Gangguan Depresi Mayor

R.H. Belmaker, M.D., dan Galila Agam, Ph.D.

Depresi berhubungan dengan emosi normal dari kesedihan dan kehilangan,

tapi tidak mengirimkan ketika penyebab eksternal emosi ini menghilang, dan tidak
sebanding dengan penyebabnya. Bagian berat klasik dari depresi sering tidak
memiliki penyebab pemicu eksternal. Hal ini sulit untuk menarik perbedaan yang
jelas antara depresi dengan dan atau tanpa kejadian pencetus psikososial. 1 Diagnosis
gangguan depresi mayor membutuhkan perubahan suasana hati yang berbeda,
ditandai dengan kesedihan atau lekas marah dan disertai dengan setidaknya beberapa
perubahan psikologikal, seperti gangguan tidur, nafsu makan, atau keinginan seksual,
konstipasi, hilangnya kemampuan untuk mengalami kesenangan dalam pekerjaan
atau dengan teman, menangis, pikiran bunuh diri, dan lambat dalam berbicaradan
bertindak. Perubahan ini harus bertahan minimal 2 minggu dan sangat mengganggu
pekerjaan dan hubungan keluarga. Berdasarkan definisi yang luas, kejadian depresi
seumur hidup di Amerika Serikat lebih dari 12% pada pria dan 20% pada wanita. 2
Beberapa telah menganjurkan definisi yang jauh lebih sempit dari depresi berat, yang
mereka sebut melankoli atau depresi vital.3
Sebagian kecil pasien dengan depresi mayor memiliki atau akan memiliki
episode manik yang terdiri dari hiperaktivitas, euforia, dan peningkatan mencari
kesenangan. Meskipun beberapa mekanisme pathogenesis dalam kasus ini tumpang
tindih dalam kasus gangguan depresi mayor, riwayat mania didefinisikan penyakit
yang berbeda disebut gangguan bipolar.4
Depresi adalah gangguan heterogen dengan kursus sangat bervariasi, respon
yang tidak konsisten terhadap pengobatan, dan tidak ada mekanisme yang ditetapkan.
Ulasan ini menyajikan pendekatan utama untuk memahami mekanisme biologis
depresi mayor.

GENETIK
Studi membandingkan tingkat konkordansi untuk depresi mayor antara
kembar monozigot dan dizigotik heritabilitas sekitar 37%,5 yang jauh lebih rendah
daripada heritabilitas gangguan bipolar atau skizofrenia. Beberapa aspek kepribadian
normal, seperti menghindari bahaya, kecemasan, dan pesimis, juga bagian dari
heritabilitas.Kendler, dkk.7 menunjukkan bahwa meskipun depresi karena sebagian
diwariskan ciri-ciri kepribadian depresi rawan, juga merupakan hasil dari faktor
diwariskan yang independen terhadap kepribadian. Onset awal, berat, dan depresi
berulang mungkin memiliki heritabilitas yang lebih tinggi daripada bentuk-bentuk
lain dari depresi.8 Jelaslah dari penelitian terhadap keluarga yang depresi berat tidak
disebabkan oleh gen tunggal tetapi merupakan penyakit dengan fitur genetik yang
kompleks. Studi silsilah dengan beberapa kasus depresi berat telah mengidentifikasi
daerah kromosom dengan hubungan dengan gangguan tersebut, dan beberapa lokus
ini telah direplikasi di lebih dari satu studi, meskipun tidak ada daerah kromosom
tunggal telah direplikasi dalam setiap studi keluarga hubungan genetik dalam depresi.
Holmans et al.9 menemukan bukti keterkaitan berulang, depresi awal-awal dengan
kromosom 15q25 - Q26, namun risiko yang timbul populasi kecil.
Tidak ada faktor risiko molekul tertentu telah diidentifikasi andal. Salah satu
varian umum polimorfik dari serotonin-transporter-terkait daerah polimorfik (5HTTLPR), yang mempengaruhi promotor dari gen serotonin transporter-,
menyebabkan mengurangi penyerapan neurotransmitter serotonin ke dalam sel
presynaptic di brain.10 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa polimorfisme
ini menganugerahkan kecenderungan untuk depresi,11 tetapi juga menganugerahkan
kecenderungan untuk kepribadian cemas dan pesimis.10 Pencitraan otak menunjukkan
perbedaan fungsional di daerah emosi yang berhubungan dengan otak antara
pembawa polimorfisme umum yang berbeda dari 5- HTTLPR, 12 meskipun hubungan
langsung dengan depresi tidak jelas . Dalam, studi prospektif epidemiologi, Caspi et
al.13 menemukan bahwa 5-HTTLPR diprediksi depresi hanya dalam hubungan dengan
stres kehidupan didefinisikan. Beberapa faktor lingkungan bisa memberikan

