en una dosis y momento que
es indicado por el endoscopista.
En todos los pacientes se registran datos relativos a su edad, sexo, diagnstico
actual/motivo de la gastroscopa, consumo concurrente de medicamentos. Se
observ si el endoscopista evaluaba de algn modo el estado de ansiedad previo
del paciente. Una medicin de esta condicin por parte del investigador no se
realiz por limitacin de tiempo antes del procedimiento y la condicin acordada
de no interferir con la prctica mdica en el servicio de Gastroenterologa.
De la observacin directa de los hechos y segn lo escrito en la historia clnica, se
registra el momento de administracin del midazolam, dosis inicial, va de
administracin, duracin de la infusin, dosis adicionales e intervalo de
administracin, dosis total administrada para alcanzar la sedacin conciente, uso
combinado de opioides y tipo de opioide.
La medicin del tiempo en alcanzar el efecto deseado de sedacin conciente,
tiempo de duracin de la gastroscopa, tiempo de recuperacin de la sedacin y
tiempo de permanencia en la unidad, lo realiza el investigador empleando un
cronmetro digital manual comn. La medicin de los distintos tipos se inicia a
partir del momento de infusin de la primera dosis de midazolam.

33

Se observa si el endoscopista valora el nivel de sedacin mediante alguna escala.

Adems, durante la gastroscopa el investigador califica el nivel de sedacin
conciente logrado con el empleo de la escala de Ramsay que internacionalmente
es la ms utilizada (54). Esta escala califica la sedacin conciente de la siguiente
forma:
Escala de Sedacin de Ramsay
Nivel / puntos
Descripcin
1
Paciente ansioso y/o agitado. Incontrolable. Ojos abiertos.
2
Paciente cooperador, tranquilo y orientado. Ojos abiertos.
3
Paciente responde a la llamada (rdenes verbales) y a mnimos
estmulos. Ojos cerrados.
4
Paciente dormido, con rpida respuesta a estmulos de luz o
sonido. Ojos cerrados.
5
Paciente dormido, con respuesta lenta a la luz o sonido, responde
slo a estmulos importantes. Ojos cerrados.
6
Paciente inconciente. No hay respuesta a estmulos.
Fuente: Ramsay et al. Controlled sedation with alphaxolone-alphadolone, 1974.
Para aplicar la escala, el investigador observa la condicin del paciente y le llama
por su nombre pidiendo que abra los ojos.
Se registran tambin las reacciones adversas que ocurren durante el proceso de
sedacin/recuperacin de la gastroscopa a causa del midazolam. Para determinar
si ocurre una hipoxemia se verifica la saturacin de oxgeno que marca el oxmetro
de pulso y se registra la necesidad o no de suministrar oxgeno por mascarilla.
Para determinar si aparece una hipotensin se revisa las cifras de presin arterial
medidas y anotadas por la enfermera. Se anotan otras reacciones adversas que
informa la enfermera o el mdico. El tratamiento de estas reacciones lo determina
el mismo endoscopista. El mismo mtodo para recoleccin de datos se sigui
durante todo el perodo de estudio y en todos los pacientes que participaron en el
mismo.
Luego de concluir la gastroscopa, el investigador entrevista al endoscopista y a la
enfermera por separado para evaluar la percepcin y satisfaccin que tienen sobre
el nivel de sedacin alcanzado en el paciente. Se emplea para esta medicin una
escala de 0 a 10 puntos, pidiendo asignen el valor que consideren si 0 puntos
significa que el paciente estaba despierto e intranquilo y 10 puntos que se obtuvo
una excelente sedacin.
Luego de finalizar el registro de datos se revis la HRD de los pacientes
estudiados y mediante el anlisis de la informacin obtenida y observada se
califica conforme las definiciones del protocolo, si el endoscopista realiz una
individualizacin del tratamiento o administr las dosis segn esquema clsico.
Tambin se verifica si fueron adecuadas las dosis administradas, intervalos,
momentos, duracin, etc y se hacen los dems clculos correspondientes.
Conforme las definiciones para las variables se procede a calificar la pauta

34

teraputica, el plan teraputico global, los patrones de uso del medicamento y

otras calificaciones consideradas en el anlisis de la informacin.
Analizando los niveles de sedacin alcanzados en los pacientes y la presencia de
problemas en el uso adecuado del midazolam, se calific si hubo efectividad del
medicamento o falla teraputica y si esta poda estar siendo relacionada con un
patrn de mal uso o quiz por un problema de calidad. Para proceder con esta
interpretacin se realiz el cruce de las dos posibilidades de estas variables,
mismo que permite tener las siguientes combinaciones:
Combinaciones

Falta de efecto en
sedacin
(falla teraputica
presente)
Problemas en el uso del Sospecha de una falla
medicamento.
originada en patrones de
mal del uso que limitan el
beneficio.

Presencia de efecto en
sedacin
(falla teraputica ausente)

Efecto conseguido pero

con patrones de mal uso
que aumentan el riesgo.
Tambin
puede
ser
resultado por azar.
Ausencia de patrones de Sospecha de una falla Efectividad
del
mal uso (plan teraputico originada en la calidad del medicamento
en
la
adecuado).
medicamento.
prctica clnica habitual.

8. Procesamiento y Anlisis de los Datos

Una vez que todas las calificaciones de las variables inicialmente registradas se
terminaron, se confecciona una base de datos generales en Excel para Windows.
El anlisis de datos se efecta con estadstica descriptiva y analtica.
La informacin es resumida en nmeros absolutos y porcentajes para las variables
nominales. La distribucin de los datos en las variables numricas es informada
calculando medidas de tendencia central (media) y dispersin (desviacin
estndar). Por la cantidad de pacientes estudiados, al ser a veces la distribucin
anormal, se emplea tambin la mediana, percentiles de 25% y 75% y los rangos.
Durante el anlisis y para realizar algunas comparaciones se consideran como
grupos los siguientes diferenciados segn la dicotoma de la variable: hombres y
mujeres, mayores y menores de 60 aos, pacientes en quienes se super o no la
dosis mxima estimada. Las comparaciones de la medida de tendencia central
(media) de las variables se hizo con la prueba de la T para dos colas y varianzas
distintas, considerando que un valor de p<0,05 sera diferente estadsticamente.
Como complemento se hacen diagramas de puntos para apreciar la relacin entre
dosis total administrada con nivel de sedacin, tiempo para sedacin y para
recuperacin, tiempo de procedimiento y tiempo de permanencia en la unidad. La
correlacin de esta variable se calcul usando la r de Pearson.
35

