Mecanismos y Morfologa de
1
Liquefactive necrosis, 19
La necrosis gangrenosa, 19
Muerte celular por apoptosis, 21
Lesin celular crnica y de la clula
adaptaciones, 22
Atrofia, 23
Hipertrofia, 24
hiperplasia, 25
La metaplasia, 25
displasia, 25
La acumulacin intracelular, 25
La acumulacin extracelular, 30
Patolgica calcificacin, 33
pigmentos, 35
Ciclo celular, 41
El envejecimiento celular, 42
Bases genticas de la enfermedad, 43
Resumen, 43
Terminologa bsica
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La clula normal
El conocimiento de la anatoma y de las variaciones anatmicas
normales es prerequisite a la lesin reconocimiento e interpretacin.
Estructura est cubierto brevemente al comienzo de cada una de las
patologas del sistema de rganos captulo otros en la Seccin II. El
enfoque anatmico en este captulo se encuentra en la clula.
[ver Captulo 4]) y (2) para formar una base estructural para la membrana
protenas asociadas (enzimas y receptores) que determinan celular funcin.
El trmino uidic fl indica que las protenas y los lpidos en la membrana no
son inamovibles, pero puede viajar como parte de la sistema cytocavitariy
(fig. 1-3) a lo largo de la extensin fsica de la clula. Como un ejemplo de
este proceso de movimiento "fl uidic", transmembrana protenas branas
utilizados como receptores de superficie celular se sintetizan y se montado
en el retculo endoplasmtico rugoso (RER), insertado en membranas en el
complejo de Golgi, y se traslad (fl uidic) a la clula de superficie en la
membrana plasmtica a travs del sistema cytocavitary (ver Higo. 1-3).
La membrana plasmtica encierra toda la clula y por lo tanto es su
primera El contacto con sustancias nocivas, los agentes y los microbios
infecciosos. Microvellosidades y cilios (vase Higo. 1-1)son reas
especializadas del plasma membrana que a menudo se altera en la
nfermedad. Las membranas plasmticas separado calificar el interior de la
celda desde el ambiente externo, de Vecindad clulas de perforacin, o la
matriz extracelular (ECM). protenas de superficie, tales como fibronectina,
juega un papel en la clula a clula y clula-a-ECM inter- comportamiento.
protenas transmembrana incrustados en el fosfolpido bicapa servir en una
variedad de esencial estructural, el transporte, y enzimatico funciones (fig. 14). interacciones ligando-receptor jugada clave papeles en estas funciones.
Los ligandos son molculas de sealizacin (tambin conocida como
primeros mensajeros) (es decir, seales, paracrinos y endocrinos autocrinos
[ver Higo. 12-1])que se unen a receptores en la membrana plasmtica (clula
receptores de la superficie), citoplasma (receptores citoplasmticos), o
ncleo (receptores nucleares). Los ligandos pueden ser clulas asociadas,
tales como los de la superficie de los microbios infecciosos (ver Higo. 431),o extracelular, tales como hormonas, factores de crecimiento, citoquinas,
el reconocimiento de clulas en moles
ecules y neurotransmisores.
Receptores citoplasmticos y nucleares, a travs del control del gen
expresin, regulan el desarrollo celular, la homeostasis, metabolismo, y el
envejecimiento. Los ligandos que se unen a estos receptores incluyen sublipfilo posturas, como las hormonas esteroides, vitaminas y endo
xenobiticos disruptores crine que atraviesan membranas plasmtica y
nuclear por pasiva difusin.
Receptores de superficie celular son fundamentales en la patognesis de
muchas trastornos discutidos en este libro. Como una extensin de un
transformador protena de membrana, receptores de la superficie celular
reciben e interpretan extra seales celulares (es decir, ligandos) desde el
medio ambiente. Cuando un ligando se une a un receptor de la superficie
apropiado, cambios conformacionales en el resultado protena
transmembrana en un proceso llamado transduccin de seales (molcula de
la protena del receptor c especfico de sealizacin en el plasma
membrana segundo mensajero transmite la seal a la clula respuesta
fisiolgica) y la activacin (es decir, segundo mensajero sistema [vase ms
adelante]) o la inhibicin de los receptores de la va - bioqumica. Hay
cientos de diferentes tipos de glicoprotena receptores de la protena
transmembrana y la lipoprotena; cada tipo es vinculado a una va
bioqumica intracelular especfica, y la indicacin clulas indivi- contienen
muchos de estos receptores en base a su funcin como se determina por su
genoma. receptores transmembrana son a menudo utilizado por microbios
infecciosos para invadir las clulas o utilizar sistemas de clulas durante su
ciclo de vida, iniciando as un proceso que puede daar el anfitrin celda.
Estos receptores y sus funciones en los mecanismos de infeccin
enfermedad se discuten en detalle en Captulo 4.
Un receptor de la protena transmembrana nica est implicado en la
muesca va de sealizacin. la activacin de ligando de los resultados de la
sealizacin de Notch en la formacin de un segundo mensajero
citoplasmtica que entra en la expresin gnica ncleo y modifica durante el
desarrollo embrionario y la homeostasis. Durante el desarrollo, la
sealizacin de Notch permite tipos especficos de clulas y tejidos para
desarrollar, organizar y crecer. Si un tipo celular especfico expresa un rasgo
esencial para el desarrollo de un tipo de tejido espec fi co, los ligandos son
liberados de la clula "esencial" muesca que se unen a receptores en las
clulas adyacentes. La transduccin de seales y
cilio
Secretor
protena
endocytotic
vescula
Plasma
membrana
microvillus
citosol
Centrisome
mitocondria
apretado
unin
lisosoma
peroxisomas
Golgi
Gratis
ribosoma
Brecha
unin
REl
Cromosoma
Ncleo
citoesqueleto
nuclolo
adherentes
unin
Hemidesmosome
desmosome
Lmina basal
extracelular
matriz
Intercelular
espacio
REr
ribosoma
Bveda
Nuclear
poro
Nuclear
sobre
Figura 1-1 Estructura celular y la Organizacin de los orgnulos, citoesqueleto, y mejoras de membrana. REr, retculo endoplsmico rugoso;
Ser, retculo endoplsmico liso. (Por cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Purdue, y el Dr. JF Zachary, Facultad de Veterinaria
Medicina de la Universidad de Illinois.)
daar las clulas madre de las criptas intestinales (por ejemplo, parvovirus) o
enterovirus las vellosidades (por ejemplo, coronavirus), probablemente
interrumpen Path- muesca de sealizacin maneras, lo que lleva a una falta
de secrecin o de absorcin enterocitos durante curacin con el fracaso para
volver a la funcin "normal" (vase Captulo 7).
cadenas de carbohidratos
glicolpido
membrana externa
superficie
Bicapa de fosfolpidos
Regin polar
de fosfolpido
regin no polar
de fosfolpido
Colesterol
la membrana interna
superficie
canal de membrana
protena
glicoprotena
Protena
Figura 1-2 Modelo de mosaico fluido de la estructura de la membrana celular. La bicapa de lpidos proporciona la estructura bsica y sirve como un relativamente impermeable
barrera a la mayora de las molculas solubles en agua.
Poro nuclear
Membrana nuclear
REl
ribosoma
Ncleo
REr
citosol
Golgi
Secretor
vesculas
Plasma
membrana
Secretor
protena
sistema de Cytocavitary
Figura 1-3 Sistema Cytocavitary. El retculo endoplasmtico rugoso (RER)
y la funcin complejo de Golgi en la sntesis de protenas y glicoprotenas utilizado
en y se secreta de las clulas. Transcripcin, traduccin, ensamblaje, modi fi cacin,
y envasado de estas molculas se producen en una secuencia ordenada de la
ncleo a la membrana plasmtica tal como se muestra. Retculo endoplasmtico liso
(Ser) est implicada en la sntesis de lpidos, esteroides, y los hidratos de carbono y
en el metabolismo de sustancias exgenas. (Por cortesa del Dr. MA Miller,
Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Purdue; y el Dr. JF Zachary,
Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
Ncleo
Los animales se hicieron de las clulas eucariotas, es decir, clulas que
tienen una ncleo, que, excepto en los eritrocitos de mamferos, se retiene
durante toda la vida de la clula. El ncleo (verHigo. 1-1)es fcilmente
visibles por microscopa de luz, ya que contiene la cromatina (AND
complejado con histonas), que es bien manchado por la hematoxilina.
cromatina desenrollado se llama eucromatina y se dispersa pasantes fuera
del ncleo y que participan activamente en la produccin de mensajero
RNA (mRNA). Firmemente la cromatina en espiral se denomina
heterocromatina y est agrupada alrededor de la membrana nuclear interna
y es inactiva (ver tambin E-fig. 1-22).El ncleo est rodeado por una
interior y una membrana nuclear externa que juntos forman el envenuclear correr a paso largo. Las membranas nucleares interior y exterior se
funden en la central nuclear complejos de poro, lo que permite el trfico
bidireccional entre el ncleo y el citosol. La membrana nuclear interna es
ms "Nuclear" en su bioqumica y sirve para identificar y conserver la
bioqumica nica del ncleo, mientras que la nuclear externa membrana
tiene caractersticas ms parecidas a las del retculo endoplsmico
Superficie celular
marcador
canal de transporte
Enzima
Adhesin celular
citoesqueleto
anclas
Figura 1-4 Funciones de protenas transmembrana. protenas transmembrana que atraviesan la bicapa de fosfolpidos de las membranas celulares sirven una variedad de
estructural, el transporte, la sealizacin, y las funciones enzimticas. (Por cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Purdue, y el Dr. JF Zachary,
Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
Complejo de Golgi
El complejo de Golgi, tambin comnmente se llama el aparato de Golgi, es
una serie de aplanado sacos unidos a la membrana, con su cara interior (cis
o cara de entrada), cerca de la RER en una posicin paranuclear (vase
Higo. 1-3). Las protenas hechas en el RER se entregan a la cara de entrada
de la Golgi complejo por vesculas de transporte. Como las protenas
atraviesan el Golgi complejo, se procesan (por ejemplo, restos de
carbohidratos aadidos a travs de la glicosilacin) y empaquetados en
vesculas secretoras que sea liberado de la cara exterior (trans) del complejo
de Golgi en el citosol, ya sea para uso por la clula que los produce, como
en el caso de enzimas lisosmicas, o (ms comnmente) para la entrega a la
membrana plasmtica para la exportacin. microscopa electrnica de
transmisin es por lo general se requiere para visualizar el complejo de
Golgi. Sin embargo, un active complejo de Golgi, tal como la que se
necesita para el procesamiento y envasado de molculas de
inmunoglobulina, es lo suficientemente grande como para impartir un
paranuclear palidez eosinoflica a las clulas plasmticas en un
hematoxilina y eosina (H & E) teidas seccin histolgica.
Fosforilacin oxidativa
microvillus
Membrana celular
microfilamentos
Microfilamentos (actina)
Filamentos intermedios
Los microtbulos
Los microtbulos
web Terminal
Citoesqueleto (como existe en la clula)
mitocondria
Retculo endoplsmico
Filamentos intermedios
Unin estrecha
espacio
intercelular
adherentes
uniones
desmosomas
hemidesmosomas
La matriz extracelular
Figura 1-5 Citoesqueleto. La complejidad y las interrelaciones de micro filamentos, filamentos intermedios y microtbulos con la membrana plasmtica y otra
orgnulos se representan.
Intercelular
espacio
apretado
unin
Protena
complejo
Brecha
unin
conexn
vinculina
adherentes
unin
cadherina
Adjunto archivo
placa
desmoglenas
desmosome
unin
Desmopenetrin
hemidesmosomas
unin
Stano
membrana
Citoesqueleto (actina)
Citoesqueleto (filamentos intermedios)
Irreversible
lesin de la clula
irreparables
dao a la clula
infraestructura
dao mitocondrial
fosforilacin oxidativa
ATP / gluclisis
La disfuncin de la membrana
bombas de iones (Na+/ K+/
California2+/ Cl-)
La sntesis de protenas
La disfuncin de cromatina
procesos basados
La muerte celular
mitocondrial
disfuncin
Membrana celular
daar
-mitochondria
-organelles
-plasma
membrana
hinchazn de la clula
En toda la clula
sistemas
Descompostura
Cytocavitary
sistema
citoesqueleto
cromatina
onctica
necrosis
La apoptosis
hinchazn ER
La prdida de microvellosidades
vesculas
de membrana
aglutinada
La acumulacin de lpidos
figuras de mielina
cromatina
Produccion de
oxgeno reactivo
especies
Liberarse de
lisosomal
enzimas
picnosis
cariorrexis
cariolisis
Ausencia
de
ncleo
citoplasmtica
eosinofilia
De deficiencia de oxgeno
Hipoxia, una reduccin en el suministro de oxgeno, es uno de los ms
comunes y las causas ms importantes de la lesin; de hecho, a menudo es el
ultimo causa del dao celular. La hipoxia puede ser consecuencia de una
oxigenacin inadecuada de la sangre como resultado de cardiaca o
insuficiencia respiratoria, la reduccin de la perfusin vascular (isquemia), la
reduccin de O2 el transporte por los eritrocitos (Como en la anemia o
monxido de carbono [CO] toxicosis), o la inhibicin de enzimas
respiratorias de la clula (por ejemplo, cianuro de toxicosis).
Agentes fsicos
Agentes fsicos de lesin celular incluyen trauma mecnico, temperaturas
extremas, radiacin y descargas elctricas. El trauma puede daar clulas
directamente (por ejemplo, aplastamiento o lagrimeo), o indirectamente por la
interrupcin del suministro de sangre a estas clulas y tejidos. el calor de baja
intensidad puede daan los vasos sanguneos, aceleran ciertas reacciones
celulares, o detenerse esas reacciones con enzimas sensibles a la temperatura.
Calor extremo desnaturaliza enzimas y otras protenas. que el fro
vasoconstriccin, limitando el suministro de sangre a las clulas y tejidos;
fro extremo, literalmente, congela las clulas con la formacin de cristales de
hielo en el citosol que romper las membranas celulares. Ionizante y la
radiacin ultravioleta son las tipos ms importantes de radiacin que causan
dao celular. Ionizante radiacin, con sus frecuencias por encima de la gama
ultravioleta, ioniza tomos o molculas, que a continuacin, hacen que la
membrana celular directa o dao orgnulo o la produccin de radicales libres
que reaccionan con otros componentes celulares, especialmente ADN.
Radiacin ionizante lesin es un efecto secundario localizado de terapia de
radiacin para el cncer. Ultra-violeta (justo por encima de las frecuencias de
la luz visible) lesin por radiacin se desarrolla a partir exposicin de la piel
baja densidad de pelo y ligeramente pigmentado (u otros tejidos
mnimamente pigmentados, tales como la conjuntiva) a luz de sol. La
radiacin ultravioleta puede romper los enlaces celulares con el formacin de
especies reactivas de oxgeno (ROS). Tambin daa el ADN, principalmente
a travs de la formacin de dmeros de pirimidina. corriente elctrica rentas
generan calor a medida que pasan a travs de los tejidos (por ejemplo, la piel,
con alto resistencia), que puede resultar en quemaduras. Una vez que entra en
la corriente de la cuerpo, se llev a cabo a travs de los tejidos de menor
resistencia, especialmente el sistema nervioso, donde la interrupcin de los
impulsos en respi- tronco cerebral centros de labo-, el sistema de conduccin
cardiaca, o neuromuscular uniones resultados en lesiones indirectas a las
clulas y tejidos.
10
celular normal
La lesin celular
lesiones irreversibles
lesiones no selectiva
Necrosis
lesin selectiva
La apoptosis
La apoptosis
Senectud
La muerte celular
displasia
transformacin neoplsica
Figura 1-8 Etapas en la respuesta celular al dao irreversible o dao del ADN irreparable. (Por cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Veterinaria
Medicina de la Universidad de Purdue; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
Trastorno gentico
La cra selectiva de animales domsticos para una conformacional
particular, o fenotipo de disposicin ha dado lugar a una
disminucin gentica la diversidad de animales de raza pura y una
mayor prevalencia de la herencia enfermedades (vase la seccin
posterior sobre la Bases genticas de la enfermedad y captulos
pertinentes de la Seccin II, Patologa de sistemas de rganos),
como as como una predileccin familiar para condiciones de la
enfermedad con ms herencia compleja, tales como anormalidades
metablicas, neoplasia, enfermedades autoinmunes, y aumento de la
susceptibilidad a la infeccin. Desde la secuenciacin de los
genomas de animales domsticos, la base gentica ha descubierto de
ms y ms de estos Phe-notypes y enfermedades familiares
asociados. Por ejemplo, una sola
factor-1 de crecimiento de tipo insulina (IGF-1) haplotipo es comn
a juguete y razas de perros miniatura, pero generalmente ausente en
las razas gigantes; un factor de crecimiento de fibroblastos 4 (FGF4)
retrogene se asocia con Chon-drodysplastic conformacin. Algunos
fenotipos son conformacionales fuertemente ligada a condiciones
patolgicas (por ejemplo, una mutacin sin sentido en la protena
morfogentica sea 3 [BMP3] est unido al extremo fenotipo
braquiceflico de Cavalier King Charles spaniels y Bruselas grifos).
Curiosamente, los genes de protenas morfogenticas seas
Tambin determinar patrones en el desarrollo del cerebro y la
mdula espinal, por lo que la conformacin braquiceflico en estas
razas se asocial con malformacin de Chiari-como del cerebelo y
siringomielia
de la mdula espinal cervical.
La disfuncin inmunolgica
disfuncin inmunolgica puede resultar en dao celular, ya sea a travs de
una la falta de respuesta efectiva (inmunodeficiencia) para infecciosa
microbios (ver Captulo 4) u otros antgenos extraos o nocivos a travs de
una respuesta excesiva (reaccin alrgica o de hipersensibilidad) a un
antgeno extrao o una reaccin inadecuada a autoantgenos (enfermedad
autoinmune). Ver Captulo 5 para informacin ms completa de
inmunodeficiencia deficiencias, reacciones de hipersensibilidad y
autoinmunidad enfermedades MUNE.
11
H2O
Celular
lesin (hipoxia)
H2O
hinchazn de
citosol
H2O
H2 O
La hinchazn y
vacuolizacin
de la mitocondria
N / A+/MARIDO2O
H2O
H2O
H 2O
H2O
H 2O
O 2
N / A+/MARIDO2O
ATP
H2O
osmtica
presin
osmtica
presin
K+
Hinchazn
del citosol
K+
homeosttico celular
H2O
La hinchazn y
vacuolizacin
H2O de ER y
complejo de Golgi
El agua se mueve en citosol
y el sistema de cytocavitary
Grave
hinchazn
del citosol
degeneracin hidrpica
Figura 1-9 El proceso de la clula aguda Inflamacin (Degeneracin hidrpica). ATP, trifosfato de adenosina; ER, retculo endoplsmico. (Por cortesa del Dr.
MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Purdue; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
Envejecimiento
Las clulas y los tejidos debido a la edad del dao acumulado a sus
protenas, lpidos y cidos nucleicos. Gran parte del dao del
envejecimiento es atribuido a los ROS, las mutaciones del ADN, y la
senescencia celular (vase la seccin posterior sobre El envejecimiento
celular). dao acumulativo de ADN predispone animales de edad
avanzada para el desarrollo de neoplasia. En las clulas que pueden
replicarse, los telmeros en los extremos de los cromosomas se acortan
en cada divisin sucesiva, causando finalmente las clulas dejan de
dividirse. No es sorprendente que muchas clulas cancerosas tienen
active telomerasa para mantener la longitud de sus telmeros. En las
clulas con poca capacidad regenerativa, tales como neuronas, la
acumulacin de lipoprotenas fuscina y otros productos metablicos
contribuye a su degeneracin y la prdida, lo que lleva a la atrofia
cerebrocortical en el envejecimiento cerebral. Sin embargo, muchas de
las lesiones "envejecimiento" comunes en animales geritricos (Por
ejemplo, hiperplasia nodular en el hgado [ver Higo. 8-65],pncreas
[vase Higo. 8-91],o el bazo [vase Higo. 13-90;ver E-figuras. 13-9, 1314, y 13-15] de los perros; granulomas de colesterol en el plexo
coroideo de caballos [ver Higo. 14-87];sidero fi placas fibrtica en el
bazo canino [ver Figs. 13-71y 13-72; ver E-figuras. 13-9y 13-10];
incluso la tiroides Los adenomas de clulas C en caballos [vase Higo.
12-30])en general, se tienen en cuenta como hallazgos incidentales fi (es
decir, no la causa de la muerte) en la autopsia.
12
13
Figura 1-10 Inflamacin aguda de la clula, del hgado, del ratn. A, heptica
hinchazn en un ratn expuesto a cloroformo 24 horas previamente. El lobular
acentuado patrn y una ligera palidez en el hgado de la izquierda son el resultado
de la clula aguda hinchazn (degeneracin hidrpica) y la necrosis de los
hepatocitos centrilobulares. El derecho del hgado es normal. B, hgado de un
ratn con toxicosis cloroformo. Aunque muchos hepatocitos en las reas
centrilobulares (a la derecha) son necrtico, varias clulas en la interfase de
(flechas) normales y necrticas son todava comprensin ir inflamacin aguda de
clulas (degeneracin hidrpica). Tincin con HE. (Por cortesa del Dr. LH Arp.)
La muerte celular
La muerte de las clulas es una parte esencial de "valor agregado" de embriones
el desarrollo y la maduracin del feto y de la homeostasis dentro de
poblaciones de clulas somticas adultas. En estos ejemplos fisiolgicos de
14
Normal
celda
hinchazn de
endoplsmico
y retculo
mitocondrias
Normal
celda
Reversible
lesin de la clula
Recuperacin
aglutinacin de
cromatina
lesin de la clula
vesculas de membrana
Necrosis
Fragmentacin
de la membrana celular
y el ncleo
ruptura lisosoma
mitocondria hinchada con densidades amorfas
Irreversible
lesin de la clula
La muerte celular
Figura 1-12 Normal de las clulas y los cambios en reversibles e irreversibles lesin celular. lesin reversible se caracteriza por hinchazn generalizada
de la clula, sus orgnulos mitocondrias (especialmente), y la red cytocavitary. Otros cambios incluyen la formacin de vesculas de la membrana plasmtica, desprendimiento de
ribosomas de ER, y la formacin de grumos de cromatina nuclear. lesin irreversible se caracteriza por el aumento de la inflamacin celular, la alteracin de los lisosomas, formacin de
densidades amorfas en las mitocondrias, disrupcin de la membrana en la red cytocavitary, y los cambios nucleares graves. cambios irreversibles incluyen nucleares
picnosis (condensacin severa de la cromatina), seguido por cariorrexis (fragmentacin nuclear) y cariolisis (disolucin nuclear). estructuras laminadas
(figuras de mielina) derivadas de las membranas celulares daadas pueden aparecer durante la lesin reversible, pero se vuelven ms pronunciados en las clulas irreversiblemente daadas.
Normal
celda
Reversible
lesin de la clula
Progresivo
lesin de la clula
15
La mielina
figura
Los neutrfilos
La mielina
figura
Membrana
ampollas
Celda
recuperacin
densidades amorfas
en las mitocondrias
hinchazn de
retculo endoplsmico
y mitocondrias
Necrosis
UN
Normal
celda
Condensacin
de la cromatina
Fagocito
apopttica
cuerpo
Membrana
ampollas
La fagocitosis
clulas de apoptosis
y fragmentos
Celular
fragmentacin
La apoptosis
segundo
Figura 1-13 Los cambios secuenciales ultraestructurales de la necrosis y la apoptosis. A, en la necrosis, la fuga de contenido de la celda a travs del plasma ruptura
membrana en la matriz extracelular provoca la inflamacin. B, en la apoptosis, los fragmentos celulares se extruyen como cuerpos apoptticos unidos a la membrana plasmtica
que son reconocidos por los fagocitos, pero no causan la inflamacin.
extracelular
California2+
California2+
canal de calcio
Membrana de plasma
mitocondria
Suave
endoplsmico
retculo
California2+
California2+
California2+
La activacin de
enzimas celulares
California2+
mitocondrial
permeabilidad
transicin
ATPasa
Endonucleasa
proteasa
fosfo
lipasa
La interrupcin de
membrana
y citoesqueleto
protenas
fosfo
lpidos
ATP
NUCLEAR
DAAR
MEMBRANA
DAAR
16
17
lpidos de membrana
peroxidacin
generacin de radicales libres
endoplsmico
retculo
oxgeno reactiva
especies:
O2, H2O2, OH
P450
oxidasa
Entrecruzamiento de protenas
y la fragmentacin
Inflamacin
Radiacin
La toxicidad del oxgeno
productos qumicos
reperfusin
lesin
Las mitocondrias
Respiratorio
enzimas de la cadena
enzimas citoslicas
oxidasa
O2
Fe2+ Fenton Fe3+
O2
CSPED
H2O2
H2O
oxgeno reactiva
especies:
O2, H2O2, OH
OH + OH
El glutatin
peroxidasa
catalasa
GSSG
H2 O
2GSH
El glutatin
reductasa
citosol
CSPED
Vitamina C
El glutatin
peroxidasa
ferritina
ceruloplasmina
mitocondria
CSPED
El glutatin
peroxidasa
Los peroxisomas
catalasa
18
REr citoesqueleto
Ncleo: fragmentado
Ncleo:
disuelto
Disolucin
de los orgnulos
Golgi
lisosoma
Ncleo
nuclolo
La lipofuscina
mitocondria
homeosttico celular
La hinchazn de la
sistema de cytocavitary
hinchazn de
el citosol
pyknotic celular
(Ncleo condensada)
hinchazn de
el citosol
La rotura de cellSwelling de la
membranas del sistema cytocavitary
karyorrhectic celular
(Ncleo fragmentado)
Karyolytic celular
(Disolucin del ncleo)
UN
segundo
do
Figura 1-16 Arquitectura celular de necrosis celular. A, representacin esquemtica de los cambios nucleares y citoplasmticas en las etapas de necrosis. REr, spero
retculo endoplsmico. B, picnosis y cariolisis, corteza renal, intoxicacin por el cloroformo, el ratn. Algunas clulas epiteliales tubulares han sufrido degeneracin hidrpica
racin; otros son necrtico con picnosis (flecha) o cariolisis (punta de flecha). Tincin con HE. C, cariorrexis, linfocitos, el bazo, el perro. linfocitos necrticas
tienen ncleos fragmentados (flecha) a causa de la infeccin por parvovirus. Tincin con HE. (A cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Purdue;
y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Illinois; B y C cortesa del Dr. LH Arp.)
UN
19
segundo
Figura 1-17 La necrosis por coagulacin, infarto, Rin, Buey. A, Una cua marrn plido de la necrosis por coagulacin se extiende desde la mdula a la superficie capsular
del rin. El (medular) parte apical de este infarto renal tiene un borde rojo oscuro de la hiperemia reactiva y la inflamacin (flechas). B, coagulante
necrosis de las clulas epiteliales tubulares renales. Las clulas necrticas (mitad inferior de la fi gura) tienen citoplasma eosinfilo y homognea picnosis o cariolisis, pero dbil
contornos celulares y arquitectura tubular se retienen. Tincin con HE. (A cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Purdue. Cortesa B
El Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
20
UN
segundo
UN
segundo
Figura 1-21 La necrosis grasa. Una, la necrosis enzimtica de la grasa (necrosis
grasa); do-denum, el pncreas y el tejido adiposo peripancretica, perro. episodios
recurrentes de pancreatitis con la fuga de lipasas y otras enzimas provoca
saponificacin de tejido adiposo necrtico, dndole una apariencia calcrea, de
color blanquecino. B, peri el tejido adiposo de pncreas, perro. Tenga en cuenta el
tejido adiposo necrtico (abajo) con saponificacin (reas basfilos) y la frontera
de los neutrfilos y macrofagos (arriba). Tincin con HE. (A cortesa del Dr. J.
Wright, Facultad de Veterinaria Medicina de la Universidad Estatal de Carolina
del Norte; y ARKive de No, Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad
de Georgia. B cortesa del Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad de Illinois).
Los infartos las nefronas perdidas rara vez son reparadas con xito y son
generalmente reemplazado por una cicatriz fibrosa.
necrosis epitelial focal que resulta en la ulceracin se puede reparar
por hiperplasia de las clulas epiteliales normales adyacentes sin
cicatrices si el defecto es pequeo o estrecho y si basal o de otras clulas
progenitoras siendo cercana para llenar el vaco (es decir, la curacin de
coronavirus o parvovirus - infecciones por el virus del intestino delgado
[ver Figs. 4-39y 7-180]). El tejido adiposo, por el contrario, est mal
equipada para reemplazar la grasa necrtica lbulos debido a la baja
capacidad de regeneracin de los adipocitos.
Apariencia morfolgica de los cambios postmortem
21
incluyen la unin de ligandos tales como TNF a la superficie celular DRs, diversas tensiones
22
apoptosis va extrnseca
ligando "Muerte"
El dao de
sistema de cytocavitary
Irreversible
dao de DNA
procaspasa 9
procaspasa 8
La caspasa 8
La activacin de
caspasas efectoras
La caspasa 9
La caspasa 3
caspasa 6
caspasa 7
caspasa 12
La apoptosis
celular normal
Figura 1-22 La apoptosis. En la va extrnseca (izquierda), la apoptosis es activada por la unin de un ligando a un receptor de muerte de la superficie celular con posterior formacin
de un complejo de sealizacin inductor de muerte citoplasmtica que activa una caspasa iniciadora (por ejemplo, caspasa-8). La va intrnseca (derecha) de la apoptosis se desencadena
por dao en el ADN o varios factores estresantes celulares, especialmente los que resultan en la permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa, y conduce a la formacin de la
caspasa-activacin de complejo o apoptosome. La caspasa iniciadora en la va intrnseca es por lo general la caspasa-9. Tanto en la extrnseca y las vas intrnseca,
caspasas iniciadoras activan las caspasas efectoras (verdugo), lo que resulta en la muerte celular con las caractersticas morfolgicas caractersticos de la apoptosis (que se muestran en la
parte inferior).
(Por cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Purdue, y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de
Illinois.)
23
Atrofia
Atrofia es la disminucin de la masa de un tejido u rgano debido a
disminucin del tamao y / o nmero de clulas despus de que ha alcanzado
su normalidad tamao (vase Higo. 1-25, B).Atrofia debe distinguirse de
hypoplasia, el trmino que se aplica a los tejidos u rganos que son ms
pequeos de lo normal porque nunca se desarrollaron completamente. La
contraccin de atropine tejido phied es causada por el tamao o la prdida de
sus clulas principales disminuido. Las causas de la atrofia celular o tisular
incluyen privacin de nutrients o la prdida de la estimulacin hormonal, la
disminucin de la carga de trabajo (atrofia por desuso), denervacin
(especialmente en los msculos esquelticos), y la compresin (por ejemplo,
adyacentes a los tumores, otras masas o cavidades corporales distendidas). La
autofagia y la muerte celular apopttica pueden contribuir a la contraccin o
la prdida de clulas, respectivamente, en un rgano atrofiado.
histolgicamente, las principales clulas del tejido son pequeas con poca o
ninguna mittico actividad. Ultraestructuralmente clulas atrofiadas tienen
pocas mitocondrias o otros orgnulos.
24
La autofagia
Golgi
lisosoma
Membrana celular
De Golgi
complejo
Senescente
mitocondria
lisosoma
cido
hidrolasas
autofagosoma
Autophagolisosoma
La lipofuscina
grnulos
Autofagosoma
Las membranas
encerrar
citoslica
escombros
Transporte en
citosol a travs
microtbulos
Residual
cuerpo
Transporte en
citosol a travs
microtbulos
heterofagia
endocitosis
de escombros
fagoctica
vescula
Golgi
protenas SNARE-como
Atraque de lisosoma
con autofagosoma
lisosoma
La fusin de lisosoma
con autofagosoma
Phagolisosoma
Residual
cuerpo
La lipofuscina
grnulos
exocitosis
Autophagolysosome
Figura 1-24 La autofagia y heterofagia. Comparacin esquemtica de la autofagia (arriba a la izquierda) y heterofagia (inferior izquierda). El mecanismo de la autofagia es tambin
ilustrado. SNARE, Soluble NSF (protena de fusin N-etilmaleimida sensible) receptor de la protena de unin. (Por cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Veterinaria
Medicina de la Universidad de Purdue; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
Metaplasia
Metaplasia (vase Higo. 1-25, B)es un cambio de una diferenciado
(Maduro) tipo de clulas a otro tipo de clula diferenciada de la
misma de la lnea germinal. Por lo general, la metaplasia escamosa es
una respuesta reparadora a inflamacin crnica (por ejemplo, en los
conductos mamarios en la mastitis crnica), desequilibrio hormonal
(por ejemplo, metaplasia escamosa inducida por estrgenos en la
glndula de la prstata; verHigo. 19-26, C),vitamina A deficiencia
(E-fig. 1-14), o trauma. Aunque estratificacin ed epitelio escamoso
crea una barrera protectora entre el irritante y el tejido subyacente,
hay son consecuencias negativas. Por ejemplo, metaplasia escamosa
de epitelio respiratorio en la trquea o los bronquios implica una
prdida de clulas ciliadas y clulas caliciformes, que son
importantes para mucociliar limpieza y resistencia a las
enfermedades neumnica.
Displasia
Displasia (vase Higo. 1-25, B)implica una anormalidad en la formacin
de un tejido. Por ejemplo, displasia renal (verCaptulo 11) es el
25
El glucgeno
En la homeostasis, el glucgeno se almacena principalmente en los
hepatocitos y en clulas del msculo esqueltico, aunque las tiendas a
menudo se agotan en muerta de hambre o animales enfermos. Por el
contrario, la acumulacin de glucgeno puede ser excesivo en ciertas
anormalidades metablicas en el msculo esqueltico (vase Captulo 15),
en diversos rganos o tejidos en el almacenamiento de glucgeno rara
enfermedades, y en el hgado en diabetes mellitus o hyperad- canino
renocorticism (vase Captulo 12). La respuesta heptica a hyperadrenocorticism, llamado hepatopata glucocorticoides, imparte una hinchada,
marrn plido y aspecto moteado (fig. 1-30, A). histolgicamente, vacuolas
hepatocelular de glucgeno (vase Higo. 1-30, B)son menos fuertemente
definido y ms de forma irregular de las vacuolas de hepatica lipidosis.