kecenderungan untuk depresi dengan mempengaruhi genom epigenetically-misalnya,

meningkatkan perawatan ibu pada hewan pengerat menyebabkan perubahan
epigenetik di wilayah promotor dari glukokortikoid reseptor gene.14
HIPOTESIS DEFISIENSI MONOAMINE
Sistem noradrenergik dan serotonergik berasal jauh di dalam otak dan kipas di
atas hampir seluruh otak, menunjukkan sebuah sistem yang mampu modulasi banyak
bidang perasaan, berpikir, dan berperilaku. Antidepresan awal memblokirr reuptake
norepinefrin dan serotonin oleh neuron presynaptic. Efek langsung dari tindakan
farmakologis ini adalah untuk meningkatkan ketersediaan norepinefrin dan serotonin
di sinaps dan meningkatkan rangsangan dari neuron postsynaptic.Inhibitor dari enzim
monoamine oxidase juga ditemukan memiliki sifat antidepresan. Enzim ini
catabolizes norepinefrin dan serotonin di neuron presynaptic masing-masing, dan
penghambatan

tersebut

dapat

diharapkan

dapat

meningkatkan

ketersediaan

neurotransmitter. Penemuan ini menyebabkan teori utama depresi dikenal sebagai

hipotesis defisiensi monoamina. Sejumlah penelitian norepinefrin dan serotonin
metabolit dalam plasma, urin, dan cairan serebrospinal, serta studi postmortem pada
otak pasien dengan depresi, belum mengidentifikasi kekurangan diakui andal.
Namun, formulir yang baru ditemukan dari triptofan hidroksilase enzim, ditunjuk
TPH-2, adalah khusus untuk brain15 dan bisa menjelaskan mengapa studi postmortem
sebelumnya aktivitas enzim keseluruhan tidak menunjukkan perbedaan dalam
kegiatan hidroksilase triptofan antara pasien dengan depresi dan controls. 16 Sebuah
studi tomografi emisi positron-terbaru menggunakan ligan untuk monoamine oxidase
otak menunjukkan peningkatan 30% dari enzim dalam subkelompok pasien dengan
depression.17 Sebuah studi mengukur perbedaan metabolit monoamine antara vena
jugularis interna dan arteri brakialis menunjukkan produksi yang lebih rendah oleh
otak metabolit norepinefrin pada pasien dengan depresi dibandingkan controls.18 The
monoamina-kekurangan hipotesis terus merangsang penelitian setiap kali jendela
teknis baru ke otak dibuka.

