HEMOGLOBINOPATAS

1. QU ES LA HEMOGLOBINA
La hemoglobina est compuesta principalmente por una protena llamada
hemo, que es una protena que contiene hierro y que le otorga el color rojo a
la sangre. Se encuentra en los glbulos rojos y es la encargada del
transporte de oxgeno por la sangre desde los pulmones a los tejidos.
La hemoglobina tambin transporta dixido de carbono, que es el producto
de desecho del proceso de produccin de energa, lo lleva a los pulmones
desde donde es exhalado al aire.
Hemoglobinopatas
Las hemoglobinopatas son trastornos que afectan a la estructura, la funcin
o la produccin de hemoglobina. Suelen ser hereditarias y su gravedad va
desde constituir un dato anormal en una prueba de laboratorio en una
persona asintomtica, hasta provocar la muerte fetal intrauterina. Las
distintas formas en que se pueden presentar incluyen anemia hemoltica,
eritrocitosis, cianosis o estigmas vasooclusivos.
En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa la existencia de un
trastorno de la molcula de hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele
reservarse para las anomalas de la Hb producidas por el simple cambio de
un aminocido en una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se
reserva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o
parcial, de una cadena completa de globina.
2. EXISTEN 5 CLASES PRINCIPALES DE HEMOGLOBINOPATAS
1) HEMOGLOBINOPATAS ESTRUCTURALES
Se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de
aminocidos de una cadena de Globina, Alterando las Propiedades
Fisiolgicas de las Variantes de Hemoglobina y Provocando las
Manifestaciones Clnicas Caractersticas.
a. LAS HEMOGLOBINOPATAS ESTRUCTURALES SE CLASIFICAN EN
CUATRO GRANDES GRUPOS:
a) Hemoglobinas con disminucin de la solubilidad (HbS y HbC).
Las mutaciones con disminucin de la solubilidad suelen situarse
prximas a la superficie de la molcula por lo que, en la mayora
de los casos, se acompaan tambin de un cambio de carga
elctrica y alteracin de la movilidad electrofortica. Ejemplos de
este tipo de heoglobinopatas son la HbS con polimerizacin de la
desoxihemoglobina y causante de la anemia falciforme y la HbC
caracterizada por una cristalizacin peculiar de la hemoglobina
en el interior de los eritrocitos. La gran mayora de estas
mutaciones se han detectado mediante electroforesis de zona a
pH alcalino.
Hemoglobinopata S (drepanocitosis o anemia de clulas
falciformes)
Constituye la hemoglobinopata ms frecuente en el mundo. En
su forma heterocigoto afecta al 8% de la poblacin negra de los
Estados Unidos y al 25% de la poblacin negra africana, aunque

tambin puede encontrarse con mucha menor frecuencia en el

sur de Espaa, Italia y Grecia, en puntos del Magreb y la
pennsula Arbiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La
base qumica de la drepanocitosis es la sustitucin del cido
glutmico de la posicin 6 de la cadena beta de globina por
valina. Este simple cambio es capaz de inducir una profunda
alteracin de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensin
de oxgeno, formndose largas fibras de Hb que distorsionan
totalmente la estructura del hemate, el cual adopta forma de
hoz. Estos hemates falciformes aumentan la viscosidad
sangunea y bloquean la circulacin capilar en diferentes reas
del organismo, produciendo micro infartos.
El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece conferir
cierta proteccin frente a la malaria, motivo por el cual el gen
puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnstico de
hemoglobinopata S en estado homocigoto o heterocigoto se
basa en la identificacin de la Hb S en la electroforesis o
isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, otras tcnicas
ms sencillas que permiten sospechar la existencia de una Hb S,
como son la induccin de la falciformacin (observacin en fresco
de una gota de sangre entre cubre y portaobjetos) o el estudio de
la solubilidad de la Hb en un tampn fosfato (la Hb S es insoluble;
prueba de Itano). Las manifestaciones clnicas varan segn el
paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S.
El rasgo drepanoctico (AS) es una anomala que raras veces
produce sintomatologa o alteraciones del hemograma, a menos
que las condiciones ambientales sean extremas (hipoxia,
deshidratacin). La alteracin clnica ms frecuente es la renal,
por lo que muchos portadores de Hb AS tienen hipostenuria o
hematuria indolora. Se han descrito algunos casos de pacientes
con rasgo drepanoctico que han sufrido un episodio de
rabdomilisis tras el ejercicio intenso. En el rasgo drepanoctico la
Hb S representa el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse
de manifiesto con las pruebas de solubilidad, de induccin de la
falciformacin y con la electroforesis de Hb. El rasgo
drepanoctico no requiere tratamiento.
Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC).
La hemoglobinopata SC produce un cuadro clnico menos grave
que el de la hemoglobinopata SS. El crecimiento y el desarrollo
sexual son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas
escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeo tamao. Sin
embargo, la afectacin retiniana es ms grave que en la
hemoglobinopata SS. Las lesiones ms caractersticas son la
retinopata proliferativa y las hemorragias en el vtreo. Tambin
son ms frecuentes los accidentes trombticos.
Hb S-betatalasemia.
La combinacin Hb S-betatalasemia produce un cuadro clnico de
inferior o igual gravedad al de la drepanocitosis. Esta anomala es