X. RESULTADOS
Caractersticas de los pacientes:
Durante el perodo de estudio se sometieron a gastroscopa y fueron estudiados
un total 29 pacientes, de los cuales 14 (48,3%) fueron del sexo masculino y 15
(51,7%) del sexo femenino. El rango de edad de los pacientes estuvo
comprendido entre los 21 y 85 aos.
Para todo el grupo de pacientes estudiados la edad media desvo estndar fue
de 57,1 17,6 aos. En los pacientes de sexo masculino esta edad fue de 57,7
15,7 aos y en los de sexo femenino fue 56,5 19,8 aos (p>0,05 sin diferencias
estadsticas significativas). El 48,3% de todos los pacientes tena una edad mayor
a los 60 aos, de los cuales 6 fueron hombres y 8 fueron mujeres.
Durante la prctica clnica en el servicio de gastroscopa, el peso corporal se
registr en solamente 19 pacientes (7 hombres y 12 mujeres), teniendo el mismo
una media desvo estndar de 66,3 12,7 Kg. El peso se mostr parecido en
entre los hombres (69,1 12,6 Kg) y las mujeres (64,7 13,1 Kg), sin diferencias
estadsticas significativas (p>0,05) en la comparacin segn sexo.
Todos los pacientes presentaban algn cuadro neoplsico como patologa de
base, siendo los ms frecuentes: cncer gstrico (9/29, 31,0%), cncer de
pncreas (4/29, 13,8%) y esfago (4/29, 13,8%). El resto de pacientes tenan:
cncer de mama, cncer de pulmn, linfoma y cncer de hgado. De estos
pacientes, 2 presentaban ya metstasis a hgado confirmada.
Los pacientes fueron remitidos a realizarse una gastroscopa principalmente por
presentar una enfermedad cido-pptica gastroduodenal con clnica de sangrado
digestivo alto (5/29, 17,2%), por tener establecida una obstruccin gastroduodenal
(4/29, 13,8%), o estenosis esofgica (4/29, 13,8%) y el resto para determinar
condicin del tracto digestivo superior.
De los medicamentos que consuman en el momento del estudio y salvo aquellos
correspondientes al tratamiento oncolgico especfico, los ms frecuentes fueron:
analgsicos y AINES (tales como cido acetil saliclico, acetil salicilato de lisina,
acetaminofn, diclofenaco), antiulcerosos y antiemticos (omeprazol y
metoclopramida) y de accin cardiovascular (amlodipina, atenolol, enalapril).
De los cuadros clnicos y los medicamentos consumidos, se identificaron 5
pacientes que podan sufrir una modificacin en los efectos (aumento) del
midazolam: 2 pacientes que tenan afectada la funcin heptica y que podan
tener afectada la farmacocintica (por reduccin en la metabolizacin) y 3 que
consuman frmacos con efecto depresor del sistema nervioso central (morfina,
codena y fluoxetina) mismos que podan causar una interaccin de tipo
farmacodinmica. No se identificaron medicamentos consumidos que inhibieran el
CYP3A4 y causaran interaccin farmacocintica.
36

Individualizacin del tratamiento:

Durante el estudio se observ que en ninguno de los pacientes sometidos a
gastroscopa el mdico endoscopista consider las medicaciones que estos
consuman y la condicin clnica que presentaban, situaciones a contemplar para
decidir si debe individualizarse el tratamiento. Tampoco valor el nivel de ansiedad
previo con el cual se encontraban los pacientes antes de la gastroscopa. En su
mayora de veces la nica informacin que el mdico revis fue la apuntada en la
hoja de solicitud del estudio endoscpico.
Segn el peso de los pacientes, la dosis mnima estimada (0.03 mg/Kg) que se
calcul podan haber recibido tuvo una media desvo estndar de 1,99 0,38
mg, una mediana de 1,88 mg (percentiles 25% y 75%: 1,74 mg y 2,27 mg).
La dosis mxima estimada (0.07 mg/Kg) que se calcul podan prescribirles fue de
4,65 0,89 mg, siendo la mediana (percentiles) de 4,40 mg (4,06 mg y 5,29 mg).
Sin embargo en ninguno de los procedimientos realizados, el mdico utiliz el
peso para calcular la dosis a aplicar, de hecho siempre se bas en un estilo dosisrespuesta. Como se expresa en la Tabla No 6, no hubo grado de individualizacin
en ningn paciente estudiado aunque algunos pacientes lo habran requerido.
Tabla No.6- Grado de Individualizacin del tratamiento durante la prctica
habitual de gastroscopa en el ION de Panam.
Situacin por la
cual se mereca
individualizar

Podan requerir
individualizaci
n
n (%)
14/29 (48,3%)
2/29 (6,9%)

Individualizacin
Adecuada
n (%)

Edad (mayor de 60)

0/29 (0%)
Condicin clnica
0/20 (0%)
(afectacin heptica)
Medicacin del
3/29 (10,3%)
0/20 (0%)
paciente (con
interaccin
farmacodinmica)
Nivel previo de
29/29 (100%)
0/20 (0%)
ansiedad
Dosificacin segn
19/29 (65,5%)
0/20 (0%)
peso (pacientes con
dato disponible)
Fuente: Observacin directa. Datos del estudio.
Elaboracin: Autor.