Serotonin dan norepinefrin bisa habis eksperimental pada manusia dengan

lisan treatments.19 Sebuah minuman yang mengandung semua asam amino, kecuali
triptofan merangsang hati untuk mensintesis protein dan cepat menghabiskannya
plasma ( dan karena itu otak ) triptofan. Tryptophan adalah tingkat-membatasi untuk
sintesis serotonin di otak. Deplesi triptofan seperti mulut tidak menyebabkan depresi
pada subyek sehat, tetapi akan menyebabkan kekambuhan depresi pada pasien yang
telah berhasildiobati dengan serotonin reuptake - inhibitor.19 Demikian pula, - metil
paratyrosine menghambat tyrosine hydroxylase, tingkat - membatasi langkah dalam
sintesis katekolamin. Pengobatan dengan - metil paratyrosine tidak menyebabkan
depresi pada subyek normal tetapi akan menimbulkan kekambuhan pada pasien yang
telah berhasil diobati dengan norepinefrin - reuptake inhibitor.19 Temuan ini
menunjukkan bahwa norepinefrin dan serotonin memiliki peran penting dalam
mekanisme ini perlakuan depresi tetapi neurokimia tambahan faktor yang diperlukan
untuk menyebabkan depresi .
Karena pengukuran langsung neurotransmisi monoamin tidak menghasilkan
temuan definitif dalam kaitannya dengan depresi, efek hilir neurotransmisi monoamin
dieksplorasi (Gambar 1 ). Serotonin - 1B reseptor terletak presynaptically dan
mengatur pelepasan serotonin dengan menghambat umpan balik . Studi autopsi
menunjukkan bahwa tingkat p11 , protein yang meningkatkan efisiensi serotonin - 1B
reseptor sinyal, berkurang pada otak pasien dengan depression.20 The serotonin - 1A
reseptor terletak baik presynaptically dan postsynaptically untuk mengatur fungsi
serotonin ( Gambar 1) . Reseptor dapat dievaluasi pada pasien dengan depresi dengan
menyuntikkan agonis tertentu dan mengukur respon neuroendokrin tertentu, seperti
elevasi prolaktin level.21 Hasil menunjukkan bahwa sensitivitas reseptor ini berkurang
pada pasien dengan depresi.21 2 - noradrenergik reseptor, yang biasanya presynaptic,
memodulasi pelepasan norepinefrin dengan menghambat umpan balik (Gambar 1 ) .
Sensitivitas reseptor tingginya telah dijelaskan pada pasien dengan depresi , 22 yang
konsisten dengan mengurangi pelepasan norepinefrin .

Bisa dibayangkan bahwa sistem kedua utusan untuk serotonergik dan

noradrenergik neurotransmisi kerusakan dalam depresi, dan untuk alasan ini
phosphatidylinositol dan siklik AMP sistem kedua utusan telah dievaluasi secara
ekstensif. Mengurangi Tingkat inositol telah ditemukan dalam studi postmortem pada
otak orang yang telah meninggal karena bunuh diri23 dan resonansi magnetik studi
spektroskopi dari korteks frontal pada pasien dengan depression.24 Tanggapan AMP
siklik tumpul terhadap rangsangan ditemukan dalam studi postmortem dari otak
pasien dengan depresi. 25Ini penurunan fungsi kedua utusan dapat mengganggu fungsi
neurotransmitter bahkan tanpa perubahan tingkat monoamine atau angka reseptor.
Data ini secara tidak langsung mendukung elaborasi asli monoamina - kekurangan
hipotesis depresi (Gambar1).
G protein yang memediasi sinyal antara reseptor dan sistem kedua utusan juga
telah diteliti pada pasien dengan depresi, baik dalam studi postmortem dari brain 26
dan dalam studi tentang perifer darah cells. 27 Meskipun sistem ini jelas
mempengaruhi, tidak ada gambar yang konsisten telah muncul karena ada berbagai
bentuk protein G yang berbeda-beda di berbagai wilayah yang otak. The siklik AMP
protein respon elemen-binding (CREB) merupakan faktor transkripsi dipengaruhi
oleh AMP siklik dalam sel. Dalam model hewan depresi, tikus dengan overekspresi
CREB dalam dentate gyrus berperilaku mirip dengan tikus diobati dengan
antidepresan, tetapi efek berlawanan ditemukan ketika CREB itu diekspresikan dalam
inti accumbens.26,28 Dengan demikian, peran CREB dalam depresi khusus untuk
wilayah otak. Kebanyakan tapi tidak semua studi menunjukkan bahwa pengobatan
jangka panjang dengan antidepresan merangsang CREB fungsi, mungkin tergantung
pada jenis obat dan dosage.28 Tingkat CREB dan phospho-CREB berkurang dalam
studi postmortem kortel pasien yang memiliki besar gangguan depresi dan tidak
mengambil antidepresan, sepertidibandingkan dengan controls. 26,28 Banyak studi
tentang sistem kedua messenger dan faktor transkripsi dalam depresi diilhami oleh
keyakinan bahwa diperlukan beberapa minggu sebelum pengobatan antidepresan
memiliki efek, akibatnya, studi dirancang untuk mendeteksi perubahan biokimia