particularmente frecuente en Sicilia.

Hemoglobinopata C
La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la
posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopata
propia del frica occidental, pero puede encontrarse con cierta
frecuencia en Espaa. El estado homocigoto (CC) se caracteriza
por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El
estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la
Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce
crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria
se caracteriza por la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb
C interfiere en la determinacin por cromatografa en columna de
la Hb A (cuyo aumento es caracterstico de la betatalasemiaheterocigota).
Hemoglobinopata J
Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin 16 de la
cadena beta por cido asprtico. Es una Hb de migracin rpida.
No produce ningn trastorno en estado heterocigoto. Endmica
en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdea y
puede encontrarse en Espaa.
Otras hemoglobinopatas
La Hb D no producen trastorno alguno en estado heterocigoto. El
estado homocigoto, muy infrecuente, produce una discreta
anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de la Hb D es la
misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste
asitico. El estado homocigoto no pro-duce alteraciones clnicas,
pero el hemograma es semejante al de las talasemias. El estado
heterocigoto provoca slo microcitosis discreta.
b) Hemoglobinas con disminucin de la estabilidad molecular
(hemoglobinas inestables).
Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la cavidad del
hem o en la zona de unin globina-hem, pueden producirse
alteraciones que conducen a la desnaturalizacin y precipitacin
de las cadenas de globina. Los hemates se destruyen
bsicamente en el bazo. El cuadro clnico es el de una anemia
hemoltica crnica congnita. La tincin con colorantes
supravitales da a los hemates un aspecto caracterstico, por lo
que estas anemias se denominaban antiguamente anemias
hemolticas con cuerpos de Heinz positivos. Se conocen
actualmente ms de 100 Hb inestables. El cuadro clnico puede
ser muy variable, desde anemias hemolticas neonatales hasta la
ausencia de manifestaciones hematolgicas, pasando por
cuadros de anemia hemoltica crnica candidatos a la
esplenectoma. El principal desencadenante de las crisis
hemolticas sobreaadidas a la hemlisis crnica son los
episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta de
medicamentos (principalmente sulfamidas). El diagnstico de
hemoglobinopata debe sospecharse ante una hemlisis crnica

de carcter familiar, desencadenada o agravada por las

infecciones, estados febriles o medicamentos (cuadro similar al
de algunos dficit enzimticos). La electroforesis de Hb puede
poner de manifiesto una banda de movilidad anmala; la tincin
supravital demostrar la presencia de cuerpos de Heinz; la
inestabilidad de la molcula de Hb puede evidenciarse con la
precipitacin por calor o con isopropanolol. El tratamiento
depende de la gravedad del cuadro clnico. A veces es necesaria
la esplenectoma, pero la mayora de los pacientes tienen una
anemia leve que requiere slo su-plementos de cido flico.
Deben evitarse los medicamentos con capacidad oxidante.
c) Hemoglobinas con alteracin de la afinidad por el oxgeno.
Se producen por mutaciones situadas a nivel de las reas de
contacto entre las subunidades a y b de la molcula de Hb o de la
zona de unin del 2,3 DPG a la cadena b. De acuerdo con la
naturaleza de la mutacin pueden observarse aumentos o
disminuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno,
siendo las primeros mucho ms frecuentes que las segundos. Se
heredan con carcter autosmico dominante, siendo la forma
homocigota, al igual que otras hemoglobinopatas estructurales,
incompatibles con la vida.
Las hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno
cursan clnicamente con poliglobulia de intensidad variable,
mientras que las de baja afinidad por el oxgeno son
asintomticas, cursando a veces con cianosis ligera por
desaturacin de la Hb a nivel de sangre venosa.