Individualizacin
Inadecuada
n (%)
29/29 (100%)
29/29 (100%)
29/29 (100%)

29/29 (100%)
29/29 (100%)

Forma de uso del midazolam para sedacin conciente:

37

Se determin por entrevista con el mdico endoscopista que en el servicio de

gastroscopa no existe un protocolo de manejo establecido para el uso del
midazolam para sedacin conciente. Esta informacin se corrobor al observar
que en la prctica habitual el estilo de manejo es por rutina.
Todos los pacientes sometidos a gastroscopa recibieron anestesia local farngea
antes del procedimiento, misma que fue administrada por el endoscopista. La
medicacin para sedacin (midazolam) fue administrada por la enfermera bajo la
orden del endoscopsta. El momento de la administracin fue correcto en todos los
casos, esto es entre 5 y 10 minutos antes de iniciar el procedimiento.
No hubo dosis iniciales ptimas, pues ninguna de las dosis fue calculada segn el
peso del paciente. La dosis inicial de midazolam siempre fue de 2 mg
administrados por va intravenosa. En el 100% de los casos esta dosis inicial fue
calificada de aceptable, al no haber superado los 2,5 mg.
En todos los pacientes se lleg a utilizar dosis adicionales de midazolam. El
nmero de dosis adicionales tuvo un rango entre 1 y 5 dosis, con una mediana
(percentiles 25% y 75%) de 2 dosis (2 y 4 dosis).
Cada una de las dosis adicionales fue de mximo 1 mg. El intervalo de
administracin de las dosis adicionales fue incorrecto en 4/29 (13,8%) de los
pacientes, por un tiempo entre cada dosis adicional menor a los 2 minutos. Por
estos errores la pauta teraputica utilizada fue calificada como adecuada solo en
el 86,2% de los pacientes.
En el grupo de pacientes estudiados la dosis total de midazolam utilizada tuvo una
media y desvo estndar de 4,83 1,44 mg y una mediana (percentiles) de 4 mg
(4 mg y 6 mg), que en comparacin con la dosis mnima estimada (1,99 0,38)
fue diferente de forma estadstica (p<0,05) pero parecida a la dosis mxima
estimada (4,65 0,89) para el peso corporal de los pacientes (p>0,05).
Se observ que esta dosis total prescrita y utilizada fue mayor a la dosis mnima
estimada en un promedio de 2,75 1,39 mg y mayor a la dosis mxima estimada
en un promedio de 0,09 1,36 mg, pero con distribucin de frecuencias anormal.
Las medianas (y percentiles 25% y 75%) de estas diferencias entre las dosis
calculadas para el peso y las dosis reales utilizadas fueron 2,29 mg (de 1,6 mg a
3,7 mg) para la dosis mnima y 0,23 mg (de 0,83 mg a 0,96 mg) para la dosis
mxima, notndose que bsicamente la dosis total utilizada en definitiva fue menor
a la mxima que poda recibir el paciente segn su peso.
En los pacientes mayores de 60 aos se lleg a administrar una dosis total de 4,14
1,03 mg de midazolam, misma que fue superior a la dosis total administrada en
los pacientes menores de 60 aos: 5,47 1,51 mg (p<0,05, con diferencias
estadsticas significativas). Las diferencias entre las dosis estimadas y las
utilizadas en estos grupos de pacientes se expresa en la Tabla No. 7.

38

Tabla No.7- Comparacin entre dosis estimada para el peso y dosis total
prescrita en los pacientes sometidos a gastroscopa en el ION.
Datos en medias y desvos estndar.
Pacientes
menores de 60
aos
2,09 0,43

Pacientes
mayores de 60
aos
1,86 0,28

Dosis mnima
estimada (0,03
mg/Kg)
Dosis mxima
4,87 1,00
4,34 0,66
estimada (0,07
mg/Kg)
Dosis total
5,47 1,51
4,14 1,03
administrada
Diferencia entre
3,46 1,31
1,77 0,77
dosis prescrita y
mnima estimada
Diferencia entre
0,67 1,35
-0,71 0,94
dosis prescrita y
mxima estimada
Fuente: Observacin directa. Datos del estudio.
Elaboracin: Autor.

Significancia
estadstica.
Prueba de la T.
p>0,05
p>0,05
p<0,05
p<0,05
p<0,05

En el total de pacientes estudiados se lleg a superar la dosis mxima estimada

en un nmero de 12 casos (41,4%) siendo el mayor exceso en solo 2,9 mg de
midazolam para los pacientes que tenan dato de su peso corporal (9 de los 12) y
de 3 mg en los que no se saba su peso (3 de los 12, considerando en ellos un
mximo aceptable de 5 mg), o sea, para ambas formas de calificacin la dosis
excedida fue prcticamente la misma. De estos 12 pacientes 3 eran mayores de
60 aos y 1 tena afectacin heptica por su proceso neoplsico.
Se observ uso combinado de midazolam con un opioide en 6/29 (20,7%)
pacientes de los cuales 1 era mayor de 60 aos, siendo el fentanilo el nico
opioide utilizado y siempre a una dosis de 50 mg.
En ninguno de los pacientes que tomaban otros frmacos con accin sobre el
sistema nervioso central se lleg a superar la dosis mxima, ni se lleg a usar un
opioide asociado.
El anlisis de los distintos aspectos de la forma de uso del midazolam y conforme
las definiciones de las variables, permiti establecer que el plan teraputico global
no fue ptimo en ninguno de los pacientes, fue aceptable en el 41,4%, fue mnimo
en el 44,8% y fue incorrecto en el 13,8%, siendo distinta esta distribucin segn la
edad de los pacientes como se expone en la Tabla No. 8:

39

Tabla No.8- Valoracin cualitativa global del plan teraputico utilizado en los
pacientes para el uso de midazolam en las gastroscopas del ION.
Plan teraputico
global

Pacientes
Pacientes
menores de 60
mayores de 60
aos
aos
n (%)
n (%)
Optimo
0 (0%)
0 (0%)
Aceptable
4 (26,7%)
8 (57,1%)
Mnimo
7 (46,6%)
6 (42,8%)
Incorrecto
4 (26,7%)
0 (0%)
Total
15 (100%)
14 (100%)
Fuente: Observacin directa. Datos del estudio.
Elaboracin: Autor.