tergantung waktu dalam sel. Baru meta-analisis menunjukkan bahwa efek

antidepresan mulai cepat, bagaimanapun,29 sehingga mendukung hipotesis klasik
defisiensi monoamine.
Sebuah titik kuat dari teori monoamine telah kekuatan prediksinya. Hampir
setiap senyawa yang telah disintesis untuk tujuan norepinefrin menghambat reuptake
serotonin atau telah terbukti menjadi antidepresan secara klinis efektif. Sebuah model
perilaku depresi telah dikembangkan di mana tikus ditempatkan dalam silinder gelas
diisi dengan air, dinding tipis tidak menawarkan kesempatan untuk melarikan diri.
Hewan perjuangan untuk sementara dan kemudian mengapung pasif ( tes berenang
secara paksa ). Suntikan sebelum tunggal meningkat antidepresan waktu berjuang,
hasil dalam model ini memiliki validitas prediktif yang sangat baik untuk
antidepresan baru. Model hewan lain telah dikembangkan oleh pembiakan selektif
tikus untuk depresi seperti perilaku , dan ini tikus genetik rentan juga memiliki respon
terhadap antidepressants.30 Masih model lain yang dapat dipelajari depresi biokimia
diinduksi

dengan

penggunaan

stres

ringan

jangka

panjang

atau

belajar

ketidakberdayaan. Namun, tidak ada hewan model depresi menangkap perubahan

periodik perilaku masuk dan keluar dari depresi yang terlihat pada pasien dengan
depresi.
Teknik molekuler seperti KO gen sebagian mendukung teori monoamine
depresi. Serotonin reuptake-transporter-KO mouse terlalu cemas dan ditandai dengan
peningkatan imobilitas dalam berenang secara paksa test.31 Efek ini mirip dengan
varian-aktivitas rendah polimorfik dari reseptor serotonin pada personality 10
manusia, tetapi adalah kebalikan dari yang diharapkan efek anti depresan serotonin
reuptake inhibitor-. Namun, inkonsistensi ini dapat dijelaskan oleh perbedaan antara
kelainan monoamine kronis selama otak development31 dan hipotesis monoamina akut
deplesi pada orang dewasa dengan depresi. Tabel 1 menunjukkan efek pada tikus
mengetuk keluar gen yang berhubungan dengan neurotransmiter monoamin.
Efek stimulan pada suasana hatis ecara tidak langsung mendukung hipotesis
monoamina-kekurangan depresi dan menunjukkan bahwa suasana hati dapat diubah

dengan cepat. Kokain dan amfetamin adalah releasers kuat monoamina ke dalam
sinaps serta inhibitor reuptake. Efek suasana hati yang mengangkat mereka langsung,
tetapi pada pasien dengan depresi berat mereka sering dilaporkan menyebabkan
agitasi daripada relief depresi. Temuan ini dapat mencerminkan kemampuan stimulan
ini untuk menguras presynapse dari monoamina dan dengan demikian menyebabkan
"kecelakaan" dalam depresi. Penelitian terbaru mendukung teori bahwa respon akut
dosis tunggal amfetamin memprediksi respon jangka panjang pasien untuk
monoamine reuptake inhibitors.46
Peran defisiensi dopamin dalam depresi disarankan oleh frekuensi depresi
pada