La cantidad de glucgeno que puede demostrarse en hepatocitos
microscpicamente es una funcin de su concentracin original, el retraso
entre la muerte y fi jacin (tiempo durante el cual el glucgeno se
metaboliza), y el procedimiento de fijacin. Aunque alcohlica xatives fi
han sido recomendados para preservar el glucgeno, una fijacin en 10%
neutral formalina tamponada a 4 C conserva la mayor parte de la
glucgeno sin el encogimiento excesivo y la distorsin del tejido visto con
xatives fi alcohlicas, y que evita la polarizacin de la glucgeno a uno lado
de la clula. El cido de Schiff (PAS) histoqumica peridica tcnica se
puede utilizar para demostrar glucgeno (Fig. 1-31; E-fig. 1-15). La
reaccin PAS rompe enlaces de 1,2-glicol para formar alde-hydes, que luego
se revel mediante el reactivo de Schiff. El varillaje de glicol edades se
producen en sustancias distintas de glucgeno, por lo que la tcnica de PAS
a menudo se usa con y sin diastasa pretratamiento. diastasa digiere
glucgeno y lo elimina de la seccin histolgica. As, si el glucgeno es el
material PAS positivo, el tratamiento previo con diastase lo eliminar y
hacer que la prueba negativa de PAS.
26
Figura 1-25 Los cambios de adaptacin ilustrada en Canino Mamaria epitelio. Diagramas esquemticos de adaptaciones epiteliales emparejado con histolgico
ejemplos de glndulas mamarias caninas. Una, el epitelio normal, hiperplasia e hipertrofia.
Las protenas
Histolgicamente, las protenas son eosinoflica; Por lo tanto, en funcin
de su naturaleza bioqumica (es decir, niveles de organizacin estructural
[primaria a travs cuaternario]), las protenas son de color rosa a rojo a
naranja en un H & E- seccin teida.2 En algunas enfermedades,
protenas representan la "hialino" apariencia observ con H & E mancha.
Se utiliza el adjetivo hialina para indicar una homognea, eosinoflica, y
translcido pecto Ance a una sustancia celular o extracelular.
Acumulaciones anormal de las protenas intracelulares hialinos se
producen en diversas enfermedades. las
Como regla general en una mancha de H & E, tintes de hematoxilina tien cidos nucleicos
protenas azules y tintes eosina mancha roja.
27
Figura 1-25, cont B, atrofia, metaplasia y displasia. Tincin con HE. (Por cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Purdue; y
El Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
Figura 1-26 Atrofia, glndula tiroides, trquea, el perro. A, La glndula tiroides es delgada, traslcida, y apenas discernible. Nota paratiroidea sumamente normal
glndulas (flechas). B, Los folculos tiroideos atrofiados variar en tamao y contenido de coloide pero generalmente tienen un aumento relativo en el dimetro luminal y la disminucin de
la altura del epitelio folicular. Gran parte de la estroma de soporte ha sido reemplazado por el tejido adiposo. La glndula paratiroidea (derecha) es de tamao normal. Tincin con HE.
(A cortesa del Dr. W. Crowell, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia, y ARKive de No, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad
de Georgia. B cortesa del Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad de Illinois.)
Figura 1-27 Hiperplasia, glndula tiroides, la cabra. A, materna deficiencia de yodo causa hiperplasia (e hipertrofia) de las clulas epiteliales foliculares tiroideas
en esta cabra neonatal, lo que resulta en un agrandamiento masivo (bocio) de ambos lbulos. B, las clulas epiteliales foliculares de la glndula tiroidea normal. Tincin con HE. C, tiroides
las clulas epiteliales foliculares de un caso de bocio. Tenga en cuenta el nmero aumentado (y tamao) de las clulas epiteliales foliculares. Tincin con HE. (Cortesa del Dr. O. Un
Hedstrom, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Oregn; y de No ARKive, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia. B y C de cortesa
El Dr. B. Harmon, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia; y de No ARKive, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia.)
a-Glycerofosfato
cidos grasos
2
Los triglicridos
apoprotena
3
La oxidacin de
cuerpos cetnicos,
Colorado2
Colesterol
steres
fosfo
lpidos
4
Las lipoprotenas
5
La acumulacin de lpidos
Figura 1-28 La esteatosis heptica (Lipoidosis). Esquema del metabolismo heptico de lpidos (la captacin, el catabolismo y la secrecin) y los posibles mecanismos que resulta en
la acumulacin de lpidos. 1, la entrega excesiva de cidos grasos libres (AGL) de las reservas de grasa o dieta. 2, disminucin de la oxidacin de los cidos grasos libres o uso. 3, la sntesis
alterada de
apoprotena. 4, combinacin con deficiencias de protenas y triglicridos para formar lipoprotenas. 5, alteracin en la liberacin de las lipoprotenas de hepatocitos. (Por cortesa del Dr.
MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Purdue; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
UN
29
segundo
Figura 1-29 La esteatosis (hgado graso, graso Cambio, lipidosis heptica), hgado, buey. A, observe el color amarillo tostado uniformemente plido. El hgado se agranda
con bordes redondeados, protuberancias en la incisin, y pueden sentirse grasosa. B, En este heptica gravemente afectada, todos los hepatocitos contienen no teida fuertemente definida
citoplasmtica vacuolas lipdicas que desplazan el ncleo a la periferia de la clula. Tincin con HE. (Por cortesa del Dr. MD McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad
de Tennessee.)
UN
segundo
Figura 1-30 Glucocorticoides hepatopatas, hgado, Perro. Una, la acumulacin extensiva hepatocelular de glucgeno heptico conduce a un marrn plido y ampliada
en perros con exceso de glucocorticoides a partir de fuentes endgenas o exgenas. B, Cuaderno de los hepatocitos hinchados (flechas) con extensa vacuolizacin citoplasmtica.
Tincin con HE. (A cortesa del Dr. K. Bailey, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Illinois. B cortesa del Dr. JM Cullen, Facultad de Medicina Veterinaria,
North Carolina State University).
30
UN
segundo
Figura 1-31 La acumulacin de glucgeno, hgado, Perro. A, glucgeno, precisa
formularse en el citoplasma de los hepatocitos, aparece en forma de grnulos de
color magenta con la tcnica de cido peridico de Schiff. B, se elimin
hepatocelular glucgeno de la seccin histolgica por el pretratamiento con
diastasa antes de la aplicacin de la tcnica de cido peridico de Schiff. (Por
cortesa del Dr. MA Miller, Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad de
Purdue.)
31
Figura 1-32 Las gotitas de clulas y cuerpos de inclusin. Una, las gotas de protenas de reabsorcin, rin, perro. El citoplasma de las clulas epiteliales de los tbulos proximales se llena
con eosinoflica gotitas-protena que ha sido reabsorbido por las clulas del filtrado glomerular. Tincin con HE. B, cristaloides, hepatocitos, perro. Nota la
alargados inclusiones cristalinas eosinoflica en el ncleo de dos hepatocitos. C, cuerpos de inclusin virales, moquillo canino, el cerebro, el perro. Tenga en cuenta el intranucleares
cuerpos de inclusin eosinoflica en astrocitos. Tincin con HE. D, los cuerpos de inclusin de plomo, rin, perro. Las inclusiones intranucleares (flechas) en epitelio tubular renal
Las clulas son dif fi cil de ver con una mancha de H & E. Insercin, los cuerpos de inclusin son de plomo cido-alcohol resistentes (rojo) y fcilmente observada con la tincin de ZiehlNeelsen. (A y C cortesa El Dr. MD McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee. B cortesa del Dr. DD Harrington, Facultad de Medicina Veterinaria, Purdue
Universidad; y de No ARKive, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia. D cortesa del Dr. W. Crowell, Facultad de Medicina Veterinaria, La
Universidad de Georgia; y de No ARKive, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia. El recuadro cortesa del Dr. W. Crowell, Facultad de Veterinaria
Medicina de la Universidad de Georgia; y de No ARKive, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia.)
32
fibrillas de amiloide
ribosoma
oligmeros
Sntesis
Estado nativo
sin plegar
Intermedio
estado
Fuera de la va
agregados
Funcional
complejo
Figura 1-33 Mecanismos de plegamiento de protenas y la respuesta a protenas desplegadas. Las protenas tienen diferentes estados conformacionales de acuerdo con terpropiedades termodinmico, las tasas de sntesis y degradacin, la interaccin con chaperones, y modi fi caciones posteriores a la traduccin. La amiloidosis es un plegamiento de protenas
trastorno en el cual se desarroll pptidos o parcialmente desplegadas forman fibrillas que son ricos en beta-hojas y capaz de autorreplicacin.
UN
segundo
33
do
Figura 1-35 Equina nasal amiloidosis. Una, el amiloide aparece como homognea a brillar dbilmente fi, plido depsitos eosinfilos (flechas) en la mucosa nasal
intersticio. Tincin con HE. B, sustancias congoflica, como amiloide, son de color rojo-naranja con tincin de Rojo Congo. C, vistos con luz polarizada, el amiloide es birefringent y "verde manzana." tincin de Rojo Congo, el mismo campo y la misma Magni fi cacin como en B. (cortesa del Dr. MA Miller, Facultad de Medicina Veterinaria, Purdue
Universidad.)
Calcificacin patolgica
Patolgica calcificacin se refiere a la deposicin de sales de calcio,
tpicamente como fosfatos o carbonatos, en los tejidos blandos (es decir,
tejidos que No sera calci fi cado en un estado saludable). tejidos blandos
calcificacin como resultado de la elevada concentracin de calcio en
suero se denomina calcificacin metastsica, mientras que la calcificacin
del tejido muerto como parte del proceso de la necrosis se llama
calcificacin distrfica. Si calcificacin es extensa, parece depsitos
blancos groseramente como calcreos (Higo. 1-38) con una textura
quebradiza o arenosa. Los depsitos de calcio que tambin contienen
hemosiderina u otros pigmentos sanguneos (ver subsecuente seccin
sobre pigmentos) puede adquirir un color amarillo-marrn.
Calcificacin distrfica
Una revisin de los eventos bioqumicos en la muerte celular explica
distrfica calcificacin. Recordemos que la prdida de la capacidad de
regular Ca celular2+ el equilibrio es un punto crtico que convierte
reversible de
34
Calcificacin metastsica
Metastsicas objetivos fi calcificacin de la ntima y la tnica de los medios
de vasos, especialmente aquellos en los pulmones, la pleura, el endocardio,
los riones, y el estmago. El defecto primario es un desequilibrio en calcio
y las concentraciones de fosfato en la sangre.
En la enfermedad renal crnica, la retencin de fosfato es la causa de el
desequilibrio de fosfato de calcio (ver Captulo 11). En "gas-urmico
tropathy "el dao a las arterias gstricas y resultados de las arteriolas en
lesin isqumica y calcificacin metastsica en la mucosa gstrica. La
calcificacin metastsico de la insuficiencia renal tambin es prominente en
los pulmones, la pleura, y el endocardio. En una seccin teida con H y E,
calcificacin metastsica imparte un sutil punteado basfilo (Higo. 1-39, A).
La tcnica histoqumica von Kossa ennegrece el sales de fosfato de calcio o
carbonato de calcio (ver Higo. 1-39, B).
Toxicosis con vitamina D o sus anlogos tambin se caracteriza por
calcio-fosfato desequilibrio. Cestrum diurnum, una planta introducida de las
Indias Occidentales de la Costa del Golfo de los Estados Unidos, es
venenoso para los herbvoros, ya que contiene glucsidos de 1,25dihidroxicolecalciferol (1,25- (OH)2re3) Que causan elevada la
concentracin de calcio en suero y con frecuencia grave metastsico
calcificidadl a de los pulmones, rin y corazn, especialmente la fibrilacin
endocardio y la aorta ascendente. Los perros y los gatos pueden ser
envenenadas por el el consumo de rodenticidas que contienen colecalciferol.
concentraciones inapropiadamente elevados de la hormona paratiroidea
(PTH) o la secrecin del pptido causa hipercalcemia relacionada con PTH
y calcificacin metastsica (vase tambin Captulo 12). hipertensin
primaria hiperparatiroidismo, por lo general el resultado de la neoplasia de
la paratiroides glndulas, es poco comn. Ciertas neoplasias nonparathyroid
estn asociados con la llamada hipercalcemia humoral de malignidad
Figura 1-39 Urmico calcificacin, el estmago, el perro. Una banda de calcificacin est en el medio de la mucosa gstrica. A, Las sales de calcio son basfilo
(Azul manchado con hematoxilina). Tincin con HE. B, Las sales de calcio son de color negro con la tcnica de von Kossa para la mineralizacin. (A y B cortesa Dr. MD
McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee).
Heterotpico osificacin
Osificacin heterotpica fi es la formacin de tejido seo en una
El sitio extraesquelticas. Implica osteoide (matriz sea) deposicin
por osteoblastos con la remodelacin y la mineralizacin para
formar hueso. Aunque la calcificacin es parte del proceso de
osificacin, si esqueltico o extraesquelticas, y osificacin
heterotpica fi puede desarrollarse en lesiones crnicas de tejidos
blandos calcificacin patolgica, la calcificacin de tejidos blandos
no implica necesariamente osificacin.
Heterotpico osificacin aparece como extremadamente duros o
espculas ndulos. espculas seas pequeas se encuentran
comnmente como incidentales hallazgos Tal en el intersticio
pulmonar (fig. 1-40) perros de edad. depsitos nodulares de
cartlago y hueso pueden formar el grueso de un canino tumor
mamario mixto (ver Captulo 18) en la que el mioepiteliales Se cree
que las clulas para dar lugar a los condrocitos y osteoblastos.
Pigmentos
Diversas sustancias exgenas y endgenas pueden alterar el color
de los tejidos. Estos cambios de color pueden ser evidentes
clnicamente o por lo menos macroscpicamente en la autopsia y
puede ser til para el diagnstico. Aunque algunas sustancias
pigmentadas desaparecen de las secciones histolgicas, otros
permanecen y deben ser interpretados por el patlogo.
Las sustancias exgenas pigmentadas
De carbono y otros polvos. enfermedad pulmonar polvo de las
minas de carbn, tambin conocido como el pulmn negro, es el
ejemplo mejor estudiado de la neumoconiosis (Enfermedad pulmonar
debido a la inhalacin de polvo; vase Captulo 9). El mayor polvo
inhalado por los trabajadores de las minas de carbn es carbn, por lo
que esta forma de neumonitis moconiosis se llama antracosis. Las
partculas de carbono en los pulmones dar cuenta de la decoloracin
negro en antracosis. Muchos casos, especialmente con la menor
exposicin en personas residen en zonas urbanas o animales que
respirar aire contaminado, no estn asociados con la enfermedad
clnica, pero impartir una fi ne punteado gris-negro en el pulmn (fig.
1-41, A), visible a travs de la pleura visceral, adems de una
coloracin gris oscuro de traqueo ganglios linfticos bronquiales. Las
partculas de carbono depositados en alveolar espacios son fagocitadas
por los macrfagos y transportados a tejido linfoide asociado a los
bronquios y a traqueobronquial ganglios linfticos. Histolgicamente,
las partculas de carbono no digeribles y otros polvos inhalados
aparecen como definir el material granular negro y cristalitos
35
UN
segundo
36
Figura 1-43 La tincin tetraciclina, dientes, perro joven. El amarillocoloracin marrn de los dientes permanentes es el resultado de la tetraciclina
terapia durante su desarrollo. (Por cortesa del Dr. MD McGavin, Colegio de
Medicina Veterinaria de la Universidad de Tennessee.)
37
contenido de protena de la lipofuscina es heterognea, subunidad c de mitomitocon- ATP sintasa es el componente predominante de ceroid en neuronal
ceroid-Lipofuscinosis. La histoqumica de lectinas es til distinguir ceroid
neuronal de lipofuscina por sus restos de azcar.
Pigmentos hematgenas
pigmentos hematgenas se derivan de los eritrocitos. Ellos incluyen
hemoglobina, hematins, hemosiderina, hematoidin, bilirrubina, biliverdina,
y porfirinas.
Hemoglobina. La molcula de hemoglobina se compone de cuatro globusubunidades de la protena Lar, cada plegadas alrededor de y estrechamente
asociados con un no proteico central, grupo hemo que contiene hierro.
oxihemoglobina, forma cuando el oxgeno se une al grupo hemo, da
oxigenada (Arterial) en la sangre su color rojo e imparte un tinte rosado al
bienestar perfundido y tejidos bien oxigenada. hemoglobina desoxigenada
explica el tono gris que la sangre venosa y representa el azul para
decoloracin prpura, conocida como cianosis (Fig. 1-48), de hipoxia
tejidos. La palabra cianosis viene de la palabra griega que significa azul
oscuro.
Trastornos metablicos txicos u otras de hemoglobina
Cianuro. El cianuro (CN-) Es un compuesto txico que, cuando
Figura 1-47 Ceroide, Intestino, Serosal de superficie, el perro. Tenga en cuenta el color marrn
decoloracin de la capa muscular. La condicin ha sido llamado intestinal
lipofuscinosis pero no es relacionada con la edad. (Por cortesa del Dr. MD McGavin, Colegio
de Medicina Veterinaria de la Universidad de Tennessee.)
Figura 1-48 Cianosis, de la pata, gato. Las almohadillas de la pata de la izquierda son azulados
debido a la hemoglobina desoxigenada, el resultado de la obstruccin de la arteria ilaca
Figura 1-46 Lipofuscinosis, corazn, perro. Tenga en cuenta la granulomatosis lipofuscina por un trombo silla de montar en la bifurcacin artica. Las almohadillas de la pata normal
(A la derecha) son de color rosa. (Por cortesa del Dr. MD McGavin, Facultad de Veterinaria
marrn
Medicina de la Universidad de Tennessee.)
EGLAS (flechas) en el citoplasma de los miocitos cardacos. Tincin con HE. (Cortesa
El Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
38
Figura 1-51 Pigmento formalina, Blood. Tenga en cuenta los puntos negros de cido
hematina en y alrededor de los eritrocitos, el resultado de fi jacin en sin bfer
(cido) formalina. Tincin con HE. (Por cortesa del Dr. MD McGavin, Colegio de
Medicina Veterinaria de la Universidad de Tennessee.)
39
Figura 1-52 pigmento de hematina Fascioloides magna, hgado, buey. A, las zonas ennegrecidas en el hgado son el resultado de pigmento hematina excretado por
la migracin de las larvas de trematodos. B, hematina (negro) pigmento en una zona de migracin uke fl. Tincin con HE. (A cortesa del Dr. J. Wright, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad del Estado de Carolina del Norte; y de No ARKive, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Georgia. B cortesa del Dr. MD McGavin, Colegio de
Medicina Veterinaria de la Universidad de Tennessee.)
sB
Figura 1-53 Hemosiderosis, el bazo, el perro. A, Hemosiderina aparece como grnulos de color marrn de oro en los macrfagos. Tincin con HE. B, Los grnulos de hemosiderina son
azul manchada por la reaccin azul de Prusia, que es especfico para el hierro. Prusia reaccin azul. (A y B cortesa Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad de Illinois).
40
Figura 1-54 La congestin pasiva crnica, de pulmn, de perro. A, que contiene macrfagos de hemosiderina (azul) se encuentran en los espacios alveolares. Prusia reaccin azul.
B, congestin pasiva crnica de los pulmones disminuye los decoloracin de color marrn debido a los numerosos macrfagos alveolares cargados de hemosiderina. Inflamatorio
mediadores producidos por estos macrfagos inducen fibrosis intersticial, lo que provoc el fracaso de los pulmones a colapsar despus de la apertura de la cavidad torcica.
Tenga en cuenta la aparicin de rayas de los pulmones de huellas de costilla. (A cortesa del Dr. MD McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee. B
cortesa del Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad de Illinois.)
Figura 1-55 Hipodermis, Viejo contusin, Pierna, Caballo. La visualizacin de colores: rojo,
amarillo, y marrn-es debida a la hemoglobina, bilirrubina y hemosiderina,
respectivamente, a partir de la ruptura de los eritrocitos. (Por cortesa del Dr. MD
McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee).
UN
41
segundo
Figura 1-58 Ictericia. A, ictericia, hgado, gato. El hgado est hinchado con bordes redondeados y la decoloracin de color naranja-marrn causada por la bilirrubina retenido. B, aguda
anemia hemoltica, babesiosis, hgado, vaca. La bilis arroja distender canalculos (flechas). La colestasis en este caso era secundaria a hemlisis intravascular con
entrega excesiva de bilirrubina no conjugada en el hgado. Tincin con HE. (Un Colegio cortesa de Veterinaria de la Universidad de Illinois. B cortesa del Dr. MD
McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee).
42
El envejecimiento celular
Con la edad avanzada de la funcin de las clulas y tejidos disminuye
desde el nivel molecular hasta el organismo. ADN, especialmente
telomrica ADN (ver la siguiente seccin), y nente va metablica
compo- afectan a la vida de las clulas en cultivo de tejidos y en el
laboratorio ratones. La teora de clulas madre del envejecimiento
postula que acortamiento crtico de los telmeros resulta en una
respuesta al dao del ADN (DDR) que p53 se activa y conduce a la
detencin del crecimiento, senescencia o apoptosis de las la clula
afectada. Una teora que combina gentica y metablica vas postula que
los daos en el ADN, incluso indirecta a travs de epi-cambios
genticos, dao oxidativo, u otros estreses celulares pueden ini-comi el
DDR, DDR y que causa dao mitocondrial persistente que genera un
bucle de alimentacin hacia adelante.5
La senescencia celular
La disminucin gradual de la funcin en los animales de envejecimiento se
asocia con tanto los cambios degenerativos y proliferativos que estn
intrincadamente vinculado a la respuesta al estrs conocido como
senescencia celular (E-fig. 1-21). Genticamente, senescencia parece ser
una situacin de Pleiotropia antagnica, en el que un grupo de genes que
son beneficioso en primeros aos de vida, promover la supervivencia
durante los aos reproductivos, sin embargo, la mismos genes contribuyen
a la debilidad y otras enfermedades en animales de edad avanzada.
Las tensiones que tpicamente causan la senescencia incluyen AND
daos (especialmente acortamiento de los telmeros), daos epigenmico,
oncogenes y otros estmulos mitgenos, y la activacin de determinadas
genes supresores de tumores. Cabe destacar que el estrs oxidativo puede
indirecta causar roturas en el ADN de doble cadena, especialmente en el
ricas en guanine ADN telomrico. La senescencia celular es una
esencialmente irreversible detencin del ciclo celular, regulado por dos vas
supresores de tumores: p53-p21 y p16INK4a-RB. Cuando el DDR se vuelve
persistente, p53 provoca la detencin del crecimiento a travs del inhibidor
del ciclo celular p21. Un DDR persistente tambin, a travs de p38 MAPK
(una activada por mitgenos protena quinasa componente de la ruta), la
protena quinasa C, y ROS, activa p16INK4a, Que a su vez activa la protena
RB, la detencin de la ciclo celular.
Los beneficios de la senescencia celular son que puede impedir que el
formacin de tumores y promover la cicatrizacin de la herida con menos
cicatriz-anillo. Sin embargo, la senescencia celular tambin puede
promover la degeneracin enfermedades de la vejez y, paradjicamente,
puede contribuir a un tumor la progresin del envejecimiento en animales
(vase Captulo 6).
mamferos objetivo de rapamicina (mTOR) es un regulador del crecimiento que puede ser
inhibida por la restriccin calrica (o rapamicina, de ah el nombre) con una
efecto protector sobre las mitocondrias.
43
Tipos de Diagnsticos
patlogos anatmicos y clnicos se esfuerzan por desarrollar y clara
diagnsticos morfolgicos concisas que describen las lesiones observadas en
tejidos "hmedos" (lesiones examen postmortem-bruto) y en el tejido
secciones e impresiones citolgicas (lesiones microscpicas). Los
omenclatura de un diagnstico morfolgico intenta describir y categorizar
las lesiones en base a patrones establecidos que con mayor frecuencia
caracterizar las siguientes observaciones de la lesin: grado, duracin,
distribucin, exudado, modi fi res, y el tejido (DDDEMT). Los nomenclatura
de cada una de estas observaciones de lesiones DDDEMT es se describe con
ms detalle en Tabla 3-6 y Captulo 3.
Informacin sobre este tema est disponible en www.expertconsult.com.
Resumen
En este captulo se centra en la respuesta a una lesin en el nivel celular, pero
el estudiante debe recordar que una clula lesionada no se ve afectada slo
por su dao directo, sino tambin por la vecina y las clulas distantes,
estroma y la circulacin, y que la clula lesionada a su vez afecta a las clulas
y los tejidos alrededor de ella (y en sitios distantes). En captulos posteriores
vamos a ver cmo el flujo sanguneo, la respuesta inflamatoria, el
inmunolgico respuesta, y otros factores que entran en juego y se dan cuenta
que el conjunto cuerpo, no slo una o unas pocas clulas, responde a las
lesiones.
CAPTULO 2
Trastornos vasculares y trombosis
Derek A. Mosier
ndice de Lecturas clave
Sistema circulatorio, 44
Microcirculacin, intersticio, y
Clulas, 45
De distribucin de fluido y la homeostasis, 45
Distribucin anormal de lquido (edema), 49
hemostasia, 51
Trastornos de la hemostasia: Hemorragia
y Trombosis, 59
Flujo sanguneo normal, distribucin y
Perfusin, 66
Sistema circulatorio
El sistema circulatorio consiste en sangre, una bomba central (corazn),
distribucin de la sangre (arterial) y las redes de recogida (venosa), y un
sistema para el intercambio de nutrientes y productos de desecho entre
sangre y el tejido extravascular (microcirculacin [tambin conocido
como microvasculatura]) (Fig. 2-1). Una red de vasos linfticos que
paralelos a las venas tambin contribuye a la circulacin mediante el
drenaje de fluidos de los espacios extravasculares en el sistema vascular
arterial.
El corazn proporciona la fuerza motriz para la distribucin de la
sangre. Igual volmenes de sangre se distribuyen normalmente a la
circulacin pulmonar por el lado derecho del corazn y la circulacin
sistmica por el lado izquierdo del corazn. El volumen de sangre
bombeada por cada media del corazn por minuto (gasto cardaco) se
determina por los latidos por minuto (ritmo cardaco) y el volumen de
sangre bombeada por latido por el ventrculo (volumen sistlico).
Tpicamente, cada media del corazn bombea el equivalente de todo el
volumen de sangre del animal por minuto.
Las arterias tienen lmenes de dimetro relativamente grande para
facilitar la rpida el flujo sanguneo con mnima resistencia. paredes de
las arterias son gruesas y consistir en su mayor parte de las fibras
musculares lisas de resistencia a la traccin y fibras elsticas de la
elasticidad (E-fig. 2-1). fibras elsticas permiten arterias que actan
como reservorios de presin, para mantener la expansin de la sangre
expulsada del corazn durante la contraccin y pasivamente
retrocediendo para proveer de flujo continuo y presin para arteriolas
entre corazn contracciones.
44
Las arteriolas son los principales vasos de resistencia dentro del sistemas
circulatorio; la presin intravascular puede caer casi a la mitad despus de la
sangre pasa a travs de una arteriola. Las arteriolas tienen relativamente
estrecho lmenes, el dimetro de la cual es controlada por el msculo liso las
clulas que son el componente principal de sus paredes. sympa- extrnseca
inervacin ttico y estmulos intrnsecos locales regulan el grado de arteriolar
contraccin del msculo liso, haciendo que se dilaten o arteriolas constreir
para distribuir selectivamente sanguneo a las reas de mayor necesidad.
Los capilares son el sitio de intercambio de nutrientes y productos
residuales entre la sangre y el tejido. Los capilares son los ms numerosos
buque en el sistema circulatorio, con una superficie de seccin transversal
total casi 1.300 veces mayor que la de la aorta. Sin embargo, contienen
normalmente slo aproximadamente el 5% del volumen de sangre total. La
velocidad de el flujo sanguneo a travs de los capilares es muy lento, y las
clulas rojas de la sangre en general, moverse a travs de un capilar en solo
archivo para facilitar an ms la difusin de nutrientes y desechos. Los
capilares tienen estrecha lmenes (aproximadamente de 3 a 10 micras) y
paredes delgadas (aproximadamente 1 m) que consta de una sola capa de
clulas epiteliales (endotelio). En las uniones entre los endotelios capilares
son interendoteliales poros, que hacen que el capilar semipermeable para
facilitar difusin de nutrientes y productos de desecho entre la sangre y los
tejidos. Hay tres tipos de capilares: continuo, Fenestrada, y discontinuo. Las
funciones bsicas y las ubicaciones de tejido de estos tipos de capilares se
ilustran en la Figura 2-2. Se discuten en mayor detalle en los captulos que
abarcan las enfermedades de rganos sistemas.
El viaje de regreso de la sangre al corazn empieza en el poscapilar
vnulas. Vnulas tienen una composicin similar a los capilares, pero puede
tener capas delgadas de msculo a medida que estn ms lejos de la cama
capilar. Las venas se componen principalmente de colgeno con menor
cantidades de elastina y de msculo liso (ver E-fig. 2-1).vnulas y venas
proporcionan una va de baja resistencia para el retorno de la sangre el
corazn. Debido a su distensibilidad, pueden almacenar grandes cantidades
de sangre; casi el 65% del volumen sanguneo total est normalmente
presente dentro de las venas sistmicas. La presin y la velocidad del flujo
son bajos dentro de vnulas y venas. Por lo tanto, otros factores son
necesarios para ayudar a mover la sangre venosa hacia el corazn, tales como
vlvulas venosas a prevenir la espalda flujo de sangre, la contraccin
muscular esqueltica, vasoconstriccin venosa constriccin, un mayor
gradiente de presin debido a la disminucin de la presin Seguro en el
corazn durante un llenado (efecto cardiaco-succin), y la disminucin
45
Pulmonar
Circulacin
sistmico
Circulacin
Velocidad de flujo
500(Mm / seg)
presin media
120
(Mm Hg)
3000
De la seccin transversal
rea (cm2)
0,5
2.5
Aorta
Las arterias
Los capilares
ArteriolesVenules
Las venas
venas cavas
Figura 2-1 El sistema vascular. Blood se desplaza desde la izquierda a la parte derecha del corazn a travs de la circulacin sistmica, y desde la derecha hacia el lado izquierdo
a travs de la circulacin pulmonar. Blood velocidad de flujo y la presin en la disminucin de la circulacin arterial sistmica, en relacin con el aumento de la seccin transversal arterial
zona. En la circulacin sistmica venosa, la tasa de fl sangre ow, pero no la presin, los aumentos en conjuncin con la disminucin de rea de seccin transversal venosa. El flujo,
la presin y las relaciones de rea de seccin transversal son similares pero a la inversa (es decir, las venas y las arterias entregan sangre recogen la sangre) en la circulacin pulmonar.
(Por cortesa del Dr. DA Mosier y L. Schooley, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad del Estado de Kansas.)
46
A endotelio continuo
- (Barrera hematoenceflica) Cerebro
- Msculo
- Pulmn
- hueso
Intercambio de O2 y compaa2
microvesculas
juntural
complejo
(Oclusin)
Figura 2-2 Tipos de endotelio Capilares forro. A, Continuo endotelio. Este tipo de
endotelio forma un sistema de barrera que estrictamente controla la transferencia de
molculas a travs de la clula. Slo se permite la transferencia de MARIDO2O, O2,
CO2, y los iones a travs del endotelio o a travs de su unin complejos. B,
Fenestrado endotelio. Este tipo de endotelio tiene fenes- Trae (poros) en las clulas
endoteliales que estn puenteados por una membrana delgada. Eso permite la
transferencia controlada de molculas pequeas y cantidades limitadas de protenas
a travs de la fenestra (fi mecanismo de filtracin). C, discontinua (sinusoidal)
endotelio. Los complejos de unin en este tipo de endotelio tienen grandes aberturas
"Gap" (30 a 40 micras de dimetro) entre las clulas endoteliales. Estos vacos
permiten la transferencia de "libre" de las protenas del plasma, glbulos rojos y
blancos, de agua, y la mayora de las molculas a travs de las clulas endoteliales
en los rganos que necesitan "masa" la migracin de materiales tales como el
hgado. Adems, la transferencia de estas moles ecules a travs del endotelio se ve
facilitada por una lmina basal discontinua (membrana basal). (Por cortesa del Dr.
DA Mosier, Facultad de Veterinaria Medicina de la Universidad del Estado de
Kansas; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Veterinaria de nario Medicina de la
Universidad de Illinois.)
Stano
membrana
Pinocitosis / transcitosis
B endotelio fenestrado
- Glomrulos renales
- vellosidades intestinales
- Glndulas endcrinas
- plexos coroideos
- procesos ciliares
del ojo
venule
Capilar
Arteriola
Capilar
cama
Filtracin
fenestracin
con membrana
MetarterioleLymphatic
Lisa capilar linftico
vesselmuscle
Figura 2-3 La microcirculacin. La microcirculacin consiste en arteriolas
oles (pequeas arterias proximales a un lecho capilar), metarteriolas (capil- arterial
laries), los capilares (vasos delgados, semipermeables que conectan las arteriolas y
vnulas), y vnulas postcapilares (pequeos vasos que se unen para formar venas
despus de la recogida de sangre a partir de una red capilar). El msculo liso de la
arteriolas y metarteriolas regula flujo de sangre en el lecho capilar.
Hay una cada dramtica en la presin y velocidad de flujo de la arterial a la
lado venoso de la microcirculacin, facilitando la interaccin entre capilLary sangre y fluido intersticial. vasos linfticos ciegos de composicin que se originan
cerca de los lechos capilares interactuar ntimamente con la microcirculacin. (Cortesa
El Dr. DA Mosier y L. Schooley, Facultad de Medicina Veterinaria, Kansas
Universidad Estatal.)
