TUGAS PAPER

ANTIDEPRESANT
(DULOXETINE & VENLAFAXINE)

OLEH
ANDI NASTITI RUSMAN
O111 14 014

PROGRAM STUDI KEDOKTERAN HEWAN

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS HASANUDDIN
2016

Antidepresant
A. Duloxetine
Struktur :

1. Merek dagang : Cymbalta

Nama Kimia : Duloxetine
Nama Pabrik : Ely Lilly
2. Efek Farmakologi
Antidepresan, reuptake inhibitor dan norepinefrin yang
(noradrenalin). Lemah menghambat penyerapan dopamin, Tidak
memiliki afinitas yang signifikan untuk histamin, dopamin, kolinergik
dan adrenergik reseptor. Mekanisme kerja dari duloxetine adalah
untuk menekan reuptake serotonin dan norepinefrin (noradrenalin).
Duloxetine memiliki mekanisme sentral untuk menekan rasa sakit,
yang terutama diwujudkan dengan peningkatan kepekaan terhadap
rasa sakit dalam etiologi sindrom nyeri neuropatik.
3. Farmakodinamik
Farmakologi: Farmakodinamik: Duloxetine adalah serotonin
dan norepinefrin re-uptake inhibitor yang lemah menghambat
penyerapan dopamin dengan afinitas yang signifikan untuk
histaminergic, dopaminergik, kolinergik dan reseptor adrenergik.
Duloxetine dosis-dependen meningkatkan kadar ekstraseluler
serotonin dan norepinefrin di berbagai daerah otak hewan. Studi
neurokimia dan perilaku pada hewan laboratorium menunjukkan
peningkatan baik serotonin dan norepinefrin neurotransmisi dalam
sistem saraf pusat (SSP). Duloxetine juga ambang nyeri normalisasi
di beberapa model praklinis nyeri neuropatik dan inflamasi dan
perilaku nyeri dilemahkan dalam model nyeri persisten.
Mekanisme dugaan aksi duloxetine dalam pengobatan depresi
dianggap karena penghambatan penyerapan neuronal serotonin dan
norepinefrin
dan
peningkatan
resultan
serotonergik
dan
neurotransmisi
noradrenergik
di
CNS.
Rasa sakit aksi penghambatan duloxetine diyakini hasil dari
potensiasi turun jalur nyeri penghambatan dalam sistem saraf pusat.
4. Farmakogenetik
Penyerapan: Duloxetine baik diserap setelah pemberian oral
dengan konsentrasi puncak plasma (C max) terjadi 6 jam pasca-dosis.

Makanan menunda waktu puncak konsentrasi 6-10 jam dan sedikit

menurunkan tingkat absorpsi (sekitar 11%).
Distribusi: Duloxetine sangat terikat protein (> 90%) terutama
untuk albumin dan 1-asam glikoprotein tapi protein pengikat tidak
terpengaruh oleh gangguan ginjal atau hati.
Metabolisme: Duloxetine dimetabolisme secara luas dan
metabolit diekskresikan terutama di urin. Kedua CYP2D6 dan CYP1A2
mengkatalisis pembentukan 2 metabolit utama (glukuronida
konjugasi duloxetine 4-hydroxy, konjugat sulfat dari 5-hidroksi,
duloxetine 6-metoksi). Beredar metabolit tidak aktif secara
farmakologi.
Ekskresi: Penghapusan paruh (t1 / 2) duloxetine adalah 12,1
jam. Clearance plasma jelas duloxetine adalah 101 L / jam.
Populasi khusus: Jenis Kelamin: Meskipun perbedaan
farmakokinetik telah diidentifikasi antara pria dan wanita (jelas cukai
plasma lebih rendah pada wanita), besarnya perubahan tidak cukup
untuk membenarkan penyesuaian dosis berdasarkan gender.
Umur: Meskipun perbedaan farmakokinetik telah diidentifikasi
antara usia menengah dan perempuan lanjut usia [area di bawah
kurva konsentrasi-waktu (AUC) yang lebih tinggi dan t 1 / 2 lebih
panjang pada orang tua, besarnya perubahan tidak cukup untuk
membenarkan penyesuaian untuk dosis semata-mata berdasarkan
usia.
Penurunan ginjal: Tahap akhir pasien penyakit ginjal yang
menerima dialisis intermiten kronis memiliki 2 kali lipat duloxetine
lebih tinggi Cmax dan nilai-nilai AUC dibandingkan dengan subyek
sehat. Oleh karena itu, dosis yang lebih rendah harus
dipertimbangkan untuk pasien dengan gangguan ginjal yang
signifikan
secara
klinis.
Hati Penurunan: Pasien dengan sirosis hati memiliki secara
substansial lagi t1 / 2 dari duloxetine dan clearance sekitar 15% dari
yang untuk mata pelajaran yang sehat. Oleh karena itu, dosis yang
lebih rendah harus digunakan untuk pasien dengan gangguan hati
yang signifikan secara klinis.
5. Indikasi
Pengobatan depresi dan nyeri neuropatik diabetik (DPNP).
Pengobatan gangguan kecemasan umum (GAD). Duloxetine efektif
dalam pencegahan kambuh GAD selama 6 bulan terapi terus pada
pasien yang telah menunjukkan respon pengobatan awal.
6. Dosis
Dosis awal: 60 mg sekali sehari tanpa memperhatikan
makanan.
Beberapa pasien dapat mengambil manfaat dari dosis di atas
direkomendasikan 60 mg sekali sehari sampai dosis maksimum

120 mg / hari diberikan dalam dosis dua kali sehari. Dosis> 120 mg
belum dievaluasi secara sistematis.
Peripheral diabetes Nyeri Saraf: Dosis awal: 60 mg sekali
sehari tanpa memperhatikan makanan. Beberapa pasien dapat
mengambil manfaat dari dosis di atas direkomendasikan 60 mg
sekali sehari sampai dosis maksimum 120 mg / hari. Dosis> 120
mg belum dievaluasi secara sistematis. Tanggapan Cymbalta harus
dievaluasi setelah 2 bulan pengobatan. Tanggapan tambahan
setelah waktu ini tidak mungkin. Manfaat terapi harus secara
teratur (setidaknya setiap 3 bulan) ditinjau kembali.
General Anxiety Disorder: direkomendasikan Mulai Dosis: 30
mg sekali sehari dengan atau tanpa makanan. Pada pasien dengan
respon cukup, dosis harus ditingkatkan sampai 60 mg, yang biasa
dosis pemeliharaan pada kebanyakan pasien.
Penurunan ginjal: Tidak ada penyesuaian dosis diperlukan
untuk pasien dengan disfungsi ginjal ringan atau sedang [kreatinin
(CrCl) 30-80 mL / min]. Kontraindikasi untuk gangguan ginjal berat
(CrCl <30 mL / menit).
Hati Penurunan: Cymbalta tidak boleh digunakan pada pasien
dengan penyakit hati yang mengakibatkan kerusakan hati.
Anak-anak: Duloxetine tidak diindikasikan untuk digunakan
pada pasien <18 tahun. Administrasi duloxetine kepada anak-anak
dan remaja <18 tahun tidak dianjurkan.
Lansia: Tidak ada penyesuaian dosis direkomendasikan untuk
pasien usia lanjut atas dasar usia.
Penghentian Pengobatan: Ketika menghentikan Cymbalta
setelah> 1 minggu terapi, umumnya direkomendasikan bahwa
dosis meruncing lebih tak kurang dari 2 minggu sebelum
penghentian dalam upaya untuk mengurangi risiko gejala
penghentian. Sebagai rekomendasi umum, dosis harus dikurangi
setengahnya atau diberikan pada hari alternatif selama periode ini.
Rejimen
yang
tepat
diikuti
harus,
bagaimanapun,
mempertimbangkan keadaan individual dari misalnya pasien,
durasi pengobatan, dosis di penghentian.
7. Kontra indikasi
Dikenal hipersensitivitas terhadap hidroklorida duloxetine.
penggunaan bersamaan Cymbalta dengan nonselektif, irreversible
monoamine oxidase inhibitors (MAOIs). Berdasarkan t1 / 2 duloxetine,
setidaknya 5 hari harus diperbolehkan setelah berhenti duloxetine
sebelum memulai MAOI.
Penyakit
hati
yang
mengakibatkan
kerusakan
hati.
Cymbalta tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan
fluvoxamine, ciprofloxacin atau enoxacine (yaitu, kuat CYP1A2
inhibitor) karena hasil kombinasi konsentrasi plasma duloxetine
meningkat.