pasien

dengan

penyakit

Parkinson

dan

efek

dari

reserpin,

yang

menghabiskannya serotonin, norepinefrin, dan dopamin, menyebabkan keadaan

hipoaktif dalam hewan. Antidepresan bupropion agen menghambat reuptake
dopamin. Beberapa agonis dopamin reseptor langsung, seperti pramipexole, telah
dilaporkan berkhasiat dalam pengobatan depresi, meskipun mereka dikembangkan
untuk Parkinson disease.47
Kewajiban utama dari hipotesis defisiensi monoamina adalah derivasi dari
mekanisme antidepresan yang tersedia saat ini. Sekitar duapertiga pasien memiliki
respon klinis untuk agen ini, sedangkan sepertiga memiliki respon terhadap placebo. 48
Mungkin mekanisme depresi tidak berhubungan dengan monoamina dalam dua dari
tiga kasus.
STRES, AKSIS HIPOTALAMUS HIPOFISE ADRENAL, DAN FAKTOR
PERTUMBUHAN
Stress49 dirasakan oleh korteks otak dan dikirimkan ke hipotalamus, di mana
corticotropin-releasing hormone (CRH) dilepaskan ke reseptor hipofisis. Stimulus ini
menghasilkan sekresi kortikotropin ke dalam plasma, stimulasi reseptor corticotropin
di korteksadrenal, dan pelepasan kortisol dalam darah. Reseptor kortisol hipotalamus
merespons dengan menurunkan produksi CRH untuk mempertahankan homeostasis
(Gambar2).

Ada bukti bahwa kortisol dan faktor yang berada di pusat melepaskan CRH,
terlibat dalam depression.50,51 Pasien dengan depresi mungkin mengalami peningkatan
kadar kortisol dalam plasma,38 tingkat CRH meningkat pada cairan serebrospinal,50
dan peningkatan kadar CRHRNA dan protein dalam otak limbik regions. 50 dalam
studi menggunakan deksametason untuk mengevaluasi sensitivitas hipotalamus sinyal
umpan balik untuk penutupan CRH rilis, respon kortisol-penekanan yang normal
tidak ada dalam sekitar setengah dari yang paling mengalami depresi berat patients.52
Antidepressant-induced clinical remisi disertai dengan pembalikan dari beberapa
abnormalities.52
Dewasa dengan riwayat kekerasan fisik atau seksual sebagai anak-anak telah
meningkatkan tingkat CRH di serebrospinal fluid.53 tikus dewasa yang terpisah dari
ibu mereka atau disalahgunakan sebagai anjing menunjukkan peningkatan imobilitas
dalam tes berenang secara paksa, yang dibalik dengan antidepresan treatment. 54 tikus
dengan khusus kawasan KO dari reseptor glukokortikoid pada usia dewasa
mengalami peningkatan aktivitas dari sumbu hipotalamus-hipofisis - adrenal dan
meningkatkan imobilitas dalam tes berenang secara paksa, yang keduanya terbalik
dengan

tingkat

antidepressants.55

peningkatan

monoamina

dalam

sinaps

mempengaruhi axis56 hipotalamus-hipofisis - adrenal dan membalikkan beberapa efek

jangka panjang stress.56 Ada kemungkinan bahwa antidepresan meringankan depresi
dengan mengurangi stres sekunder yang disebabkan oleh suasana hati yang
menyakitkan putus asa daripada dengan langsung mengangkat mood. Mekanisme
antistress bisa menjelaskan kegunaan umum antidepresan untuk berbagai kondisi
kejiwaan, termasuk gangguan panik, gangguan stres pasca-trauma, bulimia, sindrom
pramenstruasi, dan gangguan obsesif-kompulsif . Antagonis reseptor CRH menunjukkan aktivitas antidepresan pada model binatang,

