CHOLINERGIQUES- ANTICHOLINERGIQUES

Dr Monique VINCENS
Pharmacologie Endocrinienne
UFR Denis Diderot (site Lariboisire-St Louis)

CHOLINERGIQUES- ANTICHOLINERGIQUES
1/ DEFINITION DE ACETYLCHOLINE (Ach)
2/ METABOLISME DE Ach
-Biosynthse
- Libration
- Dgradation

3/ RECEPTEURS DE ACETYLCHOLINE
- Nicotiniques
- Muscariniques

4/ EFFETS PHARMACOLOGIQUES DE Ach

- Via Rc Nicotiniques
- Via Rc Muscariniques

5/ AGONISTES
6/ ANTAGONISTES

CHOLINERGIQUES- ANTICHOLINERGIQUES
1/ DEFINITION DE ACETYLCHOLINE
1re substance dont le rle de neurotransmetteur a pu
tre mis en vidence
1921: Loewi dcouvre que la stimulation du nerf vague,
provoque la libration dune substance chimique quil
identifie en 1926, comme lActylcholine (Ach).

CHOLINERGIQUES- ANTICHOLINERGIQUES
2/ METABOLISME DE Ach
2.1. Biosynthese:
ActylCoA+Choline_______=Actylcholine (Ach) + CoA
Choline actyltransfrase(ChAT) (synthse dans les corps
cellulaires
puis transporte par le flux axonal jusque terminaisons
nerveuses)

ActylCoA produit dans la mitochondrie partir du pyruvate

(cycle de Krebs)
Choline, source soit

- exogne (alimentation)
- endogne par hydrolyse des phospholipides
ou par hydrolyse de Ach libre dans fente synaptique

CHOLINERGIQUES- ANTICHOLINERGIQUES
2/ METABOLISME DE Ach
2.2. LIBERATION DE Ach
dans la fente synaptique, par exocytose partir des vsicules

Ach synthtise est stocke dans vsicules

formes dans les corps cell/qui migrent
vides___terminaisons

ChAT= Choline actyl transfrase

AchE= acetylcholineestrase

Vsicules:-pool de rserve
-pool contenant Ach rcemment
synthtise( libre en 1er lors dune
stimulation)
Libration est inhibe par diffrentes molcules (1)

CHOLINERGIQUES- ANTICHOLINERGIQUES
2/ METABOLISME DE Ach
2.3.DEGRADATION DE Ach

Ach libre dans fente synaptique soit:

-se lie aux Rc mb pr ou post synaptiques
- est hydrolyse par actylcholinestrase (AchE) en
Choline et actate (recapte par la terminaison par un
mcanisme actif)
Recapture inhibe par Hmicholinium

En inhibant lAchE, on peut augmenter la dure de vie de Ach

dans fente synaptique +++
Application thrapeutique dans lAlzheimer

CHOLINERGIQUES- ANTICHOLINERGIQUES
3/ RECEPTEURS DE ACETYLCHOLINE

Rc NICOTINIQUES

Rc MUSCARINIQUES

Agoniste : Nicotine
Antagoniste: Hexamethonium
Rc coupls canaux ioniques
4 types de sous units
transmembranaires formant le
canal ionique ( pentamre; 2 )

Muscarine
Atropine
Rc coupls aux protines G
(7 domaines transmembranaires)

Fixation de 2 molcules dAch sur la sous

unit changement de conformation
du pentamre, et ouverture du canal
ionique
entre de Na+ et Ca++ dans la cellule
dpolarisation membranaire

Rc Nicotiniques: musculaires
neuronaux

M1 M5

Rc NICOTINIQUE

Rc Muscariniques

4/ EFFETS PHARMACOLOGIQUES DE Ach

4.1. Via les Rc Nicotiniques

4.2. Via les Rc Muscariniques

4/ EFFETS PHARMACOLOGIQUES DE Ach

4.1. Via les Rc Nicotiniques
4.1.1. Ganglions du SNA:
libration dAch au niveau de la terminaison de fibre prganglionaire du
systme sympathique et parasympathique

4.1.2. Jonction neuromusculaire:

la stimulation dun nerf moteur
libration dAch dans fente synaptique de la jonction neuromusculaire