Pasaje de
molculas grandes
Inflamacin
Normal
Edema
47
efectos vasculares
La hemostasia
Hemorragia
Figura 2-4 Estructura y funcin del endotelio. El endotelio es una barrera fsica entre intravascular y los espacios extravasculares, y es una
mediador importante de la distribucin fluidas, hemostasia, inflamacin y cicatrizacin. (Por cortesa del Dr. DA Mosier y L. Schooley, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad del Estado de Kansas.)
FACTORES DE CRECIMIENTO
HEMOSTASIA
sustancias Antihemostatic
IGP2
La protena de las clulas endoteliales del receptor C
inhibidor de la va del factor tisular (TFPI)
activador del plasmingeno tisular (tPA)
El heparn sulfato
difosfatasa adenosina (ADPasa) y adenosina
trifosfatasa (ATPasa)
Protena S
La trombomodulina
sustancias prohemosttico
factor de von Willebrand
El factor tisular (TF) (factor III)
activador de plasmingeno inhibidor-1 (PAI-1)
Los receptores activados por proteasas (PAR)
FIBRINOLISIS
La sntesis y secrecin de los componentes fi fibrinoltico bajo ciertas
circunstancias
Regulacin de la formacin de plasmina
tPA
receptor del activador de plasmingeno uroquinasa
PAI-1
anexina II
INFLAMACIN
Las citoquinas
Interleucina (IL) -1, IL-6, IL-8
48
casquillo capilar =
int = intersticio
Aunque el sodio y cloruro de cuenta de aproximadamente el 84% de
la osmolaridad total de plasma, libre circulacin de estos electrolitos a
travs de poros interendoteliales equilibra sus concentraciones en la
plasma y el intersticio, por lo que su contribucin a las diferencias en
presin osmtica entre estos compartimentos es mnima. en
concontraste, las protenas plasmticas, no permeables en suspensin
constituyen menos del 1% de la osmolaridad total de plasma. Sin
embargo, debido a que estos protenas (particularmente la albmina) no
se mueven fcilmente a travs de interenporos endoteliales, ejercen una
presin osmtica coloidal que es responsable de la mayora de la
diferencia de presin osmtica entre el plasma y el intersticio.
En la microcirculacin, intravascular y osmtica intersticial presiones
y las fuerzas hidrostticas intersticiales permanecen relativamente
conconstante y favorece la retencin de lquido intravascular. Sin
embargo, la alta
Ncleo
mi
Clula epitelial
Recuadro 1
La matriz extracelular
(Intersticio)
Clulas endoteliales
UN
Arteriola
RBC
microcirculacin
venule
La matriz extracelular
(Intersticio)
Suave
msculo
celda
do
re
segundo
Vaso linftico
La matriz extracelular
(Intersticio)
Recuadro 2
Figura 2-5 Factores que afectan el equilibrio de lquidos en la microcirculacin. de distribucin de fluidos est determinada por las caractersticas fsicas de la microcirculacin
y los vasos linfticos y las fuerzas osmticas y hidrostticas dentro de la sangre y fluido intersticial. lagunas intercelulares entre endotelio permiten el movimiento de
fluido y pequeas molculas entre la sangre y el fluido intersticial fl (adiciones 1 y 2). A, las fuerzas de presin hidrosttica arteriolares alta fluidas en el intersticio. SEGUNDO,
Las protenas plasmticas (por ejemplo, albmina) y molculas dentro de la matriz extracelular ejercen un efecto osmtico para atraer y retener el agua. C, hidrosttica intersticial
la presin intersticial fuerzas fluidas en vnulas de baja presin. D, El ligero exceso de lquido intersticial no regres a las vnulas entra en los vasos linfticos
que ser drenado de la zona. E, Cambio de lquido intracelular e intersticial es equilibrada por las fuerzas osmticas y gradientes de concentracin de electrolitos y
otras molculas a travs de la membrana plasmtica de la clula. El recuadro 1, Seccin transversal de un capilar de los vasos sanguneos que muestra las uniones interendoteliales.
formas endotelio de extremo a extremo uniones para el movimiento de las molculas de UID y pequeas fl. El recuadro 2, Seccin transversal de un capilar linftico que muestra
las uniones interendoteliales. Endotelio solapa para permitir el movimiento de las partculas y de cierre ms grandes cuando las fuerzas de presin intravasculares superposicin
endotelio juntos. (Por cortesa del Dr. DA Mosier y L. Schooley, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad del Estado de Kansas.)
49
DISMINUIDO LINFODRENAJE
La obstruccin linftica o por compresin (por ejemplo, en inflamatoria o
masas neoplsicas, fibrosis) aplasia o hipoplasia congnita linftico
linfangiectasia intestinales
Linfangitis (por ejemplo, la paratuberculosis, esporotricosis, epizotica
linfangitis de caballos)
50
Los mediadores tales como histamina, bradiquinina, leucotrienos, y subposicin P, que causan la contraccin de las clulas endoteliales y la
ampliacin de lagunas interendoteliales, inducen un incremento
inmediato en la permeabilidad. la subsiguiente liberacin de citocinas
como la interleucina 1 (IL-1), tumor factor de necrosis (TNF), y el
interfern- induce traccin trasera citoesqueleto Rangements dentro de
las clulas endoteliales que resultan en clulas endoteliales la retraccin
y el ensanchamiento de las brechas ms persistente interendoteliales. El
movimiento de intravascular fluidas a travs de estas lagunas en el
interstitium resultados de edema localizado que se puede diluir
inflamatorios agente. La reaccin termina como edema y regresiones
localizada cuando el estmulo es leve. Sin embargo, la mayora de los
casos progresan a la fuga de protenas plasmticas y la emigracin de los
leucocitos ya eventos en la formacin de una aguda en exudado
inflamatorio.
Aumento de la presin hidrosttica intravascular
Aumento de la presin hidrosttica intravascular es ms a menudo debido
a la aumento del volumen sanguneo en la microvasculatura. Este puede
ser el resultado de un aumento de la activo flujo de sangre en la
microvasculatura (Hiperemia), como ocurre con la aguda inflamacin.
Pero ms
51
La hemostasia
La hemostasia es la detencin de la hemorragia (esencial Concepto 2-2).
Es un respuesta fisiolgica a la lesin vascular y proporciona un
mecanismo
52
Trombomodulina
Protena de membrana que se une de trombina para iniciar la activacin de
protena C.
Protena S
Cofactor en la va de la protena C; inhibe la activacin independiente
de los factores VIII y X.
Anexina V
Concepto esencial 2-2 Hemostasis (Ver Higo. 2-11)
La hemostasia es una respuesta reparadora inmediata a la lesin de la
sistema vascular diseado para evitar la prdida de sangre. La respuesta
implica interacciones interdependientes entre endotelio, placa- permite, y
los factores de coagulacin que se localizan en el sitio de la lesin.
Despus de una lesin vascular, la hemostasia se inicia como una
vasoconstriccin transitoria constriccin y la agregacin de plaquetas para
formar un tapn de plaquetas en el sitio de la lesin (hemostasis primaria).
El estrechamiento de la luz del vaso reduce el volumen de fl sangre que
fluye a travs de la zona daada y hace que sea ms fcil para que las
plaquetas se adhieren a subendotelial tejidos. Las plaquetas se mezclan con
fibringeno y forman un agregado suelto que cubre la lesin, y cuando la
lesin es mnima, agregados plaquetarios contratar a un "tapn" densa que
bloquea la brecha en los heridos buque y resuelve la lesin. Si la lesin es
ms grave, mediadores liberados de la zona daada y plaquetas agregadas
activar la coagulacin (ver Higo. 2-11),que conduce a la formacin de una
fibrina-plaquetas agregada (hemostasia secundaria). La disolucin de
la fi agregada brin-plaquetas (tromblisis / fibrinlisis ) se produce
simultneamente con la curacin de la pared del vaso y se inicia
inmediatamente despus de la lesin buque, predominantemente por la
escisin de el plasmingeno en plasmina protena del plasma, la principal
fibrinoltico protena (vase Higo. 2-14).
Procoagulante
Factor de tejido
Producido despus de la activacin endotelial por sustancias tales como
citoquinas, endotoxina, trombina, complejos inmunes, y mitgenos.
Reparacin vascular
El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
Estimula la mitognesis de fibroblastos musculares lisas y fi.
53
Sitio de la lesin
ECM
(Colgeno)
La endotelina y
otras molculas
con efectos similares
LESIN
vasoconstriccin
1 La adhesin plaquetaria
y la activacin
2 grnulo de plaquetas
release3 plaquetas
reclutamiento
vWF
HEMOSTASIA PRIMARIA
Coagulacin
2 la activacin del factor
la agregacin de plaquetas 4
El colgeno
3 la formacin de trombina
4 de polimerizacin de fibrina
1 TF
HEMOSTASIA SECUNDARIA
Liberarse de:
tPA (fibrinlisis)
trombomodulina
(anticoagulante)
El fibringeno
LOCALIZACIN HEMOSTASIA
Figura 2-11 Proceso hemosttico. A, Despus de una lesin vascular, neural local y factores humorales inducen una vasoconstriccin transitoria. B, plaquetas se adhieren a
la matriz extracelular subendotelial expuesta (ECM) a travs del factor de von Willebrand (vWF) y se activan para liberar difosfato de adenosina, thromboxA ane2y otros factores procoagulantes, lo que resulta en la agregacin de las plaquetas y la formacin de un tapn de plaquetas (hemostasis primaria) adicionales. Los nmeros
indicar el orden cronolgico de los acontecimientos. C, la liberacin de factor tisular (TF) y la activacin local de factores de la coagulacin (que resulta en la conversin de la protrombina
en trombina) conduce a la polimerizacin de fibrina que estabiliza las plaquetas en una malla de fibrina en plaquetas (tapn hemosttico secundario). Los nmeros indican
el orden cronolgico de los acontecimientos. D, mecanismos de regulacin como la liberacin del activador del plasmingeno tisular (tPA; fi fibrinolisis) y la activacin de tromboplastina
modulina (anticoagulante) restringir el proceso hemosttico en el sitio de la lesin vascular.
Proceso hemosttico
Los eventos que contribuyen a la hemostasia son (1) vasoconstriccin
transitoria restriccin y la agregacin de plaquetas para formar un tapn de
plaquetas en el sitio de los daos (hemostasis primaria), (2) coagulacin
para formar una Mesh-obra de fibrina (hemostasia secundaria), (3) fi
fibrinolisis para eliminar el plaquetas / tapn de fibrina (retraccin del
trombo), y (4) la reparacin de tejidos en
54
La serotonina
Promueve la vasoconstriccin.
ANTICOAGULANTE
Trifosfato de adenosina (ATP)
Calcio
Proteasa nexina II
trombospondina
Promueve la agregacin plaquetaria e inhibe la accin de la heparina.
El fibringeno
precursor de fibrina, se concentr mediante la unin a receptor de plaquetas
GPIIb-IIIa.
protena S
Cofactor en la va de la protena C para la inhibicin de los factores Va y
VIIIa.
reparacin vascular
El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
Estimula la mitognesis de los msculos y fi broblastos lisas para buques
reparar.
Factores V, XI y XIII
Los factores que intervienen en las reacciones de coagulacin.
-Tromboglobulina
Promueve fi broblastos quimiotaxis para la reparacin del vaso.
2Antiplasmina y 2macroglobulina
La inhibicin de la plasmina.
trombospondina
La hemostasia secundaria
En muchos casos de lesin vascular, fibrina es necesario junto con el tapn
plaquetario inicial para la prevencin de la prdida de sangre. La fibrina es
el producto final de una serie de reacciones enzimticas que implican
coagulacin factores, cofactores enzimticos, calcio y fosfolpidos
derivados principalmente de plaquetas (y posiblemente otras clulas como
endotelio, monocitos, o msculo liso) (vase Higo. 2-11, C).Varios modelos
se han utilizado para la formacin de fibrina descrito, incluyendo el clsico
55
superficie de las plaquetas (ampli fi cacin fase del modelo basado en clulas).
Factor la formacin inducida por el XI bis de tenasa intrnseca es 50 veces
ms efectivo en la activacin del factor X de TF: VIIa y desempea el papel
predominante en la fase de propagacin del modelo basado en clulas de la
coagulacin y la formacin de grandes cantidades de trombina.
Concentracines de trombina son ahora lo suficientemente alto para empezar
para escindir cantidades sustanciales de fibringeno (factor I) que se han
acumulado entre agregada plaquetas en brinopeptides fi A y B para formar
monmeros de fibrina (E-fig. 2-2). La eliminacin de estos brinopeptides fi
reduce intermoleculares fuerzas de repulsin lar por lo que los monmeros de
fibrina se forman de manera espontnea H dbil+ bonos y auto-polimerizan en
polmeros de fibrina solubles. Factor XIIIa (activado por el factor Xa y la
trombina), cataliza la formacin de enlaces covalentes que reticular adyacente
fi moles brin cules para hacer el polmero insoluble. La reticulacin de la
fibrina red, junto con la contraccin de las plaquetas y la presencia
concurrente de abundante calcio, trombina, y el trifosfato de adenosina
(ATP), provoca la retraccin del agregado de fibrina-plaquetas. Retraccin
Reduce el tamao del agregado para permitir el flujo sanguneo a continuar y
para tirar de los bordes de los vasos daados ms juntos para ef cicatrizacin
deficiente.
La trombolisis y fibrinolisis
El propsito de un agregado de fibrina-plaquetas es para formar un temporal
parche que se disuelve (trombolisis) despus de la curacin del vaso.
La velocidad de disolucin debe equilibrarse de modo que no se produce tan
rpidamente que los retornos sangrado, pero no se prolongue de manera que
permase puede producir la curacin nente de la embarcacin o buque de la
oclusin. El ms aspecto importante de la trombolisis es fibrina disolucin (fi
fibrinolisis), que se inicia inmediatamente despus de la lesin del vaso por la
escisin de
va extrnseca
va intrnseca
La lesin tisular
XII
precalicrena
CEPM
calicrena
Factor de tejido
VII
XIIa
IX
XI bis
XI
La trombina
(IIa)
IXa
x
Factor de tejido
2+
California
VIIa
Xa
La trombina
(IIa)
California2+
Activo
XIIIa
Inactivo
La trombina
(IIa)
California2+Virginia
XIII
fosfolpidos
Superficie
VIII
VIIIa
2+
California
IIa
II
(Trombina)
(Protrombina)
California2+
Reticulada
Fibrina
Fibrina
(I a)
El fibringeno
(YO)
va comn
Figura 2-12 El clsico (intrnseca, extrnseca y comn) Coagulacin Cascadas. Las vas intrnseca y extrnseca terminan con la formacin
cin de los complejos de tenasa (factor IXa / factor VIIIa / Ca 2/ fosfolpidos y el factor VIIa / TF sobre cualquier superficie que expresa TF-/ Ca2 para la intrnseca y extrnseca
vas, respectivamente). La activacin del factor X por estos complejos inicia la va comn. Hay un vnculo comn entre la intrnseca y extrnseca
vas a la concentracin del factor IXa. HMWK, quiningeno de alto peso molecular; TF, factor tisular.
56
AMPLIFICACIN
La exposicin de TF en
fibroblastos perivasculares /
endotelio activado
PROPAGACIN
Clulas endoteliales
PAG
fibroblastos perivasculares /
matriz subendotelial
IIa
El factor tisular (TF)
yo
IIa
IXa X
VIIIa
V
PAG XI bis
IIa
VIIa IX
II
VIIa Xa
II Xa
Virginia fibrinopptidos
XI
AP
AP
IX
VIII
XI
XI bis
vWF
Figura 2-13 Modelo basado en clulas de la coagulacin. se producen daos vasculares en factor de exposicin tisular (TF) y la produccin de trombina y el factor IXa a travs de la
va extrnseca (iniciacin). Las pequeas cantidades de trombina formada durante la iniciacin cleave factor de von Willebrand (vWF) a partir del factor VIII, mejorando
adhesin de las plaquetas al sitio daado. La trombina activa las plaquetas (P), que dan como resultado la desgranulacin y la agregacin de plaquetas adicionales. La trombina
tambin da lugar a la generacin de los factores Va, VIII bis y XI bis (ampli fi cacin). Durante la propagacin, las plaquetas activadas (AP) Las membranas conjunto de soporte de la
intrnseca
tenasa complejo (IXa / VIIIa) que se induce rpidamente de factor XIa. Factor Xa y su forma co-reactivos de protrombinasa para generar grandes cantidades de trombina,
que se libera directamente en plaquetas para escindir fibringeno en brinopeptides fi, que reticular para formar fibrina. (Por cortesa del Dr. DA Mosier, Colegio de
Medicina Veterinaria de la Universidad del Estado de Kansas; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
sistema de antifibrinoltico
sistema fibrinoltico
degradacin de la fibrina
productos
uroquinasa
plasmingeno
La plasmina
uroquinasa
antiplasminas
antiplasmina /
plasmina
complejos
tPA
PAI-1
Plaqueta
tPA
PAI-1
TAFI
La trombina
La trombina /
trombomodulina
La trombina
Fibrina
Clulas endoteliales
matriz subendotelial
agregado de fibrina-plaquetas
Figura 2-14 La fibrinlisis. activador del plasmingeno tisular (tPA) y la uroquinasa son importantes activadores de la fibrinolisis mediante la escisin del plasmingeno en plasmina.
Plasmingeno gen activador inhibidor-1 (PAI-1) inhibe estos activadores para disminuir fi fibrinolisis. Otros agentes contra fibrinoltico fi incluyen (1) activable por trombina fi fibrinolisis
inhibidor (TAFI), que inhibe la unin de plasmingeno / tPA a fibrina, y (2) antiplasminas, que se unen a e inhibir la actividad de la plasmina que tiene disassociated del agregado de fibrinaplaquetas. (Por cortesa del Dr. DA Mosier, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad del Estado de Kansas, y el Dr. JF Zachary, Colegio de
Medicina Veterinaria de la Universidad de Illinois.)
La regulacin de la hemostasia
Los efectos biolgicos potentes de productos hemostticos deben ser
finamente regulada para lograr la hemostasia adecuada, sin crear
Determinantes efectos asociados con la actividad demasiado poco o
demasiado. Los factores de coagulacin se activan de forma continua a
baja concentracin basal concentraciones para mantener el sistema
preparado para dar una respuesta rpida a una estmulos nocivos. Las
protenas que inhiben o degradan hemo activado productos estticos estn
presentes en el plasma o son producidos localmente en el sitio de la
hemostasia. Estos productos ayudan con fine la hemostasia a un sitio de
dao vascular e inhibir reacciones hemostticos en vasculatura normal.
Reglamento tambin se logra mediante la simple dilucin de agentes
activados como la sangre los elimina de la zona, y los factores son retirados
de la circulacin por el hgado y bazo.
Clulas endoteliales
57
La protelisis de
los factores Va y VIIIa
La trombina
(Protena S)
inactiva
factores Xa y IXa
protena activa C
protena C
inhibir plaquetas
agregacin
inactiva
trombina
tejido inactiva
complejos de factor VIIa
PGI2, NO y
adenosina
difosfatasa
ATIII
Activa
fibrinlisis
TFPI
tPA
receptor de la trombina
eventos antitrombticos
Clulas endoteliales
Extrnseco
coagulacin
La adhesin plaquetaria
Plaqueta
El fibringeno
TF
vWF
TF
eventos protrombticos
El colgeno
Figura 2-15 Procoagulante y anticoagulante Propiedades del endotelio. A, hay muchas propiedades del endotelio normal que crean un antiestado coagulante que inhibe la formacin de trombos. B, endotelio lesionado libera factor de von Willebrand (vWF) y factor tisular (TF), que estimulan
la adhesin de plaquetas y la coagulacin, respectivamente, para promover la formacin de trombos. ATIII, antitrombina III; NO, xido ntrico; IGP2, Prostaciclina; TFPI, tejido
el factor inhibidor de la va; tPA, activador de plasmingeno tisular.
Inhibidores de la coagulacin
Los principales anticoagulantes sobre las clulas endoteliales son
molculas dentro de la protena C-protena S-trombomodulina
sistema y endotelial heparn sulfato a la que AT y TFPI estn unidos
(Fig. 2-15). AT es el ms potente y clnicamente significativo de la
coagulacin inhibidores, lo que representa casi el 80% de la trombina
actividad inhibitoria de plasma. AT es una serina proteasa que circula
producido por el endotelio y los hepatocitos que se degrada en cierta
medida virtualmente todos los factores de coagulacin activados (en
particular factores II, VII, IX, X, XI, XII), pero es ms importante
reconocido para la inhibicin de la trombina y el factor Xa. AT se
puede unir a heparn
58
Anticoagulante
Se une trombomodulina endotelio para activar la protena C
Se une GPIb plaquetas para disminuir la adhesin de plaquetas a travs de von
factor de Willebrand (vWF)
fibrinoltico
Estimula la liberacin de activador del plasmingeno tisular
Anti fibrinoltico fi
Estimula la liberacin del activador del plasmingeno inhibidor-1 (PAI-1)
Activa inhibidor de la fibrinolisis fi activable por trombina (TAFI)
INFLAMACIN
Activa endotelio por PAR de clulas endoteliales de unin2
Activa los monocitos y los linfocitos T
Estimula la desgranulacin de los mastocitos
Mejora la quimiotaxis de los leucocitos / migracin / adhesin
Aumenta la permeabilidad vascular
Activa el complemento
Quimiotcticas para macrfagos y neutrfilos
Hemorragia
La hemorragia se produce debido a la funcin o la integridad de uno
anormal o ms de los factores ms importantes que influyen en la
hemostasia-endotelio y los vasos sanguneos, plaquetas, o factores de
coagulacin.
Las anomalas en los vasos sanguneos pueden resultar de diversas
heredado o adquirida problemas. El trauma puede afectar fsicamente a
un buque y causar hemorragia por rexis (rexis = adaptacin adelante,
estallido).
59
Figura 2-16 La hemorragia, endotoxemia, del corazn, de la vaca. Tenga en cuenta el epicardio
y hemorragias subepicardio en la grasa de la ranura coronaria (un comn
sitio) de una lesin en el endotelio de endotoxina (componente de la clula
pared de las bacterias Gram-negativas). Las hemorragias puntiformes, ms pequeos (1 a
2 mm) son petequias. Las hemorragias, manchas ms grandes (de 3 a 5 mm) son
equimosis. (Por cortesa del Dr. MD McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad de Tennessee.)
60
en el trbol de olor a moho (Melilotus alba), que contiene warfarinarodenticidas, y sulfaquinoxaline (fig. 2-17). Un heredada de fi ciencia de
unin de carboxilasa -glutamil con vitamina K Se ha informado en British
Devon Rex gatos. Una causa comn de disminucin de la adquirida los
factores de coagulacin se incrementa el consumo asociados con
diseminada coagulacin intravascular.
La aparicin de la hemorragia depende de su causa, la ubicacin,
y la gravedad. La hemorragia dentro del tejido a menudo se caracteriza
basado en tamao. Un petequias (pl. Petequias) es un punto en concreto (1
a 2 mm) hemorrgico Rhage que se produce principalmente debido a
diapedesis asocia con menor dao vascular (ver Higo. 2-16).Equimosis (pl.
Equimosis) es una mayor (de hasta 2 a 3 cm de dimetro) hemorragia que
se produce con ms extenso dao vascular (fig. 2-18), mientras que
hemorgico suffusive or rhage afecta a reas contiguas de tejidos ms
grandes que los otros dos tipos (Fig. 2-19). La hemorragia que se produce
en un lugar cerrado focal, con fi
61
Trombosis
La trombosis es el trmino utilizado para definir los mecanismos
implicados en la formacin de un trombo en un vaso sanguneo lesionado
(Essential Concepto 2-3). Un trombo (pl. Trombos) es un agregado de
plaquetas, fibrina, y otros elementos de la sangre (por ejemplo, eritrocitos
y neutrfilos) formado en una pared vascular. Un trombo "fisiolgica" es
parte de hemostasia normal y por lo general se resuelve rpidamente
despus vascular curacin. Se forma un trombo persistentes o
inapropiados en la pared de un vaso sanguneo o linftico o el corazn
(trombo mural), o libre de sus lmenes (trombombolo). Los principales
determinantes de la trombosis se conocen histricamente como la trada
de Virchow y son el endotelio y los vasos sanguneos (lesin vascular),
factores
de
coagulacin
y
actividad
de
las
plaquetas
(hipercoagulabilidad), y la dinmica de la sangre flujo (estasis o
turbulencia) (fig. 2-22 y Recuadro 2-6).
62
Hipercoagulabilidad
La inflamacin
actividad de las plaquetas mejorada (por ejemplo, diabetes mellitus,
nefrtico sndrome, neoplasia maligna, enfermedad del gusano del
corazn, la uremia)
El aumento de la activacin del factor de coagulacin (por ejemplo,
sndrome nefrtico, coagulacin intravascular diseminada, neoplasia)
Antitrombina III de fi ciencia (por ejemplo, intravascular diseminada
coagulacin, enfermedad heptica, amiloidosis glomerular)
Las anormalidades metablicas (por ejemplo, hiperadrenocorticismo,
hipotiroidismo) glomerulopatas
hipercoagulabilidad
TROMBOSIS
La lesin endotelial
Figura 2-22 Trada de Virchow en la trombosis. Los componentes de VirLa trada de Chow puede actuar independientemente o puede interactuar para causar
trombosis. Sin embargo, la lesin del endotelio es el factor ms importante
contribuir a la trombosis. (Por cortesa del Dr. DA Mosier, Facultad de Veterinaria
Medicina de la Universidad del Estado de Kansas; y el Dr. JF Zachary, Facultad de
Veterinaria de Medicina de la Universidad de Illinois.)
63
incorporacin de fibrina. El rpido flujo sanguneo en estas arterias y arterioles inhibe incorporacin pasiva de los eritrocitos en la trombosis (Fig. 223). trombos arteriales y cardacas son aburridos, por lo general
firmemente unido a la pared del vaso, y rojo-gris (trombos plido) (Fig. 224). El trombo puede o no puede ocluir la luz del vaso, y gran trombos
tienden a tener colas que se extienden aguas abajo desde el punto de unin
endotelial. Cardiaco y trombos arteriales mayor frecuencia tienen una
apariencia laminada creada por el rpido flujo sanguneo y caracterizado
por capas de plaquetas alterna, intercalados por fibrina entremezclado con
los eritrocitos y los leucocitos (lneas de Zahn)
(Higo. 2-25).
trombos venosos a menudo se producen en las zonas de estancamiento,
que se traduce en aumento de la activacin de los elementos de
coagulacin y juego reducido tasa de factores de coagulacin activados. El
aumento de los eritrocitos en estos reas pueden aumentar la viscosidad de
la sangre y aumentar la marginacin de plaquetas y deja para los
leucocitos. Algunos eritrocitos expresan fosfatidilserina, que promueve la
generacin de trombina; otros eritrocitos disminucin fibrinolisis mediante
la inhibicin de la activacin del plasmingeno. Por lo tanto especfico
interacciones entre eritrocitos, leucocitos, plaquetas, endotelio, y de
coagulacin protenas pueden contribuir a la Mesh- suelta el trabajo de los
eritrocitos y fibrina que es caracterstica del venosa trombos (Fig. 2-26).
trombos venosos son tpicamente gelatinosa, suave, brillante y de color
rojo oscuro (trombos rojo) (Fig. 2-27). Son casi siempre oclusiva y
moldeado a la luz del vaso y con frecuencia se extiende para una distancia
considerable aguas arriba de su punto de origen. Ellos comnmente tienen
puntos de fijacin a la pared del vaso, pero estos son a menudo muy flojo
y di fi culto a discernir. trombos venosos son morfolgicamente similares
a los cogulos postmortem (vase E-fig. 10-5) comparado con los trombos
venosos, cogulos postmortem son ms suaves y no lo hacen tener un
punto de unin vascular. En los buques ms grandes o en el corazn,
eritrocitos pueden depositarse en el fondo del cogulo, dejando un amarillo
capa superior (pollo cogulo de grasa) indicativa de la formacin postmortem. La presencia o ausencia de lesiones asociadas a menudo es un
factor importante para distinguir entre un trombo venoso ante mortem y
una cogulo post mortem.
trombos
microvasculares
(dentro
de
la
microcirculacin;
microtrombosis) a menudo se deben a la infeccin sistmica, neoplasia, la
respuesta a mbolos, o coagulacin intravascular diseminada (discutido
ms adelante en esta seccin). Se propone microtrombosis fisiolgica que
se produzca como una defensa contra la infeccin sistmica
(immunothrombosis). Esta proceso puede ser iniciado por TF, factor XII,
y la elastasa de neutrfilos a en consecuencia fi microtrombos brin-ricos
que pueden localizar y patgenos productos de acogida (por ejemplo,
pptidos y productos de neutrfilos antimicrobiano) para actuar como un
mecanismo de defensa del husped contra el patgeno intravascular gens.
Sin embargo, microtrombosis excesivo y generalizado o inmunidad
nothrombosis puede progresar rpidamente a intravascular diseminada
coagulacin.
El significado de un trombo est determinada por su ubicacin y
su capacidad para interrumpir la perfusin en un tejido dependiente. La
interrupcin de la perfusin del tejido es influenciado principalmente por
el tamao del trombo, su velocidad de formacin, su mtodo de la
resolucin o la reparacin, y el nmero de los vasos afectados. En general,
los trombos que se desarrollan rpidamente son ms perjudiciales que los
que se desarrollan lentamente. Un desarrollo lento trombo crea
estrechamiento progresivo de la luz del vaso, pero el lento ritmo de
desarrollo ofrece oportunidades para sanguneo colateral flujo de aumentar
en la zona afectada. Pequeos trombos son por lo general menos
perjudicial que grandes trombos. Los pequeos trombos son ms
fcilmente eliminado por la trombolisis con poco dao a los vasos residual
o tejido compromiso. En contraste, grandes trombos a reducir
sustancialmente la luz del vaso para restringir el flujo sanguneo, a
menudo son oclusivos, y son menos fcilmente disuelto por tromblisis
(Fig. 2-28). trombos oclusivos sangre bloque de flujo, ya sea en (trombo
arterial oclusiva) o fuera de (Trombo venoso oclusiva) una zona y a
menudo resultar en isquemia
64
Figura 2-27 Los trombos venosos, las venas pulmonares, de pulmn, de caballos. Venoso
trombos llegar a ser moldeado a la forma de la luz de la vena y crecer cadena arriba del sitio de
iniciacin. (Por cortesa del Dr. J. King, Colegio de Veterinaria de Medicina de la Universidad de
Cornell; y de No ARKive, Facultad de Veterinaria de Medicina de la Universidad de Georgia.)
sesenta y
cinco
C
Figura 2-29 Resolucin de trombos. A, pequeos trombos se eliminan por
trombolisis, y el vaso sanguneo regresa a la estructura y funcin normal.
B, ms grande, ms persistentes trombos se resuelven mediante la eliminacin de trombtica
escombros por los fagocitos con la formacin de tejido de granulacin subsiguiente y el fisis
con nuevo crecimiento de endotelio sobre la superficie de incorporar los afectadosrea en la
pared del vaso. C, En gran mural o trombos oclusivos que no son eliminado por tromblisis
o la fagocitosis de los restos trombtica, la trombo est organizado por la invasin de
fibroblastos y posteriormente por la formacin de nuevos canales vasculares (recanalizacin),
que proporcionan alternativo rutas para el flujo sanguneo a travs y alrededor del sitio del
trombo originales. (A, B, y C cortesa del Dr. DA Mosier y L. Schooley, Facultad de
Veterinaria de
nario Medicina, Universidad del Estado de Kansas.)
66
Arteriola
67
venule
A. Normal
Aumentado
afluencia
Aumentado
salida
B. Activo
hiperemia
(Por ejemplo, inflamacin,
actividad fsica)
Normal
afluencia
Disminucin
salida
C. Pasivo
congestin
(Por ejemplo, venosa locales
obstruccin,
cardaca congestiva
fracaso)
68
69
Figura 2-38 Los infartos agudos de Pale, rin, conejo. Mltiple, blanco plido
a infartos forma piramidal tan extenderse desde la corteza renal de la mdula.
Los infartos se abultan por encima de la superficie capsular (arriba centro), indicativo de aguda
hinchazn celular. Las reas brillantes de la derecha son aspectos destacados de la fotolmparas cartogrficos. (Por cortesa del Dr. MD McGavin, Facultad de Veterinaria de Medi
Cine, Universidad de Tennessee).
METRO
1
Figura 2-37 Hemorrgica aguda del infarto, del rin, del perro. Hay un centro de
coordinacin zona hemorrgica en forma de cua de la necrosis cortical. La
superficie capsular de las protuberancias de infarto por encima de la del rin
normal adyacente, lo que indica aguda hinchazn celular y hemorragia. (Por
cortesa del Dr. W. Crowell, Facultad de Veterinaria de Medicina de la
Universidad de Georgia; y ARKive de No, Colegio de Medicina Veterinaria de la
Universidad de Georgia.)
70
Shock hipovolmico
Figura 2-40 Infarto venoso, vlvulo del intestino delgado, Pig. Nota
los bucles intensamente congestionadas del intestino delgado sometidos venosa
temprana miocardio. Las venas se han comprimido por un vlvulo que tiene
com-pulsa las venas, pero no las arterias, evitando as el retorno venoso. Si
el vlvulo haba girado an ms, tambin habra comprimido las arterias.
(Por cortesa del Dr. DA Mosier, Facultad de Medicina Veterinaria, del Estado
de Kansas Universidad.)
Choque
Shock (colapso cardiovascular) es una aso- dyshomeostasis circulatorio
ciados con la prdida de volumen de sangre circulante, reduccin del
gasto cardaco, y / o la resistencia vascular perifrica inapropiado.