57

tetapi hasil uji klinis

yang besar telah mengecewakan. Sebuah senyawa yang menghambat reseptor

glukokortikoid telah dilaporkan manjur dalam depresi, tapi hanya yang paling parah
dan psikotik type.58

Sebuah tes tunggal untuk tingkat kortisol dalam darah tidak berkontribusi
pada diagnosis depresi, karena kadar kortisol sangat bervariasi dalam rhythm38
sirkadian dan karena tumpang tindih antara nilai pada pasien dan orang-orang di
kontrol cukup besar. Mild stres akibat di laboratorium, seperti stres yang terkait
dengan perhitungan aritmatika mental atau berbicara di depan umum simulasi,
menghasilkan perubahan besar dalam tingkat kortisol plasma daripada kebanyakan
melaporkan perbedaan antara nilai pada pasien dengan depresi dan mereka yang
controls.38 Ada kemungkinan bahwa kronis peningkatan ringan kortisol, terutama
pada malam hari, ketika tingkat kortisol pada subjek normal sangat rendah, memiliki
peran patogenik dalam depresi. Hal ini juga mungkin bahwa kortisol peningkatan
perifer hanyalah cerminan dari gangguan sentral dalam CRH sinyal, yang memediasi
efek stres lingkungan pada mood.59 Sebuah kewajiban utama dari teori aksis
hipotalamus-hipofisis-adrenal depresi adalah kesulitan mendefinisikan hubungan
stres depresi.Beberapa pasien memiliki seumur hidup episode depresi tunggal,
sedangkan proporsi yang lebih besar memiliki program berulang atau bahkan kronis.
Berbagai jenis stres akut, trauma anak usia dini, atau masalah psikososial jangka
panjang mungkin terlibat dan dapat menyebabkan respon yang berbeda dari sistem
stres. Stres mungkin penyebab dalam beberapa kasus dan sekunder untuk perasaan
depresi pada orang lain.
Stres berat pada hewan pengerat tidak selalu model umum stres masa kanakkanak. Asosiasi pelecehan dimasa kanak-kanak dengan gangguan psikopatologis,
termasuk depresi, di masa dewasa bisa disebabkan faktor umum menghubungkan
pelaku pelecehan dan keluarga korban, termasuk tidak hanya gen bersama tetapi juga
lingkungan bersama kemiskinan, gizi buruk, dan perawatan kehamilan yang buruk.
Depresi tidak jarang pada orang tanpa faktor risiko psikososial. Kebanyakan pasien
dirawat karena depresi tidak memiliki bukti disfungsi hipotalamus-hipofisis-adrenal,
seperti kebanyakan pasien tersebut tidak memiliki bukti langsung defisiensi
monoamine otak.

Ajaran klasik adalah bahwa neuron tidak membagi dalam otak mamalia
dewasa, namun penelitian telah menunjukkan neurogenesis yang terjadi di beberapa
daerah otak, terutama hippocampus. Neurogenesis lebih menonjol pada hewan
pengerat dari pada primata,

60

dan beberapa telah mempertanyakan apakah terjadi

pada manusia cortex.61 Peningkatan kadar glukokortikoid dapat mengurangi

neurogenesis, dan ini telah diusulkan sebagai mekanisme untuk ukuran penurunan
hippocampus pada magnetgambar resonansi otak pada banyak pasien dengan
depression.62 Dalam studi postmortem pasien dengan depresi, hilangnya sel di korteks
prefrontal subgenual, atrofi di korteks prefrontal dorsolateral dan korteks
orbitofrontal, dan peningkatan jumlah sel di hipotalamus dan dorsal raphe nucleus
telah reported.63 efek menyerupai perubahan atrofi di otak pada pasien dengan
disease64 Cushing dan pada hewan pengerat yang diobati dengan glucocorticoids.65
Namun, peningkatan kortisol dalam depresi jauh lebih rendah daripada pada penyakit
Cushing.
Menahan diri dalam wadah kecil menginduksi stres pada hewan pengerat,
neurogenesis menekan, dan efek ini dimentahkan oleh antidepresan treatment. 66
Antidepresan

