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Adenovirus

Los adenovirus (Adenoviridae) son una familia de virus que infectan tanto humanos
como animales. Son virus no encapsulados de ADN bicatenario que pueden provocar
infecciones en las vas respiratorias, conjuntivitis, cistitis hemorrgica y gastroenteritis.
Los adenovirus tambin se utilizan para obtener ADN para la terapia gnica.

Antecedentes
Los adenovirus se aislaron por primera vez en 1953 en un cultivo de clulas adenoides
humanas. Desde entonces se han aislado ms de 100 serotipos, de los cuales
aproximadamente 47 son capaces de infectar al ser humano.

Estructura
Los adenovirus son los virus sin envoltura ms grandes y tienen el tamao mximo
factible para ser transportados a travs del endosoma (por lo que no precisan la fusin de
la envoltura con la membrana celular).
Poseen un genoma ADN bicatenario lineal con una protena terminal, por lo que son
clasificados en el Grupo I bajo el esquema de la Clasificacin de Baltimore. Son de
tamao medio (70-90 nm), sin envoltura y con forma deltaicosadrica. Su cpside consta
de 240 capsmero con forma hexagonal (hexones) y pentagonal (pentones). Los 12
pentones se localizan en cada uno de los vrtices y se componen de una base pentona y
una fibra que contiene protenas de adherencia vrica y puede actuar como hemaglutinina.
Tanto la pentona como la fibra son inmungeno y contienen antgenos especficos de
tipo.
Dentro de la cpside contiene el ADN vrico y al menos dos protenas principales. En el
virin del adenovirus existen 11 polipeptidos.

Gen

E1A

Principales protenas de los adenovirus1


Peso molecular
Nmero
Funcin
(kDa)
Activa la transcripcin gentica vrica
Se une al supresor del crecimiento celular
Altera el crecmiento celular

Inhibe la activacin de elementos de repuesta


por la va de interfern

E1B

Se une a p53
o Estimula la transformacin

Inhibe la apoptosis
Protena terminal del ADN
Activa algunos promotores
o

E2

E3
E4
AV ARN

Cpside

II

120

III
IIIa

85
66

IV

62

ADN polimerasa
Impide la inflamacin por el TNF-
Limita el efecto citopatolgico del virus.
Inhibe la respuesta al interferon
Antgeno de familia, algunos artculos de
serotipo
Protena de la base pentona

?
Fibra

Adhesin y hemaglutinacin

Antgenos de serotipo
Protenas asociadas al hexn
Protenas asociadas a la pentona
?
Protena nuclear 1
Protena nuclear 2

Ncleo

VI
VIII
IX
V
VII

24
13
12
48
18

Genoma

Diagrama del genoma lineal de los adenovirus, mostrando los primeros (E) y ltimos (L)
genes.
El genoma de los Adenovirus es ADN bicatenario lineal no segmentado con alrededor de
3038 kbp. Esto les permitira portar unos 30 a 40 genes. Aunque es un genoma
significativamente ms largo que los de otros virus en el Grupo I de Baltimore, es todava
muy simple y el virus depende fuertemente de la clula husped para su replicacin. Una
interesante caracterstica del genoma viral es que tiene una protena terminal de 55 umas
asociada con cada una de las terminaciones 5' del ADN lineal, que son usadas como
iniciadores en la replicacin viral y aseguran que los extremos del genoma lineal del virus
se replican adecuadamente.

Replicacin
La replicacin de los adenovirus se estudia en los cultivos de HeLa. Un cultivo vrico
dura aproximadamente de 32 a 36 horas produciendo 10,000 viriones. La entrada del
adenovirus en la clula husped implica dos tipos de interacciones. La entrada es iniciada
por las fibras pentonas al unirse al receptor de la clula. Los dos receptores actualmente
conocidos son el receptor CD46 para los serotipos de adenovirus humano del grupo B y
para los dems serotipos el receptor coxsackie adenovirus (CAR), un miembro de la
superfamilia de las inmunoglobulinas. Cada clula blanco tiene aproximadamente
100,000 receptores para estas fibras.1 Algunos virus pueden usar la molcula del
complejo mayor de histocompatibilidad como receptor.
A continuacin, se produce la interaccin secundaria, en la cual un punto especializado
en la protena de la base pentona interacta con una molcula de integrina. La unin a la
integrina v estimula la sealizacin celular e induce la polimerizacin de actina dando
lugar a la introduccin del virin en la clula husped a travs de una vescula recubierta
de clatrina (endosoma).
Una vez que el virus ha logrado entrar en la clula husped, acidifica el endosoma, lo que
causa que los compuestos de la cpside se disocien. Estos cambios, as como la
naturaleza txica de la pentona, resultan en la liberacin del virin en el citoplasma. Con
la ayuda de los microtbulos celulares, el virus es transportado al complejo de poros
nucleares en donde la partcula de adenovirus se desmonta. A continuacin, el ADN viral
es liberado y entra en el ncleo a travs del poro nuclear.3 Despus de esto, el ADN se
asocia con las molculas de histona, se expresan los genes virales y se generan nuevas
partculas virales.
El ciclo biolgico del adenovirus comprende dos fases, inicial y final, separadas por la
replicacin del ADN. En ambas fases tiene lugar una trascripcin primaria, generando
monocistrnico compatibles con los ribosomas del husped, lo que permite que los
productos sea traducidos. La transcripcin del gen inicial E1, el procesamiento de la
molcula transcrita primaria y traduccin de la protena del transactivador E1A precoz
son necesarios para la transcripcin de las protenas precoces. Los genes de la fase inicial
son responsables de expresar principalmente las protenas reguladoras no-estructurales.
El objetivo de estas protenas es triple: alterar la expresin de las protenas del husped
que son necesarias para la sntesis del ADN, activar los otros genes del virus (tales como
la ADN polimerasa codificada por el virus), y evitar la muerte prematura de la clula
infectada por las defensas inmunitarias del husped (bloqueo de la apoptosis, bloqueo de
la actividad del interfern y bloqueo de la translocacin y expresin MHC de clase I).
La protena E1A tambin constituye un oncogn, y junto con la protena E1B estimula el
crecimiento celular al unirse a p105RB producto del gen de retinoblastoma y p53. Se
ha visto que en clulas de ratn estimulan el crecimiento de la clula.
La replicacin del ADN tiene lugar en el ncleo y est mediada por una polimerasa de
origen vrico. La protena terminal (55 kDa) que se une covalentemente al extremo 5' del