Gangguan ginjal berat (bersihan kreatinin <30 mL / menit).

Duloxetine tidak boleh digunakan bersamaan dengan MAOI atau
dalam setidaknya 14 hari dari penghentian pengobatan dengan
MAOI. Berdasarkan t1 / 2 duloxetine, setidaknya 5 hari harus
diperbolehkan setelah berhenti duloxetine sebelum memulai MAOI.
8. Efek Samping
Frekuensi estimasi: Sangat umum (1 / 10), umum (1 / 100
untuk <1/10), jarang (1 / 1000 untuk <1/100), jarang (1 / 10.000
untuk <1/1000) , sangat jarang (<1 / 10.000)

Pusing, mual, dan sakit kepala (5%) juga dilaporkan sebagai

efek samping yang umum pada penghentian duloxetine. pengobatan
Duloxetine dalam uji klinis terkontrol plasebo dikaitkan dengan
peningkatan rata-rata kecil dari awal sampai titik akhir di alanine
aminotransferase (ALT), aspartat transaminase (AST), creatine
phosphokinase (CPK) dan kalium; jarang, sementara, nilai abnormal
diamati
untuk
analit ini
pada
pasien
duloxetine-diobati,
dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo.
Peraturan Glukosa: Dalam 3 uji klinis duloxetine untuk
pengobatan diabetes nyeri neuropatik perifer, yang berarti durasi
diabetes adalah sekitar 12 tahun, rata-rata glukosa darah puasa
awal adalah 176 mg / dL, dan rata-rata dasar hemoglobin A1c
(HbA1c) adalah 7.81%. Dalam 12 minggu fase pengobatan akut dari
studi ini, peningkatan kecil di glukosa darah puasa diamati pada
pasien duloxetine-diobati. hemoglobin glikosilasi (HbA1c) stabil pada
pasien
duloxetine-diperlakukan
dan
plasebo.
Pada
tahap
perpanjangan studi ini, yang berlangsung hingga 52 minggu, ada
peningkatan HbA1c baik di duloxetine dan kelompok perawatan
rutin, namun peningkatan rata-rata adalah> 0,3% pada kelompok
duloxetine diobati. Ada juga sedikit peningkatan glukosa darah
puasa dan kolesterol total pada pasien duloxetine diobati sedangkan
tes laboratorium menunjukkan sedikit penurunan pada kelompok
perawatan rutin.
Gejala penghentian telah dilaporkan ketika berhenti duloxetine.
Gejala yang paling umum dilaporkan setelah penghentian mendadak
atau tapered duloxetine dalam uji klinis telah disertakan pusing,
mual, sakit kepala, parestesia, kelelahan, muntah, iritabilitas, mimpi
buruk, insomnia, diare, kecemasan, hiperhidrosis, vertigo,
mengantuk dan mialgia.

Data yang spontan: Reaksi Obat Merugikan untuk Semua

Indikasi: Daftar berikut reaksi obat yang merugikan berdasarkan
pasca-pemasaran laporan spontan dan sesuai tarif pelaporan telah
disediakan.
Gangguan
jantung:
Sangat
Jarang
(<0,01%):
aritmia
supraventrikular,
Telinga dan Labyrinth Gangguan. Sangat Jarang (<0,01%): Tinnitus
pada
penghentian
pengobatan.
Gangguan Endokrin: Sangat Jarang (<0,01%): Sindrom pantas
hormon antidiuretik (SIADH).
Gangguan mata: Sangat Jarang (<0,01%): Glaukoma.
Gangguan Hepatobiliary: Sangat Jarang (<0,01%): Hepatitis, sakit
kuning.
Gangguan Sistem kekebalan: Sangat Jarang (<0,01%): reaksi
anafilaktik, hipersensitivitas.
Investigasi: Sangat Jarang (<0,01%): Peningkatan SGPT (ALT),
alkaline phosphatase, aminotransferase aspartat (AST) dan bilirubin.
Gangguan Metabolisme dan Nutrisi: Sangat Jarang (<0,01%):
Hiponatremia, hiperglikemia (dilaporkan terutama pada pasien
diabetes).
Gangguan Muskuloskeletal dan Jaringan ikat: Sangat Jarang
(<0,01%): Trismus.
Gangguan Sistem Nervous: Sangat Jarang (<0,01%): gangguan
ekstrapiramidal, parestesia (termasuk sensasi shock-lie listrik) pada
penghentian pengobatan, sindrom kaki gelisah, sindrom serotonin,
kejang, kejang pada penghentian pengobatan.
Gangguan kejiwaan: Jarang (0.01% - <0,1%): Halusinasi. Sangat
Jarang (<0,01%): Mania, agresi dan amarah (terutama pada awal
pengobatan atau setelah penghentian pengobatan).
Gangguan Ginjal dan urin: Jarang (0.01% - <0,1%): retensi urin.
Gangguan Sistem reproduksi dan Payudara: Sangat Jarang (0,01%):
perdarahan ginekologi, galaktore, hiperprolaktinemia.
Gangguan Kulit dan jaringan subkutan: Jarang (0.01% - <0,1%):
Ruam. Sangat Jarang (<0,01%): edema angioneurotic, memar,
vaskulitis kulit (kadang-kadang dikaitkan dengan keterlibatan
sistemik), ecchymosis, Stevens-Johnson Syndrome, urtikaria.
Gangguan pembuluh darah: Sangat jarang (<0,01%): hipotensi
ortostatik (terutama pada memulai pengobatan), sinkop (terutama
pada memulai pengobatan), krisis hipertensi.
9. Interaksi Obat
Obat Dimetabolisme oleh CYP1A2: Dalam sebuah studi klinis,
farmakokinetik teofilin, substrat CYP1A2, yang tidak terpengaruh
oleh co-administrasi dengan duloxetine (60 mg dua kali sehari).
Hasil ini menunjukkan bahwa duloxetine tidak mungkin memiliki efek
klinis yang signifikan pada metabolisme substrat CYP1A2.

Inhibitor CYP1A2: Karena CYP1A2 terlibat dalam metabolisme

duloxetine, penggunaan bersamaan duloxetine dengan inhibitor
ampuh CYP1A2 kemungkinan akan menghasilkan konsentrasi yang
lebih tinggi dari duloxetine. Fluvoxamine (100 mg sekali sehari),
inhibitor poten dari CYP1A2 menurunkan plasma izin jelas duloxetine
sekitar 77%. Perhatian dianjurkan jika pemberian duloxetine dengan
inhibitor CYP1A2 (misalnya, beberapa antibiotik kuinolon) dan dosis
duloxetine lebih rendah harus digunakan.
Obat Dimetabolisme oleh CYP2D6: Duloxetine adalah inhibitor
moderat CYP2D6. Ketika duloxetine diberikan dengan dosis 60 mg
dua kali sehari dengan dosis tunggal desipramine, substrat CYP2D6,
AUC desipramine meningkat 3 kali lipat. Co-administrasi duloxetine
(40 mg dua kali sehari) meningkat mapan AUC tolterodin (2 mg dua
kali sehari) dengan 71% tetapi tidak mempengaruhi farmakokinetik
metabolit 5-hidroksil. Oleh karena itu, hati-hati harus digunakan jika
duloxetine adalah co-dikelola dengan obat yang didominasi
dimetabolisme oleh sistem CYP2D6 dan yang memiliki indeks
terapeutik yang sempit.
Inhibitor CYP2D6: Karena CYP2D6 terlibat dalam metabolisme
duloxetine, penggunaan bersamaan duloxetine dengan inhibitor
ampuh CYP2D6 dapat mengakibatkan konsentrasi yang lebih tinggi
dari duloxetine. Paroxetine (20 mg sekali sehari) menurunkan
plasma izin jelas duloxetine sekitar 37%. Perhatian dianjurkan jika
pemberian duloxetine dengan inhibitor CYP2D6 (misalnya, SSRI).
Central Nervous Obat Sistem: Perhatian dianjurkan bila
duloxetine diambil dalam kombinasi dengan obat-obatan dan zat
yang bekerja sentral lainnya, terutama mereka yang memiliki
mekanisme serupa tindakan, termasuk alkohol. penggunaan
bersamaan obat lain dengan aktivitas serotonergik (misalnya, SNRIs,
SSRI, triptans atau tramadol) dapat mengakibatkan sindrom
serotonin.
Obat Sangat Bound untuk Protein Plasma: Duloxetine sangat terikat
dengan protein plasma (> 90%). Oleh karena itu, pemberian
duloxetine kepada pasien mengambil obat lain yang sangat protein
terikat dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi bebas obat
baik.
Kontrasepsi Oral dan steroid Agen lain: Hasil penelitian in vitro
menunjukkan bahwa duloxetine tidak menyebabkan aktivitas
katalitik CYP3A. Khusus pada interaksi obat vivo belum dilakukan.
Efek dari obat lain pada Duloxetine: Antasida dan H2 antagonis:
Co-administrasi duloxetine dengan aluminium- dan magnesium yang
mengandung antasida atau duloxetine dengan famotidine tidak
memiliki efek yang signifikan pada tingkat atau tingkat absorpsi
duloxetine setelah pemberian dosis oral 40-mg .

