Virología y Microbiología.

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Modulacin de la respuesta inmune por virus

Antonio Alcami Pertejo
Bases moleculares de la patogenia y del potencial anti-cncer de los Parvovirus
Jos M. Almendral del Ro
Ecologa molecular de ambientes extremos
Ricardo Amils Pibernat
Divisin celular bacteriana y resistencia a antibiticos
Juan Alfonso Ayala Serrano
Biotecnologa y gentica de bacterias termfilas extremas
Jos Berenguer Carlos
Virus de la peste porcina africana: modelos virales de evasin y proteccin
ngel L. Lpez Carrascosa
Morfognesis bacteriana
Miguel ngel de Pedro Montalbn
Variabilidad gentica de Virus RNA
Esteban Domingo Solans
Bioingeniera de enzimas de levaduras para generar compuestos bioactivos
Mara Fernndez Lobato
Ingeniera de Virus y Nanobiotecnologa
Mauricio Garca Mateu
Efectos de elementos extracromosmicos sobre el comportamiento de su husped
Bacillus y mecanismos de transferencia gnica horizontal en Bacillus.
Wilfried J.J. Meijer
Retrotranscriptasa del virus de la inmunodeficiencia humana y terapia antirretroviral
Lus Menndez Arias
Virus de la peste porcina Africana
Maria Luisa Salas Falgueras
Desarrollo de nuevas estrategias para el control y prevencin de
enfermedades virales: el virus de la fiebre aftosa como modelo
Francisco Sobrino
Estructura del mRNA y control traduccional en sistemas biolgicos
Ivn Ventoso
Virologa y Microbiologa
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Resumen de Investigacin
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Estamos investigando mecanismos de evasin inmune utilizados por virus DNA de gran
tamao, poxvirus y herpesvirus. En concreto, estamos caracterizando protenas virales
que se secretan de la clula infectada, interaccionan con citoquinas y quimioquinas,
y controlan su actividad inmunomoduladora. Trabajamos en dos sistemas virales: (1)
Herpesvirus como el virus herpes simplex, un patgeno humano de relevancia clnica; y
(2) Poxvirus como el virus vaccinia, la vacuna de la viruela. Estos receptores virales de
citoquinas tiene propiedades inesperadas, aumentando la actividad de quimioquinas o
unindose a la superficie celular para retenerse en los tejidos infectados, y nos dan informacin sobre la funcin de las citoquinas La contribucin de los receptores virales de
citoquinas a la patolognesis y modulacin inmune se est estudiando en ratones infectados con el virus ectromelia, un patgeno natural del ratn que causa una enfermedad
parecida a la viruela y conocida como mousepox.
Los virus ofrecen una oportunidad nica para desarrollar sus estrategias de evasin inmune, optimizadas durante millones de aos de evolucin, como nuevas aproximaciones
teraputicas. En colaboracin con compaas biotecnolgicas, estamos desarrollando
protenas inmunomoduladoras virales como potenciales medicamentos para tratar alergias y enfermedades autoinmunes humanas.
Estamos secuenciando el genoma completo de virus DNA de gran tamao para identificar nuevos genes virales implicados en patognesis y modulacin inmune, incluyendo
aislados naturales del virus ectromelia y nuevos iridovirus que infectan peces y anfibios. Los virus son las entidades biolgicas ms abundantes y diversas en la Tierra.
Mediante aproximaciones metagenmicas, estamos caracterizando comunidades virales
complejas utilizando metodologas de secuenciacin de nueva generacin (454-Roche,
Illumina). Describimos por primera vez la comunidad de virus en un lago de la Antrtida
y estamos extendiendo estos estudios a otros lagos en la Pennsula Antrtica y en el
rtico. Estamos realizando estudios metagenmicos para identificar virus asociados con
patologas humanas, como la esclerosis mltiple.
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Figura 1. Protenas
de unin a quimioquinas codificadas
por virus.
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Figura 2. Micrografa electrnica de una clula infectada con