Contraction musculaire

JONCTION NEUROMUSCULAIRE
Stimulation du nerf entraine un potentiel daction (PA) vhicul dans
laxone du nerf moteur jusqu terminaison nerveuse:
Cela induit une dpolarisation et un influx de Ca++, il y a libration dAch
par exocytose
Ach se lie aux Rc mb de plaque motrice
La liaison Ach-Rc entraine un flux dion Na+ dans la cellule, ce qui entraine
une dpolarisation, qui si elle est suffisante provoque un PA et une
contraction musculaire.
Ach libre dans membrane synaptique est hydrolyse par lactylcholine
estrase (AchE)
Les antiAchE peuvent tre utiliss dans la myasthnie

4/ EFFETS PHARMACOLOGIQUES DE Ach

4.2. Via les Rc Muscariniques:
4.2.1. Effets priphriques:
1. Cur, Rc M2: BRADYCARDIE (par hyperpolarisation de louverture
des canaux K+)

2. Vaisseaux: VASODILATATION (par augmentation de NO par lendothlium vasculaire)

3. Muscles lisses Rc M3: CONTRACTION - intestins
- utrus,
- bronches,

dd
de
4. Secrtions, Rc M3: augmentatione
e
- digestives:dd
salive
- bronchiques:
ee risque dencombrement
d
- cutanes: sueurs
- lacrymalese
5. il, Rc M3: - MYOSIS
- diminution de pression intraoculaire

4/ EFFETS PHARMACOLOGIQUES DE Ach

4.2. Via les Rc Muscariniques:
4.2.2. Effets centraux:
MEMOIRE +++:
Facilite lapprentissage
Intrt dans maladie d Alzheimer +++

4/ EFFETS PHARMACOLOGIQUES DE Ach

Rc NICOTINIQUES
a/ priphrique:

Rc MUSCARINIQUES
a/ priphrique:
- VD

- gg du SNA
-

- cur B- bronches, BC
- intestins+
- vessie +
- secrtions+
- myosis

Jonction neuromusculaire:
contraction

b/ central:
b/ central:
?
+++ Mmoire (M1)

5/ AGONISTES CHOLINERGIQUES
5.1.AGONISTES DIRECTS (agissent directement sur les Rc de Ach):
- Pilocarpine: Rc Muscarinique (collyre), glaucome
- Nicotine: Rc Nicotinique ( patch, Nicorette*, Nicopatch*, sevrage tabagique)

5.2.AGONISTES INDIRECTS (augmentent le taux endogne dAch):

soit: - en augmentant la synthse d Ach
- en augmentant la libration d Ach par les fibres cholinergiques
- en diminuant la dgradation d Ach+++;
anticholinestrasiques +++ (bloque la cholinestrase)
--inhibiteurs rversibles:
--inhibiteurs irrversibles: (non utiliss en thrapeutique)

5/ AGONISTES CHOLINERGIQUES
5.2.AGONISTES INDIRECTS (augmentent le taux endogne
dAch):
5.2.1. - en augmentant la synthse d Ach:
administration du prcurseur la choline, peu efficace.
5.2.2. en augmentant la libration d Ach par les fibres cholinergiques

-Cisapride, Prpulsid*,
gastro duodnal
du nourrisson
tt du refluxreflux
gastrooesophagien
du nourrisson
- augmente la libration dAch partir des terminaisons nerveuses dans plexus
( ne passe pas la barrire hmatoencphalique)
myentrique:
- augmentation de motricit
latropinegastro-intestinale
soppose aux effets du cisapride en bloquant les Rc muscariniques
- augmentation de pression du sphincter infrieur de lsophage
Ne passe pas la BHE, donc pas daction centrale
Latropine soppose aux effets du cisapride en inhibant les Rc muscariniques