Reagen dari CYP1A2: studi farmakokinetik Penduduk telah

menunjukkan bahwa perokok memiliki konsentrasi plasma hampir
50% lebih rendah dari duloxetine dibandingkan dengan non-perokok.
Monoamine oksidase lnhibitors (MAOIs): Karena risiko sindrom
serotonin, Cymbalta tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan
nonselektif ireversibel inhibitor monoamine oxidase (MAOIs) atau
dalam setidaknya 14 hari dari penghentian pengobatan dengan
MAOI. Berdasarkan t1/2 duloxetine, setidaknya 5 hari harus
diperbolehkan setelah berhenti Cymbalta sebelum memulai MAOI.
Untuk selektif, MAOls reversibel misalnya, moclobemide, risiko
sindrom serotonin lebih rendah. Namun, penggunaan bersama
Cymbalta dengan selektif, MAOls reversibel tidak dianjurkan.
Sindrom Serotonin: Dalam kasus yang jarang terjadi, sindrom
serotonin telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan SSRI
(misalnya, paroxetine, fluoxetine) bersamaan dengan produk obat
serotonergik. Perhatian dianjurkan jika Cymbalta digunakan
bersamaan dengan antidepresan serotonergik misalnya, SSRI,
trisiklik (misalnya, clomipramine atau amitriptyline, St John Wort,
venlafaxine atau triptans, tramadol, petidin dan triptofan).
10. Kategori Keamanan Kehamilan
Kategori
C: Studi pada binatang percobaan telah
memperlihatkan adanya efek samping pada janin (teratogenik atau
embroisidal atau lainnya) dan tidak ada studi terkontrol pada wanita,
atau studi pada wanita dan binatang percobaan tidak dapat
dilakukan. Obat hanya boleh diberikan jika besarnya manfaat yang
diharapkan melebihi besarnya risiko terhadap janin.
11. Perhatian Khusus
Bunuh Diri: Kemungkinan usaha bunuh diri yang melekat dalam
depresi dan dapat bertahan sampai remisi signifikan terjadi. Tutup
pengawasan pasien berisiko tinggi harus menemani terapi obat.
Seperti dengan obat lain dengan tindakan farmakologi yang sama
[inhibitor serotonin reuptake (SSRI) atau inhibitor serotonin dan
norepinefrin reuptake (SNRI)], kasus terisolasi dari keinginan bunuh
diri dan perilaku bunuh diri telah dilaporkan selama terapi duloxetine
atau awal setelah penghentian pengobatan.
Duloxetine hidroklorida tidak diindikasikan untuk digunakan
pada pasien <18 tahun. Meskipun peran kausal untuk duloxetine
dalam mendorong peristiwa tersebut belum ditetapkan, beberapa
analisis dari penelitian dikumpulkan dari antidepresan pada
gangguan kejiwaan menemukan peningkatan risiko untuk bunuh diri
dan / atau perilaku bunuh diri pada orang dewasa anak dan muda
(<25
tahun)
pasien
dibandingkan
dengan
plasebo.
Dokter harus mendorong pasien untuk melaporkan setiap pikiran
atau perasaan negatif setiap saat.

Aktivasi Mania / hypomania: Seperti dengan obat CNS-aktif

yang sama, duloxetine harus digunakan dengan hati-hati pada
pasien dengan riwayat mania.
Kejang: Seperti dengan obat CNS-aktif yang sama, duloxetine
harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat
gangguan kejang.
Midriasis: midriasis telah dilaporkan dalam hubungan dengan
duloxetine. Oleh karena itu, hati-hati harus diamati ketika
meresepkan duloxetine pada pasien dengan tekanan intraokular
mengangkat atau mereka yang berisiko glaukoma sudut sempit
akut.
Ginjal atau hepar Penurunan: konsentrasi plasma Peningkatan
duloxetine terjadi pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCl
<30 mL / menit) atau gangguan hati berat.
Elevated Liver Enzim: Ketinggian enzim hati terlihat pada
beberapa pasien yang diobati dengan duloxetine dalam uji klinis. Ini
biasanya sementara dan membatasi diri, atau diselesaikan setelah
penghentian
duloxetine.
peningkatan berat enzim hati (> 10 kali batas atas normal) atau
cedera hati dengan pola kolestatik atau campuran telah jarang
dilaporkan, dalam beberapa kasus yang terkait dengan penggunaan
alkohol yang berlebihan atau penyakit hati yang sudah ada
sebelumnya. Duloxetine harus digunakan dengan hati-hati pada
pasien dengan penggunaan alkohol substansial atau penyakit hati
yang sudah ada sebelumnya.
Peningkatan Tekanan Darah: Duloxetine dikaitkan dengan
peningkatan tekanan darah pada beberapa pasien. Pada pasien
dengan hipertensi yang diketahui dan / atau penyakit jantung
lainnya, monitoring tekanan darah dianjurkan sesuai.
Gunakan dengan antidepresan: Perhatian harus dilakukan
ketika
menggunakan
Cymbalta
dalam
kombinasi
dengan
antidepresan. Secara khusus, kombinasi dengan selektif MAOIs tidak
dianjurkan.
Wort St John: Efek samping mungkin lebih umum selama
penggunaan seiring Cymbalta dan persiapan herbal yang
mengandung St John Wort (Hypericum perforatum).
Sukrosa: Cymbalta keras gastro-tahan kapsul mengandung
sukrosa.
Pasien dengan masalah keturunan langka intoleransi fruktosa,
glukosa
malabsorbtion-galaktosa
atau
insufisiensi
sukrosaisomaltose tidak harus mengambil Cymbalta.
Perdarahan: Ada laporan dari kelainan perdarahan kulit
misalnya, ecchymosis dan purpura dengan selective serotonin
reuptake inhibitor (SSRI). Perhatian dianjurkan pada pasien yang
memakai antikoagulan dan / atau obat-obatan tahu untuk