Total
n (%)
0 (0%)
12 (41,4%)
13 (44,8%)
4 (13,8%)
29 (100%)

Del mismo anlisis y definiciones expuestas en los mtodos del estudio, se

identificaron un total de 17/29 (58,6%) patrones que podran ser de mal uso del
midazolam y que pueden limitar el beneficio o aumentar el riesgo del
medicamento.
De estos patrones de mal uso los que pueden limitar el beneficio fueron en un
nmero de 11 (64,7%) y los que pueden aumentar el riesgo en total 6 (35,3%).
Entre los primeros hubo 3 planes teraputicos incorrectos y 8 planes teraputicos
mnimos, mismos en los que solamente se utiliz midazolam para la sedacin.
Entre los segundos hubo 5 planes mnimos en los cuales se haba asociado el uso
de opioide y se haba superado la dosis mxima de midazolam, y hubo un plan
teraputico global incorrecto donde la pauta no fue adecuada, por error en el
intervalo de administracin de las dosis adicionales (administracin prematura), se
super la dosis de midazolam y tambin se administr fentanilo.
Efectos de sedacin conciente conseguidos con el midazolam:
Durante la prctica clnica habitual de las gastroscopas hechas en el ION se
observ que no existe el empleo de una hoja de endoscopa o de anestesia.
Tambin se observ que el mdico endoscopista no aplica de forma definida una
escala de valoracin para el nivel de sedacin.
Aplicando la escala de Ramsay, en los 29 pacientes que recibieron midazolam
para sedacin conciente en los procedimientos de gastroscopa, esta se logr
conseguir de forma adecuada en 25/29 (86,2%) de los pacientes. De estos
pacientes un nmero de 20 alcanzaron hasta 4 puntos en la escala de Ramsay
(estado de dormido, con rpida respuesta a los estmulos) y un nmero de 5
llegaron a 3 puntos (paciente con ojos cerrados que responde a comandos
verbales y mnimos estmulos).

40

Solo en 4/29 pacientes (13,8%) el nivel de sedacin alcanz mximo los 2 puntos
en la escala de evaluacin, mismo que fue calificado como insuficiente (paciente
cooperador, tranquilo y orientado). Los datos de estos pacientes se muestran en la
Tabla No.9. No obstante, en estos casos no hubo complicaciones tcnicas para la
realizacin de la gastroscopa. Estas aparentemente fallas teraputicas se
relacionaron con un patrn de mal uso de medicamentos, con un plan teraputico
global que no era adecuado y que poda condicionar el beneficio del tratamiento.
No hubo casos de sobresedacin (5 o 6 puntos en la escala) por lo que nunca fue
necesario utilizar flumazenil.
Tabla No.9- Caractersticas de los pacientes casos en quienes solo se
alcanz un nivel de sedacin conciente insuficiente (2 puntos en la escala de
Ramsay) tras el uso de midazolam, en las gastroscopas del ION.
N. De
pacient
e

Edad Sexo Peso Dosis

Dosis
Diferencia Nivel de Plan
mxima real
con dosis sedacin teraputico
estimada utilizada mxima
global

12
21 Masc. 57,6
4,03
7,0
14
59 Masc. Desc. Desc.
8,0
17
22 Fem. 65,0
4,55
7,0
28
43 Fem. 90,9
6,36
6,0
Fuente: Observacin directa. Datos del estudio.
Elaboracin: Autor.

2,97
Desc.
2,45
-0,36

2
2
2
2

Mnimo
Mnimo
Mnimo
Incorrecto

En los 25 pacientes con niveles de sedacin de 3 y 4 puntos, el tiempo promedio

necesario para alcanzar la sedacin conciente fue de 348,0 128,4 segundos.
En los pacientes mayores de 60 aos este tiempo para sedacin conciente fue
menor que en los menores de 60 aos, siendo estos de 330,0 128,3 segundos y
de 370,9 130,9 segundos correspondientemente (p>0,05 sin diferencias
estadsticas significativas).
En los doce pacientes en quienes se haba superado la dosis mxima estimada de
midazolam, la media desvo estndar del tiempo para alcanzar la sedacin
conciente fue de 460,0 116,1 segundos y en los pacientes donde no se super la
dosis, el tiempo fue de 285,0 86,2 segundos, cuya comparacin fue diferente de
forma estadstica (p<0,05).
La tabla No. 10 expone los niveles de sedacin alcanzados en todos los pacientes
estudiados, la dosis promedio administrada en estos pacientes y el tiempo
transcurrido hasta alcanzar el nivel de sedacin conforme la escala de Ramsay:

41

Tabla No.10- Niveles de sedacin alcanzados con el uso de midazolam

(conforme escala de Ramsay), dosis administrada y tiempo necesario para
sedacin conciente, en los pacientes sometidos a gastroscopa en el ION.
Nivel de
sedacin

Nmero de
pacientes y
porcentaje

Dosis total
administrada
(media y desvo
estndar)
1 punto
0 (0%)
No hubo casos
2 puntos
4 (13,8%)
7,0 0,82 mg
3 puntos
5 (17,2%)
5,80 0,84 mg
4 puntos
20 (69,0%)
4,15 1,04 mg
5 o 6 puntos
0 (0%)
No hubo casos
Fuente: Observacin directa. Datos del estudio.
Elaboracin: Autor.

Tiempo para alcanzar

sedacin-conciente
(media y desvo
estndar)
No hubo casos
No valorable
456,0 116,9 seg
321,0 118,8 seg
No hubo casos

No se encontr una relacin clara entre la dosis total administrada y el nivel de

sedacin alcanzado. El valor de correlacin calculado fue r=-0.75. Algunos
pacientes que recibieron administraciones de 6 mg y 7 mg alcanzaron niveles de
sedacin de 2, 3 y 4 puntos. Esta distribucin se expone en el siguiente grfico
No. 1:

Nivel de sedacin. Escala

Ramsay.

Grfico No.1- Relacin entre dosis total y nivel de sedacin

4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
0

10

Dosis (m g) de m idazolam

Se encontr una relacin positiva entre la dosis administrada y el tiempo para

sedacin (r=0.84). En la distribucin grfica de puntos se nota que los pacientes
que recibieron mayores dosis totales de midazolam, la cual bsicamente obedeci
al mayor nmero de dosis adicionales administradas en los pacientes, tambin
tuvieron un mayor tiempo transcurrido hasta alcanzar el nivel de sedacin
conciente deseado. Esta relacin se expone en el siguiente grfico No. 2:

42

Grfico No.2- Relacin entre el tiempo para sedacin

conciente y la dosis que fue administrada
700
Tiempo (segundos)