genoma del adenovirus acta como iniciador para la replicacin. A continuacin, la ADN
polimerasa viral utiliza un mecanismo de desplazamiento de cadena para replicar el
genoma, en contraste a los fragmentos Okazaki comnmente utilizados en la replicacin
del ADN de los mamferos. Como en el caso de los papovavirus, algunos ARNm de los
adenovirus comparten un mismo promotor y secuencias iniciales, pero son elaborados por
Splicing (corte y empalme) de distintos intrones.
La ltima fase del ciclo biolgico del adenovirus se centra en la produccin de cantidades
suficientes de protenas estructurales para empaquetar el material gentico producido por
la replicacin del ADN. Una vez que los componentes virales han sido replicados, las
partculas de virus son ensambladas y se liberan de la clula como consecuencia de la
lisis celular inducida viralmente.

Clasificacin

Estructura del adenovirus: 1-capsmeros pentagonales (pentonas), 2-capsmeros


hexagonales, 3-genoma viral.
Basndose en resultados de estudios de homologa del ADN y de patrones de
aglutinacin, los 47 serotipos que afectan al ser humano se han clasificado en 6
subgrupos (A a F). Los adenovirus pueden causar desde enfermedad respiratoria
(mayormente especies HAdV-B y C) y conjuntivitis (HAdV-B y D) a gastroenteritis
(HAdV-F serotipos 40 y 41). La forma ms comn es una enfermedad respiratoria; sin
embargo, tambin pueden causar otras enfermedades como gastroenteritis, conjuntivitis,
cistitis, y sarpullidos, dependiendo del serotipo de adenovirus que cause la infeccin.
La familia contiene los siguientes gneros:

Gnero Aviadenovirus; especie tipo: Adenovirus A aviar


Gnero Atadenovirus; especie tipo: Adenovirus D ovino
Gnero Mastadenovirus; especie tipo: Adenovirus C humano; otro: AD-36
Gnero Siadenovirus; especie tipo: Adenovirus de la rana

Patogenia e inmunidad

Los adenovirus son capaces de producir infecciones lticas, latentes y transformadoras (en
los hamster, pero no en el humano).
El virus infecta de forma ltica las clulas mucoepiteliales del tracto respiratorio, tracto
gastrointestinal y conjuntiva o crnea. Persiste en el tejido linfoide (amgdalas, placas de
Peyer). Las protenas de la fibra vrica determinan la especificidad de la clula diana y la
actividad txica de la pentona puede dar lugar a la inhibicin del transporte celular del
ARNm y de la sntesis protica.
Los anticuerpos son importantes en la resolucin de la enfermedad. Los sntomas de la
enfermedad respiratoria causados por la infeccin de adenovirus abarcan del sndrome de
resfriado comn a una neumona, tos perruna y bronquitis. Los pacientes con el sistema
inmunitario comprometidos son especialmente susceptibles a complicaciones graves de la
infeccin por adenovirus. La enfermedad respiratoria aguda (ERA), primero reconocida
entre reclutas militares durante la Segunda Guerra Mundial, puede ser causada por
infeccin por adenovirus en condiciones de estrs y hacinamiento. Los adenovirus son
inusualmente estables a los agentes qumicos o fsicos y a condiciones adversas de pH,
permitindoles sobrevivir largo tiempo fuera del cuerpo y del agua. Se dispersan
primariamente va aerosoles respiratorios (gotitas de saliva), sin embargo tambin pueden
propagarse por la va fecal-oral.

Evolucin cronolgica de la infeccin respiratoria por adenovirus

Epidemiologa
El virus es resistente a la inactivacin. Tiene distribucin mundial sin incidencia
estacional. Es ms frecuente la afectacin en nios menores de 14 aos y en instituciones
cerradas y se transmiten por contacto directo y aguas contaminadas.

Utilizacin en terapia gnica


Existen grupos de investigacin que intentan modificar los adenovirus para que puedan
ser utilizados en terapia gnica. La terapia gnica consiste en adicionar un gen funcional
a un paciente cuyo gen est ausente o defectuoso. Para ello, necesita vectores gnicos y
uno de los ms utilizados en los ensayos clnicos es el adenovirus.
Los adenovirus pueden infectar a clulas en divisin o quiescentes, por lo que podra
integrar el gen en diversas zonas del organismo (tienen afinidad por las clulas
pulmonares). El problema principal es la alta inmunogenicidad, y que su expresin slo
se realiza a corto plazo. Por otro lado, estos vectores no se integran en el genoma del
husped sino que se mantienen en varias copias en forma de plsmido, por lo que la
expresin es temporal, lo cual acarrea otro problema: obliga a tener que repetir las
inyecciones y se acaba activando el sistema inmune.