mempengaruhi fungsi trombosit, dan pada pasien dengan

kecenderungan perdarahan diketahui.
Hiponatremia: Kasus hiponatremia (beberapa dengan serum
sodium <110mmol / L) telah dilaporkan sangat jarang. Sebagian
besar kasus ini terjadi pada pasien usia lanjut, terutama ketika
digabungkan dengan sejarah keseimbangan cairan diubah atau
kondisi pra-pembuangan untuk keseimbangan cairan berubah.
Hiponatremia mungkin hadir dengan tanda-tanda spesifik dan gejala
(misalnya, pusing, kelemahan, mual, muntah, kebingungan,
mengantuk dan kelesuan). Tanda dan gejala yang berhubungan
dengan kasus yang lebih berat telah mencantumkan episode sinkop,
jatuh
dan
kejang.
Penghentian Pengobatan: Beberapa pasien mungkin mengalami
gejala pada penghentian Cymbalta, terutama jika pengobatan
dihentikan
tiba-tiba.
Produk obat Mengandung Duloxetine: Duloxetine digunakan dengan
merek dagang yang berbeda di beberapa indikasi (episode depresi
utama serta stres inkontinensia urin). Penggunaan lebih dari satu
produk ini bersamaan harus dihindari.
Abnormal Perdarahan: Selective serotonin reuptake-inhibitor
(SSRI) dan SNRIs, termasuk duloxetine, dapat meningkatkan risiko
perdarahan peristiwa, termasuk perdarahan gastrointestinal (lihat
Interaksi). Oleh karena itu, hati-hati disarankan pada pasien yang
memakai duloxetine bersamaan dengan antikoagulan dan / atau
obat-obatan yang diketahui mempengaruhi fungsi trombosit
[misalnya, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), aspirin]
dan pada pasien dengan kecenderungan perdarahan diketahui.
Efek pada Kemampuan untuk mengemudi atau mengoperasikan
mesin: Duloxetine dapat berhubungan dengan efek samping
misalnya, sedasi dan pusing. Oleh karena itu, pasien harus
memperingatkan tentang operasi mesin yang berbahaya, termasuk
mobil, saat mengambil duloxetine.
Karsinogenik,
mutagenik
&
Penurunan
Fertilitas:
Carcinogenesis: Duloxetine diberikan dalam diet untuk tikus dan
tikus selama 2 tahun. Pada tikus, duloxetine tidak menyebabkan
peningkatan kejadian neoplasma diharapkan atau tidak biasa atau
penurunan latency untuk semua jenis tumor. Pada tikus betina
menerima
duloxetine,
ada
peningkatan
insiden
adenoma
hepatoseluler dan karsinoma pada dosis tinggi saja (144 mg / kg /
hari), tetapi ini dianggap sekunder untuk induksi enzim hati dengan
hipertrofi centrilobular terkait dan vacuolation. Relevansi data
mouse ini pada manusia belum diketahui.
Mutagenesis: Duloxetine menunjukkan ada potensi mutagenik
dalam baterai in vitro dan in vivo tes genotoxicity.

Penurunan Fertilitas: kinerja reproduksi tidak terpengaruh pada

tikus jantan menerima duloxetine (45 mg / kg / hari). Pada tikus
betina menerima duloxetine (45 mg / kg / hari), toksisitas reproduksi
ditunjukkan oleh penurunan konsumsi ibu makanan dan berat
badan, siklus gangguan estrus, depresi di indeks kelahiran hidup,
kelangsungan hidup keturunan dan keterbelakangan pertumbuhan.
No-diamati efek tingkat (NOEL) untuk toksisitas ibu, reproduksi dan
perkembangan dalam studi kesuburan wanita adalah 10 mg / kg /
hari.
Gunakan pada kehamilan: Tidak ada penelitian yang memadai
dan terkendali dengan baik pada wanita hamil. Karena studi
reproduksi hewan tidak selalu prediksi respon manusia, Cymbalta
harus digunakan selama kehamilan hanya jika manfaat potensial
membenarkan
potensi
risiko
pada
janin.
gejala penghentian (misalnya, hipotonia, tremor, gelisah, kesulitan
makan, gangguan pernapasan dan kejang) dapat terjadi pada
neonatus setelah digunakan duloxetine ibu waktu dekat. Sebagian
besar kasus ini terjadi baik pada saat lahir atau dalam beberapa hari
lahir. Tidak ada bukti dari efek teratogenik pada hewan percobaan.
Gunakan laktasi: Duloxetine diekskresikan ke dalam susu
wanita menyusui. Diperkirakan dosis bayi sehari-hari secara mg / kg
adalah sekitar 0,14% dari dosis ibu. Karena keselamatan duloxetine
pada bayi tidak diketahui, menyusui saat duloxetine tidak
dianjurkan.
Gunakan pada orang tua: data klinis Hanya terbatas pada
penggunaan Cymbalta pada pasien usia lanjut dengan gangguan
depresi utama tersedia. Oleh karena itu, harus hati-hati ketika
merawat orang tua
B. Venlafaxine
Struktur :

1. Merek dagang : Effexor

Nama Kimia : Venlafaxine
Nama Pabrik : Pfizer
2. Deskripsi
Venlafaxine digunakan untuk mengobati depresi dan dapat
meningkatkan mood dan tingkat energi, serta membantu

memulihkan semangat hidup sehari-hari. Venlafaxine dikenal

sebagai inhibitor serotonin reuptake norepinefrin-(SNRI) yang
bekerja dengan membantu mengembalikan keseimbangan zat
alami tertentu (serotonin dan norepinefrin) di otak.
Venlafaxine merupakan senyawa bisiklik. Venlafaxine lima
kali lebih kuat dalam menghambat reuptake serotonin ( 5-HT )
daripada noradrenalin dalam tubuh. venlafaxine juga lemah
menghalangi reuptake dopamin. Awalnya, venlafaxine beredar
dalam formulasi immediate-release (IR) yang digunakan dua atau
tiga kali sehari, akan tetapi untuk kenyamanan pasien, pada 1997
di-release bentuk extended-release (XR) yang diberikan sekali
sehari. Pada dosis rendah (sampai 75 mg setiap hari) mekanisme
kerjanya mirip dengan SSRI yaitu menghambat reuptake serotonin,
tetapi pada dosis yang lebih tinggi (sampai 300 mg sehari)
venlafaxine juga memblok reuptake noradrenalin dan dopamine
3. Farmakologi
Farmakologi:
Venlafaxine
dan
metabolit
aktif,
Odesmethylvenlafaxine (ODV), berpotensi menghambat serotonin
dan norepinefrin re-uptake, dan inhibitor lemah dopamin re-uptake.
Aktivitas antidepresan venlafaxine diduga terkait dengan
potensiasi aktivitas neurotransmitter di sistem saraf pusat (SSP).
Venlafaxine dan ODV tidak memiliki afinitas yang signifikan untuk
muscarinic, histaminergic atau reseptor 1-adrenergik in vitro.
Aktivitas pada reseptor ini berpotensi terkait dengan berbagai
antikolinergik, obat penenang dan efek kardiovaskular terlihat
dengan obat psikotropika lainnya. Dalam model tikus praklinis,
venlafaxine menunjukkan aktivitas prediksi tindakan antidepresan
dan anxiolytic, dan sifat meningkatkan kognitif.
4. Farmakodinamik
Depresi: khasiat venlafaxine extended-release kapsul
sebagai pengobatan untuk depresi, termasuk depresi dengan
kecemasan terkait, didirikan pada 2 terkontrol plasebo, studi
jangka pendek. Populasi di kedua percobaan terdiri dari pasien
rawat jalan yang memenuhi kriteria DSM III-R atau DSM-IV untuk
depresi besar.
Studi 1 dibandingkan extended-release venlafaxine 75-150
mg / hari, segera-release venlafaxine 75-150 mg / hari dan plasebo
selama 12 minggu. Diperpanjang-release venlafaxine menunjukkan
keuntungan yang signifikan atas plasebo mulai minggu 2
pengobatan dari Hamilton Penilaian Skor untuk Depresi (HAM-D)
total dan HAM-D Item perasaan depresi, pada minggu 3 dari
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) total, dan
pada minggu ke 4 di global Tayangan (CGI) keparahan klinis skala
penyakit. Semua keuntungan yang dipertahankan sampai akhir