Alta afinidad por el Oxgeno

Policitemia
Es un trastorno en el cual hay demasiados glbulos rojos en la
circulacin sangunea. Es el opuesto de la anemia, que ocurre
cuando hay escasez de glbulos rojos en la circulacin. La
policitemia tambin se denomina pltora (aumento excesivo
de sangre). Esto hace que haya mucho oxgeno en la sangre.

Baja afinidad por el Oxgeno

Cianosis
Es la coloracin azulada de la piel mucosas y lechos ungulares,
usualmente debida a la existencia de por lo menos, 5 g% de
hemoglobina reducida en la sangre circulante o de pigmentos
hemoglobnicos anmalos (metahemoglubina o
sulfohemoglobina) en los glbulos rojos.
La cianosis se clasifica como central o perifrica :
La cianosis central resulta de la hipoxemia arterial causada por
alteracin de la funcin pulmonar (hipoventilacin alveolar,
alteraciones de la ventilacin-perfusin, transtornos de

difusin de oxgeno) o por la existencia de cortocircuitos

intracardiacos derecha-izquierda (defectos septales), entre los
grandes vasos (conducto arterioso) o en los pulmones.
Tambin puede observarse en la policitemia vera en ausencia
de insaturacin arterial de oxgeno, debido al incremento de
hemoglobina reducida en la sangre. En la cianosis central
tanto la piel como las mucosas tienen el color azulado.
La cianosis perifrica aparece como resultado de la
disminucin del flujo sanguneo perifrico y de
vasoconstriccin. El flujo sanguneo lento permite que cada
hematn dure en contacto con los tejidos durante ms tiempo;
en consecuencia, se extrae ms oxgeno de la sangre arterial
con el posterior incremento de hemoglobina reducida en la
sangre venosa. Se observa habitualmente en los tejidos
perifricos (manos, orejas, nariz y pies), pudiendo ser
generalizada o localizada. Las causas que la originan son
mltiples, siendo las principales la exposicin al fro, la
insuficiencia cardiaca y la obstruccin venosa.
Etiologa de las cianosis

CIANOSIS CENTRAL
1. Enfermedades cardiacas congnitas: tetraloga de Fallot,
sindrome de Eisenmenger, transposicin de los grandes
vasos.
2. Enfermedad pulmonar
a. Aguda: neumona, tromboembolismo pulmonar,
atelectasis
b. Crnica:
1. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. EPOC
2. Enfermedad pulmonar restrictiva
3. Anomalas hemoglobnicas: metahemoglobinemia,
sulfohemoglobinemia
a. Congnita
b. Adquirida
CIANOSIS PERIFERICA
1. Reduccin del gasto cardiaco: insuficiencia cardiaca,
estenosis mitral
2. Exposicin al fro
3. Obstruccin arterial
4. Obstruccin venosa

d) Metahemoglobinas (HbM).
El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado fe-rroso
(Fe 2+ ) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla
oxidado . Este hierro frrico es reducido de nuevo a ferroso
mediante el sistema diaforasa-citocromo b 5 . Algunas
mutaciones genticas son capaces de inducir cambios en la
molcula de Hb . Hasta el momento se han descrito cinco