5/ AGONISTES CHOLINERGIQUES
5.2.AGONISTES INDIRECTS (augmentent le taux endogne
dAch):
5.2.3.en diminuant la dgradation d Ach+++;
ANTICHOLINESTERASIQUES +++
--inhibiteurs rversibles:
priphriques: -Esridine, Gnsrine*( tr dyspeptiques,atonie intestinale)
- Nostigmine: Prostigmine*(tt - atonie post op de vessie et
intestin
myasthnie
-dcurarisant postop)
Pyridostigmine, Mestinon*: myasthnie
centrales:+++
maladie dAlzheimer+++
Tacrine, Cognex*
Donpzil, Aricept*, passent la BHE
effets indsirables: de type muscarinique et
toxique pour le foie
--inhibiteurs irrversibles:
se lient de faon covalente AchE,
pas utiliss en thrapeutiques
utiliss comme gaz de guerre ou comme insecticide

6/ ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES
6.1. ANTAGONISTES MUSCARINIQUES:

- Atropine

- Atropinique

6.2. ANTAGONISTES NICOTINIQUES:

- Ganglioplgiques
- inhibiteurs des Rc Nicotiniques de jonction neuromusculaire
curarisants

6/ ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES

6.1. ANTAGONISTES MUSCARINIQUES: (parasympatholytiques)

6.1.1. ATROPINE (inhibiteur comptitif)+++

a/ Effets pharmacologiques
sur SNA
sur SNC
b/ Utilisation thrapeutique

c/ Effets indsirables

6/ ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES
6.1. ANTAGONISTES MUSCARINIQUES:
6.1.1. ATROPINE (inhibiteur comptitif)+++
a/ Effets pharmacologiques
sur SNA:
- cur: acclration du rythme cardiaque
- il: mydriase
augmentation de tension intraocculaire
paralysie de laccomodation
- muscle lisse: action antispasmodique; VB, bronche, voie urinaire.
- secrtions: diminution; digestives,bronchiques, cutanes, lacrymales

sur SNC: peu deffets aux doses thrapeutiques

b/ Utilisation thrapeutique
voie gnrale: Atropine lavoisier*:
- tt des syndrome douloureux composante spasmodique
- anesthsiologie: prvention du bronchospasme, laryngospasme, ractions rflexes
-tt de certaines intoxications: digitaliques, anticholinestrasiques

voie locale: collyre Atropine Faure*

puissant mydriatique

6/ ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES
6.1. ANTAGONISTES MUSCARINIQUES:
6.1.1. ATROPINE (inhibiteur comptitif)+++
c/ Effets indsirables:
comme tous les anticholinergiques:

schersse de bouche
constipation
schersse de peau
tachycardie
rtention durine ++
augmentation de tension intraocculaire ++

Contre indication+++ : le Glaucome

6/ ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES
6.1. ANTAGONISTES MUSCARINIQUES:
6.1.2. ATROPINIQUES:
a/ antinauseux: Scopolamine, Scopoderm* (patch)
- effets priphriques identiques atropine
- effets centraux; sdatif
tranquillisant
favorise le sommeil

b/ mydriatique: Tropicamide, Mydriaticum*( collyre)

c/ bronchodilatateur: Ipratropium, Atrovent* (arosol):
d/ antispasmodique: Timonium, Viscralgine*
e/ antiparkinsonien: Bipridne, Akineton*; Tropatpine, Lepticur*
Trihexyphnidyle, Artane*

6/ ANTAGONISTES CHOLINERGIQUES
6.2. ANTAGONISTES NICOTINIQUES:
6.2.1- Ganglioplgiques:
-ne sont plus utiliss en thrapeutique, car manquent de spcificit
- ils inhibent la fois l influence du sympathique et du parasympathique sur les
organes innervs par le SNA
- la substance de rfrence tait le penthonium

6.2.2-Jonction neuromusculaires= curarisants

a/ comptitif: type d-tubocurarine
Vcuronium, Norcuron*
Pancuronium, Pavulon*
adjuvants de anesthsie gnrale: facilite intubation trachale
assure relaxation musculaire

c/ dpolarisants: Suxamthonium, Celocurine*,

adjuvants de anesthsie gnrale: sa caractristique est sa brivet, de l hydrolyse par les
cholinestrases sriques
facilite intubation trachale, grce un relchement musculaire de brve dure

5/ AGONISTES ET ANTAGONISTES
CHOLINERGIQUES
5.1. AGONISTES:
- 5.1.1. directs
- 5.1.2. indirects

- 5.2. ANTAGONISTES:
- -5.2.1. nicotiniques
- - 5.2.2. muscariniques