pengobatan. Diperpanjang-release venlafaxine juga menunjukkan

keuntungan yang signifikan atas segera-release venlafaxine di
minggu 8 dan 12 pada total dan CGI keparahan HAM-D skala
penyakit dan pada minggu ke 12 untuk semua variabel efikasi.
Studi 2 dibandingkan pengobatan dengan extended-release
venlafaxine 75-225 mg / hari dan plasebo hingga 8 minggu.
Berkelanjutan perbaikan statistik lebih plasebo terlihat mulai pada
minggu 2 untuk tingkat keparahan CGI skala penyakit, mulai pada
minggu ke 4 untuk HAM-D total dan MADRS total, dan mulai pada
minggu 3 untuk HAM-D Item perasaan depresi.
Generalized
Anxiety
Disorder:
Kemanjuran
kapsul
venlafaxine diperpanjang-release sebagai pengobatan untuk
gangguan kecemasan umum (GAD) didirikan pada 2 jangka pendek
(8 minggu), terkontrol plasebo, studi dosis tetap, jangka panjang-1
(6 -month), terkontrol plasebo, studi dosis tetap, dan jangka
panjang 1 (6 bulan),, studi yang fleksibel dosis terkontrol plasebo
pada pasien rawat jalan yang memenuhi kriteria DSM-IV untuk
GAD.
Satu studi jangka pendek mengevaluasi extended-release
dosis venlafaxine dari 75, 150 dan 225 mg / hari, dan plasebo
menunjukkan bahwa dosis 225 mg / hari lebih efektif dibandingkan
plasebo pada Hamilton Rating Scale untuk Anxiety (HAM-A) Total
skor, baik HAM-A kecemasan dan item ketegangan, dan skala CGI.
Sementara ada juga bukti untuk keunggulan atas plasebo untuk
75- dan 150-mg / hari dosis, dosis ini tidak secara konsisten efektif
sebagai dosis tertinggi.
Sebuah studi jangka pendek 2 mengevaluasi extendedrelease dosis venlafaxine dari 75 dan 150 mg / hari dan plasebo
menunjukkan bahwa kedua dosis yang lebih efektif dibandingkan
plasebo pada beberapa hasil ini, bagaimanapun, dosis 75 mg / hari
lebih konsisten efektif daripada 150-mg / hari dosis. Dua jangka
panjang (6 bulan) studi, satu dengan extended-release dosis
venlafaxine dari 37,5, 75 dan 150 mg / hari dan dosis
mengevaluasi lain dari 75-225 mg / hari, menunjukkan bahwa dosis
75 mg lebih efektif dibandingkan plasebo pada HAM-A total, baik
HAM-A kecemasan dan ketegangan item, dan skala CGI setelah
jangka pendek (minggu 8) dan jangka panjang (bulan 6)
pengobatan.
Gangguan Kecemasan Sosial (Fobia Sosial): Kemanjuran
Efexor XR sebagai pengobatan untuk gangguan kecemasan sosial
(juga dikenal sebagai fobia sosial) didirikan pada 2 double-blind,
kelompok paralel, 12-minggu multicenter, plasebo-terkontrol,
fleksibel dosis studi pada pasien rawat jalan dewasa memenuhi
kriteria DSM-IV untuk gangguan kecemasan sosial. Pasien

menerima dosis dalam berbagai 75-225 mg / hari. Khasiat dinilai

dengan Skala Kecemasan Liebowitz Sosial (LSA). Dalam 2
percobaan ini, Efexor XR secara signifikan lebih efektif daripada
plasebo pada perubahan dari awal sampai titik akhir pada total
skor LSA.
Pemeriksaan himpunan bagian dari studi populasi tidak
ditemukan adanya respon diferensial atas dasar gender. Ada
informasi yang cukup untuk menentukan pengaruh usia atau ras
pada hasil dalam studi ini.
5. Farmakogenetik
Setidaknya 92% dari dosis oral tunggal venlafaxine diserap.
Setelah pemberian Efexor XR, konsentrasi plasma puncak dari
venlafaxine dan ODV tercapai dalam waktu 6 1,5 dan 8,8 2,2
jam, masing-masing. Tingkat penyerapan venlafaxine dari kapsul
Efexor XR lebih lambat dari laju eliminasi. Oleh karena itu, jelas
paruh eliminasi dari venlafaxine setelah pemberian Efexor XR
kapsul (15 6 jam) sebenarnya penyerapan paruh bukan disposisi
yang benar paruh (5 2 jam) amati setelah pemberian dari
immediate- rilis tablet.
Ketika dosis harian yang sama venlafaxine diberikan baik
sebagai segera-release tablet atau diperpanjang-release kapsul,
paparan [daerah di bawah kurva konsentrasi (AUC)] untuk kedua
venlafaxine dan ODV adalah sama untuk 2 perawatan, dan
fluktuasi konsentrasi plasma sedikit lebih rendah setelah
pengobatan dengan kapsul Efexor XR. Oleh karena itu, kapsul
Efexor XR memberikan tingkat yang lebih lambat penyerapan,
tetapi pada tingkat yang sama penyerapan (yaitu, AUC), sebagai
Efexor
segera-release
tablet.
Venlafaxine mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif
di hati, terutama oleh CYP2D6 ke ODV metabolit utama.
Venlafaxine juga dimetabolisme untuk N-desmethylvenlafaxine,
dikatalisasi oleh CYP3A3 / 4 dan metabolit kecil lainnya.
Venlafaxine dan metabolitnya diekskresikan terutama
melalui ginjal. Sekitar 87% dari dosis venlafaxine pulih dalam urin
dalam waktu 48 jam baik sebagai venlafaxine tidak berubah, ODV
tak terkonjugasi, ODV terkonjugasi atau metabolit kecil lainnya.
Administrasi Efexor XR dengan makanan tidak berpengaruh
pada penyerapan venlafaxine atau pada pembentukan selanjutnya
dari ODV. usia subjek dan jenis kelamin tidak berpengaruh secara
signifikan terhadap farmakokinetik venlafaxine. Tidak ada
akumulasi venlafaxine atau ODV telah diamati selama administrasi
kronis pada subyek sehat.
Informasi lain: Rumusan extended-release dari venlafaxine
mengandung spheroids, yang melepaskan obat secara perlahan ke

dalam saluran pencernaan. Bagian yang tidak larut dari spheroids

ini dihilangkan dan dapat dilihat di bangku.
Toksikologi: praklinis data keselamatan: Studi dengan
venlafaxine pada tikus dan mencit menunjukkan tidak ada bukti
karsinogenesis. Venlafaxine tidak mutagenik dalam berbagai in
vitro dan in vivo.
Mengurangi kesuburan diamati dalam studi di mana tikus
baik laki-laki dan perempuan yang terkena metabolit utama dari
venlafaxine (ODV). paparan ODV ini adalah sekitar 2-3 kali dari
dosis manusia 225 mg / hari. Relevansi manusia dari temuan ini
tidak diketahui.
6. Indikasi
Pengobatan depresi, termasuk depresi yg disertai ansietas.
Pencegahan relaps & rekurensi depresi. Pengobatan ggn cemas
atau ggn cemas menyeluruh (termasuk terapi jangka panjang),
kecemasan sosial, & ggn panik.
7. Dosis
Direkomendasikan Mulai Dosis: 75 mg sekali sehari.
Pasien tidak menanggapi 75-mg dosis / hari awal dapat mengambil
manfaat dari dosis meningkat sampai maksimal 225 mg / hari.
Sedangkan dosis yang dianjurkan untuk pasien cukup depresi
adalah sampai 225 mg / hari untuk segera-release venlafaxine,
lebih parah pasien depresi dalam 1 studi menanggapi dosis ratarata
350
mg
/
hari
(kisaran
150-375
mg
/
hari).
Effexor XR dosis meningkat dapat dibuat pada interval sekitar 2
minggu, tetapi tidak kurang dari 4 hari.
Pasien yang diobati dengan tablet venlafaxine segerarelease dapat beralih ke venlafaxine kapsul diperpanjang-release
pada dosis harian terdekat setara. Misalnya, tablet venlafaxine
segera-release 37,5 mg dua kali sehari dapat beralih ke venlafaxine
extended-release kapsul 75 mg sekali sehari. penyesuaian dosis
individu mungkin diperlukan.
Dosis lonjong dianjurkan bila penghentian terapi venlafaxine
(lihat Pencegahan dan Reaksi Merugikan). Meruncing selama
setidaknya periode 2 minggu dianjurkan jika venlafaxine telah
digunakan selama> 6 minggu. Dalam uji klinis dengan kapsul
venlafaxine
diperpanjang-release,
lentik
dicapai
dengan
mengurangi dosis harian 75 mg pada interval 1 minggu. Periode
yang dibutuhkan untuk lonjong mungkin tergantung pada dosis,
durasi terapi dan masing-masing pasien.
Disarankan bahwa venlafaxine kapsul extended-release
digunakan dengan makanan, kira-kira pada waktu yang sama
setiap hari. Kapsul harus ditelan utuh dengan cairan dan tidak
dibagi, hancur, mengunyah atau ditempatkan dalam air.