Aunque las causas pueden ser diversas (por ejemplo, hemorragia o
diarrea severa, quemaduras, tejido trauma, endotoxemia), los eventos
subyacentes de choque son similares. Resultados de la hipotensin en
alteracin de la perfusin tisular, hipoxia celular y un cambio de
metabolismo anaerbico, la degeneracin celular y celular muerte (Fig.
2-41). Aunque los efectos celulares de la hipoperfusin son
inicialmente reversible, la persistencia de los resultados de choque en la
celda irreversible y lesin de los tejidos. El shock es rpidamente
progresiva y potencialmente mortal cuando las respuestas
compensatorias son inadecuados. El shock puede ser clasificados fi
cado en tres tipos diferentes en base a la fundamental subyacente
problema: (1) cardiognico, (2) hipovolmico, y (3) maldis- sangre.
Choque atribuido a la mala distribucin de sangre puede estar ms lejos
individido en shock sptico, shock anafilctico, y neurognica choque.
Shock cardiognico
Los resultados de choque cardiognico por insuficiencia del corazn a
manera adecuada bombear sangre. La insuficiencia cardiaca puede
ocurrir debido a infarto de miocardio, taquicardia ventricular,
fibrilacin u otras arritmias, dilatacin de las pupilas o miocardiopata
hipertrfica, la obstruccin de flujo sanguneo de la cardaca (por
ejemplo, embolia pulmonar y estenosis pulmonar o artica), u otras
disfunciones cardacas. En todos los casos hay una disminucin tanto
en el volumen sistlico y el gasto cardaco. Los principales
mecanismos de compensacin
71
Choque
Estmulo
Normal
compensado
Progresivo
Irreversible
Corazn
100%
100%
Salida cardaca
ritmo cardaco
0%
microcirculacin
100%
0%
O el tejido2 /nutritivo
perfusin
Vital
100%
no vital
0%
metabolismo de la clula
100%
0%
Fuente de energa
100%
Fosforilacin oxidativa
O2 La glucosa ATP
Lctico
cido
La gluclisis
O2 La glucosa ATP
Lctico
cido
0%
O2 La glucosa ATP
Lctico
cido
0%
La morfologa celular
morfolgicamente normales
Hinchazn de la clula
Necrosis
- Aumento de la membrana
permeabilidad
- Cell orgnulo
hinchazn
- La degeneracin de la membrana
- Cell orgnulo lisis
Figura 2-41 Choque. En shock hipovolmico, existe un principio de compensacin caracterizado por el aumento de la frecuencia cardiaca y de salida, de la vasoconstriccin no esencial
lechos vasculares, y el metabolismo oxidativo predominantemente por las clulas morfolgicamente normales. Con la progresin, el gasto cardiaco cae a medida que la vasodilatacin
perifrica se produce, y el metabolismo celular se desplaza a la gluclisis con deterioro morfolgico progresiva de las clulas. ATP, adenosina trifosfato. (Por cortesa del Dr. DA Mosier
y L. Schooley, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad del Estado de Kansas.)
72
CAPTULO 3
1
La inflamacin y la curacin
Mark R. Ackermann
73
74
La histamina
PAF
Las prostaglandinas
Los leucotrienos
La bradicinina
C3a / C5a
microvasculatura
El flujo de sangre
La vasodilatacin
Mediadores inflamatorios
Mediadores inflamatorios
permeabilidad vascular
transmigracin de leucocitos a travs de la pared del vaso
edema tisular
Las inmunoglobulinas
La opsonizacin
La activacin del complemento
La inactivacin de los microbios
Complemento
C3a / C5a
complejo de ataque de membrana
La opsonizacin
quimiotaxis
La fagocitosis
la destruccin microbiana
formacin neta
Restos celulares
El fibringeno
malla de fibrina
La inmovilizacin de los microbios
malla para la migracin de neutrfilos
Figura 3-1 Los principales pasos de aguda La inflamacin. PAF, factor activador de plaquetas; NET, trampas extracelulares de neutrfilos. (Por cortesa del Dr. MR Ackermann,
Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad del Estado de Iowa; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
75
Recuadro 3-1 Trastornos seleccionados que son inducidos o exacerbados por la in fl amatorios Respuestas
en la neumona virus de la influenza, la lepra, la Neisseria / neumoccica
meningitis, glomerulonefritis post-estreptoccica,
esquistosomiasis, sepsis, tuberculosis
Perros: H. pylori gastritis
Bovinos: Mannheimia haemolytica neumona, mastitis,
Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium subsp.paratuberculosis
Cerdos: circovirus
Los hurones / visn: la enfermedad de visn aleutiano
Comn a muchas especies: vegetativo endocarditis valvular
Arteriola
arteriolar
constriccin
Capilar
Venule
trasudado
exudado
Plaqueta
agregacin
La emigracin de
neutrfilos
La emigracin de
linfocitos
la infiltracin de
macrfagos
diapedesis de
eritrocitos
Fibrina
declaracin
mastocitos
degranulacin
Aumentado
vascular
permeabilidad
Fibrosis
El fibringeno
endotelial
contraccin de la clula
quimiotaxis
para los neutrfilos
Figura 3-2 La vascular primaria y respuestas celulares Durante aguda La inflamacin. La mayora de estas respuestas se producen en los capilares y
vnulas postcapilares.
La inflamacin aguda
La aguda respuesta inflamatoria (fig. 3-2; Concepto esencial 3-1)
puede ser iniciado por una variedad de sub- exgeno y endgeno
posturas que lesionan el tejido vascularizado y afectan a la liquidacin de
fluidos actividades de adenosintrifosfatasa de sodio / potasio (ATPasa)
76
FIEBRE
Las citocinas: IL-1, TNF, IL-6
Las prostaglandinas PGE:2
NUSEA
Citocinas: IL-1, TNF, factores de grupo de alta movilidad
DOLOR
La bradicinina
Las prostaglandinas PGE:2
DAO AL TEJIDO
Neutrfilos y macrfagos contenidos lisosomales / grnulo: Matrix
metaloproteinasas
especies reactivas del oxgeno: El anin superxido, radical hidroxilo,
xido ntrico
C3a, el factor del complemento C3a; C5a, factor de complemento C5a; IL-1, interleucina
1; IL-6, interleucina 6; IL-8, interleucina 8; LTB4, Leucotrieno B4; LPS, lipopolysacsacrido; LTC4, Leucotrieno C4; LIMITADO4, Leucotrieno D4; LTE4, Leucotrieno E4; PAF,
factor activador de plaquetas; PGD2, La prostaglandina D2; PGE2, La prostaglandina E2;
TNF, factor de necrosis tumoral.
77
Inflamacin
Aumento de la presin hidrosttica
(Obstruccin del flujo venoso,
por ejemplo, insuficiencia cardaca congestiva)
Plasma
protenas
Hidrosttico
presin
La vasodilatacin y la estasis
Aumentado
espacios interendoteliales
La migracin de neutrfilos
en los tejidos
neutrfilos
Las fugas de
fluido
NORMAL
osmtica coloidal
presin
fugas de
lquidos y
protenas
C EXUDADO
trasudado
Disminucin de la presin osmtica coloidal
(Disminucin de la sntesis de protenas, por ejemplo,
enfermedad del higado; aumento de la prdida de protenas,
por ejemplo, enfermedad renal)
Figura 3-3 Desarrollo de trasudados y exudados. Una, la presin hidrosttica normal (flecha azul) puede llevar a cabo el flujo de lquido, pero esto es contraproducente
equilibrada por la presin media coloide osmtica (flecha verde), que atrae fluido a la luz vascular; Por lo tanto, el fl ujo neto de lquido a travs del lecho vascular
es mnima. B, Se forma un trasudado cuando fl uido fugas a causa de aumento de la presin hidrosttica o disminucin de la presin osmtica junto con el aumento de la permeabilidad
a travs de la capa de clulas endoteliales. C, Se forma un exudado en la inflamacin debido a la permeabilidad vascular aumenta como consecuencia del aumento de los espacios
interendoteliales
y dao a la capa endotelial.
78
A2
B
Figura 3-4 Los ejemplos de la apariencia de fibrina en el infarto agudo in fl ammacin en el pulmn y glndula mamaria. A1, Pulmones (in situ) a partir de
un buey con pleuritis aguda. Los pulmones tienen una gruesa capa de fibrina que
cubre el craneoventral regin. Una pequea rea de fibrina se rompe, lo cual
revela la subyacente, amarillo subyacente lquido claro. La fibrina que recubre la
superficie de pulmn era lanzado como fibringeno a partir inflamada vasos
pleurales y se polimeriza en el superficie serosa. La superficie restante de
pulmn es menos afectado. A2, Superior Magnificacin de fibrina en la
superficie del pulmn. B, aguda fibrinonecrotic mastitis, glndula mamaria, la
seccin horizontal, vaca. Los cuartos de la izquierdaglndula mamaria (mitad
inferior de la imagen) se hinchan como resultado de edema y exudacin de
fibrina y se enrojeci a causa de la hiperemia, congestin vascular, y
hemorragia. Los sitios adecuados (la mitad superior de la imagen) no se ven
afectadas.(A1 y B cortesa del Dr. JS Haynes, Facultad de Medicina Veterinaria,
Iowa Universidad Estatal; A2 cortesa del Dr. MD McGavin, Facultad de
VeterinariaMedicina de la Universidad de Tennessee.)
79
80
La retraccin
CLULAS ENDOTELIALES
NORMAL
la lesin endotelial
lumen Vessal
Leucocito
Plasma
protena
endotelio
Membrana basal
Los tejidos
AUMENTADO
transcitosis
Figura 3-5 Mecanismos de aumento de la permeabilidad vascular con La inflamacin. NO, xido ntrico; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular.
Leucocito
81
activacin de la integrina
por quimiocinas
adherencia estable
La migracin a travs
endotelio
PECAM-1
(CD31) / JAM
quimiocina
receptor
P-selectina
ligando integrina
(ICAM-1)
E-selectina
Las quimiocinas
Las citoquinas
(TNF, IL-1)
macrfagos
con microbios
La fibrina y fibronectina
(la matriz extracelular)
Figura 3-6 Leucocitos (neutrfilos) Adhesin de la cascada. La cascada de adhesin de leucocitos ilustra la secuencia cronolgica de pasos implicados en el
la migracin de los neutrfilos (leucocitos) a travs del endotelio vascular. Estos pasos incluyen: (1) de laminacin, (2) la activacin por quimiocinas, (3) adhesin estable, y
(4) la migracin a travs del endotelio. Rodamientos: Los neutrfilos tienen receptores, que se unen a E y P-selectina se expresa en las clulas endoteliales. L-selectina es
tambin expresada por neutrfilos en un grado variable en algunas especies. Rodando ralentiza el trnsito de neutrfilos dentro de los capilares y trae el recuento de neutrfilos
ms cerca de la superficie de las clulas endoteliales vasculares. Activacin: Activacin es inducida por mediadores inflamatorios, incluyendo quimiocinas (por ejemplo, la
interleucina 8 [IL-8]) y citoquinas (por ejemplo, interleucina 1 [IL-1] y factor de necrosis tumoral- [TNF-]). En mediadores inflamatorios son liberados por los leucocitos
y endotelio vecinos Clulas. adherencia estable: En mediadores inflamatorios mediante la activacin de neutrfilos y clulas endoteliales induce cambios conformacionales
dentro de las integrinas que permiten mayor avidez de unin a receptores de la integrina y el aumento de expresin de molculas de adhesin adicionales. adherencia estable de
neutrfilos al endotelio superficie de la clula se produce despus de la unin de alta fi nidad 2 integrinas (Mac-1; CD11a / CD18) expresadas por los leucocitos a molcula de
adhesin intercelular 1 (ICAM 1) expresado por clulas endoteliales. Migracin: Una vez que los neutrfilos se unen al endotelio vascular, que se adhieren a las plaquetas
molcula de adhesin celular endotelial otras molculas de adhesin presentes en la brecha de la salida de clulas endoteliales (PECAM-1) y. Posteriormente transmigran travs
de la unin en perivas-tejido cular, donde expresan 1 integrinas que se adhieren a las protenas de la matriz extracelular tales como laminina, fibronectina fi, la vitronectina y el
colgeno. Este proceso est mediada por quimiocinas (CXCL8; IL-8), fragmentos del complemento, aminas vasoactivas, citoquinas y mediadores de membrana derivadas tales
como activador de plaquetas el factor (PAF) y los leucotrienos. JAM, Junctional molcula de adhesin.
82
Tabla 3-1
Molcula
endotelial
Leucocito
Receptor
P-selectina
Sialil Lewis X
PSGL-1
E-selectina
Sialil Lewis X
ESL-1, PSGL-1
ICAM-1
PECAM-1
CD11 / CD18
(integrinas)
(LFA-1, Mac-1)
PECAM-1
Un JAM
JAM A, LFA-1
JAM C
JAM B, Mac-1
Rol principal
Rodantes (neutrfilos,
monocitos,
linfocitos)
Balanceo, la adhesin a
endotelio activado
(neutrfilos, monocitos,
linfocitos T)
Adherencia, detencin,
transmigracin (todo
leucocitos)
transendotelial de clulas
migracin
transendotelial de clulas
migracin
transendotelial de clulas
migracin
Mastocitos y basfilos
El origen y la relacin entre los mastocitos y basfilos tiene sido un
punto tradicional de debate y confusin. La investigacin actual indica
claramente que los mastocitos y basfilos representan distintos de
clulas tipos a pesar de que comparten varios morfolgica y funcional
caractersticas. mastocitos y basfilos, junto con otra granulomacitos y
monocitos, se originan y se diferencian en la mdula sea de un CD34
comn+ clula precursora. La diferenciacin de clulas CD34+ clulas
precursoras en los mastocitos o basfilos depende de clulas madre
factor de, una glicoprotena que acta con otras citoquinas y se produce
en la mdula sea por los fibroblastos y las clulas endoteliales
vasculares. No hay evidencia que sugiera que se diferencian en los
basfilos mastocitos de tejidos. mastocitos de mamferos se distribuyen
normalmente a lo largo de tejido conjuntivo adyacente a pequeos vasos
sanguneos y linfticos de la piel y las membranas mucosas. En esta
ubicacin responden rpidamente al extranjeros protenas, microbios y
otras sustancias y contribuir
83
84
Los neutrfilos
Los neutrfilos son a menudo el primer tipo de leucocitos
reclutados en el exudado inflamatorio. Su propsito es (1) para
matar los microbios, tales como bacterias, hongos, protozoos y
virus; (2) para matar las clulas tumorales; o (3) para eliminar
materiales extraos. Las actividades biolgicas de los neutrfilos
estn diseados principalmente para matar los microbios a travs
lisosomal degradacin, pero si matanza no se produce, los
eutrfilos pueden limitar el crecimiento de microbios, dejando
tiempo para las respuestas inmunolgicas adaptativas a desarrollar.
Los neutrfilos desempean dos funciones importantes para
llevar a cabo sus efectos: (1) la fagocitosis de microbios o material
extrao y a continuacin, la fusin de la fagosoma con lisosomas
primarios para formar una fagolisosmica en el que se matan los
microbios o material extrao o degradada, respectivamente (vase
captulos 1 y 5; ver tambin Higo. 4-13), y (2) la secrecin y / o la
liberacin de los contenidos de sus grnulos en el exudado
inflamatorio para mejorar la aguda inflamatoria respuesta. Tambin
en las zonas filtrado de necrosis tisular aguda, tales como aquellos
que se producen en los infartos y las reas necrticas de tumores.
Los neutrfilos se producen en la mdula sea, circulan en la
torrente sanguneo, y si no reclutado en el tejido por un agudo en
inflamacin la respuesta del conservador, puede entrar en el tejido,
donde finalmente se destruyen por los macrfagos a travs de la
apoptosis y la fagocitosis o la prdida de alguno cuerpo mediante la
migracin a travs de las mucosas tales como el alimentario y respitractos de labora-. El tiempo medio de trnsito en la sangre es de 10
horas, y la vida media en la sangre vara entre las especies pero
oscila entre 5 a 10 horas; los neutrfilos en el tejido sobreviven de 1
a 4 das. Las citoquinas, tales como IL-1 y TNF, y factores de
crecimiento, tales como factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrfagos (GM-CSF), granulocitos factor
estimulante de colonias (G-CSF), y la IL-3 mantener Las
concentraciones de neutrfilos en forma de estado estable en
condiciones normales condiciones fisiolgicas, pero con aguda en
las respuestas inflamatorias gencia granulopoyesis gencia puede
aumentar la liberacin de neutrfilos desde la mdula sea e inducir
granulopoyesis en 2 a 4 das a travs GM-CSF y G-CSF, que
tambin a prevenir la apoptosis de tejido tropenia. Dentro de las
reas de intensa inflamacin, los neutrfilos y otra leucocitos deben
funcionar bajo condiciones de hipoxia y hacerlo a travs de la
estabilizacin del factor-1 inducible por hipoxia (HIF-1). HIF-1
induce la transcripcin de genes que promueven la fagocitosis, la
inhibicin de la apoptosis, la liberacin de pptidos
antimicrobianos, grnulo proteasas, VEGF, la liberacin de
citoquinas, y la NO sintasa inducible (INOS). factor de crecimiento
de retirada, que se produce durante la resolucin de la inflamacin
aguda, induce la apoptosis, y este resultado puede ser acelerado por
TNF. Durante la apoptosis, los neutrfilos pierden la capacidad
degranulacin y se activan, lo que impide la liberacin de su
enzimas lisosomales y el dao tisular as excesiva y permite su
fagocitosis por los macrfagos.
Los neutrfilos entran en las vnulas activos pueden detectar la
zona de plaquetas y de mediadores inflamatorios activados, y luego
distribuir receptores de una manera polarizada que impulsa la
migracin dirigidas a la en el sitio inflamatorio para la fagocitosis,
la destruccin microbiana, y la liberacin de
85
Glucose + NADP +
Hexosa monofosfato
de derivacin
NADPH oxidasa
NADP + + O2
NADPH + O2
dismutatione- espontnea
2O2 + 2H+ H
2O2 +1O2
-O2 + H2O2 i + OH OH- +1O2
MARIDO2O2 + Cl-
mieloperoxidasa
OCl- + H2O
generacin mieloperoxidasa de molculas microbicidas
2 i O2O2 + 2H+ O
2 + 2H2O + O2
dismutase- superxido
catalasa
2H2O2
O2 + L-arginina
NO sintasa
NO-
+ H2O2
especies reactivas
NO + O2 i ONOO-
hierro complejos
especies microbicidas en negrita. Fe / RSH, un complejo de hierro con una molcula de sulfhidrilo general; Fe (RS)2, Oxida Fe / RSH; O2-, Anin superxido; 1O2, singlete
(Activado) de oxgeno; OH, radical libre hidroxilo; NADPH, la nicotinamida adenina dinucletido fosfato; NADP +, NADPH oxidado; MARIDO2O2, hidrgeno
perxido; OCl-, El anin de hipoclorito; NO, xido ntrico; ONOO-, Radical peroxinitrito.
De Goering R, Dockrell H: microbiologa mdica Mims, ed 5, St. Louis, 2012, Saunders.
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Los eosinfilos
Los eosinfilos son reclutados de la sangre a vascularizado tejido
conectivo de la mayora de los rganos en respuesta a chemoateosinfilos tractants presentes en las enfermedades alrgicas y
parasitarias. Los eosinfilos cuencia consiguiente entrar lesiones
durante la transicin de aguda a crnica la inflamacin. Los
eosinfilos tienen grnulos prominentes que liberan protenas
bsicas y cuando se activa citocinas, quimiocinas, producen
proteasas, y los radicales oxidantes. Esta variedad de mediadores es
a menudo lanzado en respuesta a las infecciones por helmintos, y
eosinoflica en filtracin se ha implicado ms recientemente en la
resistencia a la desarrollo de algunos tipos de cncer. Por otro lado,
los productos de eosinfilos contribuir al dao tisular en varios
rganos, incluyendo los pulmones (Asma), el corazn, la piel y el
tracto gastrointestinal.
Los eosinfilos se primera reconocidos como clulas de la sangre
(leucocitos) que tiene numerosos grnulos citoplasmticos con af fi
nidad de colorantes cidos tales como eosina. Por lo tanto el
nombre de eosinfilos ("eosina amante") era propuesto por Ehrlich
a finales de 1800 para estas clulas nicas. Antes de 1939,
eosinfilos se postulado para tener un papel en la respuesta inmune
a los helmintos, y por la dcada de 1970, los eosinfilos eran bien
conocidos aumentar en la sangre (eosinofilia) en las enfermedades
parasitarias y alrgicas. Los eosinfilos son ligeramente ms
grandes que los neutrfilos. El ncleo es relaclonadas (bilobed) y
compuesto principalmente de heterocromatina (condensada).
grnulos eosinfilos son conocidos por su gran tamao,
especialmente en los caballos, y son ricas en arginina con tintrea
de color marrn rojizo propiedades.
Los eosinfilos tienen varios tipos de grnulos que figuran en ETabla 3-4, incluidos los pequeos grnulos, grnulos primarios, y c
grande granulomatosis especfica EGLAS (grnulos secundarios).
Grnulos grandes, la ms importantes de los grnulos de
eosinfilos, contiene cuatro protenas bsicas distintas: (1) la
protena bsica principal (MBP), (2) la protena catinica de
eosinfilos, (3) derivada de eosinfilos neurotoxina, y (4) la
peroxidasa de eosinfilos. Estas protenas ejercen efectos
biolgicos sobre los microbios y en el tejido en el que los
microbios se replican al daar las membranas lipdicas. Adems,
histaminasa y una variedad de enzimas lisosomales hidrolticas, tal
como colagenasa y gelatinasa, tambin estn presentes en la gran
grnulos fi cos. Los pequeos grnulos contienen enzimas tales
como arylsulphatases, fosfatasas cidas, MMPs, y gelatinasas. Los
eosinfilos tambin citoquinas elaboradas tales como IL-1 a IL-6,
IL-8, IL-10, IL-12, IL-16, GM-CSF, TGF- y TGF-, y
quimiocinas. Los contenidos de eosinfilos grnulos son liberados
en respuesta a inflamatorio estmulos de una manera similar a los
utilizados para activar los neutrfilos. Sin embargo, los productos
de grnulos de eosinfilos pueden dar lugar a una amplia la
degradacin del tejido, incluyendo la degradacin de colgeno, que
es visto comnmente en los granulomas eosinfilos de gatos,
caballos y perros. Casi todos los tumores de mastocitos en perros y
algunos tumores de mastocitos en gatos contienen eosinfilos.
Los principales factores quimiotcticos para los eosinfilos
incluyen la histamina y eosinoflica Un factor quimiotctico (de los
mastocitos), C5a, citoquinas (IL-4, IL-5, y IL-13) y quimiocinas
(CCL5, conocido como regulada
Monocitos y macrfagos
Los macrfagos proceden de monocitos derivados de mdula sea, que
circular hematgena con algunos monocitos localizacin en los tejidos
fisiolgicamente. Entran aguda en las lesiones inflamatorias ms o menos
12 a 48 horas despus de la iniciacin de una lesin, dependiendo de la
incitacin agente / sustancia. La diferenciacin de las clulas madre de
monocitos en sangre monocitos transcurre rpidamente en la mdula sea
(es decir, 1,5 a 3 das) y est regulada por factores de crecimiento y
diferenciacin, las citoquinas, y molculas de adhesin tales como IL-3,
los factores estimulantes de colonias, y TNF. En condiciones fisiolgicas,
los monocitos en la sangre se localizan en todo el cuerpo y se diferencian
en macrfagos tisulares. Recientemente, los monocitos no clsicas han
sido identi fi cado; migran lentamente a lo largo del lado luminal del
endotelio y supervisar saludable tejido. Cuando estos monocitos detectan
daos o infeccin, migrar rpidamente en el tejido.
Hay dos tipos de macrfagos tisulares: macrfagos que residir dentro
de los rganos espec fi cos / tejido (macrfagos libres y fijos Macrofagos)
y los macrfagos derivados de monocitos en respuesta a en estmulos
inflamatorios. Los macrfagos que residen en rganos / conectivo primero
tejidos entran en estos sitios como los monocitos sanguneos bajo
fisiolgica (En lugar de en condiciones inflamatorias). Estos macrfagos
forman la macrfagos del sistema de macrfagos monocitos e incluir en
conexin tejido conjuntivo (histiocitos [macrfagos libres]), hgado
(clulas de Kupffer [fijo
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88
89
Figura 3-7 La activacin de la cascada del complemento. El complemento se activa por clsica, la lectina de unin a manosa, y vas alternativas. la clsica
va se desencadena por la opsonizacin de anticuerpos, la va de unin a manosa es inducida por la unin de la lectina de unin a manosa a los residuos de manosa en la
superficie de los microbios, mientras que la va alternativa es primero iniciado por la unin de C3b a los residuos de grupos hidroxilo de hidratos de carbono y protenas y posteriorQuent factor de D escisin de C3b en plasma. Despus de la iniciacin por estas tres vas, la cascada del complemento contina con la formacin de C5a y C3a, que
inducir la inflamacin a travs de la atraccin de los leucocitos; C3b, que opsonizes patgenos e induce la fagocitosis; y la formacin de ataque a la membrana
complejo (MAC) que crea un poro en la superficie microbiana. (Reproducida de MJ Walport: Complemento N Engl J Med 344:. 1058-1066, 2001.)
90
Tabla 3-3
Actividad
Asociado
protena del complemento
fragmentos de C3 y C4
C5a, C3a, C4a y leucocitos
receptores
complejo de ataque a la membrana
(C5b-C9)
Mejora de la inmunolgica
memoria
DEPSITO DE BASURA
Liquidacin de inmunitario
C1q; fragmentos de C3 y C4
complejos
Liquidacin de las clulas apoptticas C1q; fragmentos de C3 y C4
Adaptado de Mackay IR, Rosen FS: N Engl J Med 344: 1058, 2001.
91
Cascada de coagulacin
va extrnseca
va intrnseca
Lesiones de tejidos
Lesin vascular
factor de coagulacin X inactivo
La activacin de la sangre
factores de coagulacin
La activacin de
tromboplastina tisular
factor de coagulacin Active X
Va final comn
La activacin de
Factor XII
(Hagemann Factor)
El fibringeno
Protrombina
La trombina
Fibrina
cinina Cascade
precalicrena
quiningeno HMW
calicrena
sistema fibrinoltico
Fibrina
plasmingeno
La plasmina
La bradicinina
productos de fibrina-split
La bradicinina: vasodilatacin
C3
C3a
C3a: quimiotaxis y
la activacin de leucocitos
C5
C5a
C5a: quimiotaxis y
la activacin de leucocitos
Figura 3-8 Las interacciones entre los sistemas mediadores Cuatro plasma. HMW, de alta peso molecular. (Por cortesa del Dr. MR Ackermann, Colegio de
Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Iowa; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
92
Figura 3-9 En clave de mediadores inflamatorios derivados de la membrana plasmtica. Una fosfolipasa citoplasmtica2 (la cPLA2) La actividad en el plasma
membrana conduce a cido libre araquidnico (AA) y lysophoshatidylcholine (LPC). metabolitos del cido araquidnico incluyen prostaglandinas y leucotrienos, y
LPC es un sustrato para el factor activador de plaquetas (PAF). El tipo de prostaglandina formado por una clula es dependiente del tipo de clula. Las plaquetas, por ejemplo, la forma
tromboxano, mientras que las clulas endoteliales forman la prostaciclina. Los leucotrienos se forman por los leucocitos. Inhibidores especfico a las diversas enzimas o productos son
se indica en el texto rojo y lneas. La COX, ciclooxigenasa; CYTO P450, el citocromo P450; DHA, cido docosapentaenoic; El SET, epoxyeicosatrienoics; SOLAPA,
5-lipoxigenasa-activacin de la protena; HETE, cido hidroxieicosatetraenoico; HPETE, cido hidroperoxieicosatetraenoico; LOX, lipoxigenasa; LTA 4, leucotrienos
UN4; LTA4H, leucotrieno4 hidrolasa; LTB4, Leucotrieno B4; LTC4, Leucotrieno C4; LTC4S, leucotrieno C4 sintasa; LIMITADO4, Leucotrieno D4; LTE4, leucotrienos
E4; PGD2, La prostaglandina D2; PGE2, La prostaglandina E2; PGF2, La prostaglandina F2; PGH2, La prostaglandina H2; IGP2, La prostaglandina I2 (Tambin llamado prostaciclina);
PGHS, la prostaglandina H sintasa; PS, sintasa de prostanoides; SPLA2, Fosfolipasa A soluble2; TXA2, Tromboxano2. (Modi fi cado del Dr. MR Ackermann,
Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Iowa.)
Citoquina de la familia
Descripcin general de inflamacin in fl e Induccin de
T CD4MARIDO subconjuntos
Las citoquinas son un grupo de protenas producido por muchos
tipos de clulas, incluyendo linfocitos, macrfagos, clulas
endoteliales, neutrfilos, basfilos, mastocitos, eosinfilos,
clulas epiteliales, y conectivo clulas de los tejidos (vase
Apndice E-3-1). El propsito principal de citosinas es modular,
a travs de la mejora o supresin, el funcional expresin de otros
tipos de clulas durante la respuesta inflamatoria. Las
quimiocinas se producen de casi todos los tipos de clulas y las
citocinas que promueven la quimiotaxis de los leucocitos y la
migracin a travs CAP y vnulas postcapilares. Las citoquinas
juegan tambin un papel importante en (1) la hematopoyesis,
incluyendo granulopoyesis por citoquinas tales como IL-3, GCSF y GM-CSF; y (2) la inmunidad adaptativa, como el la
proliferacin de los linfocitos por las citoquinas, incluyendo IL-2,
y activacin de TMARIDO1 o TMARIDO2 respuestas. El T CD4MARIDO
respuesta de clulas consiste de subconjuntos de linfocitos T se
caracterizan por la secrecin de diferencia citoquinas ent,
incluyendo IFN--T productorasMARIDO1 y clulas IL-4produciendo T MARIDO2 clulas, que estn involucrados en celular
o humoral inmunidad, respectivamente. Las citocinas se han
organizado en el las siguientes categoras de acuerdo con su
director funcional ocupaciones:
factores de crecimiento hematopoyticos, incluyendo IL-3, GCSF, GM-CSF, posiblemente IL-9, IL-11, y factor de clulas
madre
mediadores inflamatoria, que inducen los reactantes de fase
aguda y inmunidad natural (IL-1, IL-6, TNF-, y TNF-)
citocinas quimiotcticas (IL-8)
la proliferacin de linfocitos T, la activacin y diferenciacin
citoquinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 e IL-17 en
un mximo a IL-29)
Los estmulos que invocan expresin de estas familias de
citocinas son variada y secundaria a la activacin de una amplia
variedad de receptores, incluyendo los receptores solubles, los
receptores en la superficie celular, endosomal
receptores y receptores citoplasmticos, que activan el factor
nuclear B (NFkB), extracelular quinasa relacionada con la seal
(ERK), Jun, p38, y otras vas de sealizacin.
En cuanto a la actividad de los linfocitos T, hay citoquinas y
protenas que ejercen la actividad de linfocitos T reguladora
(IFN-, TGF-). De particular importancia es la presentacin de
antgeno por dendrticas las clulas a las clulas de linfocitos T
que liberan citoquinas, que median formacin de linajes de
linfocitos T auxiliares (TMARIDO1, TMARIDO2, TMARIDO17, y T
reguladoras [T reg] linfocitos). Las clulas dendrticas estn
presentes en
93
94
Las quimiocinas
Quimiocinas, dado a conocer en respuesta a los estmulos
inflamatorios, son protenas secretadas que inducen la quimiotaxis
de leucocitos en inflamados - exudados (fig. 3-10). Tambin
activan clulas inflamatorias, inducir la actividad antiviral, regular
las respuestas inmunes, e inducir hematopoyesis, la angiognesis y
el crecimiento celular. Las quimiocinas son producida por todas las
clulas nucleadas en el cuerpo, incluyendo las clulas epiteliales,
fibroblastos, macrfagos, mastocitos, queratinocitos, clulas
dendrticas, y clulas endoteliales. Los leucocitos segregan todos
los tipos de quimiocinas, a excepcin de fractalquina (utilizado
para la quimiotaxis de monocitos), que es producido por las clulas
no hematopoyticas tales como clulas endoteliales vascular.
95
B
Figura 3-10 Las respuestas de quimiocina a la lesin vascular. A, la placa aterosclertica ilustra las interacciones de los ligandos de quimiocina con su recepcin
res durante una reaccin inflamatoria. Considerando que los neutrfilos responden a IL-8 (una quimiocina CC), los monocitos responden a CX3CL1, CXCL1, CCL2 y su
receptores respectivos para atraer a las clulas a lo largo de la pared vascular para la adhesin de leucocitos y la adhesin molcula de infiltracin. B, Superior Magni fi cacin de la zona
definida por la caja en A. LDL, lipoprotena de baja densidad; VCAM-1, vasculares molcula de adhesin celular 1. (Reproducida de Charo SI, Ransohoff RM: Los muchos
papeles de quimiocinas y receptores de quimioquinas en la inflamacin. N Engl J Med 354: 610-621, 2006.)
96
Figura 3-11 Los patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs), receptores de reconocimiento de patrones (PRR), y Sealizacin Celular. PAMP tales
como lipopolisacrido (LPS), cido teicoico, -glucanos, as como pptidos microbianos, protenas, ARN, ADN, y CpG, unirse a receptores especficos c y desencadenar la activacin
cin de la cascada de sealizacin subyacente que conduce a la transcripcin de genes inflamatorios PROIN fl (citoquinas, interferones, quimiocinas). Los receptores estn presentes en el
superficie de la membrana (dectin-1, TLR1, 2, 4, 5, 6, 11; IL-1) en los endosomas (TLR3, 7, 8, 9), y en el citoplasma (dominio de oligomerizacin de unin a nucletidos de
[NOD], NALP, gen inducible por cido retinoico-1 [RIG-1]). Los receptores tipo Toll (TLRs) utilizan la protena MyD88 para la sealizacin, a excepcin de TLR 3 y 4, que puede ser
MyD88 independiente. Todo el gatillo en la foto NF B (NFkB), y algunos tambin inducir respuestas de interfern (IFN). CARD, la activacin de la caspasa y reclutamiento
dominio; dsRNA, ARN de doble cadena; IL, interleucina; IRF, factor regulador de interfern; ITAM, immuoreceptor basado en tirosina motivo de activacin; ARN de cadena simple,
ARN de cadena simple; TIR, Toll / IL-1 receptor; TRAM, molcula adaptadora relacionada TRIF-; TRIF, adaptador que contiene TIR inductor de interfern-. (Reproducida de
Dale DC, boxeador L, Liles WC: Los fagocitos: neutrfilos y monocitos. Sangre 112: 935-945, 2008.)