600
500
400
300
200
100
0
0

Dosis total (mg) de midazolam

En el total de pacientes que fueron estudiados no hubo ningn tipo de

complicaciones en la tcnica de las gastroscopas realizadas. Todas fueron
desarrolladas con facilidad, independientemente del nivel de sedacin que
presentaba el paciente.
El tiempo empleado para el procedimiento tuvo una media desvo estndar de
676,5 335,2 segundos, con un rango comprendido entre 240 segundos y 1440
segundos.
El tiempo total de las gastroscopas no se relacion con la dosis total administrada
al paciente (r = -0.17), pues tanto con dosis menores como mayores a los 5 mg
algunas de las gastroscopas se concluyeron rpidamente o se prolongaron hasta
4 veces, sugiriendo que esta duracin dependera de la patologa del fondo y
motivo del examen que tiene el paciente.
La distribucin de puntos de esta falta de relacin se observa en el siguiente
grfico No. 3:

43

Tiempo (segundos)

Grfico No. 3- Relacin entre la dosis total

administrada y el tiempo de gastroscopa
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0

10

Dosis (mg) de midazolam

El tiempo necesario para que los pacientes que alcanzaron sedacin conciente
logren recuperar la conciencia mostr una media y desvo estndar de 1684,8
1033,2 segundos.
En los pacientes mayores de 60 aos se requiri de un mayor tiempo para que se
recuperen de la sedacin conciente, en comparacin con el tiempo necesario en
los menores de 60 aos: 1731,4 1091,6 segundos y 1625,4 1003,0 segundos
correspondientemente y sin diferencias estadsticas (p>0,05).
En los doce pacientes donde se haba superado la dosis mxima estimada de
midazolam, el tiempo para recuperarse fue de 1706,6 1110,8 segundos, mismo
que fue similar al tiempo de los casos que no superaron la dosis mxima: 1672,5
1024,5 segundos. No hubo diferencias estadsticas en la comparacin (p>0.05)
Tampoco se encontr una relacin de forma positiva entre el tiempo de
recuperacin de la sedacin y la dosis total administrada al paciente (r= -0.12), lo
cual se expone en el grfico No.4:

44

Tiempo (segundos)

Grfico No.4- Relacin entre la dosis total

administrada y el tiempo para recuperacion
de la conciencia
4500
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
0

Dosis (mg) midazolam

Luego del procedimiento de gastroscopa, el tiempo de permanencia en la unidad

para recuperacin fue en promedio de 51,4 36,5 minutos.
Este tiempo fue menor en los pacientes mayores de 60 aos, con una media
desvo estndar de 39,9 21,3 minutos, en comparacin con el tiempo de
permanencia de los menores de 60 aos que fue de 62,2 44,6 minutos, sin que
hubieran diferencias estadsticas significativas (p>0,05).
Tampoco hubo diferencias estadsticas (p>0,05) entre los tiempos de permanencia
de los pacientes en quienes se haba superado la dosis mxima estimada (55,6
48,1 minutos) y en los que recibieron dosis adecuadas (48,4 27,1 minutos).
No existi una relacin entre la dosis total y el tiempo de permanencia en la unidad
de gastroscopa (r= 0.029). El tiempo fue muy similar tanto con dosis de 4 mg
como con las de 7 mg, como se ve en el siguiente grfico No. 5:

45

Grfico No.5- Relacin entre dosis total administrada y

tiempo de permanencia en la unidad

Tiempo (minutos)

250
200
150
100
50
0
0

10

Dosis (mg) de midazolam

Complementariamente la combinacin de los datos correspondientes a la dosis

total administrada de midazolam, el nivel de sedacin alcanzado en la escala de
Ramsay y el tiempo necesario para el mismo, se exponen en el grfico No.6. pra
la variable dosis total la correlacin fue positiva (r=0.837) mientras que para la
respuesta en la sedacin alcanzada, la relacin fue ligeramente negativa (r=-0.42).
En la escala de 10 puntos aplicada al personal sobre el grado de satisfaccin en la
sedacin lograda en los pacientes, la percepcin del mdico endoscopista tuvo
una puntuacin promedio 6,7 2,5 y una mediana (percentiles 25% y 75%) de 8,0
(5,0 y 9,0 puntos). La calificacin dada por la enfermera fue de 7,7 1,6 puntos en
promedio, con mediana (percentiles) de 8,0 (7,0 y 9,0) puntos.

46

Grfico No.6- Relacin entre el tiempo para

sedacin, el nivel de sedacin y la dosis
administrada
9

Dosis y Respuesta

8
7
6
5
4
3
2
1
0
0

200

400

600

800

Tiempo (segundos)

Nivel de sedacion (escala Ramsay)

Dosis total (mg)

No hubo buen acuerdo entre las percepciones del mdico y la enfermera, siendo
algunas valoraciones paradjicas. En los 4 pacientes donde la sedacin fue
insuficiente (nivel 2), 3 veces el mdico se sinti satisfecho y solo 1 vez ambos
calificaron como mala a la sedacin, como se expone en la Tabla No. 11:
Tabla No.11- Percepcin del mdico y la enfermera en la sedacin de los
pacientes que alcanzaron solo 2 puntos en escala de Ramsay.
N. De
Percepcin del Percepcin de
pacient
Nivel de Endoscopista la enfermera
Edad
e
sedacin
(mx. 10
(mx. 10
puntos)
puntos)
12
21
2
9
5
14
59
2
0
4
17
22
2
9
8
28
43
2
10
8
Fuente: Observacin directa. Datos del estudio.
Elaboracin: Autor.

47

Reacciones adversas:
De todos los pacientes un total de 10/29 (34,5%) experimentaron reacciones
adversas. El total de reacciones adversas fue de 11, de las cuales 4 ocurrieron en
pacientes donde hubo patrones de mal uso del medicamento que pueden
aumentar el riesgo.
De las reacciones adversas la ms comn fue la hipoxemia (saturacin de oxgeno
menor del 90%) en 7 casos (63,6%) de los cuales 5 eran mayores de 60 aos, y la
hipotensin (presin sistlica menor de 90 mmHg) en 3 casos (27,3%). Hubo un
solo caso de elevacin de la presin arterial en un paciente que no tena
antecedentes de hipertensin arterial.
Ninguna de las hipoxemias requiri del uso prolongado de oxgeno por mascarilla,
todas fueron de corta duracin y se recuperaron rpidamente. Para las
hipotensiones se emple 500 cc de Lactato Ringer al cual respondieron
adecuadamente. El paciente que tuvo elevacin de la presin arterial fue tratado
con una nica dosis de 25 mg de captopril.