Panic Disorder: Direkomendasikan Dosis awal: 37,5 mg / hari

selama 4-7 hari. Dalam uji klinis menetapkan khasiat Effexor XR
pada pasien rawat jalan dengan gangguan panik, dosis awal 37,5
mg / hari selama 4-7 hari diikuti oleh dosis 75 mg / hari, dengan
dosis maksimum 225 mg / hari. Meskipun hubungan dosis-respons
untuk efektivitas pada pasien dengan gangguan panik tidak jelas
didirikan pada studi dosis tetap, pasien tertentu tidak menanggapi
75 mg / hari dapat mengambil manfaat dari dosis meningkat
sampai maksimal sekitar 225 mg / hari. Dosis meningkat harus
secara bertahap hingga 75 mg / hari, yang diperlukan, dan harus
dilakukan pada interval tidak kurang dari 4 hari.
Patients with Renal Impairment: Dosis total harian
venlafaxine harus dikurangi dengan 25-50% untuk pasien dengan
gangguan ginjal dengan laju filtrasi glomerulus (GFR) dari 10-70 mL
/
menit.
Total dosis harian venlafaxine harus dikurangi dengan 50% pada
pasien hemodialisis. Administrasi harus ditahan sampai sesi dialisis
selesai.
Patients with Hepatic Impairment: Dosis total harian
venlafaxine harus dikurangi dengan 50% pada pasien dengan
ringan sampai sedang gangguan hati. Pengurangan> 50% mungkin
cocok untuk beberapa pasien.
Lansia: Tidak ada penyesuaian dosis tertentu venlafaxine
direkomendasikan berdasarkan usia pasien. Namun, seperti dengan
terapi apapun, harus hati-hati dalam merawat orang tua (misalnya,
karena kemungkinan gangguan ginjal, lihat teks sebelumnya pada
rekomendasi untuk gangguan ginjal). Dosis terendah yang efektif
harus selalu digunakan dan pasien harus dimonitor saat
peningkatan dosis diperlukan.
Anak-anak: Ada pengalaman cukup dengan penggunaan
venlafaxine pada pasien <18 tahun (lihat Reaksi Merugikan).
Khasiat pada pasien <18 tahun belum ditetapkan. Oleh karena itu,
venlafaxine tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien <18
tahun.
Dalam uji klinis pediatrik, ada peningkatan laporan
permusuhan dan, terutama di gangguan depresi mayor, efek
samping terkait bunuh diri misalnya, ide bunuh diri dan menyakiti
diri. Seperti orang dewasa, nafsu makan menurun, penurunan
berat badan, tekanan darah meningkat dan peningkatan kadar
kolesterol serum telah diamati pada anak-anak dan remaja (usia 617 tahun; lihat Reaksi Merugikan). pengukuran rutin berat badan
dan tekanan darah dianjurkan jika venlafaxine digunakan pada
anak-anak dan remaja. Penghentian pengobatan venlafaxine harus
dipertimbangkan untuk anak-anak dan remaja yang mengalami

peningkatan yang berkelanjutan dalam tekanan darah. Pengukuran

kadar kolesterol serum harus dipertimbangkan selama pengobatan
jangka panjang anak-anak dan remaja (lihat Reaksi Merugikan).
Keselamatan pada anak <6 tahun belum dievaluasi.
Pemeliharaan / Kelanjutan / diperpanjang Pengobatan:
Dokter harus secara berkala mengevaluasi kembali manfaat jangka
panjang pengobatan Efexor XR untuk masing-masing pasien. Hal
ini umumnya sepakat bahwa episode akut depresi besar
memerlukan beberapa bulan atau lebih terapi farmakologis
berkelanjutan. Venlafaxine telah terbukti berkhasiat selama jangka
panjang (sampai 12 bulan) pengobatan.
Penghentian Efexor XR: efek penghentian terkenal terjadi
dengan penarikan tiba-tiba antidepresan lainnya. Sementara efek
penghentian Efexor XR belum sistematis dievaluasi dalam uji klinis
terkontrol, survei retrospektif peristiwa yang terjadi selama lancip
atau mengikuti penghentian Efexor XR mengungkapkan peristiwa
berikut yang terjadi dengan kejadian minimal 3% dan setidaknya
dua kali kejadian plasebo: Pusing, mulut kering, insomnia, mual,
gugup dan berkeringat.
Selain itu, survei retrospektif peristiwa yang terjadi selama
lancip atau mengikuti penghentian tablet Efexor mengungkapkan
peristiwa berikut yang terjadi pada insiden minimal 5% dan
setidaknya dua kali kejadian plasebo:, sakit kepala, mual, pusing,
gangguan tidur Kelelahan dan gugup. Diare dan 1 episode
hypomanic juga dilaporkan.
Dalam pengalaman pasca-pemasaran, gejala dilaporkan
setelah penghentian, pengurangan dosis atau meruncing dari
venlafaxine di berbagai dosis juga termasuk kebingungan,
paresthesia, berkeringat, vertigo dan muntah. Oleh karena itu
disarankan bahwa ketika menghentikan Efexor XR setelah terapi>
1 minggu, dosis harus dikurangi secara bertahap selama
setidaknya 1 minggu dan pasien dipantau untuk meminimalkan
risiko gejala penghentian.
Dosis lonjong dianjurkan bila penghentian terapi venlafaxine.
Meruncing selama setidaknya periode 2 minggu dianjurkan jika
venlafaxine telah digunakan selama> 6 minggu. Periode yang
dibutuhkan untuk penghentian mungkin tergantung pada dosis,
durasi terapi dan masing-masing pasien.
8. Kontra indikasi
Hipersensitivitas terhadap venlafaxine atau komponen lain
dari Effexor XR. penggunaan seiring venlafaxine dan setiap
inhibitor monoamine oxidase (MAOIs).
Venlafaxine tidak harus dimulai setidaknya 14 hari setelah
penghentian pengobatan dengan MAOI; interval yang lebih pendek

dapat dibenarkan dalam kasus MAOI reversibel. Venlafaxine harus

dihentikan selama setidaknya 7 hari sebelum memulai pengobatan
dengan MAOI.
9. Efek Samping
rekuensi efek samping yang diamati: Umum: 1%; jarang:
0.1% dan <1%; langka: 0.01% dan <0,1%; sangat jarang:
<0,01%.
Tubuh: Umum: Asthenia / kelelahan. Jarang: reaksi
Fotosensitifitas. Sangat Langka: Anafilaksis.
Kardiovaskular: Umum: Hipertensi, vasodilatasi (kebanyakan
hot flashes / flushes). Jarang: Hipotensi, postural hipotensi, sinkop,
takikardia. Sangat Langka: perpanjangan QT, fibrilasi ventrikel,
takikardia ventrikel (termasuk torsade de pointes).
Pencernaan: Umum: Penurunan nafsu makan, sembelit,
mual, muntah. Jarang: Bruxism, diare. Sangat Langka: Pankreatitis.
Hematologi / limfatik: Uncommon: ecchymosis, perdarahan
membran mukosa. Langka: berkepanjangan waktu perdarahan,
trombositopenia. Sangat Langka: diskrasia darah (termasuk
agranulositosis, anemia aplastik, neutropenia dan pansitopenia).
Metabolik / nutrisi: Umum: Peningkatan kolesterol serum
(terutama dengan administrasi lama dan mungkin dengan dosis
yang lebih tinggi), penurunan berat badan. Jarang: tes abnormal
fungsi hati, hiponatremia, kenaikan berat badan. Langka: Hepatitis,
SIADH sekresi. Sangat Langka: Peningkatan prolaktin.
Muskuloskeletal: Sangat Langka: Rhabdomyolysis.
Saraf: Umum: mimpi abnormal, penurunan libido, pusing,
mulut kering, peningkatan tonus otot, insomnia, gugup,
paresthesia, sedasi, tremor. Jarang: Apatis, halusinasi, mioklonus,
agitasi. Langka: akatisia, kejang, reaksi manik, neuroleptik sindrom
ganas (NMS), sindrom serotonergik. Sangat Langka: Delirium,
reaksi ekstrapiramidal (termasuk dystonia dan tardive), tardive
dyskinesia.
Pernapasan: Umum: Menguap. Sangat Langka: paru
eosinofilia.
Kulit: Umum: Berkeringat (termasuk berkeringat di malam hari).
Jarang: Ruam, alopecia. Sangat Langka: Eritema multiforme,
Stevens-Johnson syndrome, pruritus, urtikaria.
Senses khusus: Umum: Abnormalitas akomodasi, midriasis,
gangguan visual. Jarang: Perubahan sensasi rasa, tinnitus. Sangat
Langka: Angle-penutupan glaukoma.
Urogenital: Umum: Abnormal ejakulasi / orgasme (laki-laki),
anorgasmia, disfungsi ereksi, gangguan buang air kecil
(kebanyakan keraguan). Jarang: Abnormal orgasme (betina),
retensi
urin,
proteinuria.
Gejala-gejala berikut telah dilaporkan dalam hubungan dengan