9
CAPTULO 3 La inflamacin y la curacin
Tabla 3-4
97
Accin
manosa
membranas microbianas
LPS
MBL
CRP y SAP
LBP
C1q
ficolins
LPS, peptidoglicanos
CD14
manosa
paredes celulares bacterianas
-glucano
lipopptidos
Lipoteicoico cido, lipoarabinomannan,
zymosan
LPS
flagelina
lipopptidos diacilo
Nontranscriptional respuesta;
media la endocitosis
La fagocitosis
La fagocitosis
IL-10 y NFkB
NFkB, MAPK
NFkB, MAPK
TLR4
TLR5
TLR6
TLR10
TLR11
TLR12
TLR13
NFkB, MAPK
NFkB, MAPK
NFkB, MAPK
TLR9
TLR3
TLR7 / 8, RIG-1, MDA5
NOD1
NOD1
NALP3
Endgeno en los estmulos inflamatorios son los producidos por las clulas husped.
CRP, protena C reactiva; dsRNA, ARN de doble cadena; gp, glicoprotena; IFN, interfern; IL, interleucina; Dolor lumbar, la protena de unin a LPS; LPS, lipopolisacrido;
MAPK, mitogen-activated protena quinasa; MARCO, clase A del receptor de receptor de macrfagos bsqueda de objetos con estructura de colgeno; MDA5, melanoma diferenciacingen asociado 5; MBL, lectina de unin a manosa; NALP3, nacht, LRR y PYD dominios que contienen la protena 3; NFkB, el factor nuclear B; NOD1, nucleotidedominio de unin y oligomerizacin; PAMP, asociados a patgenos patrn molecular; PRR, receptor de reconocimiento de patrones; RIG-1, cido retinoico inducible gene-I;
SAP, protena amiloide A srico; ARN de cadena simple, ARN de cadena simple; TGF-beta R, la transformacin de crecimiento del receptor del factor-; TLR4, Toll-like receptor 4.
Los datos de Medzhitov R: Nat Rev Immunol 1: 135-142, 2001.
98
Figura 3-12 In fl ammasome activacin por estmulos exgenos y endgenos. Numerosos estmulos pueden resultar en la activacin de la NALP3 en fl ammaalgunos. estmulos exgenos incluyen lipopolisacrido (LPS), cido lipoteicoico (LTA), toxinas, urato monosdico cristales (MSU), pirofosfato de calcio
dihidrato (CPPD) cristales, ultravioleta (UV) -B ondas, aluminio, amianto, y slice. estmulos endgenos incluyen trifosfato de adenosina (ATP), potasio,
nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH), y especies reactivas de oxgeno (ROS). Una vez enganchado, NALP3 activa la caspasa-1, que escinde
pro-IL-1 en IL-1 y tambin activa IL-18 (no mostrado). IL, interleucina; MDP, dipptido de muramilo; TLR, Toll-like receptor. (Reproducida de Benko S,
Philpott DJ, Girardin SE: Las seales microbianas y de peligro que activan los receptores Nod similar. Citoquina 43: 368-373, 2008.)
99
alrgenos piel
Sustancia
Sitio
gatillo molecular
respuesta importante
Medida de la reaccin
Clnica hallazgo
resolucin deseada
posibles secuelas
alrgeno
Epidermis / dermis
Inmunoglobulina E-reticulacin,
unin a clulas dendrticas
Histamina, leucotrienos
Local
Inflamacin, prurito (broncoconstriccin)
Limited, resuelve en horas / das
habn severa y fl son, anafilaxia
Bacterias Gramnegativas
La infeccin en la dermis
Gramnegativas
Septicemia
LPS, toxinas
Dermis
TLR4, CD14, NOD1
LPS, toxinas
Sangre
factor de Hageman,
complementar, TLR4
Las cininas, bradiquinina, PAF,
prostaglandinas, IL-1, TNF
sistmico
Fiebre, nuseas, malestar
Transitorios, resuelve
Shock sptico
Mediadores Antiinflamatorios
mediadores antiinflamatorios incluyen adiponectina, lipoxinas,
resolvinas, maresins, protectinas, anexina A1, sulfuro de hidrgeno,
y citoquinas reguladoras. La regulacin de estos mediadores
inflamatorios se produce por varios mecanismos, que incluyen (1) la
prdida de la iniciando, incitacin de estmulo, (2) la degradacin de
los mediadores inflamatorios, (3) baja regulacin de los receptores,
(4) desfosforilacin de sealizacin molculas, y (5) la liberacin de
otros mediadores con antiinflamatoria actividad. La adiponectina es
una adipokine, que adems en la actividad inflamatoria tambin
tiene una potente sensibilizacin a la insulina, antilipoacciones txicas y anti-apoptticas. La adiponectina se une a dos
receptores, AdipoR1 y AdipoR2, lo cual puede disminuir la
inflamacin y el oxidativo estrs en los adipocitos. Lipoxinas activan
los macrfagos y alteran la migracin de neutrfilos. Resolvinas
inhiben la transmigracin de neutrfilos a travs de paredes de los
vasos sanguneos. Maresins son lpidos producidos por macrofagos
que contribuyen a la reparacin de heridas y reducir la sensibilidad
de los nervios a los estmulos dolorosos. Protectinas inhiben la
liberacin de mediadores inflamatorios. Anexina A1 es liberado de
los neutrfilos experimentan muerte celular e inhibe an ms la
infiltracin de neutrfilos. Sulfuro de hidrgeno es un gas que
induce los neutrfilos para someterse a apoptosis. IL-10 y otros
muchos citoquinas regulan los linfocitos T y las clulas del inmune
adaptativa respuesta.
100
sustancias nocivas
La lesin tisular
Inflamacin aguda
Estroma y el stano
membranas no estn daados
Estroma y el stano
membranas estn daados
Ejemplos:
granulomas de cuerpo extrao
enfermedades fngicas granulomatosas
- Blastomicosis
- La histoplasmosis
- La coccidioidomicosis
Enfermedades bacterianas granulomatosas
- Enteritis granulomatosa Bovina
(Enfermedad de Johne)
- Rhodococcus equi de potros
- Linfadenitis caseosa de ovino / caprino
- La tuberculosis pulmonar de los rumiantes
Figura 3-13 Reparacin, regeneracin y fibrosis despus de una lesin ya su inflamacin. BVD, la diarrea viral bovina. (Por cortesa del Dr. MR Ackermann, Colegio
de Medicina Veterinaria, Universidad del Estado de Iowa; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
Sangre
1
necrtico
tejido
neutrfilos
monocitos
Fluid y
protenas
101
neutrfilos
apoptosis
2
Linfa
Maduracin
Escombros
macrfagos
4
5
6
Los nuevos vasos sanguneos
Crecimiento
factores
Focal
Multifocal
Difuso
Reparar
Los fibroblastos
Tabla 3-6
Figura 3-15 Los patrones de lesin de distribucin utilizados para construir Morphologic diagnsticos, como un ejemplo, en el pulmn. (Por cortesa del Dr. JF
Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
La licenciatura
Duracin
Distribucin
exudado
Modificador
Tejido
Mnimo
Templado
Moderar
Marcado (grave)
Agudo
subaguda
Crnico
-Crnica activa
Focal
multifocal
A nivel local extensa
Difusa (intersticial)
craneoventral
Seroso
catarral
Fibrinoso
supurativa
granulomatosa
necrotizante
bronco
Hemorrgico
emblico
Nefritis
Cistitis
Enteritis
Neumona*
Hepatitis
Esta tabla proporciona un ejemplo de cmo nomenclatura se puede utilizar para construir un diagnstico morfolgico. No se pretende ser exhaustiva y puede variar de
sistemas utilizados en otros colegios veterinarios.
* En el pulmn, se acostumbra a utilizar el trmino para indicar la neumona la inflamacin del pulmn.
Slo se utiliza para enfermedades de los pulmones.
102
La inflamacin serosa
Serosa la inflamacin es el trmino utilizado para describir un patrn de
aguda inflamacin en el que la respuesta del tejido consiste en la fuga o
acumulacin de fluido con una baja concentracin de protena del plasma
y no a los nmeros bajos de leucocitos. Este material se libera acuosa de
pequeos espacios entre las clulas endoteliales y de la hipersecrecin de
inflamada glndulas serosas. Esta respuesta es esencialmente un
trasudado (Peso especfico <1,012) y se ve con (1) lesiones trmicas en la
piel, tales como quemaduras y fotosensibilizacin, en el que puede
aparecer la lesin como LE uid- fi ampollas LLED, o (2) las respuestas
alrgicas agudas caracterizada por los ojos llorosos y una nariz que
moquea con un trasudado clara, incolora.
Macroscpicamente, las lesiones, por ejemplo, con la inflamacin
serosa consisten de tejido que contiene (1) excesiva entre transparente y
ligeramente amarilla, acuosa fluidas que se filtra desde el tejido de la
seccin de corte o (2) formas en relieve fluid- fi vesculas LLED que
sobresalen por encima de la superficie de la mucosas de la cavidad nasal
(rinitis serosa) o de la piel (Fig. 3-16). Microscpicamente, las fibras de
tejido conjuntivo se separan, a menudo ampliamente, y los capilares y
vnulas postcapilares se dilatan con eritrocitos (hiperemia activa). Las
clulas endoteliales que recubren los vasos puede variar de aplanado para
hipertrofiado.
La inflamacin catarral
Catarral inflamacin o la inflamacin mucosa, es el trmino utilizado
para describir un patrn de inflamacin aguda en la que el tejido
respuesta consiste en la secrecin o la acumulacin de una gelatinosa
gruesa fluido que contiene abundante mucosidad y mucinas desde una
mucosa membrana. Esta respuesta se produce con mayor frecuencia en el
tejido con abundantes clulas caliciformes y las glndulas mucosas,
como en ciertos tipos de enfermedades gastrointestinales alrgicas y
autoinmunes crnicas y con inflamacin crnica de las vas respiratorias
de las vas respiratorias (Asma crnica). Macroscpicamente, la
superficie o superficie de corte del afectado tejido puede estar cubierto
con o contiene una clara a ligeramente opaco, gruesa fluido (fig. 3-17).
Microscpicamente, la lesin puede incluir clulas epiteliales
hiperplsicas de glndulas mucosas y las clulas caliciformes, como
as como fibras de tejido conectivo separadas por mucinas.
Figura 3-16 El exudado seroso / subcutneo Edema, fotosensibilizacin, la piel de la nariz y las orejas, la oveja. A, La piel de la nariz nonhaired es
cubierta por una costra resultante de la deshidratacin del exudado seroso liberado de los vasos sanguneos lesionados despus de una corta exposicin al sol. Las orejas son
edematoso y cados. B, Microscpicamente, hay expansin moderada de la dermis super fi cial con edema secundario a la prdida vascular (serosa in fl ammacin). Las vnulas postcapilares se dilatan (hiperemia activa), y leucocitos han marginado en las clulas endoteliales. Tincin con HE. (Por cortesa del Dr. MD McGavin,
Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee).
103
A
Figura 3-17 La inflamacin catarral. A, Abomaso, vaca. El epitelio de la mucosa se espesa moderadamente, cubierto por una capa brillante de moco claro,
y tiene un aspecto nodular sutil causada por la acumulacin de productos de secrecin mucinosos (catarral exudado) en las fosas gstricas. B, de colon, de la vaca. Microscopicamente, hay una colitis catarral con hiperplasia de las clulas epiteliales de la mucosa y el aumento de la acumulacin de mucosidad en la superficie de la mucosa. Tincin con HE.
(Cortesa El Dr. MD McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee).
B
Figura 3-18 La inflamacin fibrinosa, cavidad pleural, pleura parietal y visceral, Caballo. A, las superficies pleurales estn cubiertos por un gris-amarillo,
gruesa exudado, friable que consiste en fibrina mezclada con otras protenas plasmticas. Este exudado se puede extraer fcilmente separados y no se debe confundir con fibrosa
adherencias. Esta ltima respuesta se produce con el tiempo y se compone de un material que aparece similar que contiene fibras de colgeno, que proporcionan resistencia a la traccin a
las adherencias de material y forma entre las superficies que slo puede romperse con cierta di fi cultad opuestos. B, Microscpicamente, hay capas de homognea
material rojo (fi brin- fi exudado brinous) que contienen los neutrfilos ocasionales y un foco de bacterias (flechas). Tincin con HE. (Por cortesa del Dr. JF Zachary, Colegio de
Medicina Veterinaria de la Universidad de Illinois.)
La inflamacin fibrinosa
Fibrinosa la inflamacin es el trmino utilizado para describir un
patrn de inflamacin aguda en la que la respuesta de los tejidos
consiste en el acumulacin de fluido con una alta concentracin
de protena de plasma (Gravedad especfica> 1,02) y no a un bajo
nmero de leucocitos. Esta la respuesta es un exudado. Fibrinosa
la inflamacin se produce con ms lesin celular endotelial
severa que permite la fuga de gran molecular protenas de peso
como el fibringeno. fibringeno fugas de los capilares y vnulas
postcapilares durante la fase de fluidic de la aguda respuesta
inflamatoria y polimeriza el exterior de los buques a fibrina, una
homognea y vvidamente rosa (eosinoflica) protena cuando
teidas con hematoxilina y eosina (H & E). Esta lesin es ms
comnmente causada por microbios infecciosos y se ve en la
serosa membranas de las cavidades del cuerpo, tales como los
revestido por pleura (Pleuritis fibrinosa), el pericardio
(Pericarditis fibrinosa), el peritoneo (Peritonitis fibrinosa), y en
las membranas sinoviales de las articulaciones (sinovitis
fibrinosa) y las meninges (leptomeningitis fibrinosa).
Los ejemplos ms comunes incluyen las lesiones en alvolos
pulmonares en
104
Figura 3-19 Supurativa (purulento) La inflamacin, la bronconeumona bacteriana secundaria, infecciosa enfermedad canino, del perrito. A, La
craneoventrales reas del pulmn son firme y beige a marrn. Esta lesin es causada por los neutrfilos transmigracin en los alvolos en una aguda respuesta inflamatoria
secundaria a la infeccin bacteriana del pulmn. B, Microscpicamente, los alvolos contienen numerosos neutrfilos (exudado supurativa) y se desprendi neumocitos. L
manchar. (Por cortesa del Dr. MD McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Tennessee).
La inflamacin supurativa
Supurativa la inflamacin es el trmino utilizado para describir un
patrn de inflamacin aguda en la que la respuesta de los tejidos
consiste en el acumulacin de fluido con una alta concentracin de
protena de plasma (Gravedad especfica> 1,02) y un nmero
elevado de leucocitos, predomina neutrfilos su mayor parte. Este
material es un exudado comnmente conocida como pus. Pus puede
ser un lquido cremoso, pero si deshidratado, que puede ser ms
caseosa y firme en la consistencia y en ocasiones laminado en
disfacilita como linfadenitis caseosa ovina. Una coleccin de pus
circumscribed por una cpsula fibrosa que es visible groseramente
se llama una absceso, mientras que si slo visible al microscopio, se
llama una microabscesos.
la acumulacin de neutrfilos denso (pus) tambin se puede
distribuir en capas de tejido, tales como planos de las fascias y
conectivo subcutneo tejidos y se conoce como celulitis o
flemonosa la inflamacin. En lugar de producir un absceso focal,
los neutrfilos evocan una aguada exudado supurativo distribuye a
lo largo de los planos y el tejido fascial espacios, como en algunos
casos de pie negro o extensa Gram-positivas (Estafilococos)
infeccin. Inflamacin supurativa, microabscesses, abscesos y los
exudados son los ms comnmente causada por bacteriemia
teria, incluyendo Staphylococcus spp., Streptococcus spp., y
Escherichia coli, y puede ocurrir en muchos rganos. Estos gneros
tambin pueden causar meningitis bacteriana supurativa en el
sistema nervioso central. Los abscesos en el cerebro de los caballos
causadas por Streptococcus equi y microabscesos en los cerebros de
vacas causadas por Listeria monocytogenes son buenos ejemplos de
la inflamacin supurativa. Inducida por bacterias supurativa
inflamacin tambin ocurre comnmente en (1) la pelvis y tbulos
(pielonefritis) del rin, (2) los bronquios del pulmones
(bronconeumona), (3) la nasal y senos paranasales (rinitis y
sinusitis), (4) el epitelio glandular de la prstata (prostatitis), (5) los
lmenes de la vescula biliar (cholecystis) y urinaria
La inflamacin crnica
Inflamacin crnica (esencial Concepto 3-2) es la inflamacin de las de
duracin prolongada (semanas a meses o aos) que se produce cuando
(1) la aguda respuesta inflamatoria no logra eliminar la estimulacin
incitar ulus, (2) despus de episodios repetidos de inflamacin aguda en,
o (3) en respuesta a caractersticas bioqumicas nicas y / o virulencia
factores en el estmulo o microbio incitacin. Tabla 3-7 enumera algunos
de las causas ms comunes de inflamacin crnica en el hogar animales.
Los mecanismos biolgicos subyacentes que dan lugar a crnica
inflamacin incluir la constancia / resistencia, aislamiento en el tejido, la
falta de respuesta, la autoinmunidad, y los mecanismos no identificados.
Persistencia / Resistencia: Las infecciones persistentes, tales como las
causadas por Mycobacterium spp .; Nocardia spp .; Las micosis
profundas, tales Blastomyces dermatitidis como (E-fig. 3-7) y capsulaHistoplasma tum; y parsitos, tales como las larvas de Toxocara canis,
se puede evitar y /o resistir la fagocitosis por los neutrfilos y
macrfagos-o una vez internalizado por estas clulas, puede prevenir la
fusin de primaria y lisosomas secundarios o muerte a manos de los
lisosomas. Tales microbios tambin por lo general no producen
molculas biolgicas que causan graves en los tejidos lesin, pero su
presencia incita continuamente crnica inflamatoria y la respuesta
inmune. Algunos agentes microbianos pueden inducir macrfagos para
someterse a la apoptosis y la posterior interiorizacin por los macrfagos
adyacentes. la destruccin del tejido, granulomatosa la inflamacin y la
fibrosis son secuelas comunes de la persistencia / agentes infecciosos
resistentes.
Aislamiento: Algunos microbios, tales como Streptococcus y
Staphylococcus spp., no son naturalmente resistentes a la fagocitosis y /
o destruccin, pero son capaces de aislarse de efectivo la respuesta
inmune innata y adaptativa y de los antimicrobianos medicamentos por
"ocultar" a s mismos en el pus.
Tabla 3-7
105
Ejemplos seleccionados de condiciones que pueden causar o conducir a la inflamacin crnica en animales domsticos
Agentes microbianos
toxinas
Vicia villosa
(Veza)
autoinmune
enfermedades
Lupus eritematoso
dermatitis de contacto alrgica
dermatitis de contacto irritativa
Artritis reumatoide
poliarteritis nodosa
Cuerpos extraos
Otro
sutura retenido
fibras de planta fi
Slice
Amianto
Berilio
humo inhalado
El polvo inhalado
granulomatosa canina
meningoencefalitis
granuloma lamer
nodular estril
granuloma
granuloma de esperma
chalazin
granulomas eosinfilos
de perros, gatos, caballos
(ver Tabla 3-8)
106
La lesin tisular
Inflamacin aguda
reorganizacin a travs
la fagocitosis y la neovascularizacin
La reparacin y la curacin
reorganizacin a travs
la inflamacin sostenida
Inflamacin crnica
necrosis central
y fibrosis
La formacin de abscesos
Figura 3-20 Los resultados de la lesin tisular aguda y no resueltos en la inflamacin. (Por cortesa del Dr. MR Ackermann, Facultad de Medicina Veterinaria,
Universidad Estatal de Iowa; y el Dr. JF Zachary, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
107
La formacin de abscesos
La formacin de abscesos (fig. 3-21) se produce cuando el agudo en
inflamatoria la respuesta no puede eliminar rpidamente el estmulo
y la incitacin enzimas y mediadores inflamatorios en de neutrfilos
en la exudado licuar el tejido y los neutrfilos afectada para formar
pus. enzima mieloperoxidasa en neutrfilos contribuye a neutrfilos
necrosis y licuefaccin. La presencia de mieloperoxidasa es una
fenmeno evolutivo, y reptiles y aves carecen de esta enzima y por lo
tanto son incapaces de licuar los neutrfilos en pus. Los abscesos
puede tener un origen sptico o estril. abscesos spticos ms
comnmente originados por la infeccin bacteriana, mientras que
surgen abscesos estriles de los cuerpos extraos de forma
incompleta o degradados del fracaso de medicamentos inyectados a
ser completamente absorbidos. bacterias pigenas, tales como
Staphylococcus y Streptococcus spp., comnmente causar sptico
abscesos. Entran en el tejido por va hematgena o por extensin
directa de la piel despus de un trauma. El pus dentro de un absceso
puede variar en la consistencia de la serosa a purulenta a caseosa y en
color desde
108
B
B
Figura 3-21 La formacin de abscesos. A, absceso, de pulmn, de la vaca. Una
seccin de corte pulmn tiene numerosos abscesos. Tenga en cuenta el color
blanco a gris exudado y cmo se protuberancias de la superficie de corte. B, El
exudado en A se compone de restos de clulas y un gran nmero de neutrfilos
mezclado con menor nmero de degenerar macrfagos y linfocitos, y bacterias (el
ltimo no visible con H & E manchar). Tincin con HE. (Por cortesa del Dr. MD
McGavin, Facultad de Veterinaria Medicina de la Universidad de Tennessee.)
La inflamacin granulomatosa y
La formacin de granulomas
Inflamacin granulomatosa es un tipo distinto de crnica in flamacin
en el que las clulas del sistema monocito-macrfago son
predominante y tomar la forma de macrfagos, macrfagos
epitelioides (macrfagos activados) y SGR. En granulomatosa
inflamacion la de las clulas se dispersan como lminas de clulas
distribuida al azar
x
CAPTULO 3 La inflamacin y la curacin
Las lesiones en los seres humanos y son cada vez ms y definido
visto como algo distinto, tanto inmunolgicamente y molecularmente.
Nodular (tuberculoide) granulomas
(TMARIDO1-polarizados por granulomas)
lEjemplos de nodular (tuberculoides) granulomas son los que tienen
sido clsicamente causada por Mycobacterium bovis o
Mycobacterium tuberculosis (Fig. 3-23) y por algunas infecciones
fngicas profundas, tales como coccidioidomicosis (E-fig. 3-8).
Groseramente, granulomas nodulares son a menudo gris a blanco,
redondos u ovalados, y firme en el disco, mientras difusa
inflamacin granulomatosa es a menudo gris a blanco, pero
expansible no estn bien definidos a partir de tejido adyacente, y fi
rme. Tuberculoide (Nodulares) granulomas se desarrollan con una
camisetaMARIDOrespuesta linfoctica 1 de tipo y se producen en
muchas especies, pero se han descrito extensivamente de las
lesiones de los seres humanos infectados, vacas y monos rhesus.
Debido a que la puerta de entrada es a menudo el tracto respiratorio,
estas lesiones compromete al pulmn con afectacin secundaria de
otra parnquima rganos y inducir la formacin de granuloma.
Microscpicamente, nodulares (tuberculoide) granulomas pueden o
no tener un centro ncleo de restos celulares necrticos
(caseificante y granulomas no caseificantes) (ver Higo. 3-23).Los
granulomas de cualquier tipo son a menudo ovalada para redondear
109
y puede ser irregular, as como multinodular, variar en tamao de microescpicos a macroscpica, y muy grande.
granulomas no caseificantes suelen ser redondos u ovalados y micro
scopically compuesto por numerosos macrfagos con variables nmero
de macrfagos epitelioides, tal vez los MGC, con una perifrie zona de
fibroblastos, linfocitos y clulas plasmticas. Caseificante granulomas
tienen las mismas caractersticas morfolgicas como no caseosos
granulomas; sin embargo, el centro est formado por un ncleo de color
gris-blanco-pastosa de color amarillo (gruesa deshidratado) restos
necrticos queso se asemeja (Amrica caseus = queso). Caseating
granulomas
ms
comnmente
ocurrir
en
tuberculosis.
Microscpicamente, granulomas caseificantes tienen una ncleo central
de los restos celulares, rodeado por una zona densa de macrofagos que
pueden contener macrfagos epitelioides que se mezclan cada vez ms
en las capas externas de granuloma con linfocitos, clulas plasmticas y
fibroblastos.
Las zonas ms exteriores de un bien o no caseosos caseificante
granuloma son con frecuencia similar y compuesto por los fibroblastos
que se depositan colgeno y protenas ECM que crean una regin fibroso
denso que pueden formar en una cpsula. As, un granuloma bien
formado tiene tres reas morfolgicas distintivas. La zona ms interna es
a menudo, pero no siempre una regin situada en el centro de los
macrfagos y los MGC en una
Figura 3-23 Nodular (tuberculoide, T ayudante de linfocitos tipo 1 [LMARIDO1]) Tipo de granulomatosa La inflamacin. Una serie de micrografas de
ganglios linfticos de ganado infectados experimentalmente con Mycobacterium bovis ilustran etapas de T MARIDO1 la formacin de granulomas. A, Etapa I granuloma. lesiones iniciales
tener una regin central de los restos celulares con neutrfilos y macrfagos ocasionales que estn rodeados por una zona de macrfagos que estn dispuestas irregularmente
y rodeado adems por linfocitos densamente asociados. B, Etapa II granuloma. Das despus, los granulomas se componen de numerosos macrfagos agregados
en una regin oval con macrfagos epitelioides ocasionales y pequeas clulas gigantes multinucleadas. Este ncleo est rodeado por una densa infiltrados de linfocitos.
C, Etapa III granuloma. El granuloma madura tiene un rea central de la mineralizacin, junto con numerosos macrfagos, clulas gigantes multinucleadas y epitelio
macrfagos lioid. D, Etapa IV granuloma. Con persistencia a largo plazo de antgeno, las reacciones granulomatosas con reas de mineralizacin y coalesce
superar a los tejidos circundantes adicionales y estn rodeados por una densa infiltrados de linfocitos. Tincin con HE. (Cortesa del Dr. M. Palmer, USDA / ARS-Nacional
Centro de Enfermedades Animales, Ames, Iowa).
110
Los monocitos
Circulante
monocitos
epitelioide
macrfagos
de clulas gigantes
fibroblastos
linfocitos
macrfagos
Figura 3-24 La formacin de un granuloma. Los monocitos circulantes que se sienten atrados por las quimiocinas y mediadores inflamatorios en el extravascular
lesin se adhieren a la pared vascular y transmigrar entre las clulas endoteliales en el estroma perivascular matriz extracelular y migran para formar el
granuloma.
111
Sarcoids de Caballos
Sarcoids de pacientes humanos son lesiones granulomatosas parecidas. en
contraste, sarcoids de caballos no son un correlato de sarcoids en humanos
los seres. Sarcoids que se producen en la piel de los caballos no son
granulomas como ocurre en los seres humanos, pero son localmente
agresivos tumores de la piel, y la neoplasia dermatolgica ms comn
reportado en caballos. Ellos se componen de la proliferacin de
fibroblastos y no contienen la numerosos macrfagos, linfocitos y clulas
plasmticas observadas en sarcoids humanos. virus del papiloma bovino
(BPV) tipos 1 y 2 y las principal protena transformadora, E5, estn
asociados con sarcoids equino pero parecen no producir viriones
infecciosos. E5 puede contribuir a la persistencia del virus y el desarrollo
de la lesin por abajo la regulacin de la clase complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) Me expresin y reduciendo de este modo la
vigilancia inmunolgica. El modo de transmisin de la infeccin de BPV
no se ha determinado.
eosinoflica granulomas
Ciertos tipos de inflamacin crnica tienen densos infiltrados de
eosinfilos con macrfagos, y un nmero variable de linfocitos y clulas
plasmticas (E-fig. 3-10). Debido a la presencia de eosinofilos, se
denominan granulomas eosinfilos (Tabla 3-8). Algunos granulomas con
numerosos eosinfilos se desarrollan en respuesta a parsitos migran,
como T. canis (larva migrans). en eosinoflica granuloma de los gatos,
estomatitis eosinoflica de los perros, y equina La dermatitis ophilic de
los caballos, se sospecha que estas condiciones se forman en respuesta a
un antgeno en una camisetaMARIDO2-forma dirigida; sin embargo, ningn
antgeno especfico ha sido identificado.
Groseramente, granulomas eosinfilos en los gatos aparecen como
ppulas, ndulos, placas (a veces lineales), y lceras en la piel. Ellos
tambin ocurrir como lesiones nodulares o ulceradas en la mucosa oral y
almohadillas de las patas. Microscpicamente, la respuesta inflamatoria
consiste en eosinfilos, macrfagos y las zonas de densa alrededor de
eosinofilia colgeno (Fig. 3-26). Durante muchos aos, el eosinoflica
densamente, reas ricos en colgeno se consideraron regiones de la
degradacin del colgeno; sin embargo, el material eosinfilo se
compone en gran parte de MBP, una protena presente en grandes
cantidades en los grnulos de los eosinfilos. Aparentemente eosinfilos
degranulate en estas regiones, la liberacin de MBP, que se acumula con
el tiempo. Algunos granulomas eosinfilos no lo hacen formar
granulomas nodulares distintas, y el contenido celular de la lesiones (por
ejemplo, el nmero de macrfagos y eosinfilos) pueden variar
extensamente. Sin embargo, las lesiones son de naturaleza crnica y
contienen suficiente macrfagos y otras enfermedades crnicas en las
clulas inflamatorias a ser clasificados como granulomas por la mayora
de los patlogos.
B
Figura 3-25 Difusa (lepromatosa) Tipo de granulomatosa inflamacin, la
enfermedad de Johne (Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis), leon, la
vaca. A, La mucosa se espesa debido a una densa infiltrado granulomatoso de
clulas inflamatorias en la lmina propia. Los lumen del intestino es a la
izquierda. B, La lmina propia contiene numeroso macrfagos sas dispuestas en
hojas. El lumen ileal est a la izquierda; dispersado criptas an permanecen en la
zona central de la muestra. Tincin con HE. Recuadro, Cacin superior Magni fi
de los macrfagos presentes en el granulomatosa inflamatorio exudado. Tincin
con HE. (A cortesa del Dr. MD McCracken, Colegio de Medicina Veterinaria,
Universidad de Tennessee; y de No ARKive, Colegio de Medicina Veterinaria
de la Universidad de Georgia. B cortesa del Dr. J. Hostet de la Facultad de
Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Iowa. cortesa de insercin
El Dr. MD McGavin, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de
Tennesse.)
Tabla 3-8
Especies
Felino
Canino
Equino
112
113
/ linfocitos T
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Monocitos / macrfagos
Los monocitos / macrfagos son los tipos de clulas de la firma crnica
inflamacin (fig. 3-28). Producen una amplia variedad mediadores,
inflamatorios incluyendo quimiocinas, citocinas, y NO, y estn a
menudo situados en lugares estratgicos dentro de los tejidos del cuerpo
para (1) detectar rpidamente la actividad inicial aguda inflamacin, (2)
migrar en respuesta a quimiotaxinas, (3) retirar y eliminar los agentes
microbianos por fagocitosis, (4) eliminar y degradar la materia
particulada por fagocitosis, (5) el proceso de antgenos para la
presentacin a clulas efectoras de la respuesta inmune adaptativa, y
(6) la angiognesis y facilitar remodelacin de la ECM (vase Higo. 328).
Epitelio
Las clulas epiteliales pueden contribuir a crnica en las respuestas
inflamatorias en una variedad de maneras. Por ejemplo, los modelos
experimentales de granulacin formacin de lomas han demostrado que
las micobacterias liberan un temprano secretora antgeno-6 (ESAT-6),
que induce la liberacin de MMP-9 epitelios de que es vital para el
reclutamiento de macrfagos en filtracin. Epitelios tambin puede
liberar interferones tipo I, citoquinas, antimipptidos microbianas, y
quimiocinas y molculas de adhesin expresa.
114
Adherente
Tejido
macrfagos
Circulante
monocitos
Respuesta inmune:
Activado
T linfocitos
Los microbios,
citoquinas (IFN-)
IL-4,
otras citocinas
Activado
macrfagos
INFLAMACIN
Y la lesin tisular
de oxgeno reactivo y
especies de nitrgeno
Las proteasas
Las citoquinas, incluyendo
quimiocinas
Los factores de coagulacin
metabolitos del AA
REPARAR
Los factores de crecimiento
(PDGF, FGF, TGF)
Citocinas fibrognicos
Los factores angiognicos
(FGF)
"Remodelacin"
colagnesis
Figura 3-28 El papel de los macrfagos activados en inflamacin crnica. Los macrfagos son activados por productos microbianos o por las citoquinas de
linfocitos T inmunes activadas (particularmente el interfern- [IFN-]). Estos productos median an ms la inflamacin y dao tisular, mientras que los macrfagos
activada por la interleucina 4 (IL-4) liberado por los linfocitos T mediar fibrosis y reparacin. Los productos fabricados por los macrfagos activados que causan la lesin tisular
y fibrosis incluyen cido araquidnico (AA), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento fi broblastos (FGF) y factor de crecimiento transformante-
(TGF-).