molculas de estas Hb, denominadas hemoglobinas M. La nica

alteracin clnica que producen es cianosis en varios miembros
de la mis-ma familia. No requiere tratamiento.
2) TALASEMIA.
Es un trastorno hereditario caracterizado por la produccin defectuosa
de hemoglobina que lleva a una disminucin en la produccin y un
aumento de la destruccin de los glbulos rojos.
La hemoglobina contiene dos cadenas, la globina alfa y beta. Existen
defectos genticos, de carcter hereditario, que causan un desequilibrio
en la produccin de una de las cadenas de globina alfa o beta.
Las talasemias beta son causadas por una mutacin en la cadena de la
globina beta. Para adquirir la forma mayor de la enfermedad, los genes
se deben heredar de ambos padres. Si se hereda un solo gen, la persona
es portadora de la enfermedad, pero no experimenta los sntomas. sta
es la forma menor.
Talasemia Mayor
La talasemia mayor es la forma ms severa de anemia y es una forma
hereditaria de la anemia hemoltica, caracterizada por anomalas en la
produccin de los glbulos rojos sanguneos (hemoglobina). La
disminucin del oxgeno en el organismo se manifiesta desde los 6
meses de edad y si no se le da tratamiento generalmente produce la
muerte en unos pocos aos. Aqu se pueden observar los glbulos rojos
sanguneos de forma anormal, plidos (hipocrmicos) y pequeos
asociados con esta enfermedad. Las clulas ms oscuras probablemente
representan los glbulos rojos normales de una transfusin de sangre.
Talasemia menor
La talasemia menor es un tipo hereditario de anemia hemoltica menos
severo que la talasemia mayor. Este frotis de sangre perteneciente a un
individuo que padece talasemia muestra glbulos rojos sanguneos de
varias formas (poiquilocitosis), plidos (hipocrmicos) y pequeos
(microcticos), los cuales tienen menor capacidad para transportar el
oxgeno que los glbulos rojos sanguneos normales.
En la forma mayor, los nios son normales al nacer, pero desarrollan
anemia durante el primer ao de vida. Algunos problemas que se pueden
presentar son: insuficiencia en el crecimiento, deformidad de los huesos
y agrandamiento del hgado y del bazo. Las transfusiones de sangre
podran modificar algunas de las manifestaciones de la enfermedad, pero
una sobrecarga de hierro por las transfusiones pueden causar dao a los
sistemas cardaco, heptico y endocrino.
La forma ms leve de la enfermedad, la talasemia menor, produce
glbulos rojos pequeos y no causa sntomas. Los factores de riesgo
incluyen antecedentes familiares de talasemia y un antecedente tnico
de susceptibilidad a la enfermedad.
Las talasemias beta se presentan en personas de origen mediterrneo y,
en menor grado, en individuos chinos, asiticos y negros.
Las talasemias alfa se presentan ms comnmente en habitantes del

sudeste de Asia y China y son causadas por la eliminacin de uno o ms

genes de la cadena de globina alfa. La forma ms severa de estas
talasemias causa un feto muerto o mortinato.
Datos:
Un frotis de sangre perifrica muestra glbulos rojos pequeos con
forma anormal.
En la talasemia grave, la muerte por insuficiencia cardaca usualmente
ocurre entre los 20 a 30 aos de edad. Los programas de
hipertransfusin con terapias de quelacin mejoran los resultados y un
trasplante exitoso de mdula sea es curativo. Las formas menos
severas de talasemia usualmente no acortan el perodo de vida.

3) VARIANTES DE HEMOGLOBINA TALASMICAS.

Combinan las Caractersticas de la Talasemia [por ejemplo, la Biosntesis
Anormal de Globina] y de las Hemoglobinopatas Estructurales [por
ejemplo, una Secuencia de Aminocidos Anormal].
Ejemplos:
Hb Constant Spring
Sustitucin de un nucletido del triplete de terminacin. Cadena alfa. Se
aaden 31 aminocidos ms 172 en total. Mutante con subunidades
ms grandes que surgen por sustitucin de una base en el codn de
terminacin o desviacin de la estructura que pone el codn de
terminacin fuera de fase. Frecuente en sureste asitico. Fenotipo de
talasemia alfa. Cuando se hereda con el haplotipo puede producir
enfermedad por Hb H.
Hb Lepore
Surge de un entrecruzamiento y recombinacin desigual que fusiona el
extremo proximal del Gen con el extremo distal del Gen
estrechamente ligado a l.
El Cromosoma resultante contiene slo el Gen Fusionado.
La Globina Lepore [] se sintetiza escasamente, porque el gen
fusionado est bajo el control del dbil promotor de la -Globina.
Los alelos de Hb Lepore, tienen un Fenotipo Similar a la -Talasemia,
excepto por la presencia aadida del 2 a 20% de Hb Lepore.
Los Heterocigotos compuestos de Hb Lepore y un alelo clsico de Talasemia, tambin pueden sufrir una Talasemia Grave.
Hemoglobina E.
La Hb E [22 (26 Glu Lys)] es extremadamente frecuente en
Camboya, Tailandia y Vietnam.
El gen ha aumentado su prevalencia en EE.UU., como consecuencia de la
inmigracin de personas de origen asitico, en especial en California,
donde la Hb E es la variante que se detecta con mayor frecuencia.
La Hb E, es ligeramente inestable, pero no lo suficiente como para
modificar significativamente la vida de los Eritrocitos.
La alta frecuencia del Gen de la Hb E, puede ser un resultado del

fenotipo Talasmico asociado a su herencia.