tiba-tiba dihentikan, dosis-pengurangan atau lonjong pengobatan:

hypomania, kecemasan, agitasi, kegelisahan, kebingungan,
insomnia atau gangguan tidur lainnya, kelelahan, mengantuk,
paresthesia, pusing, kejang, vertigo, sakit kepala, tinnitus,
berkeringat, mulut kering, anoreksia, diare, mual dan muntah.
Mayoritas reaksi penghentian ringan dan sembuh tanpa
pengobatan.
Pediatric Pasien: Secara umum, profil merugikan reaksi venlafaxine
(dalam uji klinis terkontrol plasebo) pada anak-anak dan remaja
(usia 6-17) adalah mirip dengan yang terlihat untuk orang dewasa.
Seperti orang dewasa, nafsu makan menurun, penurunan berat
badan; peningkatan tekanan darah dan kolesterol serum.
Dalam uji klinis pediatrik, ada peningkatan laporan
permusuhan dan, terutama di gangguan depresi mayor, efek
samping terkait bunuh diri misalnya, ide bunuh diri dan menyakiti
diri.
Selain itu, efek samping berikut yang diamati pada pasien
anak: perut nyeri, agitasi, dispepsia, ecchymosis, epistaksis dan
mialgia.
Penyalahgunaan dan Ketergantungan: Clinical studi tidak
menunjukkan bukti perilaku mencari obat, pengembangan toleransi
atau dosis eskalasi dari waktu ke waktu.
Studi in vitro menunjukkan bahwa venlafaxine memiliki
hampir tidak ada ketertarikan untuk opiat, benzodiazepin,
phencyclidine (PCP) atau-N metil-D-aspartat asam (NMDA) reseptor.
Venlafaxine tidak ditemukan memiliki aktivitas CNS-stimulan yang
signifikan pada hewan pengerat. Dalam studi diskriminasi obat
primata, venlafaxine tidak menunjukkan stimulan atau depresan
kewajiban melanggar signifikan.
10.
Interaksi Obat
Penghambat monoamine oxidase (MAOIs): reaksi yang
merugikan berat telah dilaporkan pada pasien yang baru saja
dihentikan dari MAOI dan dimulai pada venlafaxine, atau baru saja
menjalani terapi venlafaxine dihentikan sebelum inisiasi dari MAOI
(lihat Kontraindikasi). Reaksi ini termasuk tremor, mioklonus,
diaphoresis, mual, muntah, flushing, pusing, hipertermia dengan
fitur menyerupai neuroleptik ganas sindrom, kejang dan kematian.
Obat SSP-Active: Berdasarkan mekanisme yang dikenal aksi
venlafaxine dan potensi untuk sindrom serotonin, hati-hati
disarankan ketika venlafaxine adalah co-dikelola dengan obat lain
yang dapat mempengaruhi sistem neurotransmitter serotonergik
[misalnya, triptans, serotonin selektif re-uptake inhibitor (SSRI),
lithium].

Indinavir: Sebuah studi farmakokinetik dengan indinavir

telah menunjukkan penurunan 28% dalam AUC dan penurunan
36% di Cmax untuk indinavir. Indinavir tidak mempengaruhi
farmakokinetik venlafaxine dan ODV. Signifikansi klinis interaksi ini
tidak diketahui.
Warfarin: Potensiasi efek antikoagulan dapat terjadi pada
pasien yang memakai warfarin berikut penambahan venlafaxine.
Etanol: Venlafaxine telah terbukti tidak meningkatkan
penurunan kemampuan mental dan motorik yang disebabkan oleh
etanol. Namun, seperti semua obat SSP-aktif, pasien harus
dianjurkan untuk menghindari konsumsi alkohol saat mengambil
venlafaxine.
Haloperidol: Sebuah studi farmakokinetik dengan haloperidol
telah menunjukkan untuk haloperidol 42% penurunan total izin
lisan, peningkatan 70% dalam AUC dan peningkatan 88% dalam
Cmax tapi tidak ada perubahan dalam paruh. Ini harus
diperhitungkan pada pasien yang diobati dengan haloperidol dan
venlafaxine bersamaan.
Cimetidine: Pada kondisi mapan, cimetidine telah terbukti
dapat menghambat metabolisme lintas pertama dari venlafaxine;
Namun, cimetidine tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika
ODV. Aktivitas farmakologi keseluruhan venlafaxine ditambah ODV
diperkirakan akan meningkat hanya sedikit pada kebanyakan
pasien. Pada pasien usia lanjut dan dengan disfungsi hati, interaksi
ini akan lebih terasa.
Imipramine: Venlafaxine tidak mempengaruhi farmakokinetik
imipramine dan 2-OH-imipramine. Namun, desipramine AUC, Cmax
dan Cmin meningkat sekitar 35% dengan adanya venlafaxine.
Terjadi peningkatan dari AUC 2-OH-desipramine oleh 2.5 hingga 4.5
kali lipat. Imipramine tidak mempengaruhi farmakokinetik
venlafaxine dan ODV. Ini harus diperhitungkan pada pasien yang
diobati dengan imipramine dan venlafaxine bersamaan.
Ketokonazol:
Sebuah
studi
farmakokinetik
dengan
ketoconazole di luas (EM) dan metabolisme miskin (PM) dari
CYP2D6 mengakibatkan konsentrasi plasma yang lebih tinggi dari
kedua venlafaxine dan ODV di sebagian besar mata pelajaran
setelah
pemberian
ketoconazole.
Metoprolol: administrasi secara serentak dari venlafaxine (50 mg
setiap 8 jam selama 5 hari) dan metoprolol (100 mg setiap 24 jam
selama 5 hari) untuk relawan yang sehat dalam studi interaksi
farmakokinetik untuk kedua obat mengakibatkan peningkatan
konsentrasi plasma metoprolol sekitar 30-40% tanpa mengubah
konsentrasi plasma dari metabolit aktif, -hydroxymetoprolol.
Relevansi klinis dari temuan ini tidak diketahui. Metoprolol tidak

mengubah profil farmakokinetik venlafaxine atau metabolit aktif,

ODV.
Risperidone: Venlafaxine meningkatkan AUC risperidone oleh
32% tetapi tidak secara signifikan mengubah profil farmakokinetik
dari total bagian aktif (risperidone ditambah 9-hydroxyrisperidone).
Signifikansi klinis interaksi ini tidak diketahui.
Diazepam: Diazepam tidak muncul untuk mempengaruhi
farmakokinetik baik venlafaxine atau ODV. Venlafaxine tidak
memiliki efek pada farmakokinetik dan farmakodinamik dari
diazepam dan metabolit aktifnya, desmethyldiazepam.
Lithium: The farmakokinetik mapan venlafaxine dan ODV
tidak terpengaruh ketika lithium adalah co-dikelola. Venlafaxine
juga tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika lithium.
Drugs Highly Bound to Plasma Proteins: Venlafaxine tidak
sangat terikat dengan protein plasma (27% terikat); Oleh karena
itu, pemberian venlafaxine untuk pasien mengambil obat lain yang
sangat terikat protein tidak diharapkan untuk menyebabkan
peningkatan konsentrasi bebas dari narkoba lainnya.
Obat Dimetabolisme oleh sitokrom P-450 isoenzim: Studi
menunjukkan bahwa venlafaxine adalah inhibitor relatif lemah dari
CYP2D6. Venlafaxine tidak menghambat CYP3A4, CYP1A2 dan
CYP2C9 in vitro. Hal ini dikonfirmasi oleh penelitian in vivo dengan
obat
berikut:
Alprazolam
(CYP3A4),
kafein
(CYP1A2),
carbamazepine (CYP3A4), diazepam (CYP3A4 dan CYP2C9) dan
tolbutamid (CYP2C9).
11.
Kategori Keamanan Kehamilan
Kategori C: Studi pada binatang percobaan telah
memperlihatkan adanya efek samping pada janin (teratogenik atau
embroisidal atau lainnya) dan tidak ada studi terkontrol pada
wanita, atau studi pada wanita dan binatang percobaan tidak dapat
dilakukan. Obat hanya boleh diberikan jika besarnya manfaat yang
diharapkan melebihi besarnya risiko terhadap janin.
12.
Perhatian Khusus
Pasien yang diobati dengan venlafaxine harus diperhatikan
dengan seksama untuk klinis memburuk dan bunuh diri, terutama
ketika memulai terapi atau selama perubahan dosis atau regimen
dosis. Risiko usaha bunuh diri harus diperhatikan terutama pada
pasien depresi dan kuantitas terkecil Effexor XR harus disediakan
pada awalnya untuk mengurangi risiko overdosis
Dalam uji klinis dengan venlafaxine, kejang dilaporkan di
0,2% dari semua pasien venlafaxine diobati. Semua pasien pulih.
Tidak ada kejang terjadi pada pasien Effexor XR-diobati selama uji
klinis. Namun, seperti dengan semua antidepresan, Efexor XR
harus diperkenalkan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat

kejang dan harus dihentikan pada setiap pasien yang

mengembangkan kejang.
Selama uji klinis, ruam dikembangkan di 3% dari pasien yang
diobati dengan venlafaxine. Pasien harus dianjurkan untuk
memberitahu dokter mereka jika mereka mengembangkan ruam,
urtikaria atau terkait fenomena alergi.
Studi klinis telah menunjukkan tidak ada bukti perilaku
mencari obat, pengembangan toleransi, atau peningkatan dosis
dari waktu ke waktu di antara pasien yang memakai venlafaxine.
Namun, dokter harus mengevaluasi pasien untuk riwayat
penyalahgunaan obat, dan ikuti pasien tersebut erat, mengamati
mereka tanda-tanda penyalahgunaan atau penyalahgunaan Efexor
XR.
Kelonggaran dari venlafaxine dan metabolit aktif yang
menurun dan paruh meningkat pada pasien dengan moderat untuk
gangguan ginjal berat atau sirosis hati. Oleh karena itu, Efexor XR
harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini. Dosis harian
yang lebih rendah mungkin diperlukan pada pasien tersebut dan
pengobatan dapat diberikan dengan tablet Efexor seperti yang
ditunjukkan di bawah Dosis & Administrasi.
Venlafaxine belum dievaluasi pada pasien dengan sejarah
infark miokard atau penyakit jantung yang tidak stabil. Oleh karena
itu, harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini. Klinis
temuan elektrokardiogram yang signifikan diamati pada 1% dari
pasien venlafaxine diobati dibandingkan dengan 0,2% dari pasien
yang diobati dengan plasebo. Klinis perubahan signifikan dalam PR,
interval QRS atau QTc jarang diamati pada pasien yang diobati
dengan venlafaxine selama uji klinis. Denyut jantung rata-rata
meningkat sekitar 4 kali / menit selama pengobatan dengan
venlafaxine.
Peningkatan tekanan darah telah dilaporkan pada pasien
yang diobati dengan dosis tinggi venlafaxine. pemantauan tekanan
darah dianjurkan pada pasien yang menerima dosis harian> 200
mg. dosis meningkat terkait tekanan darah telah dilaporkan pada
beberapa pasien yang diobati dengan venlafaxine. Kasus tekanan
darah tinggi yang membutuhkan perawatan segera telah
dilaporkan dalam pengalaman pasca-pemasaran. Pengukuran
tekanan darah direkomendasikan untuk pasien yang menerima
venlafaxine. Sudah ada sebelumnya hipertensi harus dikontrol
sebelum pengobatan dengan venlafaxine.
Peningkatan denyut jantung dapat terjadi, terutama dengan
dosis yang lebih tinggi. Perhatian harus dilakukan pada pasien yang
kondisi yang mendasarinya mungkin dikompromikan oleh
peningkatan
denyut
jantung.

Kejang dapat terjadi dengan terapi venlafaxine. Seperti dengan

semua antidepresan, venlafaxine harus diperkenalkan dengan hatihati pada pasien dengan riwayat kejang.
Midriasis dapat terjadi dalam hubungan dengan venlafaxine.
Disarankan bahwa pasien dengan tekanan intraokular mengangkat
atau pasien pada risiko glaukoma sudut sempit akut (sudut
tertutup glaukoma) diawasi secara ketat.
Mania / hypomania dapat terjadi pada sebagian kecil pasien
dengan gangguan mood yang telah menerima antidepresan,
termasuk venlafaxine. Seperti dengan antidepresan lainnya,
venlafaxine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
riwayat
atau
keluarga
riwayat
gangguan
bipolar.
Agresi dapat terjadi pada sebagian kecil pasien yang telah
menerima antidepresan, termasuk pengobatan venlafaxine,
pengurangan dosis atau penghentian. Seperti dengan antidepresan
lainnya, venlafaxine harus digunakan dengan hati-hati pada pasien
dengan
riwayat
agresi.
Kasus hiponatremia dan / atau sindrom tidak pantas hormon
antidiuretik (SIADH) sekresi dapat terjadi dengan venlafaxine,
biasanya volume-habis atau dehidrasi pasien, termasuk pasien
lansia
dan
pasien
mengambil
diuretik.
Obat
yang
menghambat
penyerapan
serotonin
dapat
menyebabkan kelainan agregasi platelet.
Risiko kulit dan perdarahan selaput lendir dapat ditingkatkan
pada pasien yang memakai venlafaxine. Seperti inhibitor serotonin
re-uptake lainnya, venlafaxine harus digunakan dengan hati-hati
pada pasien cenderung untuk perdarahan.
Keamanan dan kemanjuran terapi venlafaxine dalam
kombinasi dengan agen penurunan berat badan, termasuk
phentermine, belum ditetapkan. Co-administrasi venlafaxine HCl
dan agen penurunan berat badan tidak dianjurkan. Venlafaxine HCl
tidak diindikasikan untuk menurunkan berat badan sendiri atau
dalam
kombinasi
dengan
produk
lain.
Klinis meningkat relevan kolesterol serum tercatat pada 5,3%
pasien venlafaxine diobati dan 0% dari pasien yang diobati dengan
plasebo selama 3 bulan dalam uji klinis terkontrol plasebo.
Pengukuran kadar kolesterol serum harus dipertimbangkan selama
pengobatan
jangka
panjang.
efek penghentian terkenal terjadi dengan antidepresan, dan karena
itu dianjurkan bahwa dosis baik perumusan venlafaxine meruncing
secara bertahap dan pasien dipantau.
Efek
pada
Kemampuan
untuk
mengemudi
atau
mengoperasikan
mesin:
Venlafaxine
tidak
mempengaruhi
psikomotor, kinerja perilaku kognitif atau kompleks pada

sukarelawan sehat. Namun, obat psikoaktif dapat mengganggu

penilaian, berpikir atau keterampilan motorik. Oleh karena itu,
pasien harus berhati-hati tentang kemampuan mereka untuk
mengemudi atau mengoperasikan mesin berbahaya.
Gunakan pada kehamilan dan menyusui: Keamanan
venlafaxine dalam kehamilan manusia belum ditetapkan.
Venlafaxine harus diberikan kepada wanita hamil hanya jika
manfaat yang diharapkan lebih besar daripada risiko yang
mungkin. Jika venlafaxine digunakan sampai atau sesaat sebelum
kelahiran, efek penghentian pada bayi baru lahir harus
dipertimbangkan. Neonatus terkena venlafaxine di akhir trimester
ke-3 telah mengembangkan komplikasi yang membutuhkan
bantuan pernapasan atau rawat inap berkepanjangan.
Venlafaxine dan ODV diekskresikan dalam air susu manusia;
Oleh karena itu, penggunaan Efexor XR pada wanita menyusui
tidak dapat direkomendasikan.

Sumber:
Djawa ,Yohanes B.E.P. 2012. Serotonin Norepinefrin Reuptake Inhibitor.
Makassar: Ilmu Kedokteran Jiwa Fakultas Kedokteran Universitas
Hasanuddin
MIMS.
2016.
Drug
Information
:
Cybalta.
(https://www.mims.com, diakses 06 Maret 2016)

Indonesia

MIMS.
2016.
Drug
Information
:
Efexor.
(https://www.mims.com, diakses 06 Maret 2016)

Indonesia

Saputro
MA,
Kartasura,
Sukoharjo.2016.
Cybalta.
http://www.farmasi-id.com, diakses 06 Maret 2016)

Indonesia

Saputro MA, Kartasura, Sukoharjo.2016. Venlafaxine.

http://www.farmasi-id.com, diakses 06 Maret 2016)

Indonesia

(http://omedicine.info, diakses 06 Maret 2016)