115
Tipo de activacin
Factor de Activacin
Respuesta de macrfagos
Toll-like receptor
CD14 (LPS de unin)
-glucano del receptor
TREM
receptor Fc
receptores del complemento
Expresin coestimuladora
ROS, NO expresin
La liberacin de citoquinas
internalizacin de Ig / Fc
La actividad citoltica
La liberacin de citoquinas
la expresin de MHC II
La liberacin de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF)
Estallido respiratorio
la liberacin de NO
la expresin de MHC II
la expresin del receptor manosa
La activacin humoral
IFN-
IL-10
TGF-
IFN-, IFN-
GM-CSF
CD47
CD200R
CD36 (receptor scavenger)
53-integrina
receptor de glucocorticoides
Interiorizado LDL ox
DTH, hipersensibilidad de tipo retardado; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; IFN, interfern; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; MHC, importante
complejo mayor de histocompatibilidad; MPH, macrfagos; NF, el factor nuclear, NO, xido ntrico; ox LDL, oxidados lipoprotenas de baja densidad; LPS, lipopolisacrido; PGE2,
Tipo de prostaglandina E2; PPAR, proliferador de peroxisoma activados por los receptores; ROS, especies reactivas de oxgeno; TGF, factor de crecimiento transformante; TMARIDO1, T helper de tipo 1
respuesta de los linfocitos; TMARIDO2, T helper de tipo 2 respuesta de los linfocitos; TNF, factor de necrosis tumoral; TREM, activacin del receptor expresado en las clulas mieloides.
116
Los linfocitos
(IL-5, IL-13, IFN-)
Microbe-activado
ligandos de TLR
Microbiano
TLR-ligandos
IFN-
monocitos
clsicamente activado
macrfagos
ROS, NO,
enzimas lisosomales
microbicidas acciones:
fagocitosis y
matanza de muchos
bacterias y hongos
Inflamacin
Alternativamente activado
macrfagos
IL-10,
TGF-
antiinflamatoria
efectos
Arginasa, prolina
polyaminasesTGF-
La reparacin de heridas,
fibrosis
Figura 3-29 Subconjuntos de macrfagos activados. Funcionalmente poblaciones distintas de los monocitos / macrfagos surgen en respuesta a diferentes estmulos, tales como
productos microbianos y citoquinas. Clsicamente macrfagos activados son inducidos por productos microbianos y citoquinas, particularmente el interfern- [IFN-gamma]. Ellos
acto de fagocitar y matar los microbios y estn involucrados en la inflamacin. macrfagos activados alternativamente son inducidas por citoquinas (por ejemplo, interleuquina [IL] -5
y IL-13) y en respuesta a los helmintos. Estos macrfagos son importantes en la reparacin de tejidos, la resolucin de la inflamacin, y la defensa contra los helmintos
parsitos. NO, xido ntrico; ROS, especies reactivas de oxgeno; TGF-, factor de crecimiento transformante-; TLR, Toll-like receptor.
Figura 3-30 Los macrfagos, los Pulmones perro. Los macrfagos tienen abundante
citoplasma y un poco excntrico, a menudo reniforme ncleos (flechas). Tenga en
cuenta la pequea vacuolas en el citoplasma, probablemente fagocitados material.
Tincin con HE.(Por cortesa del Dr. N. Cheville, Facultad de Medicina
Veterinaria, del estado de Iowa Universidad.)
Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas son fundamentales para el procesamiento de
antgenos, presentacin y la estimulacin de la inmunidad adaptativa
(Fig. 3-32). Funcionalmente, servir como clulas centinela de la
respuesta inmune adaptativa. Casi todos los tejidos y rganos contienen
clulas dendrticas; sin embargo, la mayora son abundante en los tejidos
que cubren el cuerpo, tales como la piel y las membranas mucosas que
recubren las vas respiratorias y alimentarias. Aunque las clulas
dendrticas tienen algn parecido con los macrfagos, tienen numerosos
lopodia distinta fi, que se extienden desde su superficie (E-fig. 3-14).
Cada vez ms, varios subtipos de clulas dendrticas estn siendo identi
fi cada (Tabla 3-10). En general, dendrticas inmaduras clulas (CD34+)
Migrar a sitios de la exposicin al antgeno, que cargue con el antgeno,
y migrar hacia y madurar en un rgano linfoide en el que se presentan el
antgeno a los linfocitos T y B. Este proceso de migracin es mediada
por quimiocinas y molculas de adhesin, y ms clulas dendriticas
entran en los ganglios linfticos a travs de los vasos linfticos aferentes
en linftico fluido bajo la influencia de las quimiocinas CCL21, en
particular. Una vez en el ganglio linftico, las clulas dendrticas a
menudo se localizan en la
captura de antgeno
por las clulas DC
La activacin de DC
por microbios
Inmaduro
clulas dendrticas (DC)
en epidermis
(Clulas de Langerhans)
DC con antgeno
CD8+
clulas T
la proliferacin de clulas T
y la diferenciacin
APC
IL-2R
La migracin de DC a
vaso linftico aferente
el reconocimiento de antgenos
en los rganos linfoides
CD4+ efector
clulas T
(TMARIDO1 clulas)
clula infectada
con microbios
en el citoplasma
CD8+
clulas T
(CTL)
Diferenciado
las clulas T efectoras y de memoria
entrar en circulacin
memoria efector
clulas T CELLT
captura de antgeno
y el transporte de
rganos linfoides
CD4+
clulas T
Ingenuo
clulas T
IL-2
117
CD4+ efector
clulas T
(TMARIDO1 y TMARIDO17 clulas)
CD8+ clulas T
(CTL)
la secrecin de citoquinas
Migracin
de las clulas T efectoras
al sitio de antgeno
Activacin de macrfagos,
MATANZA DE MICROBIOS ingerido
INFLAMACIN
UNA MUERTA
Las clulas infectadas
Figura 3-32 Clulas dendrticas. Las clulas dendrticas en las mucosas, piel y otros tejidos fagocitan o endocytose antgenos microbianos y los transportan a lo regional
y los ganglios linfticos sistmicos. Durante este proceso, las clulas dendrticas maduras, y expresan altas concentraciones de molculas de complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) y coestimuladores. linfocitos T vrgenes reconocen ligandos peptdicos presentes en las clulas dendrticas MHC-asociados. los linfocitos T se activan para proliferar y
diferenciarse en clulas efectoras y de memoria, que migran a sitios de infeccin para facilitar la inmunidad mediada por clulas. CD4+ los linfocitos T efectores de la T
ayudante de linfocitos tipo 1 [LMARIDO1] subconjunto reconocer antgenos microbianos ingeridos por los fagocitos y activar los fagocitos para matar los microbios y para inducir
la inflamacin. Adems, CD8+ linfocitos T citotxicos migran desde el sistema vascular en los tejidos de soporte adyacentes y matan clulas infectadas con
microbios. APC, clula presentadora de antgeno; IL, interleucina. clulas T o clulas T se utilizan de forma abreviada de los trminos apropiados de linfocitos T o linfocitos T.
118
Tabla 3-10
subpoblacin DC
CD8+ DC
CD8+ DC
CD8int DC
clulas de Langerhans
drmica DC
plasmacytoid pases en
desarrollo
Ubicacin
Actividad
Otro
T, S, LN, PP, L
T, S, LN, PP, L
LN
epidermis de la piel
dermis de la piel
T, S, LN, PP
antgeno presente
antgeno presente
Migrar a LN
Migrar a LN
La actividad antiviral
DC, con clulas dendrticas; IFN, interfern; IL-12, interleucina 12; L, el hgado; LN, ganglio linftico; PP, placa de Peyer; S, bazo; T, timo; TMARIDO1, T helper de tipo 1 de linfocitos
respuesta; TMARIDO2, T helper de tipo 2 respuesta de linfocitos.
Los linfocitos B
Los linfocitos B contribuyen a la inflamacin crnica en al menos dos
principales maneras. Los linfocitos B pueden (1) asumir y antgeno
presente y (2) se diferencian en clulas productoras de inmunoglobulinas
(clulas plasmticas o inmunocitos), que secretan inmunoglobulinas que
se unen a y antgenos opsonizan que facilitan la fagocitosis. Los
linfocitos B son presente dentro crnica en las lesiones inflamatorias y
granulomas. Ellos tambin poblar el seno medular de los ganglios
linfticos, en el que se producir inmunoglobulina localmente o salir del
seno medular eferente a travs de flujo linftico.
Clulas de plasma
Bajo estmulos apropiados, tales como la estimulacin antignica intenso
y B presentacin de antgenos de linfocitos, los linfocitos B se
diferencian
en clulas plasmticas, que pueden secretar
inmunoglobulinas que se unen a y opsonizar antgenos y facilitar la
fagocitosis. Las clulas plasmticas forman dentro de los ganglios
linfticos, las superficies mucosas, y los sitios de la herida. El hueso sea
tambin contiene una poblacin residente de clulas plasmticas, que
puede aumentar en ciertas condiciones de la enfermedad. Los grupos de
estas clulas debe diferenciarse de acumulaciones neoplsicas como
puede ocurrir con mielomas mltiples. las clulas plasmticas de la
mdula sea puede fcilmente migrar en las paredes venulares en la
mdula sea para entrar en la vascularizacin. De manera similar, clulas
plasmticas dentro del seno medular de la linfa los nodos pueden entrar
en los vasos linfticos eferentes y, finalmente, desembocan en la sangre;
sin embargo, la sangre perifrica a menudo contiene pocos plasma
Clulas. En la crnica en el exudado inflamatorio, las clulas plasmticas
son por lo general encontrado mixta con linfocitos y macrfagos, aunque
en menor nmeros. Las clulas plasmticas predominan en cierta crnica
inflamatoria condiciones como en la enfermedad inflamatoria intestinal
de perros y gatos, estomatitis linfoplasmoctica y pododermatitis de los
gatos, crnica La dermatitis de cualquier especie animal domstico, y
nefritis intersticial de perros y gatos.
Los eosinfilos
Los diferentes tipos de crnica en condiciones inflamatorias y granulomas
contener un menor a mayor nmero de eosinfilos. Los eosinfilos son
reclutados y estimulada a proliferar dentro crnica exudados por varios
mediadores inflamatorios, ms notablemente IL-5 y eotaxina. En algunos
crnica en condiciones inflamatorias que contienen eosinfilos, tales
como el asma en seres humanos, hay una TMARIDO2 turnos, lo que resulta
en aumento de las concentraciones de quimioquinas, tales como eotaxina,
en el tejido que contribuyen al reclutamiento de eosino- adicional y
exacerba el TMARIDO2 respuesta. El mismo resultado es probable vlido
para otras condiciones no muy bien caracterizados, tales como el
compleja eosinoflica de los gatos, eosinoflica infiltrados en la base de la
lengua de huskies siberianos y otros perros, enteritis eosinoflica en los
perros del boxeador, y eosinoflica en las lesiones inflamatorias en la piel
de
119
Las clulas pueden matar a las clulas reconocidas como extraas y sin
exposicin previa a antgeno y por lo tanto carecen de especificidad de
antgeno como se requiere por T linfocitos. Las clulas NK son
activados por interferones de tipo I y IL-12 y pueden activar
macrfagos y clulas dendrticas, lo que contribuye de inflamacin
crnica. activacin de los linfocitos NK-T puede ser de disparador
Amenazadas por antgenos lipdicos en presencia de CD1d y puede
contribuir autoinmunitarias respuestas.
Los fibroblastos
Los fibroblastos son clulas cuya funcin es la de usos mltiples que
frecuentemente son pasadas mirado en el tejido respuestas a las
lesiones. Los fibroblastos son alargadas clulas que contribuyen a la
integridad estructural del tejido y tener abundante REr, que se utiliza
para la sntesis de colgeno y protenas de la MEC. Adems, tambin
producen citoquinas, MMPs, y quimiocinas que regulan la composicin
de la microambiente extracelular en fisiolgicas y patolgicas
condiciones.
Con la lesin de tejidos o de ciertas condiciones de hipoxia,
fibroblastos someterse a la proliferacin en respuesta a la liberacin de
crecimiento fibroblastos factores (FGF), TGF-beta, IL-13, PDGF,
VEGF, y otros mediadores / molculas. Contina la liberacin de estas
sustancias en respuesta a crnica en los estmulos inflamatorios conduce
a la extensa caracterstica fibrosis de inflamacin crnica (fig. 3-33; Efig. 3-16).
Clulas endoteliales
Las clulas endoteliales son esenciales para la neovascularizacin de la
crnica en las lesiones inflamatorias. El proceso de angiognesis
(neovascularizacin) en lesiones crnicas es similar a la que se produce
durante la herida cicatrizacin (ver seccin sobre Curacin de heridas y
la angiognesis) y es inducida por la hipoxia y la liberacin de factores
de crecimiento endoteliales celular, tales como FGF, VEGF, y PDGF.
Inflamacin aguda
Inflamacin crnica
Las citoquinas
Fibrosis
Figura 3-33 El desarrollo de la fibrosis en crnica La inflamacin. El estmulo persistente de inflamacin crnica activa los macrfagos y linfocitos,
conduce a la produccin de factores de crecimiento y citocinas, que aumentan la sntesis de colgeno. La deposicin de colgeno se ve reforzada por disminucin de la actividad
de las metaloproteinasas. (Por cortesa del Dr. MR Ackermann, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Iowa, y el Dr. JF Zachary, Facultad de Veterinaria
Medicina de la Universidad de Illinois.)
120
121
122
Segunda intencin
Segunda intencin se produce cuando los bordes de corte de la piel, para
ejemplo, no se ponen en aposicin apropiada para la curacin (ver Higo.
3-34).En tales heridas, tejido conectivo es al azar sintetiza y dispuesto, y
hay poca o ninguna organizacin en el proceso de curacin; Sin
embargo, tejido conectivo fibroso LLS la defecto en la superficial y la
dermis profunda. Esto puede desorganizacin tambin retrasar o
prevenir la migracin de clulas epiteliales que intentan para cubrir la
superficie de la herida y perturbar la deposicin ordenada de ECM en la
herida. Adems, el nuevo tejido conectivo fibroso carece de los anejos
(folculos pilosos, glndulas sebceas y sudorparas). En algunos casos,
el tejido conectivo fibroso fi pueden formar en el tejido de granulacin
(vase seccin posterior) en la que histolgicamente, la proliferacin de
los fibroblastos son dispuesto perpendicular a los nuevos capilares, y los
ejes longitudinales de la nuevos capilares estn dispuestos
perpendicularmente a la superficie de la piel (Higo. 3-35). Resistencia a
la traccin del tejido de granulacin es disminuida, y las lesiones pueden
romper o dividir. As, con segunda intencin de la curacin. El sitio
puede permanecer ulcerada y carecen de pelo, y en algunos casos el
tejido conectivo fibroso puede sufrir proliferacin continua y sobresalen
de la superficie de la piel como una cicatriz hiperplsica.
123
Epidermis
Cogulo de sangre
Dermis
simple incisin
Rojez
y la hinchazn
proliferacin epitelial
Escombros y sarna
tejido de granulacin vascular
Zona de aguda
inflamacin
formacin de
granulacin
tejido
Zona de hiperemia
incisin suturada
inflamatoria aguda
respuesta (2-7 das)
Epitelial
proliferacin
y reparacin
(Cicatriz color rojo-rosa)
proliferacin epitelial
a travs del tejido de granulacin
superficie antes gradualmente
costra vertimiento
tejido de granulacin fibroso
que comienza a contraerse, tirando
bordes de la herida ms juntos
hiperemia
fibrosa maduracin
tejido de granulacin
La curacin de la incisin
(primeras semanas)
cicatriz blanca
epidermis delgada
cicatriz fibrosa drmica,
desprovisto de apndices de la piel
herida cicatrizada
Figura 3-34 Las fases de curacin de heridas. Las heridas pueden curarse por primera intencin (izquierda) y / o segunda intencin (derecha). se produce la curacin intencin
primaria cuando los bordes de los tejidos afectados se renen (suturado / pegado) por lo que son adyacentes entre s en una asociacin estable. cicatrizacin por segunda
intencin se produce cuando los bordes de los tejidos afectados no estn estrechamente relacionados y son inestables durante el proceso de curacin. La curacin se produce a
travs de la formacin de abundante tejido de granulacin que se pueden producir puentes y fi lls lagunas en la herida y las superficies opuestas estabiliza por lo que las otras
fases de curacin. Grandes cantidades de tejido de granulacin y contraccin de la herida puede ocurrir con la cicatrizacin por segunda intencin. La cicatrizacin de heridas
es un proceso dinmico que pasa a travs de tres fases: aguda inflamacin, proliferacin epitelial, y la maduracin. No es un proceso "en lnea recta", porque la cicatrizacin
de heridas a menudo progresa hacia atrs y hacia delante a travs de las fases, dependiendo intrnseca (por ejemplo, estructural o funcional de fi ciencias) y extrnsecos (por
ejemplo, infeccin microbiana) que afecta a las fuerzas curacin. Aguda inflamacin es la respuesta normal a la lesin. los vasos sanguneos en el de la herida y un cogulo
de sangre se forma. Una vez que se produce la hemostasia, la sangre los vasos se dilatan y la inflamacin aguda se produce, dando lugar a signos caractersticos de la crisis
aguda inflamacin: enrojecimiento (eritema), calor, edema, dolor y prdida de funcin. Los neutrfilos y macrfagos son activos quitar el tejido muerto. La fase de
proliferacin sigue en la cual el tejido de granulacin compuesto por colgeno, la matriz extracelular, y los vasos sanguneos (angiognesis) fi LLS el defecto y se adhiere
superficies de la herida opuestas. Las clulas epiteliales finalmente vuelven a allanar el herida (epitelizacin). La maduracin se produce cuando la herida se ha cerrado
funcional y estructuralmente e implica la remodelacin y el fortalecimiento de colgeno, regresin de la angiognesis y la epitelizacin, y la resolucin de la inflamacin.
124
Figura 3-35 El tejido de granulacin, que no cicatrizaba la lcera, la piel, las extremidades distales, Caballo. A, En la cama de la lcera, hay una extensa fibrosis y granulacin
tejido. B, fotografa bruto de la superficie del tejido de granulacin. Tenga en cuenta los ndulos fi ne o "granulaciones" en la superficie que dio origen al trmino granulacin
tejido cin. Estos son una mezcla de los vasos sanguneos de nueva formacin, matriz extracelular (ECM), y fibroblastos, con mnima o ninguna deposicin de colgeno.
Proporciona el apoyo para la reparacin de la herida y la remodelacin a travs de fi broplasia y reepitelizacin. C, Microfotografa de tejido de granulacin. Tenga en cuenta
cmo funciona la nueva fibroblastos estn dispuestos perpendicularmente a los vasos sanguneos recin formados en una cama rica de ECM (espacios claros). (Por cortesa del
Dr. MD McGavin, Facultad de Veterinaria Medicina de la Universidad de Tennessee.)
Figura 3-36 La regulacin de factor inducible por hipoxia (HIF) la actividad transcripcional de protena prolil hidroxilasa que contiene el dominio Protenas (PHDs) y el factor
de inhibicin de HIF (FIH). Con su fi ciente oxgeno (izquierda), la protena HIF-1 es hidroxilado por doctores y FIH que resulta en degradacin. Con insu fi ciente oxgeno
protena (derecha) HIF-1 no es hidroxilado y forma un complejo activo con HIF-1 que resulta en la transcripcin de los genes que contribuyen a la cicatrizacin de heridas y
la angiognesis, incluyendo la transcripcin de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). bHLH-PAS, base hlice-loop- protenas de hlice / PAS; CODD, el dominio
de degradacin de oxgeno C-terminal; NODD, dominio degradacin oxgeno N-terminal; BVS, von Hippel-Linday apoyo del tumor gen compresor. (Reproducida de Fraisl P,
J Aragones, Carmeliet P: Nat Rev Drug Discovery 8: 139-151, 2009.)
Tabla 3-11
125
Tipo de MMP
Tipo de clula
MMP
MMP
MMP
MMP
MMP
MMP
Los fibroblastos
Los macrfagos
Los neutrfilos
Clulas endoteliales
pericitos
Algunas clulas cancerosas
1, 2, 3, 11, 14
9, 12
9
2, 3, 9
9
1,
3, 7, 9, 13
Resntesis de la extracelular
Matriz con Curacin de Heridas
Sntesis de colgeno y protenas de la matriz
Como reparar heridas, el cuerpo intenta restablecer el ECM. Los
protenas estructurales de la ECM incluyen varios tipos de colgenos,
elastina, y el tipo de adhesivo de protenas, incluyendo fibronectina,
laminina, versicano, tenascina, y vitronectina. Los colgenos fibrillar
(tipos I, II, III, V y XI) son estructuras helicoidales de cadena triple
agregados en fibrillas en el espacio extracelular y rodeado de colgenos
IX y XII, que interconectan las fibrillas de colgeno uno con el otro y el
ECM. La mayora de los tejidos tienen un predominio de uno de
colgeno tipo. Por ejemplo, el colgeno de tipo I est presente en los
huesos, piel, y tendn; colgeno tipo II est presente en el cartlago y el
humor vtreo;
126
Sntesis de proteoglicanos
Los proteoglicanos son producidas por los fibroblastos. Conservan
el agua y son vital para la hidratacin de la ECM. Los
proteoglicanos tienen una protena espina dorsal rodeada por una
red de cadenas de GAG (E-fig. 3-19). Los GAGs estn cargadas
negativamente, a menudo altamente sulfatado, polisacrido
cadenas de sacrido unidas covalentemente a los residuos de serina
en una esqueleto de la protena. La mayora de los GAGs
contienen altas concentraciones de N-acetilglucosamina (E-Table
3-11). El cido hialurnico carece de sulfation y no est conectado
a la cadena principal de la protena. GAG son la clave a las
propiedades de retencin de agua de los proteoglicanos y por lo
tanto hidratacin del medio extracelular. hidratacin de
proteoglicano de la ECM permite a los tejidos para ser flexible y
tener elasticidad.
proteoglicanos de sulfato de heparina, tales
como sindecano, decorina, y perlecan, cercan y rodean a las
clulas y lminas basales. Sindecan es una protena
transmembrana integral que se puede unir quimiocinas. Con la
inflamacin, sindecano puede liberar la quimiocina, que luego se
provoca la infiltracin de leucocitos.
Tejido de granulacin
Algunas lesiones se desarrollan un tipo distintivo de la disposicin de
conectivas de granulacin fibras de tejido, fibroblastos y vasos
sanguneos denominado tejido. El tejido de granulacin es el tejido
conectivo que se forma expuesta dentro de una cicatrizacin de la
herida. A menudo es roja y hemorrgico y hemorragias fcilmente
cuando son golpeadas o traumatizados debido a la fragilidad de la
capilares recin formados (ver Higo. 3-35).Es especialmente comn en
caballos. Cuando se observa con una lupa, la superficie de granulacin
tejido cin tiene una apariencia granular, y por lo tanto el trmino de
granulacin surgi tejido. En el tejido de granulacin, fibroblastos y
tejido conectivo fibras crecen en paralelo a la superficie de la herida y se
disponen pendicula dicularly a los capilares en proliferacin. A menudo,
la sangre que penetra buques estn uniformemente espaciadas.
granulacin excesiva puede dar lugar a un tipo de cicatriz hipertrfica
llamada orgullosos carne. En los gatos, la fasciotoma y fascial escisin
inducir la formacin de tejido de granulacin temprano en cutnea
heridas y puede ser eficaz en la mejora de cierre de secundaria heridas.
127
B
Las cicatrices hipertrficas. Las cicatrices hipertrficas se producen
Contraccin de la herida
La reaccin escirrosos
Con quemaduras trmicas / qumicas severas o extensas abrasiones
de un gran rea de la superficie de la piel, el proceso de curacin y
la formacin de tejido conectivo se vuelve extensa. Con el tiempo
estas reas de conexin contrato de tejido conjuntivo y el lugar
tensin en el normal circundante piel, resultando en una reaccin
escirro que puede causar inmovilidad de
C
Figura 3-38 Tejido conectivo fibroso. A, Hemomelasma ilei, leon, antimesentrica
superficie serosa, caballo. Esta lesin es de aproximadamente 1 a 2 semanas de edad.
lesin Strongylus edentatus inducida a la vasculatura serosal resultados en la
hemorragia seguido de la curacin de heridas. Tenga en cuenta las zonas elevadas de
fibrosis (zonas elevadas de color gris-blanco), hemosiderosis (reas de color amarillomarrn), y hemorragia (zonas de color rojo-marrn). B, la respuesta de curacin en
ilei hemomelasma. Tener en cuenta las abundantes capilares recin formados (punta
de flecha) e intervenir tejido conectivo fibroso (bandas de fibras rojas). Esta respuesta
es la curacin siguiente paso despus de la fase de tejido de granulacin demuestra en
Figura 3-35. Hemosiderina (flecha) est presente en el tejido conectivo y es
indicativo de La hemorragia se haya producido en la lesin en un momento anterior
(semanas). L manchar. C, tejido conectivo fibroso en la respuesta de curacin. El
colgeno es fcilmente demostrado en fi tejido conectivo fibroso por una tincin
tricrmica (azul-fibras teidas). Hemosiderina (flecha); capilares recin formados
(punta de flecha). Tricrmico de Masson. (Por cortesa del Dr. JF Zachary, Facultad
de Veterinaria Medicina de la Universidad de Illinois.)
128
3
2
1. La protelisis de ECM
2. La migracin y la quimiotaxis
3. Proliferacin
Figura 3-39 Pasos en el proceso de la angiognesis. ECM, matriz extracelular. (Reproducida de Motamed K, Sage EH: Kidney Int 51: 1383, 1997.)
129
Capilar
brotante
Maduro
red
A
La angiognesis de vasos preexistentes
Capilar
plexo
EPC
Buscador de blancos
Hueso
mdula
EPC
Maduro
red
B
Angiognesis mediante la movilizacin de CPE
de la mdula sea
Figura 3-40 La angiognesis por la movilizacin de los precursores de clulas endoteliales. A, vasos preexistentes (brotes capilares). surgen brotes capilares a travs de la angiognesis a partir de precursores de clulas endoteliales de los vasos preexistentes que se convierten en mviles y proliferan para formar estos brotes. Una nueva red capilar y se desarrolla
madura con el reclutamiento de pericitos y clulas musculares lisas para formar la capa periendoteliales. B, de la mdula sea. Las clulas progenitoras para precur- clulas endoteliales
sores (CPE) migran desde la mdula sea a un sitio de la lesin. Los mecanismos no estn claros. En los sitios de lesin, EPCs diferencian y forman clulas endoteliales y
liberar factores proangiognicos de contribuir a una red capilar madura por anastomosis con los vasos existentes.
130
Capilar
Capilar
daos en
un sitio de la herida
sitio de la herida
Un VEGF
ANG-1
Neocapillary
Clulas endoteliales
la mitosis / proliferacin
Fibrina / fibronectina,
la matriz extracelular
VEGF R2 (receptor VEGF A)
la proliferacin etapa -primera
Clulas endoteliales
migracin
ephrin B2
Figura 3-41 Mecanismos moleculares de la angiognesis. Los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) y angiopoyetina (Ang-1),
unirse a receptores en las clulas endoteliales que inducen la proliferacin y la migracin. La migracin est mediada por 53integrinas expresadas por las clulas endoteliales que
las molculas se unen como fibrina y fibronectina fi. Factores tales como receptores de clulas endoteliales Efrina B2 se unen Ephrin remodelacin B4 y mediar vascular. PEDF,
pigmento del factor derivado del epitelio. (Reproducida de Dr. MR Ackermann, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad del Estado de Iowa).
131
CAPTULO 6
1
nomenclatura general
neoplasia
La neoplasia es un proceso de "nuevo crecimiento" en los que se
someten las clulas normales cambios genticos irreversibles, que
hacen que ellos no responden a controles ordinarios en el crecimiento
ejercida desde dentro de la "transformada" celular o rodeando clulas
"normales". Con la proliferacin continuada las clulas se expanden
ms all de sus lmites anatmicos normales, creando un
macroscpicamente (groseramente) o microscpicamente neoplasia
detectable.
Otros trminos comunes para los tumores, como los tumores
("hinchazn") o cncer ( "cangrejo"), describir el aspecto clnico o en fi
ltrative comportamiento de estos crecimientos anormales. De hecho, la
oncologa, el estudio de neoplasia, se deriva de la palabra griega oncos
("tumor"). A pesar de que los trminos "neoplasma" y "tumor" se
pueden referir a benignos o los tumores malignos, el trmino "cncer"
siempre denota un tumor malign crecimiento. Es importante tener en
cuenta que una lesin bruto describe clnicamente como un "tumor" o
"masa" pueden ser una neoplasia o una lesin no neoplsica como un
granuloma.
286
preneoplsicas
287
neoplsica
Hipertrofia
hiperplasia
metaplasia
displasia
Figura 6-1 Los cambios preneoplsicas precedentes aparicin de tumores. cambios preneoplsicas en los tejidos incluyen alteraciones en el tamao celular (hipertrofia), clula
nmero (hiperplasia), y la organizacin (metaplasia, displasia). En este ejemplo, los cambios preneoplsicas se ilustran en epitelio cbico simple, aunque
Dichos cambios tambin pueden verse en otros tipos de tejidos epiteliales y mesenquimales. El cambio metaplsico que se muestra es la metaplasia escamosa, es decir, el conversin
sin del epitelio cbico simple en estratificacin ed epitelio escamoso. (Reproducida con permiso del Dr. DF Kusewitt, Centro de Ciencias de la Salud, Universidad
de Nuevo Mxico.)
UN
segundo
Figura 6-2 Comparacin de los tumores benignos y malignos de origen fibroblastos. A, fibroma, hipodermis, perro. La broma fi benigna se compone principalmente
tejido conjuntivo colgeno de maduro con relativamente pocos fibroblastos neoplsicos que son indistinguibles de los fibroblastos normales. Tincin con HE. B, Fibrosarcoma, hipodermis, perro. La fi brosarcoma se compone de entrelazado haces de grandes fibroblastos con ncleos alargados regordetas y cantidades moderadas de eosinoflica
citoplasma; colgeno maduro es escasa al ausente. Tincin con HE. (Cortesa del Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad de Tennessee.)
tipos de tumores
Microscpicamente, la mayora de los tumores se componen de un solo
tipo de clulas, ya sea mesenquimales o epiteliales, y el nombre de la
neoplasia refleja el tipo de clula de la que se piensa que el tumor a
surgir.
288
Figura 6-3 Linfoma (linfosarcoma), de ganglios linfticos, el perro. El tumor se compone de una lmina slida de clulas redondas neoplsicas (linfocitos). los
clulas neoplsicas son monomrficos, lo que significa que hay poca variacin en la celda o el tamao o forma nuclear. Tincin con HE. (Cortesa del Colegio de Medicina Veterinaria,
Universidad de Tennessee.)
UN
segundo
Figura 6-4 La comparacin de los tumores epiteliales benignos y malignos. A, Polyp, intestino delgado, del ratn. El crecimiento neoplsico surge de la mucosa
y se extiende en el lumen del intestino. No hay invasin de la pared intestinal. Tincin con HE. B, Adenocarcinoma (carcinomatosis), mesenterio, gato.
acinos irregular de clulas epiteliales neoplsicas, presumiblemente de origen biliar o pancretico, han invadido el tejido conjuntivo mesentrica. Tincin con HE. (Una cortesa
Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Ohio. B cortesa del Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad de Tennessee.)
289
nomenclatura veterinaria
En Tabla 6-1 los nombres de las neoplasias benignas comunes en animals y se
muestran sus homlogos malignos. Los nombres dados son los empleados
comnmente en la medicina veterinaria. Los trminos utilizados por patlogos
veterinarios para describir los tumores en los animales pueden ser diferentes a
partir de los trminos utilizados por los patlogos mdicos para describir los
tumores en seres humanos. Esta inconsistencia se debe en parte convencional
uso juega un papel importante en la nomenclatura de tumor; por lo tanto del
tumor nomenclatura puede ser dictada por el precedente histrico en lugar de
lgica. Por otra parte, los intentos de estandarizar trminos de diagnstico para
tumores en la medicina veterinaria han quedado muy por detrs de tales
esfuerzos en humanos medicina. Por lo tanto ms de un nombre para un
determinado tipo de neoplasia puede ser reportado en la literatura mdica. Por
ejemplo, una significativa diferencia entre la nomenclatura veterinaria y
humana es que una tumor benigno que surge de los melanocitos se denomina
"melamina benigna" o "melanocitoma"por los patlogos veterinarios y un
"nevus" por patlogos mdicos. patlogos mdicos se reservan el trmino
"melanoma "de un tumor maligno de origen de los melanocitos, mientras que
veterinarios plazo patlogos tales tumores malignos. "" melanomas Examen de
los precedentes establecidos en la nomenclatura del tumor y uso de una
terminologa precisa, por tanto, son crticos para la composicin exacta la
comunicacin entre los patlogos, mdicos e investigadores en todas las
disciplinas mdicas.