Los Heterocigotos, se parecen a los que tienen un Rasgo -Talasmico
Leve.
Los Homocigotos, presentan anomalas algo ms acusadas, pero se
encuentran asintomticos.
Los Heterocigotos Compuestos, de Hb E y un gen de -Talasemia,
pueden tener -Talasemia Intermedia o -Talasemia Mayor,
Dependiendo de la Gravedad del Gen Talasmico Heredado
Simultneamente.
El alelo E contiene solamente un cambio de base, en el codn 26, que
produce la sustitucin del aminocido.
Sin embargo, esta mutacin activa un lugar crptico de corte y empalme
del ARN, generando un ARNm de Globina estructuralmente anmalo, que
no se puede traducir a partir de, aproximadamente, el 50% de la
molcula inicial de pre-ARNm.
El 40 a 50% restante, que se corta y empalma normalmente,, genera un
ARNm funcional que se traduce en Globina E porque el ARNm maduro
es portador del cambio de base que modifica el codn 26.
El Consejo Gentico a las Personas con Riesgo de Hb E, Debe Centrarse
en la Interaccin de la HbE con la -Talasemia, ms que en los
Homocigotos de HbE, una situacin que se acompaa de Microcitosis e
Hipocroma, y que, Habitualmente, es Asintomtica, con Concentraciones
de Hemoglobina que Rara Vez son Inferiores a los 10 g/dL [Anemia Leve
a Moderada].
4) PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL [PHHF].
La hemoglobina f es la hemoglobina normal del feto que en su mayor
parte se degrada en los primeros das de vida del nio siendo sustituida
por la hemoglobina A.
Durante toda su vida el sujeto normal produce pequeas cantidades de
hemoglobina F.
La hemoglobina F tiene una menor capacidad para transportar oxgeno
debido a que el feto an no repira y obtiene el oxgeno necesario
directamente de su madre.
Se Caracteriza por la Sntesis de Cantidades Elevadas de Hemoglobina
Fetal [HbF] en la Edad Adulta.
No son Detectables Efectos Nocivos, Incluso cuando Toda la Hemoglobina
producida es HbF.
Estos raros Pacientes, demuestran de forma convincente que la
prevencin o la reversin del cambio de la Hemoglobina Fetal a la Adulta
proporcionara un tratamiento eficaz en la Anemia Drepanoctica y la Talasemia.
5) HEMOGLOBINOPATAS ADQUIRIDAS
Comprenden las Modificaciones de la Molcula de Hemoglobina por
Toxinas [por ejemplo, Metahemoglobinemia Adquirida] y la Sntesis
Anmala de Hemoglobina [por ejemplo, la Produccin de Cantidades

Elevadas de HbF en la Preleucemia y la -Talasemia en los Trastornos

Mieloproliferativos].
Clasificacin de las Hemoglobinopatas.
1. Hemoglobinopatas Estructurales: Hemoglobinas con Alteraciones de
la secuencia de Aminocidos, que causan Alteraciones de la Funcin o de
las Propiedades Fsico Qumicas:
a. Polimerizacin Anmala de Hemoglobina: HbS, Falciformacin de la
Hemoglobina.
b. Afinidad por el Oxgeno Alterada:
i. Alta Afinidad: Policitemia.
ii. Baja Afinidad: Cianosis, Pseudoanemia.
c. Hemoglobinas que se Oxidan Fcilmente.
i. Hemoglobinas Inestables: Anemia hemoltica, Ictericia.
ii. Hemoglobinas M: Metahemoglobinemia, Cianosis.
2. Talasemias: Biosntesis Deficiente de Cadenas de Globina.
a. Talasemia Menor
b. Talasemia Mayor

3. Variantes de la Hemoglobina Talasmicas: Hb Estructuralmente

Anormal, Asociado con la Herencia de un Fenotipo Talasmico.
a. HbE
b. Hb Constant Spring
c. Hb Lepore
4. Persistencia Hereditaria de Hemoglobina Fetal. Persistencia en Adultos
de concentraciones elevadas de HbF.
5. Hemoglobinopatas Adquiridas.
a. Metahemoglobina debida a la Exposicin a Txicos.
b. Sulfohemoglobina debida a Exposicin a Txicos.
c. Carboxihemoglobina.
d. HbH en Eritroleucemia.
e. HbH elevada en estados de Estrs Eritroide y Displasia de la Mdula
sea.