48

XI. DISCUSIN DE LOS RESULTADOS

En farmacoepidemiologa para estudiar la forma de uso de los medicamentos
pueden hacerse varios tipos de estudios, tanto cuantitativos como cualitativos.
Para nuestro problema en investigacin los segundos eran los ms adecuados. Un
estudio cualitativo de prescripcin a indicacin no era posible hacer porque se
estudiaba un solo medicamento (midazolam) en una sola indicacin (sedacin
conciente en gastroscopa). Tampoco se poda realizar un estudio cualitativo de
indicacin a prescripcin por los mismos motivos. Por lo tanto el estudio que mejor
nos pudo servir es el de pauta o esquema teraputico, mismo que describe las
caractersticas de la planificacin teraputica y del modo de utilizacin de los
medicamentos prescritos. Por otro lado, otra metodologa que se hubiese podido
considerar es el ensayo clinico de molcula original vs genrico, pero las
limitaciones de orden econmico, de tiempo, metodolgico y ticos nos obligan
utilizar otra tcnica de investigacin para lograr los objetivos planteados.
Nuestro mayor dilema comenzaba con las sospechas de falla teraputica que se
haban recibido desde el Instituto Oncolgico Nacional, mismas que referan una
supuesta falta de eficacia durante el uso de midazolam genrico. Entonces se
planteaban como dudas el si era cierto que estas fallas teraputicas existan y de
ser este el caso particular, bien podan ser causadas por un problema en la calidad
farmacutica del medicamento o bien estar siendo provocadas por una forma de
uso no muy adecuada del midazolam.
En esa misma poca el laboratorio productor del midazolam de marca de una
forma indirecta presionaba al Centro Nacional de Farmacovigilancia para que
tomara las acciones correspondientes. Sin embargo desarrollar toda la serie de
pasos que han de cumplirse para analizar la calidad del medicamento en cuestin
habra llevado mucho tiempo. Naci as la consideracin de realizar mejor un
estudio observacional en la prctica mdica, como una aproximacin inicial a
delucidar el problema y establecer si eran ciertas las fallas teraputicas primero, y
luego disponer de argumentos para decir si estas podan ser por la calidad o
solamente por como se empleaba el midazolam genrico.
El estudio del plan teraputico permite conocer el grado de individualizacin del
tratamiento que se utiliza en un paciente determinado durante la prctica clnica
habitual. Esto es importante, porque muchas veces las condiciones clnicas del
paciente pueden afectar el comportamiento farmacocintico del medicamento
dentro del organismo y as llegar a estar modificando los resultados que se
esperan alcanzar.
Fue posible observar durante la investigacin hecha que en el Instituto Oncolgico
Nacional no existe ningn tipo de protocolo de manejo para realizar la sedacin
conciente antes de una gastroscopa. Tambin qued evidente que durante la
prctica mdica en ninguno de los pacientes el mdico considera las
caractersticas del paciente, tales como su edad, su peso corporal para el clculo
de las dosis, la patologa de fondo y trastornos funcionales hepticos o renales
49

que recaen sobre la metabolizacin y eliminacin del medicamento, las otras

medicaciones que el paciente puede estar consumiendo y que causaran
interacciones, todas las cuales son necesarias valorar para dar un tratamiento
individualizado (18,34,35,37,55).
Como los frmacos que se utilizan para la sedacin y la analgesia durante la
gastroscopa tienen propiedades farmacodinmicas y farmacocinticas complejas,
es necesario analizar las caractersticas antes mencionadas antes de establecer el
rgimen de dosificacin (18).
En otros estudios hechos sobre gastroscopa y la respuesta al midazolam se ha
visto que hay factores que influyen en la sedacin conciente. Entre estos factores
se encuentra el nivel de ansiedad que existe antes de someterse al procedimiento,
mismo que si es elevado tambin se relaciona con un incremento en el dolor,
alerta y molestias del paciente (11). En ninguno de los pacientes que se realizaron
gastroscopas en el ION se tuvo en cuenta esta condicin previa por parte del
endoscopista. Este dato tampoco se registr durante el estudio por las limitadas
posibilidades de trabajo y tiempo que se dispuso, por lo que no se puede opinar al
respecto.
De todas formas es posible que el estado de ansiedad si influyera en los
resultados obtenidos en la sedacin, como ha pasado en otros estudios (11,26).
Lee y colaboradores encontraron que el nivel de ansiedad previo es mayor en los
pacientes jvenes y sin experiencias anteriores al mismo procedimiento, por lo que
en ellos se llega a requerir una mayor dosis de midazolam (11). La mayora de los
pacientes atendidos en el ION ya contaban con gastroscopias previas como parte
de su manejo y control especializado de las neoplasias, pero nuestros resultados
mostraron que en los menores de 60 aos se administr una mayor dosis de
midazolam para lograr alcanzar la sedacin deseada y esto bien podra estar
relacionado con el estado de ansiedad.
En estos pacientes menores de 60 aos y que recibieron una dosis total mayor
tambin se encontr que tardaban menos en recuperarse de la sedacin, mientras
que los mayores de 60 aos que haban sido sedados con menores dosis y en un
menor tiempo, terminaban necesitando ms tiempo de recuperacin. Este hallazgo
es parecido al del estudio de Lee, donde los pacientes ancianos requirieron
menores dosis de midazolam (11) y seguramente tambin tiene que ver con la
disminucin en la funcin heptica y renal que la misma edad condiciona,
modificndose de esta forma la farmacocintica del midazolam (34,55).
En los estudios de plan teraputico tambin es posible identificar patrones de mal
uso de los medicamentos, mismos que podran limitar los beneficios del
tratamiento, aumentar los riesgos asociados y aumentar los costos totales. La
investigacin que se ha hecho encontr que en la prctica de gastroscopas en el
ION ocurren patrones de mal uso del midazolam. Los patrones que limitaran el
beneficio fueron mayormente por esquemas inadecuados en la plan teraputico
calificados como esquemas mnimos, pero tambin hubo unos pocos casos donde
la pauta de administracin fue incorrecta. Por su parte los patrones que
50