290
Tabla 6-1
nomenclatura de Tumores
Origen
Tejido de origen
Celulares de origen
Benigno
Maligno
fibroblastos
adipocito
condrocitos
osteoblastos
El endotelio vascular
endotelio linftico
clulas de revestimiento
sinovial
clulas mesoteliales
conjuntivo menngea
clulas de tejido
Modi fi cada mesotelio
Los linfocitos
Los leucocitos y
eritrocitos
mastocitos
histiocitos
Fibroma
lipoma
condroma
Osteoma
hemangioma
linfangioma
Sinovioma
*
meningioma
fibrosarcoma
liposarcoma
El condrosarcoma
El osteosarcoma
hemangiosarcoma
linfangiosarcoma
El sarcoma sinovial
mesotelioma
meningioma maligno
adenoma
*
*
adenocarcinoma
linfoma
Leucemia
mastocitoma
histiocitoma
Msculo blando
Msculo esqueltico
leiomioma
rabdomioma
mastocitoma
sarcoma histioctico
(Histiocitosis maligna)
leiomiosarcoma
rabdomiosarcoma
Piel
Papiloma
adenoma
melanocitos
epitelio escamoso estratificado
melanoma benigno
(Melanocitoma)
Papiloma
El epitelio cilndrico
adenoma
respiratorio columnar
epitelio
El epitelio cilndrico de
bronquios y
bronquiolos
revestimiento alveolar
epitelio
Epitelio transicional
El epitelio cilndrico
adenoma
adenoma
mesenquimales
Tejido conectivo
y relacionado
tejido
endotelio y
tejidos afines
hematopoytico
y linfoide
tejido
Ovario
El tejido linfoide
Mdula sea
Tejido conectivo
Msculo
EPITELIAL
Forro o revestimiento
epitelios
Tracto urinario
tero
epitelial slida
rganos
adenoma
Papiloma
plipo uterino
adenoma
Bacteria celular
hepatoma
Carcinoma hepatocelular
adenoma tubular renal
Carcinoma de clulas renales
tumor de clulas de Sertoli
tumor maligno de clulas de Sertoli
Intersticial / clulas de Leydig *
tumor
seminoma
El seminoma maligno
teratoma
tumor de clulas de la granulosateratocarcinoma
*
luteoma
*
thecoma
*
disgerminoma
disgerminoma
teratoma
teratocarcinoma
astrocito
oligodendrocitos
clula microglial
clulas de Schwann
*
*
perifrica benigna
tumor de la vaina del nervio
(Schwannoma)
Bacteria celular
Ovario
clulas estromales
TEJIDO NERVIOSO
Clulas gliales
astrocitoma
El glioblastoma
oligodendroglioma
Microgliomatosis
nerviosa perifrica del tumor
tumor vaina (maligno
schwannoma)
291
Nomenclatura tumor-cont
Origen
Tejido de origen
Celulares de origen
Benigno
Maligno
clulas neuronales
Neurona
Neurona
ganglioneuroma
neuroectodrmico primitivo
tumor
*
mama
epitelio y
mioepitelio
Testculo
Ovario
Bacteria celular
Bacteria celular
adenoma
benigna mixta
tumor mamario
(perro)
teratoma
teratoma
adenocarcinoma
Carcinoma
mamario mixto maligno
tumoral (perro)
teratocarcinoma
teratocarcinoma
tumores mixtos
Varios
* No es generalmente reconocida.
En contraste con la nomenclatura para otros tumores mesenquimales, los tumores derivados de modi fi ed mesotelio de ovario (es decir, el epitelio de la superficie, rete ovarii, o subsuperficial
estructuras epiteliales) se designan como adenomas / carcinomas en base a la morfologa de clulas epitelioides en lugar de la morfologa celular en forma de huso o ronda de
las clulas tumorales.
Tabla 6-2
Caracterstica
Benigno
Maligno
Diferenciacin
Bien diferenciado
morfolgico
y caractersticas
funcin
Estructura similar a
tejido de origen
Poco o nada
anaplasia
Lenta, progresiva
expansin
mittico rara
cifras
mittico normal
cifras
poco necrosis
pobremente diferenciado
morfolgico
y caractersticas
funcin
Tejido de origen
a veces poco clara
grados variables de
anaplasia
Crecimiento rpido
Tasa de crecimiento
La invasin local
Metstasis
mittico frecuentes
cifras
mittico anormal
cifras
Necrosis si el pobre
suministro de sangre
La invasin local
En el crecimiento ltrative fi
No invasin
cohesionada y
expansiva de crecimiento
cpsula menudo
cpsula menudo
presente
ausente o
incompleto
Metstasis
No hay metstasis
a veces presentes
Diferenciacin
Morfologa
Cada tipo normal y totalmente diferenciada, madura el tejido tiene una cara
bruta y la apariencia microscpica que vara poco de individuo a individuo
de una especie animal. A un grado variable, tejidos neoplsicos pierden estas
caractersticas diferenciadas maduras de celular morfologa y organizacin.
En general, los tumores malignos aparecen menos diferenciadas que los
tumores benignos. Muchas de las caractersticas morfolgicas cambios
observados en las clulas neoplsicas reflejan la divisin celular frecuentes,
cromosomal anomalas, y el estado metablico activo que caracteriza estas
clulas.
Las clulas neoplsicas a menudo muestran una considerable variabilidad
morfolgica en comparacin con el tejido normal de la que se derivan.
Las clulas tumorales, especialmente clulas tumorales malignas, pueden
exhibir anaplasia o atipia celular. anaplsico de clulas son clulas poco
diferenciadas con una amplia variacin en el tamao celular (anisocitosis) y
la forma (pleomorfismo). En algunos tumores, clulas gigantes tumorales
extraa con grandes ncleos (Cariomegalia) se observ (Fig. 6-6). Tambin
puede haber extrema variabilidad en el tamao nuclear (anisocariosis),
forma y patrn de cromato distribucin Matin, y las clulas pueden contener
mltiples ncleos (Fig. 6-7). ncleos anaplsicos son a menudo tincin
oscura (hipercromticos) porque de incremento en el contenido de ADN y
son desproporcionadamente grandes en relacin a la celda de tamao, lo que
resulta en un aumento de la relacin citoplasmtica. nucleolos prominentes o
mltiples pueden estar presentes. Las figuras mitticas visto en la divisin
de las clulas pueden ser mltiples, y figuras de mitosis atpicas puede estar
presente.
Muchas clulas tumorales tienen citoplasma basfilo notablemente como
una resultado de la presencia de un gran nmero de ribosomas necesarios
para rpido crecimiento celular y la divisin celular frecuentes. Las clulas
neoplsicas a menudo prdida de exhibicin de caractersticas
citoplasmticos caractersticos como los cilios o pigmento. Sin embargo,
incluso en los tumores poco diferenciados, especial manchas o tinciones
inmunohistoqumicas pueden ser capaces de identificar una caracterstica
morfolgica caracterstica retenido en al menos una subpoblacin la de las
clulas tumorales. Por ejemplo, aunque pobremente diferenciado melanomas
pueden perder su pigmentacin, hay a menudo positivo
292
Figura 6-8 Amelanotic melanoma, la cavidad oral, el perro. A, El tumor est compuesto por ronda relativamente uniforme a las clulas poligonales que carecen de cito- obvia
pigmentacin plasmtica. Tincin con HE. B, tincin inmunohistoqumica subsiguiente para Melan A (tincin con rojo), un marcador de melanocitos, muestra el tumor a ser una
melanoma. IHC para Melan A. (Cortesa del Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad de Tennessee.)
Funcin
La prdida de la funcin especializada con frecuencia acompaa a la
prdida de disociados caractersticas morfolgicas en los tumores. Las
clulas neoplsicas derivadas
Terapia de diferenciacin
Aunque las clulas tumorales son generalmente menos diferenciada de lo
normal clulas, algunas clulas tumorales pueden ser obligados a
diferenciarse en ms madura, las clulas casi normales. derivados de la
vitamina A son rutinariamente empleado para tratar la leucemia
promieloctica aguda en pacientes humanos, compuestos de vitamina D estn
mostrando cierta promesa en la diferenciacin la terapia de los tumores
epiteliales humanas, y compuestos que
293
Figura 6-9 La comparacin de hiperplasia linfoide y linfoma. A, hiperplasia linfoide, ganglio linftico, cat. Aunque hay una expansin de
elementos linfoides en este nodo linftico, la arquitectura de los ganglios linfticos se mantiene, y varios folculos linfoides (F) son evidentes. Slo dos de varios folculos
estn etiquetados. B, linfoma (linfosarcoma), los ganglios linfticos, perro. Las placas compactas de linfocitos neoplsicos borran por completo la arquitectura normal de los ganglios
linfticos.
Tincin con HE. (Cortesa del Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad de Tennessee.)
Proliferacin
crecimiento tumoral
Esencialmente potencial de proliferacin ilimitada es un sello distintivo
de la neoplsica, especialmente de las neoplasias malignas. A diferencia
de las clulas normales, muchos las clulas tumorales son inmortales.
En general, las clulas neoplsicas escapan a la normalidad lmites en la
divisin celular, se independizan de crecimiento externo
Divisin celular
proliferacin celular normal est controlada en gran medida por soluble o
contacto- seales dependientes del microambiente que o bien estimulan o
inhibir la divisin celular. Un exceso de estimuladores o una deficiencia de
inhibidores conduce a un crecimiento neto. Como se discuti enCaptulo 1,
la clula ciclo consiste en G1 (Presynthetic), S (sinttica de ADN), G2
(premitotic), y las fases M (mitosis). Las clulas quiescentes se encuentran
en una fisiolgico estado llamado G0. En tejidos adultos, muchas clulas
residen en G0 y son incapaz de entrar en el ciclo celular en todo o hacerlo
slo cuando son estimuladas por factores extrnsecos. En respuesta al dao
del ADN, incluso activamente divisin de las clulas normales se someten a
la detencin del ciclo celular, por lo general en uno de varios puntos de
control del ciclo celular. detencin del ciclo celular es iniciada por el tumor
multifuncional gen supresor p53 del producto y da la tiempo de clula para
reparar el dao del ADN, como se discute en ms detalle ms adelante en el
captulo. Muchas clulas neoplsicas ya no responden a extrnseca o seales
intrnsecas para dirigirlas en G0 y ya no expresar funcin p53 cional. As, las
clulas se mueven continuamente a travs del ciclo celular. Por otra parte,
debido a que las clulas tumorales no se someten a la detencin del ciclo
celular despus de dao en el ADN, que se acumulan progresivamente
potencialmente mutacin gnica dao del ADN (Fig. 6-11).
El ndice mittico es generalmente definida como el nmero medio de las
clulas tumorales por 400 potencia microscpica de campo que contienen
cromosomas condensada y membranas nucleares falta (Fig. 6-12). Tal las
clulas se interpretan como activamente dividir, y el ndice mittico de un
tumor se considera para indicar su potencial maligno. Sin embargo, el ndice
mittico puede ser engaosa. La fraccin de clulas tumorales
294
fase S
GRAMO2 fase
ADN
sntesis
GRAMO1/ S
control
Crecimiento
GRAMO2/METRO
control
Ciclo celular
La muerte celular
Senectud. En respuesta al dao del ADN, el estrs oxidativo, y acortamiento de
Crecimiento
GRAMO1 fase
Mitosis
fase M
citocinesis
GRAMO0 fase
(Quietud)
Figura 6-11 Puntos de referencia del ciclo celular. Esta figura muestra las fases del
ciclo celular (GRAMO1, S, G2, y M). Profase, metafase, anafase y telofase
constituyen la fase M, mientras que la interfase abarca G 1, S, y G2. dividiendo
activamente ciclo celular continua. En las condiciones apropiadas, las clulas
pueden salir el ciclo celular para entrar en G0, un estado de reposo, o clulas en G0
puede volver a entrar en el ciclo celular. el G1/ S y G2/ M puntos de control son
sitios en los que la detencin del ciclo celular en respuesta al dao del ADN puede
ocurrir.
295
celular normal
celular normal
Transformacin
eventos de transformacin
Periodo latente
de clulas tumorales
Progresin
Proliferacin
de genticamente
clulas inestables
30 duplicaciones
de clulas tumorales
variantes
10 duplicaciones
Expansin de
sobrevivir clones
Tumor
heterogeneidad
Figura 6-14 Biologa de crecimiento de tumores slidos. El panel central muestra la evolucin del tumor clonal y la generacin de la heterogeneidad de las clulas tumorales. subclones
surgir de descendientes de la clula transformada original de. A medida que crece, el tumor se enriquece para aquellos subclones variantes que proliferan ms rpido o son mejores
capaz de evadir las defensas del husped; tales subclones tienden a ser ms agresivo, por lo tanto ms invasiva y probablemente metstasis. El panel de la izquierda muestra el
correspondiente
etapas de la progresin tumoral. Los espectculos panel derecho, ms o menos, las duplicaciones de clulas de tumor que preceden a la formacin de un tumor clnicamente detectable. El
maximo
el tamao del tumor compatible con la vida depende en cierta medida de las especies afectadas.
296
UN
segundo
Iniciacin
La primera etapa de la carcinognesis es la iniciacin, la introduccin de
una cambio gentico irreversible en las clulas normales por la accin de
una agente iniciador mutagnico o iniciador. Los iniciadores son qumica o
fsica Cal carcingenos que daan el ADN. La induccin de mutaciones no
require slo la introduccin de una lesin del ADN, sino tambin de la
mispairing
do
re
Figura 6-15 Carcinoma espinocelular Desarrollo, de la piel, sin pelo
Ratn crnicamente expuestos a la radiacin ultravioleta. A, un foco de
hiperplasia epidrmica (flecha) es la lesin ms temprana visto. B, Esta lesin
se desarrolla en un papiloma, un tumor benigno de crecimiento exoftico papilar que es
altamente queratinizado y no penetra la dermis subyacente. C, A medida que el
papiloma loma sufre conversin en un carcinoma de clulas escamosas maligno,
comienza a invadir la dermis y perder el patrn regular de epitelial diferencia-. D, A
carcinoma de clulas escamosas plenamente desarrollado ha perdido la mayor parte
caractersticas diferenciadas y se extiende profundamente en la dermis y pannicucarnosus lus (msculo). Slo unos pocos queratina "perlas" (flecha) a identificar el
origen de este tumor a partir de la epidermis de la piel. Todas las cifras fueron tomadas
en el mismo Magni fi cacin. Tincin con HE. (Por cortesa del Dr. TM Oberyszyn,
The Ohio State Universidad.)
Normal
preneoplsicas
lesin / tumor benigno
iniciado celular
Iniciacin
Promocin
Gentico
Irreversible
no gentica
Reversible
297
Tumor maligno
Progresin
Gentica / no gentica
Irreversible / reversible
Figura 6-16 El desarrollo de tumores por pasos. clulas iniciadas tienen dao gentico irreversible. En presencia de un promotor, estas clulas se expanden para iniciados
formar una lesin preneoplsica o tumor benigno. Con ms alteraciones genticas y epigenticas, un tumor maligno surge de un subclon de clulas dentro de la
lesin precursora benigna. (Reproducida con permiso del Dr. DF Kusewitt, Centro de Ciencias de la Salud, Universidad de Nuevo Mxico.)
298
estroma tumoral
Composicin de la Stroma
Un tumor se compone de las clulas tumorales adecuadas, denominado el
parnquima, y una estructura de soporte no neoplsica llama el estroma
(Fig. 6-18). El estroma se compone en gran parte de conjuntivo
extracellular tejido y se compone de protenas y glicoprotenas, como el
colgeno, incrustado en una matriz compleja de proteoglicanos. Este
agregado es llamada la matriz extracelular (ECM) en todo el libro y es
discutido con mayor detalle en Captulo 1. El estroma contiene tambin
los vasos sanguneos que suministran nutrientes al tumor, los fibroblastos
que sintetizar colgeno y otros componentes de ECM, y una variedad de
en las clulas inflamatorias e inmunes fl. La cantidad de estroma asociado
con tumores vara considerablemente. El material extracelular en el
estroma de los tumores epiteliales se produce principalmente por los
alrededores clulas mesenquimales no neoplsicas, mientras que muchos
mesenquimales Los tumores producen su propia estroma. Por ejemplo,
muchos osteosarcomas producir hueso, una forma especializada de
estroma de tejido conectivo. El tejido estromal puede formar una cpsula
de tejido conectivo alrededor de los tumores (Higo. 6-19), que pueden
ayudar a limitar la proliferacin neoplsica. En general, tumores
encapsulados tienen un mejor pronstico que no encapsulado tumores.
En raras ocasiones, el estroma tumoral contiene un eosinfilo amorfo
sustancia denomina amiloide. Amiloide consiste en uno de una variedad
de protenas anormales dispuestos en fibrillas beta plegada. Las protenas
que forma amiloide son por lo general secretada por las propias clulas
tumorales. Por ejemplo, la protena de la cadena -luz secretada por las
clulas plasmticas neoplsicas formas del amiloide a veces visto en el
plasmacy- extramedular tomas de varias especies. Ver captulos 1 y 5
para ms informacin en amiloide.
299
do
T
S
la produccin de tumores
Los factores de crecimiento
Mediadores inflamatorios
Las proteasas
Los antgenos tumorales
ESTROMAL
RESPUESTA
Las clulas inflamatorias
La migracin hacia el tumor
La liberacin de inflamatoria
mediadores
respuesta inmune a
tumor
LA MATRIZ EXTRACELULAR
los fibroblastos del estroma
La produccin de factores de crecimiento La liberacin de factores de crecimiento
La prdida de la integridad estructural
formacin de la cpsula
desmoplasia
el desarrollo de miofibroblastos
Desarrollo de tumorcaractersticas especficas
endotelio vascular
La angiognesis
la permeabilidad alterada
La produccin de factores de crecimiento
Figura 6-20 Tumor del estroma interacciones. Las clulas tumorales y el estroma en el que estn incrustados interactan en una variedad de formas que sirven para modificar el
crecimiento y el comportamiento de ambos elementos. estroma tumoral puede tanto aumentar y limitar el desarrollo tumoral y la diseminacin. (Reproducida con permiso del Dr. DF
Kusewitt, Centro de Ciencias de la Salud, Universidad de Nuevo Mxico.)
300
NORMAL
La inflamacin
Muchos tumores son en gran medida infiltrado con neutrfilos, eosinfilos,
mastocitos, linfocitos, histiocitos, o una combinacin de estas clulas.
TUMOR
Estable
Organizado
permeabilidad Limited
Inestable
Desestructurado
Agujereado
bajo aumento
arteriolas
Los capilares
vnulas
Gran ampliacin
Clulas endoteliales
pericitos
endotelial
celda
pericitos
Capilar
Figura 6-22 Tumor angiognesis. En comparacin con los vasos normales (paneles de la izquierda), los vasos tumorales son (paneles de la derecha) tortuosos y de forma irregular.
arteriolas, capilares y vnulas son claramente distinguibles en la vasculatura normal, en los tumores, los vasos estn desorganizados, y los tipos de buques fi cas no puede ser
identificado. En contraste con la red vascular estable de tejido normal, las redes formadas por los vasos tumorales son inestables y con fugas. As, tanto la estructura y funcin
de la vasculatura del tumor son anormales.
Clula diana
Autoantgeno
clula husped normal
se presentan mltiples
autoantgenos:
ninguna respuesta CD8 +
Normal
protenas propias
Producto de
oncogn o
tumoral mutado
gen supresor
mutado
protena propia
sobreexpresa
o aberrante
expresada
protena propia
oncognico
virus
301
antgenos tumorales
Los antgenos tumorales son protenas, glicoprotenas, glicolpidos, o
carbohidratos expresa en la superficie de las clulas tumorales (Fig. 6-23).
Ellos incluir ambos antgenos especificos tumorales restringida a las clulas
tumorales y las antgenos asociados a tumores presentes en las clulas
tumorales y normales Clulas. Los antgenos tumorales pueden ser explotados
tanto para diagnstico y fines teraputicos. Los antgenos tumorales liberan en
el torrente sanguneo permitir la deteccin no invasiva de los tumores y el
seguimiento de tumor la respuesta al tratamiento. En combinacin con
imgenes sofisticadas tcnicas, los anticuerpos contra los antgenos
restringidos a tumores pueden ser utilizados para identificar la localizacin de
los tumores y detectar metstasis. Algunos antgenos tumorales pueden servir
como los objetivos de immunosurveil- efectiva lanza. Sin embargo, muchos
antgenos tumorales no son apropiados tera-objetivos de tics. Los antgenos no
pueden estar restringidas nicamente a las clulas tumorales o que no pueden
provocar una fuerte respuesta citotxica de las clulas inmunes.
Algunos antgenos tumorales-espec fi cos han sido recientemente expresan
molculas, tales como antgenos derivados de virus oncognicos, o alterado
celular productos codificados por los genes mutados. En estos casos,
productiva infeccin viral o mutacin gentica se limita a las clulas tumorales
y su progenie. antgenos embrionarios o antgenos oncofetales, normalmente
no se expresa en tejido adulto pero reexpresado en el tejido tumoral, puede
tambin se comportan como antgenos tumorales. Por ejemplo, el desarrollo
antgenos, el antgeno carcinoembrionario (CEA) y -fetoprotena, son
CD8 + de linfocitos
Ejemplos
Figura 6-23 Los antgenos tumorales reconocidos por CD8+ T linfocitos. Todos los antgenos diana de las clulas tumorales se presentan a los citotxicos CD8 + los linfocitos T por
mayor de histocompatibilidad molculas de clase I complejo unidos a la superficie de las clulas tumorales. receptores de linfocitos T en la superficie de la CD8+ linfocitos
reconocer antgenos tumorales en este contexto, pero no reconocen autoantgenos normales a que el sistema inmunolgico se ha tolerizados.
302
Los linfocitos T
Los linfocitos T citotxicos (CTL) son las clulas efectoras principales de
la antitumoral respuesta inmune adaptativa. La mayora de los CTL CD8
son+ T linfocitos que han sido sensibilizados por las clulas dendrticas para
reconocer y participar antgenos tumorales en la superficie de las clulas
tumorales. Las clulas tumorales son luego asesinados por citlisis. CD4+
TMARIDO Los linfocitos mejorar la funcin de CD8 + CTL y linfocitos B
productoras de antgeno por secretoras citoquinas, tales como IL-2 e IFN-,
que estimulan CD8+ T linfocito la proliferacin y la diferenciacin.
Hay, sin embargo, una poblacin de clulas T, compuesto de regulador
las clulas T (T reg), que en realidad protege contra el ataque de los
tumores otras clulas inmunes. las clulas T reg acumulan en los tumores,
donde inducir la tolerancia al tejido tumoral. La tolerancia se establece a
travs de una complejo conjunto de interacciones con otros tipos de
linfocitos, macrofagos, y las clulas dendrticas. Estas interacciones estn
mediadas por tanto factores solubles y contacto clula-clula. En los seres
humanos, administracin de anticuerpos que bloquean los efectos
inmunosupresores de apoyo clulas T compresor permite una robusta
respuesta antitumoral CTL frente melanoma.
Los linfocitos B
Muchos antgenos tumorales pueden incitar tanto mediada por clulas y
humoral respuestas inmunes. los linfocitos B productores de anticuerpos
median la respuesta inmune humoral a los tumores. Los anticuerpos que
reconocen antgenos tumorales matan a las clulas tumorales mediante la
unin a las clulas y la activacin de una cascada del complemento local
(ver Los captulos 3 y 5). La activacin de la cascada del complemento
genera un complejo de ataque a la membrana (MAC) que induce la prdida
de integridad de la membrana de las clulas tumorales y rpida la muerte
celular con las caractersticas morfolgicas de la necrosis. En adicin,
anticuerpos antitumorales pueden ser obligados por sus constantes regiones
a NK clulas o los macrfagos, dejando las regiones variables de la
inmunoglobulinas disponibles para el reconocimiento especfico de
antgenos tumorales. Esta disposicin permite que las clulas inmunes
efectoras que reconocen, adjuntara, y eliminar las clulas tumorales por el
mecanismo de por clulas dependiente de anticuerpos citotoxicidad
mediada (ADCC).
Activacin/
Asistencia
clula efectora
Objetivo
Modo de Ataque
IL-2
Inducida por el estrs
ligando
fc
de clulas NK receptor
de clulas NK
IL-2
antgeno tumoral
de clulas tumorales
IgG
de clulas NK
(ADCC)
de clulas NK
fc
receptor
Los anticuerpos
TNF-
de clulas tumorales
macrfagos
IFN-
fc
receptor
IFN-
activacin
macrfagos
antgeno tumoral
de clulas tumorales
TNF-
macrfagos
(ADCC)
IgG
macrfagos
fc
receptor
Los anticuerpos
CD4
ayuda de linfocitos T
T linfocitos
receptor
T linfocitos
(CTL)
T linfocitos
de clulas tumorales
Tumor
antgeno
MHC de clase I
receptor
IL-2
antgeno tumoral
B linfocitos
Anticuerpo
de clulas tumorales
B linfocitos
CD4
ayuda de linfocitos T
Figura 6-24 Las clulas que participan en la vigilancia inmunolgica contra los tumores. respuestas antitumorales implican una variedad de clulas inmunes, incluyendo clulas
asesinas naturales (NK), macrfagos y linfocitos T y B. clulas NK y macrfagos pueden atacar las clulas tumorales directamente o a travs del mecanismo de dependiente de
anticuerpos citotoxicidad mediada por clulas (ADCC). En ADCC, los macrfagos y las clulas NK se unen los anticuerpos de tumor especfico c por sus regiones constantes,
permitiendo que la variable regiones de los anticuerpos que interactan con antgenos tumorales espec fi cos. La mayora de los linfocitos T citotxicos (CTL) son CD8+
linfocitos.
304
Mecanismo
La inmunosupresin
Las clulas tumorales o sus productos de secrecin pueden ser inmunosupresor.
Muchos tumores producen TGF-, que inhibe la proliferacin y funcin de los
linfocitos y macrfagos. Los tumores tambin pueden producer ligando de Fas.
Fas ligando expresado por las clulas tumorales se une a receptores Fas en los
linfocitos T cercanos y desencadena su apoptosis. Por esto
Linfocitos T especfica
para el antgeno de tumor
Resultado
antgeno tumoral
Antitumoral
inmunidad
molcula MHC
Inmune
evasin
por tumores
citoquinas inmunosupresoras
(Por ejemplo, TGF-)
de clulas tumorales secretoras de citoquinas inmunosupresoras
Figura 6-25 Los mecanismos por los tumores que evadir al sistema inmune. Los tumores emplean una variedad de mecanismos para evadir el ataque de T citoltica
linfocitos. Las clulas tumorales pueden dejar que expresa antgenos tumorales, dejar de procesar adecuadamente estos antgenos, o la falta de expresin de la principal de
histocompatibilidad antgeno necesario para presentar antgenos de clulas tumorales. Las clulas tumorales tambin pueden secretar citoquinas tales como factor de
crecimiento transformante- (TGF-) que inhiben citoltica la activacin de linfocitos T.
inmunoterapia tumoral
El hecho de que un antitumorales ataques de respuesta inmune slo el
tumor clulas y tejidos normales no hace que sea un candidato
atractivo como una modalidad teraputica. Por otra parte, la
inmunoterapia efectiva reducir o eliminar la necesidad de utilizar
quimioterpicos altamente citotxicos agentes tera- indiscriminados
contra tanto normales como neoplas-tic divisin de las clulas y por lo
tanto causa significante morbilidad y mortalidad fi cativa en pacientes
con cncer. En general, las estrategias inmunoteraputicas son
dirigida a (1) proporcionar al paciente con clulas efectoras maduras o
anticuerpos que reconocen y destruyen los tumores (inmunoterapia
pasiva APY) o (2) la estimulacin de la respuesta inmune del animal
contra el tumor (inmunoterapia activa).
La administracin de anticuerpos monoclonales contra el tumor
antgenos genera una rpida pero de corta duracin inmunidad tumoral
pasiva. Sin embargo, el acoplamiento de toxinas a anticuerpos
monoclonales pueden permitir la administracin dirigida de agentes
teraputicos a las clulas tumorales. Mono-anticuerpos clonales
planteadas en otras especies tienen una utilidad limitada, porque el
host tumor puede desarrollar una respuesta inmune a estos
anticuerpos que anula su eficacia. antitumoral linfocitosis se generan
mediante la eliminacin de los linfocitos de la humana la sangre del
paciente o tumor y la ampliacin de ellos in vitro por incubacin con
IL-2; estas clulas inmunes autlogas son entonces readministrados
para el paciente.
Muchos mtodos para estimular la inmunidad activa del ser humano
pacientes en contra de sus tumores se han intentado, incluyendo la
vacunacin con clulas tumorales o antgenos tumorales para generar
antitumoral CTLs, la administracin de citocinas para aumentar el
nmero de clulas efectoras
y la funcin, y la estimulacin no especfico del sistema inmune
mediante el tratamiento con sustancias inflamatorias PROIN fl, como
bacteriana ductos. Estos enfoques han demostrado ser particularmente
eficaz contra melanomas malignos. Una vacuna contra el melanoma
para perros estimula una respuesta inmune contra tirosinasa humana;
anticuerpos contra el protena humana que se forman luego atacar
melanocitos caninos.
Como se mencion anteriormente, el bloqueo de la actividad de un
tumor asociado macrfagos y clulas T reg es un enfoque nuevo y
prometedor para inmunoterapia tumoral.
305
las clulas crecen muy lentamente o nada en absoluto. Sin embargo, las
clulas cancerosas latentes puede reanudar su crecimiento en una fecha
posterior, dando lugar a la recurrencia del cancer, a veces despus de
perodos de remisin prolongada. Los mecanismos de la cual se establece la
latencia y los medios por los cuales latente Las clulas cancerosas son
reactivados siguen siendo poco conocidos.
Migracin
En muchos puntos durante la invasin y la metstasis, las clulas tumorales
migran activamente. Esta migracin es mediada por alteraciones en la
citoesqueleto estructuras de la adhesin celular Eton y en la que el
citoesqueleto componentes estn anclados. migracin de clulas tumorales es
estimulada por factores autocrinos de crecimiento, como el factor de
crecimiento de hepatocitos (HGF), tambin llamado "factor de dispersin", y
por productos de escisin de ECM componentes, incluyendo fragmentos de
colgeno.
La invasin del estroma
Las clulas epiteliales normalmente descansan sobre una estructura extracelular
especializada denominada la membrana basal, al que estn firmemente unidos
por hemidesmosomas (vase Figs. 1-5y 1-6). En epitelial benigna tumores, la
membrana basal permanece intacta. En contraste, la clulas epiteliales
neoplsicas de los tumores malignos se degradan activamente basal Ment
componentes de la membrana y ECM mediante el aumento de la pro- neta se
burlan de la actividad en sus proximidades (fig. 6-26). Esto les permite penetrar
la membrana basal e invaden el tejido circundante. actividad Net proteasa se
determina por una variedad de interactuar factores, incluyendo la velocidad de
sntesis de la proteasa y la activacin y
306
laminina
receptor
Membrana basal
receptor de fibronectina
Tipo IV
colgeno
A
DEGRADACIN de la membrana basal
Las proteasas
La escisin de
membrana basal
La transicin epitelio-mesenquimal
A medida que progresan, algunos carcinomas experimentan un cambio
denominado transicin epitelio-mesenquimal (EMT). EMT se caracteriza por
la prdida de de las estructuras de adhesin intercelular, una mayor
expresin de proteasas, la adquisicin de capacidades migratorias, la
reduccin de expresin de citoqueratinas epiteliales, y la expresin de novo
de vimentina, de un saje marcador de clulas enchymal. Durante la EMT, las
clulas neoplsicas son ssiles transformado en las clulas broblastos-fi
como mviles. Las clulas que han sido sometidos EMT son tpicamente en
forma de huso y expresan poca o ninguna E-cadherina, un componente de las
uniones adherentes. EMT permite epitelio neoplsico Lial clulas que se
disocian y migran, fomentando de este modo la invasin local y metstasis a
distancia. La mayora de los conductores de la EMT son factores de
transcripcin, protenas que determinan el tiempo y los niveles de
transcripcin de ADN en ARN. Estos factores de transcripcin de
coordenadas la expresin de genes implicados en la adhesin celular, la
migracin, y la proteasa produccin.
Intravasacin
Las clulas cancerosas invaden los vasos sanguneos o linfticos penetrando
endomembranas basales telial y que pasa entre o a travs de clulas
endotelial en la luz del vaso (fig. 6-27). Este proceso se denomina
intravasacin. Las clulas tumorales se sienten atrados por los buques de
quimiotaxis factores producidos por mltiples tipos de clulas y migran a
travs de la ECM con la ayuda de las proteasas derivadas de tumores.
migracin de clulas tumorales y la penetracin recipiente son facilitadas por
macrofagos - asociado a tumor que acompaan a las clulas tumorales
invasoras.
B
MIGRACIN travs de la membrana del stano
fibronectina
receptor
fibronectina
autocrino
motilidad
factor
C
Figura 6-26 Tumor de clulas invasin de la membrana basal epitelial.
A, las clulas tumorales se separan una de otra debido a la disolucin de
intercelular uniones lular. B, enzimas proteolticas, tales como la colagenasa
tipo IV y uroquinasa, secretadas por las clulas tumorales degradan la
membrana basal. C, Con la degradacin de la membrana basal, las clulas
tumorales son capaces de migrar en tejido subyacente. La migracin se ve
reforzada por la expresin alterada de los receptores para los componentes de la
matriz extracelular en las clulas tumorales y la secrecin de autofactores de motilidad crine.
La extravasacin
clulas tumorales intravasculares dejan los vasos por el proceso de la
extravasacin. El sitio en el que las clulas tumorales salgan de la sangre
vascular o linftico el sistema est determinado en gran medida por la
capacidad de las clulas tumorales de interactuar con las molculas de
adhesin en las clulas endoteliales. Una vez unido a endotelio vascular,
clulas tumorales pasan entre o a travs de endotelial clulas y penetran en la
membrana basal para entrar en el ECM, estableciendo as un sitio metastsico.
sitios de metstasis debe proporcionar un microambiente adecuado para el
crecimiento de clulas tumorales, o las clulas tumorales metastticas no
establecerse. Algunos tumores preferencias metstasis en sitios especficos;
por ejemplo, carcinomas de prstata tanto en los seres humanos y los perros
con frecuencia extendido a los huesos (fig. 6-28).