juga

meningkatkan

neurogenesis

di

nonmanusia

primates. 67

Santarellietal.68 radiasi hippocampus pada tikus dan neurogenesis dihapuskan. Mereka

menemukan bahwa radiasi juga menghapuskan kemampuan hewan untuk merespon
perilaku terhadap pengobatan antidepresan dalam tes berenang secara paksa, tetapi
fenomena ini tidak terjadi pada setiap strain tikus studied. 69 Henn dan Vollmayr
diringkas penelitian lain memberikan bukti bahwa penurunan neurogenesis adalah
akibat dari stres dan kecemasan, namun mungkin tidak perilaku relevant.70 relevansi
model hewan neurogenesis untuk studi klinis depresi telah dipertanyakan oleh analogi
dengan studi strategi pelindung saraf pada stroke, yang banyak temuan pada hewan
model belum direplikasi distudies.71 manusia
Yang diturunkan dari otak faktor neurotropik ( BDNF ), peptida neurotropik,
sangat penting untuk pertumbuhan aksonal, kelangsungan hidup neuron, dan
plastisitas sinaptik, 72 dan tingkat yang dipengaruhi oleh stress73 dan cortisol.74 Sebuah

10

studi postmortem pasien dengan depresi yang melakukan bunuh diri menunjukkan
bahwa BDNF berkurang dalam hippocampus.75 obat antidepresan dan terapi
electroconvulsive up-mengatur BDNF dan lainnya neurotropik dan pertumbuhan
factors75,76; infus bilateral tunggal BDNF ke dentate gyrus memiliki antidepresan
seperti effects.77 Satu studi menunjukkan bahwa hippocampus lebih kecil dari normal
pada pasien dengan depresi yang membawa met166 BDNF allele.78 Dalam hewan
model depresi, metilasi histon epigenetik dimediasi down-regulasi transkrip BDNF
dan pengobatan antidepresan terbalik effect.79 ini studi ini menunjukkan bahwa
BDNF adalah link antara stres, neurogenesis, dan atrofi hipokampus dalam depresi.
Namun, hubungan genetik dari BDNF val166met polimorfisme dengan depresi belum
direplikasi dalam kebanyakan studi,74 dan BDNF mungkin terkait tidak hanya untuk
depresi tetapi untuk gangguan kejiwaan ganda. 74 tikus BDNF- KO memiliki perilaku
yang tidak terkait dengan tingkat BDNF depression. 45 Mengurangi dalam darah
perifer pasien dengan depresi tampaknya berasal hampir seluruhnya dari trombosit
darah,80 dan banyak artefak karenanya harus dipertimbangkan dalam menafsirkan
temuan ini . Peradangan di otak dan beberapa neurotoksin meningkatkan kadar
BDNF otak , menunjukkan bahwa tindakan BDNF tidak seragam therapeutic. 81
Castrn82 telah mengusulkan bahwa pengobatan antidepresan dapat meningkatkan
sinaptik tumbuh dan memungkinkan otak untuk menggunakan input dari lingkungan
lebih efektifuntuk pulih dari depresi. Hipotesis ini menyoroti peran yang kognisi
dapat bermain di depresi dan menunjukkan bahwa mekanisme biokimia mungkin
spesifik .
Kuat epidemiologi data titik ke hubungan antara penyakit depresi dan
peningkatan morbiditas kardiovaskular dan mortality.83 Pada banyak pasien,
gangguan kardiovaskular mendahului depresi, dan orang lain , depresi mendahului
gangguan kardiovaskular. Kedua n - 3 asam lemak deficiency84 dan peningkatan
plasma homosistein levels85 telah terlibat dalam penyakit jantung dan depresi. Kadar
kortisol meningkat pada depresi dapat meningkatkan risiko penyakit arteri koroner,
karena kortisol meningkat visceral fat.64,86 pengobatan antidepresan meningkatkan