incrementan el riesgo estuvieron causados por esquemas incorrectos en donde

adems se haba superado la dosis mxima estimada y asociado fentanilo a la
benzodiacepina inicialmente administrada.
Ya otros estudios han puesto de manifiesto que algunos endoscopistas estn
usando dosis de midazolam y combinaciones con opioides ms altas a las
recomendadas por las guas clnicas (9). En el estudio observacional hecho por
Marriott se encontr que algunas dosis de midazolam dadas a los pacientes
llegaron a ser de 20 mg y las dosis de petidina hasta de 100 mg, con lo cual los
niveles de sedacin fueron excesivos y hasta un 33% de los pacientes alcanzaron
un nivel de 6 en la escala de Ramsay (24).
En los pacientes que se estudiaron ninguno lleg a tener ese nivel de sedacin ni
se necesit utilizar flumazenil. No obstante cuando en lugar de individualizar la
dosis segn el peso del paciente se utiliza una pauta muy regular y el intervalo
entre dosis es corto, es ms fcil que se administren dosis excesivas a los
pacientes. La dosis total administrada estuvo entre 3 mg y 8 mg, con promedio de
4,83 mg, cantidades que son similares a las que se han encontrado en otros
estudios (24,41). Contrario a lo que se esperaba, a pesar de que el mdico no
haba calculado la dosis segn el peso corporal, la dosis total prescrita fue
bastante parecida a la mxima estimada (4,65 mg), difiriendo en promedio solo en
9 microgramos.
Este resultado revela que el midazolam genrico no tena problemas de eficacia,
pues de ser este el caso, durante la titulacin de la dosis hasta conseguir el efecto
deseado se habra terminando administrando una cantidad mucho ms alta. Pero
el resultado ms contundente, como para poner en duda que las sospechas de
falla teraputica recibidas en el Centro de Farmacovigilancia respondieran a un
problema de calidad, ha sido la frecuencia de efectos de sedacin conciente que
se obtuvieron en los pacientes.
En total el 86,2% de los pacientes sometidos a gastroscopa alcanzaron una
sedacin conciente expresada como un nivel 3 en la escala de Ramsay.
Literalmente esto significara una eficacia del medicamento bastante buena
durante la prctica clnica habitual, incluso considerando los problemas que haba
para el uso y la falta de individualizar el tratamiento. Pero aunque conforme la
definicin utilizada para nuestro estudio, se consider una falla teraputica cuando
el nivel de sedacin fue solo de 2 puntos en la escala de Ramsay, en la realidad
los 4 pacientes que tuvieron esta puntuacin tambin se encontraban ligeramente
sedados y en ninguno hubo problemas para realizar el procedimiento, tanto as
que el endoscopsta y la enfermera mostraron satisfaccin con la sedacin en 3 de
estos 4 pacientes.
Entonces, si la definicin de falla teraputica en este estudio hubiera sido ms
estricta, o sea, pacientes que se quedan en el nivel 1 de sedacin (ansiosos,
agitados, incontrolables, que dificultan la tcnica), en definitiva no habra habido
casos de falla teraputica y la eficacia del midazolam genrico hubiera sido del
100%. No se diga si para la definicin se consideraba el grado de tolerancia por
51

parte del paciente en lugar del nivel de sedacin, pero como este estudio parta de
las notificaciones recibidas, se consider necesario valorar lo que era motivo de
queja en los mdicos.
Sobre eso, en algunos ensayos clnicos controlados donde se ha comprobado la
eficacia del midazolam en la gastroscopa, entre los datos secundarios de
descripcin se ha informado que en el grupo midazolam muchos pacientes se
desea alcancen o simplemente terminan con puntuaciones de nivel 2 en la escala
de Ramsay (19,26). Tambin estudios observacionales de la prctica clnica han
informado que hasta el 44,4% de los pacientes muestran un nivel de sedacin
igual o menor a 3 (24).
Esto apoya los resultados sobre los efectos del midazolam encontrados en el
Instituto Oncolgico Nacional, descartando lo de la falla teraputica, pues aunque
una gastroscopa es posible hacerla sin sedacin intravenosa y solo con anestesia
farngea, en conclusin lo que se espera que ocurra en la prctica clnica es que
con la sedacin conciente el paciente tolere mejor el procedimiento (9,25) y no que
se quede completamente dormido.
Tanto en este estudio como en la prctica clnica y en los ensayos clnicos, para
valorar el estado de sedacin en el paciente se utiliza la escala de Ramsay (54).
Este es un instrumento sencillo, que puede ser manejado por personal no
entrenado y sus resultados se correlacionan bien con las escalas que miden
agitacin. Aunque esta escala es la ms utilizada, no ha sido realmente validada y
como desventajas tiene que solamente valora sedacin (no agitacin), que sus 6
niveles no son mutuamente excluyentes, que no es til para los pacientes bajo
ventilacin mecnica y que requiere estimular y molestar al paciente. Sin embargo
es sumamente til para valoraciones rpidas en procedimientos de corta duracin
como lo es una gastroscopa, por lo que podemos considerar que fue adecuado
emplearla en este estudio.
Las reacciones adversas son siempre un problema que puede aparecer con el uso
de un medicamento, siendo entre el 27% y 44% durante la prctica clnica habitual
de la sedacin conciente para intervenciones endoscpicas (24). En los pacientes
que fueron sometidos a gastroscopa en el ION y recibieron midazolam para
sedacin conciente tambin se encontr reacciones adversas, siendo las ms
frecuentes la hipoxemia (en pacientes mayores de 60 aos) y la hipotensin
arterial, ambas de severidad leve y sin comprometer la salud del paciente. Estas
reacciones tambin se han informado como las ms comunes en otros estudios
(24,41,51). La hipoxemia es generalmente ms frecuente que aparezca cuando
los pacientes son viejos, estimndose que su riesgo es del triple (OR=3,5) en
estas personas (53).
Pero aunque fue evidente que estos efectos no deseados si estn ocurriendo
durante la prctica clnica en el Instituto Oncolgico, no se haban recibido estas
notificaciones de reacciones adversas en el Centro Nacional de Farmacovigilancia.
Esto nos devuelve al asunto de las notificaciones de falla teraputica.