Primario
tumor
307
Original
clula transformada
El crecimiento y la diversificacin
expansin subcln
La angiognesis
California
subcln metastsico
Penetracin
de la membrana basal
La migracin a travs
la matriz extracelular
intravasacin
UN
Interaccin con
clulas husped linfoides
metastsico
Tumor
segundo
Adhesin a
endotelio vascular
La extravasacin
do
Colonizacin
La angiognesis
Crecimiento
do
308
Supresin de la metstasis
La expresin de algunos productos de los genes en las clulas
tumorales parece suprimir metstasis. Por ejemplo, sostenida
expresin de E-cadherina, una transformacin protena de membrana
que forma parte de uniones adherentes, mantiene la adhesin entre las
clulas tumorales y les impide disociar para invadir los tejidos
circundantes y vasos linfticos. El E-cadherina gen es por lo tanto un
gen supresor candidato metstasis. la determinacin de la los niveles
de expresin de los genes supresores de metstasis en tumores pueden
proporcionar una valiosa informacin pronstica. Por otra parte,
inducida por frmacos reactivacin de los genes supresores de
metstasis es una potencialmente valiosa estrategia teraputica.
do
do
Efectos paraneoplsicos
Adems de los efectos directos discutidos anteriormente, los tumores
pueden causar una variedad de signos clnicos sistmicos denomina
sndromes paraneoplsicos. trastornos paraneoplsicos son efectos
indirectos y por lo general remotas causado por los productos de
clulas tumorales en lugar de por el "efecto de masa" de el tumor
primario o sus metstasis. Aproximadamente el 75% de los humanos
pacientes con cncer desarrollan sndromes paraneoplsicos, pero la
incidencia en pacientes con cncer veterinarios se desconoce. estos
sndromes se describen mejor para el perro, aunque algunos que afecta
el gato y el caballo Tambin se ha informado (E-Table 6-1).
Reconocimiento de sndromes paraneoplsicos es importante porque
(1) estos sndromes puede facilitar el diagnstico de tumores tiempo si
es que surgen en las etapas iniciales del desarrollo del tumor, (2) el
tratamiento de alteraciones metablicas asociado con sndromes
paraneoplsicos pueden ser necesarias para asegurar gestin eficaz del
cncer, y (3) la gravedad de paraneoplsico anomalas pueden reflejar
la carga tumoral; por lo tanto el seguimiento de tales anormalidades
pueden ser tiles en la determinacin de la respuesta del tumor a
terapia y la identificacin de la recurrencia del tumor o la propagacin.
Caquexia
Muchos animales con cncer muestran la prdida de peso y debilidad
notable, una condicin conocida como caquexia. En la caquexia por
cncer, tanto msculo y la grasa se pierden, mientras que en la
inanicin sencilla grasa se pierde preferentemente. El descenso
compensatorio de la tasa metablica basal visto con inanicin no se
observa en la caquexia por cncer. Las caloras adicionales no lo hacen
prevenir o revertir el estado catablico de la caquexia por cncer. el
etiolga de la caquexia por cncer es complejo. La caquexia por cncer
es debido, en parte, a las citoquinas y hormonas, en particular TNF-
(tambin conocido como caquectina), IL-1, IL-6, y las prostaglandinas,
que causan anorexia y debilitamiento. Otros factores que contribuyen
son deteriorados digestin, las demandas nutricionales de tejido
tumoral, la prdida de nutrientes en el cncer- Los derrames o
exudados relacionados, y una variedad de alteraciones metablicas y
trastornos endocrinos.
309
Sndromes esquelticos
osteopata hipertrfica es una condicin asociada con extensa peri-seas
crecimiento de hueso nuevo, sobre todo en las extremidades (fig. 6-32). Est
fuertemente asociada tanto neoplsicas y no neoplsicas que ocupan espacio
lesiones torcicas. Esta condicin, que se ve en gatos, perros y caballos,
presenta cojera como simtrica. La causa de osteopata hipertrfica no se
conoce, aunque las anomalas de la produccin de la hormona del
crecimiento son sospechosos.
Otra manifestacin del esqueleto de la neoplasia es mielo fibrosis. Mielo
fibrosis resultados de sobrecrecimiento de fibroblastos no neoplsicos en
Endocrinopatas
Los tumores endocrinos. Un tumor endocrino funcionamiento produce
los productos hormonales del tejido de origen. Por ejemplo, la tiroides
tumores foliculares producen la hormona tiroidea. En las glndulas
endocrinas con ms de un tipo de clulas, tales como la de los islotes
pancreticos, la pituitaria anterior, la tiroides, y la glndula
suprarrenal, en general, slo una tipo de clula nica se convierte en
neoplsica. Por lo tanto una clula de islotes pancreticos adenoma
produce tpicamente slo una nica hormona, tal como insulina,
glucagn, gastrina, somatostatina o, y no una combinacin de zontal
monas. Un tumor funcional produce en exceso una hormona como la
consecuencia de aumento del nmero de clulas tumorales secretoras
de hormonas, aumento de la produccin de hormona por las clulas
neoplsicas individuales, o ambos.
Varios endocrinopatas clnicamente significativos ocurren
comnmente en la medicina veterinaria, y sus efectos y presentaciones
clnicas depender de las hormonas que se producen. adeno folicular
de tiroides mas en los gatos causan un sndrome de hipertiroidismo se
caracteriza por un aumento de la tasa metablica. Funcionamiento
tumores del pancreas los islotes beta clulas dan lugar a la
hiperinsulinemia con hypoglyce- subsecuente desaparecido en
combate. Debido a la dependencia absoluta del sistema nervioso en
glucosa para obtener energa, los signos clnicos de hipoglucemia son
en su mayora neuro lgica y pueden incluir letargo, falta de
coordinacin, debilidad muscular, y convulsiones. hipoglucemia
profunda de origen desconocido puede tambin ocurrir con otros tipos
de tumores.
Figura 6-32 La osteopata hipertrfica, Extremidades anteriores, Perro con una Pulgar
Tumor medad. En esta radiografa de las flechas indican recin depositados hueso que
es menos denso que el hueso cortical normal. Tenga en cuenta que varios huesos en
ambas extremidades se ven afectados y que los nuevos depsitos seos se encuentran
principalmente en la regin diafisaria de los huesos largos. (Por cortesa del Dr. J.
Mattoon, Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Ohio.)
310
Varios sndromes
La informacin sobre este tema, incluyendo E-fig. 6-1,est disponible en
www.expertconsult.com.
ADN
mutaciones
epigentica
cambios
Punto de mutacin
Supresin
insercin
La recombinacin
amplificacin
La conversin gnica
Cromosmico
alteraciones
Duplicacin
Supresin
La translocacin
Inversin
311
La inestabilidad genmica
La reactivacin de la telomerasa
La senescencia celular
Figura 6-34 Las respuestas celulares a acortamiento de los telmeros. Esta cifra
ilustra la diferencia entre las clulas normales y neoplsicas en su respuesta al
acortamiento de los telmeros. En las clulas normales acortamiento de los telmeros
clientes potenciales a la muerte celular o senescencia. En las clulas neoplsicas, sin
embargo, acortamiento de los telmeros puede conducir a la inestabilidad genmica, la
reactivacin de la telomerasa, y inmortalidad celular. (Reproducida con permiso del Dr.
DF Kusewitt, Ciencias de la Salud
Center, Universidad de Nuevo Mxico.)
todos los linfomas y las leucemias de linfocitos T, lo que sugiere que sobre
la expresin de un gen o genes en este cromosoma juega un importe papel
cada en el desarrollo tumoral.
La inestabilidad cromosmica
El nmero y disposicin de los cromosomas, denominado el karyo-tipo,
de muchas clulas tumorales son extremadamente anormal. estas
alteraciones son el resultado de la inestabilidad cromosmica. En los
tumores con notable inestabilidad cromosmica, cada clula puede tener
un cariotipo diferente y exhiben una notable variedad de duplicaciones,
deleciones, y transparente ubicaciones. Las translocaciones se producen
cuando dos piezas de cromosoma separado se desprenda y se vuelva a
conectar de manera inapropiada. Como resultado de la posicin anormal
de los genes en los cromosomas reordenados, muchos procesos celulares
estn marcadamente perturbada.
Inestabilidad cromosmica a menudo se produce cuando los procesos
normales de la reparacin del ADN se interrumpen. telmeros
disfuncionales tambin contribuyen a la inestabilidad cromosmica (fig.
6-34). Los telmeros son AND secuencias que forman los extremos de los
cromosomas y ayuda proteger el ADN del dao. Los mecanismos
precisos por los cuales una respuesta al dao del ADN intacto y normal de
actividad de la telomerase mantener la integridad cromosmica no estn
claros.
En algunos casos, las anomalas cromosmicas especficos estn asoated con entidades de la enfermedad especficos. El ejemplo mejor
estudiado de esto es una translocacin recproca entre los cromosomas 9 y
22 que produce un cromosoma anormal llamado Filadelfia cromosoma y
los resultados en la leucemia mieloide crnica en humanos los seres. Esta
translocacin fusiona porciones de la BCR y ABL1 genes; el gen de
fusin producido de este modo codifica una protena anormal que es
responsable de la transformacin neoplsica de mieloide Clulas.
312
Figura 6-35 La incidencia del cncer por edad en los perros. Esta figura muestra la
incidencia de tumores por cada 100.000 aos de vida para el varn (lnea verde) y hembra
(lneas rojas y azules) de los perros. Se muestra la incidencia de tumores en las perras tanto
para todos los tumores (lnea azul) y para todos los tumores con tumores mamarios excluidos
(lnea roja). La diferencia entre la incidencia de todos los tumores en perros hembras
y la incidencia de tumores exclusivos de tumores de las glndulas mamarias en hembras
indica la gran contribucin de los tumores de glndula mamaria a general la incidencia de
tumores en perros hembra, especialmente si intacto. Para ambos sexos la tumorales
La incidencia aumenta con la edad hasta la edad de 11 aos. (Cortesa de Datos Dr.
DF Merlo, Instituto Nacional de Investigacin del Cncer, Gnova, Italia [Merlo DF,
et al: J Vet Intern Med. 22: 976-984, 2008])
La metilacin de ADN
la metilacin del ADN implica la adicin de un grupo metilo a carbono
5 de la citosina en citosinas situadas inmediatamente 5 'a la guanina (CpG
dinucletido). La metilacin es esencial para la regulacin de genes expresin
en clulas normales y se lleva a cabo por diversos metiltransferasa enzimas.
En general, la hipometilacin de genes, en particular de pro- regiones moter,
conduce a la activacin de genes, mientras que la hipermetilacin resultados
en el silenciamiento de genes. Las clulas cancerosas tienen niveles ms bajos
de metilacin en el genoma, denominado hipometilacin global, con una
paradjica Cal aumento en la metilacin del gen-especfico, denominado
hipermetilacin, de grupos de sitios CpG localizadas en el promotor o primer
exn de los genes (Higo. 6-36). Metilacin aberrante promotor se ha
encontrado en todos los tipo de cncer humano estudi.
Impronta
La impronta genmica se refiere a la expresin fi co alelo-especfica de
determinadas los genes lo que solamente se expresa el alelo materno o
paterno. Esta monoallelic expresin est controlada en parte por la metilacin
del ADN, si bien este ltimo a veces se pierde en el cncer. La prdida de
imprint- ING puede permitir una dosis doble de un producto de gen promotor
del crecimiento.
Normal
313
Cncer
Figura 6-36 La metilacin de CpG Island. En la mayora de los tejidos normales densos racimos de sitios CpG en las regiones 5 'de los genes (islas CpG) no estn metilados
(Piruletas abiertas), mientras que en el cuerpo del gen son metilados (piruletas llen). En el reverso se ve a menudo en el cncer en 5 'se convierten en islas CpG
hypermethylated, y hay hipometilacin concurrente de sitios CpG en el cuerpo del gen. No metilado 5 'islas CpG se asocian con la activa
la transcripcin (flecha), mientras que metilados islas 5 'CpG estn asociadas con la represin transcripcional (x). El efecto neto es un cambio heredable en patrones
de la expresin gnica. (Reproducida con permiso del Dr. LJ Rush, Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Ohio.)
acetilado
histonas
C.A
C.A
C.A
C.A
C.A
C.A
C.A
C.A
C.A
C.A
C.A
C.A
desacetilada
histonas
Figura 6-37 La acetilacin de histonas. ADN se enrolla alrededor de las histonas. los
presencia de grupos acetilo (Ac) en las colas de las histonas se asocia con relajada
la cromatina, lo que permite la transcripcin de genes. La eliminacin de los grupos
acetilo por histona desacetilasas da como resultado una cromatina cerrado con
guracin fi que impide la transcripcin de genes. (Reproducida con permiso del Dr.
LJ Rush, Colegio de Medicina Veterinaria de la Universidad Estatal de Ohio.)
Oncogenes
Proto-oncogenes son genes celulares normales que regulan el crecimiento
celular y la diferenciacin. A menudo codifican productos tales como el
crecimiento factores y sus receptores, reguladores del ciclo celular, pro
unin al AND protenas, factores de transcripcin, protenas quinasas
implicadas en trans- seal produccin, y otros. Cuando "activado" por la
sobreexpresin o mutacin, proto-oncogenes se denominan oncogenes.
unidad de oncogenes proliferacin y hacer que la clula no responde al
crecimiento normal seales inhibidoras, resultando en la formacin de
tumores.
Hay un nmero de maneras en que los proto-oncogenes pueden ser
activado. El gen puede ser amplifica, de modo que una seal a transcriber
los resultados de genes en la produccin de muchas ms copias de mRNA
que de costumbre. Los oncogenes pueden sufrir mutaciones que causan la
constitucin de activacin de la protena codificada. En estos casos la
protena producto es siempre "encendido" y no responde a la inhibitoria
314
INICIACIN
PROMOCIN
La resistencia a la apoptosis
Expansin clnica
PROGRESIN
Tumor benigno
La inestabilidad genmica
Escapar de
vigilancia inmunolgica
La angiognesis
la reactivacin de la telomerasa
otras mutaciones
Tumor maligno
Figura 6-38 La base molecular de cncer. Este diagrama destacados
el desarrollo de mltiples etapas del cncer. Aunque las mutaciones en los genes
de controlador debido a agentes que daan el ADN ambientales pueden iniciar el
cncer hereditario modificador de genes hacen contribuciones significativas a la
susceptibilidad del tumor y la tasa de crecimiento. Durante la etapa de promocin
de tumores, clones de clulas iniciadas capaz de la proliferacin celular continua
y resistente a la apoptosis emerger. Una amplia variedad de cambios genticos y
epigenticos adicionales convertir una benigna tumoral en un tumor maligno
cada vez ms agresivo. (Por cortesa del Dr. DF Kusewitt, Centro de Ciencias de
la Salud, Universidad de Nuevo Mxico; y el Dr. JF Zachary, Facultad de
Medicina Veterinaria, Universidad de Illinois).
315
Factor de crecimiento
farnesil
anclaje de membrana
Factor de crecimiento
receptor
RAF-1
Inactivo
RAS
PP
Activo
RAS
PPP
protena de puente
la activacin del SRA
PAG
intercambio de GDP-GTP
PP
PIB
PPP
GTP
BRECHA
RAS
La inactivacin por
hidrlisis de GTP
Activacin
de
MAPK
camino
Figura 6-39 Modelo de Accin RAS. Cuando una clula normal se estimula a travs de un receptor del factor de crecimiento, RAS inactivo se activa a un estado activo por
el intercambio de guanosina difosfato (GDP) por el trifosfato de guanosina (GTP). RAS activada a su vez activa la RAF-1 para estimular la sealizacin a travs de la
activada por mitgenos protena quinasa (MAPK) va, en ltima instancia conduce a la transcripcin de los genes que conducen a la progresin del ciclo celular. En las clulas
normales, activado RAS est desactivado por medio de guanosina trifosfatasa (GTPasa) -activating protena (GAP), que estimula la actividad GTPasa de RAS, de manera que
finalicen sealizacin a travs de la va RAS-RAF-MAPK. Sin embargo, en las clulas cancerosas, las protenas ras mutantes no pueden ser inactivados de esta manera; de este
modo estimulan progresin del ciclo celular continua. Anclaje de RAS a la membrana celular por el resto de la farnesil es esencial para su accin.
Aunque la clsica definicin de un gen supresor de tumores dicstados que ambos alelos deben ser inactivados, la evidencia reciente
sugiere que para ciertos genes inactivacin de una sola copia, una
condicin denominado haploinsuf e fi, es su fi ciente para el
crecimiento tumoral. Haploinsuficiencia puede contribuir al
desarrollo del tumor mediante una serie de mecanismos. Un
mecanismo es un simple efecto de dosis gnica en la que la mitad
la cantidad normal de una protena es insuficiente para mantener la
equilibrio homeosttico normal, en la clula. Alternativamente, una
mutacin en un alelo puede dar lugar a una protena dominante
negativa que bloques de la funcin de la protena normal producida
por el restante alelo normal.
Muchos de los genes supresores de tumores son componentes
clave de la clula ciclo. Uno de los genes supresores de tumores
ms estudiados es p53 (Higo. 6-40). Se inactiva, ms comnmente
por mutacin, en ms de la mitad de los cnceres humanos. Es una
protena de unin a ADN que regulates transcripcin de numerosos
genes y desempea un papel crtico en la celda la detencin del
ciclo y la induccin de apoptosis despus de dao en el ADN.
Intracelulares -niveles de p53 se elevan rpidamente en respuesta al
dao del ADN. Aumento de expresin conduce a aumento de la
transcripcin de p53 objetivo genes, tales como p21, que detienen
el ciclo celular, lo que permite una oportunidad para la reparacin
del ADN. Si la reparacin del ADN no tiene xito, p53 dirige
celular la muerte por activacin de la protena X BCL2-asociado
(BAX), una importancia tante elemento de la cascada apopttica.
Por lo tanto la prdida de functional p53 puede tener consecuencias
devastadoras para el mantenimiento de la integridad de el genoma.
Sin p53, sin reparar el dao del ADN va, la clula procede a travs
de la divisin, y los cambios genticos se vuelven fija en el
genoma. Por estas razones, la p53 ha sido llamado el "guardin de
la genoma ".
Modi fi er Genes
En algunos sndromes de cncer, como el sndrome de Li-Fraumeni y
poliposis adenomatosa familiar en los seres humanos, el riesgo de tumor es
muy aument notablemente debido a los cambios en un solo gen
conductor; Sin embargo, tambin hay una variedad de modificadores de
tumor genes fi er que alteran cncer de la susceptibilidad a una menor
medida. Estos llamados genes er modi fi o loci de rasgos cuantitativos
(QTL) altera la incidencia y progresin de Los tumores con mutaciones
del conductor. En ausencia de una mutacin conductor, modificador de
genes normalmente no tienen fenotipo de los suyos. En efecto, muchos
genes er modi fi representan genes polimrficos, tales como las enzimas o
enzimas de reparacin del ADN de codificacin de drogas que
metabolizan, ocurran, sonar de forma natural en la poblacin. Estas modi
fi cador de cncer de genes solamente modestamente alterar el fenotipo
producido por genes conductor cncer, pero pueden tener un impacto
significativo en la susceptibilidad al cncer. sus efectos son
sustancialmente modi fi cado por las interacciones entre s y con el
entorno. Por ejemplo, la exposicin al sol es la principal etiolgico factor
en el carcinoma de clulas escamosas de las orejas de los gatos blancos,
pero el falta de pigmentacin en estos gatos contribuye a su
susceptibilidad al desarrollo de tumores; por lo tanto, los genes que
determinan la pigmentacin de la piel son modificador de genes para este
tipo de cncer. Del mismo modo, la susceptibilidad a qumicos camente
cncer de piel inducido en ratones es altamente dependiente de la fondo
gentico de la cepa de ratn. Al menos 13 de cncer de piel genes de
susceptibilidad han sido identi fi cado que dan cuenta de esto por
deformacin la variabilidad dependiente. En el perro, una variedad de la
susceptibilidad al cancer patrones, presumiblemente debido a diferencias
en los genes modificado, han sido identificado (Tabla 6-3).
En muchos casos, los genes er tumor modi fi son identificado debido a
la asociacin de sus variantes polimrficas con la susceptibilidad al
cncer,
316
clula con
normal de p53
Dao en el ADN
Dao en el ADN
la activacin de p53
No activacin de p53
Ninguna
clula
la detencin
del ciclo
La transcripcin dependiente y
efectos independientes de p53 sobre objetivos
p21
(G1 detencin)
Divisin de
BAX
Gnero 45
(Apoptosis)
(Reparacin del
ADN)
Sin la reparacin
del ADN
sin senescencia
sin apoptosis
expansin y
mutaciones adicionales
El xito de la reparacin del
ADN
No
la reparacin del ADN
Tumor maligno
Figura 6-40 p53 y Mantenimiento de la integridad del genoma. dao en el ADN se activa p53 normal. Activado p53 acta a travs tanto dependiente de la transcripcin y
vas de transcripcin independiente para causar G1 detencin a travs de p21 y la induccin de la reparacin del ADN a travs de la detencin del crecimiento y dao-inducible de ADN 45
(GADD45).
El xito de la reparacin del ADN permite que las clulas avanzan a travs del ciclo celular. Sin embargo, si falla la reparacin del ADN, la protena BCL2-asociado X (BAX) promueve la
apoptosis.
Por el contrario, el dao del ADN a las clulas con prdida o mutacin de p53 no induce la detencin del ciclo celular o la reparacin del ADN. Las clulas genticamente daadas
proliferan,
acumular mutaciones, y con el tiempo puede dar lugar a tumores.
La carcinognesis multietapa
Algunos tipos de tumores muestran una progresin ordenada morfolgica
a travs de premalignas a malignas a invasivo y metastsico enfermedad.
investigaciones genticas moleculares de estas diversas etapas han hecho
contribuciones importantes a nuestra comprensin del cancer biologa. Los
acontecimientos moleculares que se producen en el desarrollo de poliposis
adenomatosa familiar, una forma de cncer colorrectal humano,
317
Tipo de tumor
Razas susceptibles
sistema hematopoytico
linfoma
sarcoma histioctico
(Histiocitosis maligna)
varios gliomas
quemodectomas
Boxer
Berner perro de montaa, fl retriever en recubiertos de
mastocitoma
hemangiosarcoma
Varios
Cerebro
rganos quimiorreceptores
(cuerpos de aorta y cartida)
Piel
vasculatura
mama
Nariz y los senos
orofaringe
Ovario
Pncreas
Tiroides
Esqueleto
testculo
vejiga urinaria
Varios
Varios
Carcinoma
Carcinoma
insulinoma
Carcinoma
El osteosarcoma
Carcinoma
Modificada de McCullen JM, Pgina R, W Misdorp: Una visin general de la patognesis del cncer, diagnstico y manejo. En Meuten DJ, editor: Los tumores en el hogar
animales, ed. 5, Hoboken, Nueva Jersey, 2010, John Wiley and Sons, con material adicional de Meuten DJ, editor: Los tumores en los animales domsticos, ed. 5, Hoboken, Nueva Jersey,
2010, John Wiley and Sons, y Dobson JM: Cra predisposicin al cncer en perros de raza. Vet Sci ISRN 2013: 941275, 2013.
MOLECULAR
CAMBIO
Mecanismos de la carcinognesis
Los factores intrnsecos
proporcionar un excelente ejemplo de la evolucin gentica que
subyace progresivos cambios morfolgicos en el cncer (fig. 6-41).
el iniciando evento es la prdida o mutacin de la poliposis coli
adenomatosa (APC) gen supresor de tumor, lo que lleva a la
formacin de una adenoma. Este evento es seguido por una mutacin
activadora de un RAS oncogn y la prdida de material gentico
adicional que alberga el tumor genes supresores. En ltima instancia,
un carcinoma maligno emerge.
Implicaciones teraputicas
El cncer es a menudo tratada usando frmacos citotxicos o
radioterapia, ninguno de los cuales discrimina entre las clulas
normales y tumorales.
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Factores extrnsecos
Los factores extrnsecos que interactan con el ADN que causan
cncer incluyen agentes qumicos y ambientales y los virus
oncognicos fsica. Los mutgenos son agentes que crean daos en el
ADN que da lugar a mutaciones, mientras que los carcingenos son
agentes que causan cncer. Muchos mutgenos tambin son
carcingenos. Sin embargo, no son cancergenos con mecanismos de
accin desconocido; tales sustancias cancergenas pueden o no pueden
ser mutgenos.
Productos qumicos
Una variedad muy amplia de productos qumicos puede causar cncer
en animales. Como un ejemplo, ptaquiloside, una toxina que se
encuentra en el helecho macho, causas cncer de vejiga en el ganado.
Por otra parte, la susceptibilidad de los ratones y ratas a cnceres
inducidos qumicamente es explotada en pruebas de seguridad durante
el desarrollo de frmacos. carcingenos qumicos son de accin
directa efectiva en la forma en la que entran en el cuerpo, pero la
mayora carcingenos son procancergenos que requieren activacin
metablica enzimas celulares, tales como el citocromo P450 en los
microsomas hepticos, para formar agentes carcingenos finales.
Tales procarcingenos se denominan por lo tanto carcingenos
indirecta de accin simple. A pesar de su composicin variada, la
forma efectiva de la mayora de los carcingenos se une
covalentemente al ADN para formar aductos de ADN.
Como se mencion anteriormente, los estudios de carcinognesis
experimental han sido fundamentales para dilucidar el desarrollo
gradual de los cncer. Por otra parte, estos estudios tienen claramente
definido la contribucin la de iniciar frente a la promocin de agentes
para el desarrollo del cancer (Higo. 6-42). En los modelos de
tumorignesis de etapas mltiples, tales como la piel modelo de
carcinognesis en ratones, el iniciador debe ser administrado antes de
que el agente promotor. Adems, el iniciador es ineficaz sin
aplicacin posterior de un promotor. A menudo mltiple,
estrechamente se requieren tratamientos espaciados promotor para
conducir tumor aparicin.
Grupo 1
No hay tumores
Grupo 2
Los tumores
Grupo 3
Los tumores
Grupo 4
No hay tumores
Grupo 5
No hay tumores
Grupo 6
No hay tumores
Hora
Aplicacin de iniciador
Aplicacin de promotor
Radiacin
A diferencia de los productos qumicos, todas las formas de radiacin son
carcingenos completos, que es decir, son capaces tanto de iniciar y, con la
exposicin continua, a promover la tumorignesis. Por ejemplo, en los seres
humanos y animales, tumores secundarios pueden surgir en los sitios
tratados previamente para cncer por radiacin. lesin directa del ADN
causado por la radiacin ionizante se compone principalmente de las pausas
y la base de simple y doble hebra eliminacin. La absorcin de la radiacin
UV por los resultados de ADN en el formacin de dmeros de pirimidina
sello, que son potencialmente mutagnico. la radiacin y la radiacin UV
ionizante, en menor medida, tambin generar especies reactivas de oxgeno
a partir de muchas molculas celulares. Estas molculas altamente reactivas
causan muchos tipos de dao en el ADN, incluyendo bases alteradas,
roturas de la cadena, y ADN-protena enlaces cruzados. Debido a que la
radiacin UV es un componente de la luz solar, la exposicin al sol puede
Causa cncer en reas no pigmentadas y relativamente sin pelo en animales,
tales como las orejas de gatos blancos y la conjuntiva de ganado Hereford.
Los virus
Los virus que causan el cncer se denominan virus oncognicos. oncognico
virus importantes en la medicina veterinaria se enumeran en E-Tabla 6-2).
virus oncognicos emplean una notable variedad de directa e indirecta
mecanismos para inducir el cncer.
Mecanismo Oncogene dominante. Los genomas de muchos
rpida transformacin virus oncognicos incluyen una dominante oncogen que impulsa el desarrollo de tumores. Un virus en realidad puede
adquirir un oncogn de la clula animal husped, mediante la
incorporacin de un celular proto-oncogn en el genoma del virus
infectante y posterior- consiguiente transmisin que oncogn a nuevas
clulas animales. Una vez el oncogn se convierte en parte del genoma
viral, su expresin no es ya sujetos a controles celulares normales.
produccin incontrolada de oncoprotenas de la proliferacin celular
unidades oncogn viral y, en ltima instancia, la carcinognesis. Ejemplos
de animales derivados de oncogenes incluyen las fes, FGR, abl, fms, y los
genes kit adquiridos por onco- El sarcoma gnica y los retrovirus de la
leucemia de los gatos. Los virus tambin pueden contener oncogenes no
derivados del genoma de clulas diana husped. Por ejemplo, los
genomas de virus del papiloma incluyen endgeno E6 y genes E7 que
codifican protenas que inhiben el supresor de tumores las protenas p53 y
pRb, respectivamente.
Cncer en Animales
Modelos animales de cncer
Los modelos animales han sido y siguen siendo herramientas de
importancia crtica para comprensin de la causa de cncer humano y
para el cncer de prueba agentes teraputicos. Los modelos animales
de cncer incluyen tanto experimental inducido y de origen natural
tumores. en experimentalmente modelos de cncer inducido, la
administracin de sustancias cancergenas o el trasplante de clulas
cancerosas humanas en los resultados de novo desarrollo de cncer en
animales de prueba. de origen natural modelos de cancer confiar en el
desarrollo espontneo de tumores en el animal de ensayo.
Los tumores inducidos experimentalmente
Una ventaja importante de los sistemas de modelo experimental es el
rpido y la induccin reproducible de cncer en una proporcin muy
grande de riencia imental animales. Roedores, ratones, en particular, a
menudo se utilizan para tal estudios. Los ratones son pequeas y
relativamente barato de mantener, reproducirse rpidamente, y tienen
la gentica que son muy definido y fcilmente manipulado. El genoma
del ratn ha sido secuenciado en su elementos y mapas comparativos
detallados del hombre y el ratn genomas se han desarrollado. Muchas
cepas puras ratn, cada que consiste en individuos genticamente
idnticos o singnicos, son disponible. La homogeneidad gentica de
los ratones normaliza las respuestas y por lo tanto reduce el nmero de
animales necesarios para estudios de investigacin. Sin embargo, los
ratones tienen varias deficiencias inherentes como modelos de cncer
humano. La homogeneidad gentica de ratones endogmicos no lo
hace reflejan el alto grado de diversidad gentica dentro de la humana
general poblacin. Inducida experimentalmente tumores en ratones
rara vez metastsica tamao, mientras que la metstasis es una causa
importante de morbilidad y mortalidad en los seres humanos. Por
ltimo, el tiempo de vida corto y pequeo tamao de los ratones les
hacen menos que ideal para pruebas a largo plazo de un tumor
terapias.
Un nmero de cepas de ratn endogmicas han sido desarrollados
que son especialmente adecuado para las necesidades espec fi cas en
la investigacin del cncer. Los ratones desnudos y otras cepas
profundamente inmunodeficiencia fi ciente ratn aceptan tumoral o
injertos de tejido normal de otras especies y proporcionar un entorno
en la que estos xenoinjertos se pueden mantener, manipulados, y
estudiado. Sencar y ratones sin pelo son muy susceptibles a tumores
de origen de los queratinocitos y por lo tanto se han empleado para
muchos carcinognesis de piel estudios. ratones endogmicos se han
utilizado ampliamente para determinar la carcinogenicidad de los
agentes qumicos y fsicos y para probar la seguridad y e fi cacia de la
teraputica contra el cncer. Estudios en ratones, en particular los
estudios de cncer de piel inducido qumicamente, tienen sido
fundamental la hora de definir las etapas de la progresin de
carcinoma. Diferir decias en la susceptibilidad a la cepa diferente de
forma experimental cnceres han sido explotados para identificar los
genes fi modificador que espectacularmente la
camente afectan la incidencia de tumores.
Con el advenimiento de medios eficaces para la creacin de
genticamente niera neered los ratones, los genes espec fi cos de
inters pueden ser introducidos o inactivado en el genoma del ratn.
Un gen exgeno introducido en el genoma de ratn generalmente se
denomina un transgn. Un ratn que carece de un gen normal
funcional se conoce como un knockout para que gene. Por otra parte,
el momento y el lugar, y el nivel de la expresin gnica en ratones
genticamente ahora puede ser controlada con precisin, por lo tanto
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El diagnstico histopatolgico
Un diagnstico definitivo de cncer de frecuencia se obtiene por la norma
evaluacin histopatolgica de los especmenes de biopsia del tumor o
citolgico estudios de aspirados tumorales. Las muestras de biopsia para
histopatolgico evaluacin se analizan mediante hematoxilina rutina y eosina
(H & E) tincin, mientras que las muestras citolgicas son tpicamente
tieron con Diff-Quik manchas de Wright o. Las clulas son examinadas para
las caractersticas de malignidad, incluyendo las caractersticas morfolgicas
anormales, mittico alto ndice, la presencia de mitosis anormales, alta
nuclear a citoplsmica relacin, y la evidencia de invasin o metstasis. El
grado de diferencia ciacin tambin se evala de manera rutinaria. Las
neoplasias malignas son cuencia consiguiente mal a moderadamente
diferenciado, y algunos pueden ser tan anaplsico que la clula de origen no
puede ser determinada. los
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Puesta en escena
El estadio tumoral da una indicacin de la medida del crecimiento del tumor
y extendido en el animal. En general, la estadificacin gua al clnico en el
desarrollo de un plan teraputico y que ofrece una estimacin del pronstico
al cliente. Uno de los esquemas ms utilizados es el TNM sistema, que se
basa en el tamao del tumor primario (T), el grado de afectacin ganglionar
(N), y la extensin de la metstasis (M). Dentro de cada categora se asigna
un nmero basado en clnica, diagnosis, y las evaluaciones histopatolgicas.
Una designacin de T0 es dado a carcinoma in situ, mientras que T1 a T4, ha
aumentado la tamao del tumor primario. N0 indica la ausencia de detectable
compromiso de los ganglios linfticos, mientras que N1 a N3 indican
progresiva enredo. Del mismo modo, M0 signi fi ca sin metstasis
detectable, mientras que M1 y M2 indican metstasis a uno y dos rganos,
respectivamente.
En general, estadificacin TNM proporciona una medida estndar por el
cual el curso natural de la enfermedad y el impacto del tratamiento
modalidades los lazos se pueden comparar. Sin embargo, hay una cierta
variabilidad en tumor respuesta en escena en diferentes instituciones. Esta
variabilidad menudo refleja las disponibilidad de tcnicas de imagen ms
sofisticadas, tales como computari- tomografa (CT) y la resonancia
magntica (MRI), como as como las tcnicas ms sensibles de deteccin
histolgica, como inmunohistoqumica para citoqueratina para detectar
micrometstasis en ganglios linfticos de pacientes con carcinoma.
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