11

tingkat kelangsungan hidup di antara pasien yang mengalami depresi setelahkoroner

occlusion.86 sinyal endotel - sel memainkan peran penting dalam neurogenesis otak, 87
dan sel-sel ini mensekresikan BDNF, dengan demikian, depresi dan penyakit jantung
bisa menjadi contoh gangguan endotel. Tanda-tanda proses inflamasi telah dijelaskan
dalam depression88 besar dan dalam penyakit kardiovaskular. Beberapa data
menunjukkan bahwa olahraga memiliki efek protektif atau terapeutik dalam depresi. 89
hewan percobaan mendukung kemungkinan ini.90
MEKANISME KEMUNGKINAN LAINNYA
Tabel 2 merangkum mekanisme patofisiologi kemungkinan depresi selain
yang didasarkan pada hipotesis monoamina-kekurangan atau peran stres, kortisol, dan
neurogenesis. Banyak dari mekanisme yang diusulkan lain juga telah terlibat dalam
gangguan kejiwaan dan neurologis selain depresi. Karena komponen otak yang sangat
saling berhubungan, tidak sulit untuk menemukan kemungkinan kerangka integratif
antara dua atau lebih dari berbagai teori. Pengujian teori dengan cara yang dapat
menolak hipotesis nol telah lebih sulit. Penelitian didepresi kadang-kadang menjadi
berurutan meniru ide-ide dominan dalam bidang terkait, seperti neurogenesis,
neurotransmisi glutamat, dan reseptor nikotinat, bukannya maju pada jalan sendiri.
RINGKASAN
Ini akan menarik untuk mencoba untuk mengkategorikan depresi dalam hal
bentuk monoamina-deplesi yang mungkin terkait dengan gen yang mengkode enzim
yang terlibat dalam neurotransmisi dan cortisol related bentuk yang ditandai dengan
lebih kursus jangka panjang, atrofi hippocampal, dan riwayat psikososial stres.
Namun, data klinis tidak jatuh ke dalam kategori rapi seperti itu, karena antidepresan
berbasis monoamina yang paling efektif pada pasien dengan depresi berat ketika
tingkat kortisol tetap tinggi setelah pemberian deksametason.
Gangguan depresi mayor cenderung memiliki beberapa penyebab. Pasien
berusia setengah baya atau lansia yang mengalami depresi mungkin memiliki
gangguan yang berkaitan dengan penyakit jantung dan berasal dari endotel

12

dysfunction.128 Pasien di akhir usia belasan atau awal 20-an yang mengalami depresi
berat mungkin memiliki faktor risiko genetik penting dan risiko tinggi episode
manik.8 Pada pasien dengan kepribadian cemas dan depresi, depresi mungkin karena
faktor kepribadian ditentukan secara genetik atau pengalaman masa kecil yang
merugikan.129
Menghindari penutupan dini pada salahsatu teori ilmiah tentang mekanisme
depresi terbaik akan melayani pencarian baru, pengobatan yang lebih efektif. Sangat
mungkin bahwa patogenesis depresi akut berbeda dari yang berulang atau kronis
depresi, yang ditandai oleh penurunan jangka panjang pada fungsi dan kognisi.
Suasana hati bisa diangkat (oleh stimulan,46 oleh stimulasi otak,

123

atau ketamine94)

atau depresi (oleh depletion19 monoamin pada pasien pulih) untuk jangka pendek,
namun perbaikan jangka panjang mungkin memerlukan pengurangan fungsi
glukokortikoid normal yang disebabkan oleh stres atau meningkat faktor-faktor
neurotropik otak.

13