52

Est bien claro que cuando en los sistemas de salud en los que se manejan listas
de medicamentos cerradas, se deja de usar un medicamento de una marca en
especial, sobre todo si es la sustitucin de un original por un genrico, surge toda
una epidemia de reportes de falla teraputica en virtud del deseo mdico de
seguir usando el innovador o la marca acostumbrada. Circunstancialmente
coincide con reportes de mdicos, salas hospitalarias o servicios de los cuales
nunca se haba alguna notificacin.
La primera impresin que nos queda es que las notificaciones recibidas en el
Centro de Farmacovigilancia se trataran de un sesgo de notificacin selectiva,
quiz siendo reportes inducidos por terceros, ms concretamente por la misma
industria farmacutica que fomenta estas conductas en contra de algunos
medicamentos para as favorecer sus productos (4). Pero este tipo de
notificaciones afectan el normal funcionamiento de los sistemas de
Farmacovigilancia y condicionan un gasto de tiempo y dinero (2).
De no ser este el caso, bien podran haberse debido a las propias expectativas
que los mdicos siempre tienen cuando utilizan un medicamento, las cuales son
siempre altas alrededor del beneficio que se espera obtener (56). Quiz as habra
pasado en el Instituto Oncolgico Nacional, dndose la circunstancia de que
aunque no exista una falla teraputica, la variacin normal en la respuesta clnica
de los pacientes, la falta de un protocolo de manejo, la influencia de los visitadores
mdicos y la poca apertura de los mdicos a considerar que podan estar usando
el midazolam con patrones poco adecuados, termin por causar un aumento en
estas notificaciones de supuesta falla teraputica.
Adems los mdicos desean aliviar el sufrimiento y es difcil no hacer nada por los
pacientes, querindose hacer siempre lo mejor durante la atencin y porque se
piensa que la medicina es una ciencia que basada en un profundo dominio de la
fisiopatologa permite disponer de las mejores herramientas teraputicas. Pero ya
en la prctica la mayora de los medicamentos solamente funcionan en un
porcentaje de los pacientes y no en la otra fraccin (56). Verdad que no todos los
mdicos tienen presente cuando utilizan un medicamento.
Esto adems por las mismas diferencias entre los estudios clnicos y la prctica
clnica, que a su vez diferencia la eficacia y la efectividad, tal y como se expuso al
inicio de esta investigacin. Las mismas diferencias se pueden observar en el
estudio que se ha hecho, si comparamos algunos de los resultados encontrados
en el Instituto Oncolgico Nacional de Panam con los de un ensayo clnico
controlado bastante reciente donde se estudi la eficacia del midazolam para
mejorar la tolerancia del paciente a la gastroscopa (26). Este ejemplo de
comparacin se expone en la Tabla No. 12.
Tabla No.12- Comparacin de los datos obtenidos en un ensayo clnico
controlado de midazolam para sedacin conciente en gastroscopa, con los
resultados obtenidos en el estudio durante la prctica clnica habitual.
Variable

Ensayo clnico

Estudio en el Instituto
53

Nmero de pacientes
Sexo
(Masculino/Femenino)
Edad
(media `desvo estndar)
Estado de ansiedad previo
Dosis de midazolam

52
9/43

Oncolgico Nacional de
Panam
29
14/15

40,13 10,55

57,1 17,6

Valorado con escala de

Spielberg (STAI)
0.035 mg/Kg

No valorado
2 mg inicial + dosis
adicionales de 1 mg
676,5 335,2

Duracin de gastroscopa
157,4 48,1 seg
(media `desvo estndar)
Escala
de
ansiedad
Ramsay
Ramsay
utilizada
Nivel de sedacin 2
50 pacientes
4 pacientes
Nivel de sedacin 3
2 pacientes
25 pacientes
Fuente: Travesani. Upper gastrointestinal endoscopy: Are preparatory intervention or conscious sedation effective? A randomized Trial; 2004. Y Observacin
directa. Datos del estudio.
Elaboracin: Autor.
Finalmente, queda claro que investigar sobre fallas teraputicas es una labor
importante, pero de gran complejidad, pues es un tema en el que se ven
involucrados muchos factores a la hora de interpretar los resultados. Tambin es
concluyente la experiencia de la utilidad de los estudios farmacoepidemiolgicos,
que para el caso del realizado, un estudio del esquema teraputico, se puede
decir que permite identificar problemas de mal uso de medicamentos, pero es
bastante complejo y requiere de informacin de calidad, misma que puede ser
dificultosa de registrar durante la prctica clnica habitual.
Y por ltimo, del estudio hecho se considera que mejorando el trabajo del Sistema
Nacional de Farmacovigilancia, dotndole de los recursos necesarios y
devolviendo la informacin a los mdicos, se lograra mejorar las tareas de esa
ardua labor que es la de investigar los problemas relacionados con el uso de los
medicamentos.

54

XII. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

Con los resultados obtenidos en esta investigacin se concluye:
No se evidencia una verdadera presencia de falla teraputica con el uso de
midazolam genrico en el Instituto Oncolgico Nacional de Panam.
Todos los pacientes en quienes se administr midazolam alcanzaron un
nivel de sedacin suficiente (hasta los que tuvieron 2 puntos en la escala de
Ramsay) como para permitir que toleren el procedimiento de gastroscopa y
el mismo se complete sin complicaciones tcnicas.
No existe un protocolo de manejo del midazolam para utilizarlo como
agente de sedacin conciente en los procedimientos de gastroscopa.
No se realiza una individualizacin en el tratamiento del paciente.
Se detectaron patrones de mal uso del midazolam para sedacin conciente,
mismos que pueden en su momento disminuir el beneficio o aumentar el
riesgo.
Las reacciones adversas que ocurren con el uso del midazolam son las
mismas que se han informado en otros estudios.
Las notificaciones de supuestas fallas teraputicas son desfavorables para
el trabajo del Centro Nacional de Farmacovigilancia.
Con los resultados, entonces recomendamos:
Establecer protocolos de uso de midazolam para las distintas indicaciones
que tiene este medicamento en los distintos servicios del hospital.
Capacitar a los mdicos del ION sobre el uso racional de medicamentos y
sobre el Sistema Nacional de Farmacovigilancia.
Incentivar la investigacin sobre el uso de medicamentos para identificar
otros patrones de mal uso que estaran ocurriendo con otros productos.
Aumentar las facilidades de trabajo y disposicin de recursos en el Centro
Nacional de Farmacovigilancia de Panam, para mejorar sus funciones
para las cuales fue creado.

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