el virus ectromelia mostrando un
cuerpo de inclusin que contiene
partculas virales maduras.
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Jefe de Lnea:
Antonio Alcami Pertejo
Personal Cientfico:
Alberto Lpez Bueno
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Postdoctorales:
Abel Viejo Borbolla
Daniel Rubio Muoz
Soledad Blanco Chapinal
Imma Montanuy Sellart
Juan Alonso Lobo
Leyre Mestre
Daniel Aguirre de Carcer
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Estudiantes:
Pilar Lanuza
Laura Daz
Cientficos visitantes:
Elena Abad (Universidad
Politcnica de Barcelona)
Becarios Predoctorales:
Sergio Martn Pontejo
Nadia Martnez Martn
Carla Mavin
Haleh Heidarieh
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Tcnicos de Investigacin:
Roco Martn Hernndez
Carolina Snchez Fernndez
Mara del Carmen Fernndez
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Alcami, A. and Moss, B. (2011) Smallpox Vaccines. In: Khan, A. S. and Smith, G. L. (eds) Scientific Review
of Variola Virus Research 1999-2010. World Health Organization, Geneva, Switzerland, pp. 1-15.
Alejo, A., Pontejo, S. M., and Alcami, A. (2011) Poxviral TNFRs: properties and role in viral pathogenesis.
Adv. Exp. Med. Biol. 691, 203-210.
Montanuy, I., Alejo, A., and Alcami, A. (2011) Glycosaminoglycans mediate retention of the poxvirus type
I interferon binding protein at the cell surface to locally block interferon antiviral responses. FASEB J. 25,
1960-1971.
Xu, R., Rubio, D., Roscoe, F., Krouse, T. E., Truckenmiller, M. E., Norbury, C. C., Hudson, P. N., Damon, I.
K., Alcami A., and Sigal, L. J. (2012) Antibody inhibition of a viral type I interferon decoy receptor cures a
viral disease by restoring interferon signaling in the liver. PLoS Pathogens 8(1):e1002475.
Viejo-Borbolla, A., Martinez-Martin, N., Nel, H. J., Rueda, P., Martin, R., Blanco, S., ArenzanaSeisdedos, F., Thelen, M., Fallon, P. G., and Alcami, A. (2012) Enhancement of chemokine function as an
immunomodulatory strategy employed by human herpesviruses. PLoS Pathogens 8(2): e1002497.
Mavian, C., Lopez-Bueno, A., Balseiro, A., Casais, R., Alcami, A., and Alejo, A. (2012) The genome sequence
of the emerging common midwife toad virus identifies an evolutionary intermediate within ranaviruses J.
Virol. 86, 3617- 3625.
Mavian, C., Lopez-Bueno, A., Fernandez Somalo, M. P., Alcami, A. ,and Alejo, A. (2012) Complete genome
sequence of the European sheatfish virus. J. Virol. 86, 6365-6366.
Alcami, A. (2012) La comunidad de virus en la Antrtida. Revista Eidon No. 38
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Miembro del Editorial Board de Virology

Miembro de Editorial Board de Journal of Virology
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Consejero del World Health Organization Advisory Committee on Variola Virus Research
Organizador, junto con R. Blasco y E. Villar, del XIX International Poxvirus, Asfarvirus and
Iridovirus Conference. Salamanca, Junio 2012
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Grupo integrante de la Red Espaola de Esclerosis Mltiple (www.reem.es)
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Martn-Pontejo, S. y Alcami, A. Unin a glicosaminoglicanos de protenas con dominio
SECRET codificadas por poxvirus. Nmero de prioridad: P201230540. Pas: Espaa.
Fechas de prioridad: 11 abril 2012. Propietario: CSIC.
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Cabrera, J. R., Viejo-Borbolla, A., Martnez-Martn, N., Wandosell, F. y Alcami, A.. Protena viral recombinante SgG2 y/o complejos binarios SgG2-FNs para su uso en crecimiento y/o regeneracin axonal. Nmero de p rioridad: P201231654. Pas: Espaa. Fecha de
prioridad: 26 octubre 2012. Propietario: CSIC.
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Sergio Martn Pontejo (2012). Caractersticas moleculares y funcionales de los receptores solubles del TNF con capacidad anti-quimioquinas de poxvirus. Universidad Autnoma de Madrid. Directores: Begoa Ruiz Argello y Antonio Alcam.
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Marcos Palomo (2012). Caracterizacin de inhibidores solubles de interfern codificados por poxvirus. Universidad Autnoma de Madrid. Director: Antonio Alcam.
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Nadia Martnez Martn (2012). Herpes simplex virus glycoprotein G enhances chemotaxis and axonal growth through modification of plasma membrane microdomains and
receptor trafficking. Universidad Autnoma de Madrid. Directores: Abel Viejo Borbolla y
Antonio Alcam.
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Bases moleculares de la patogenia y del potencial anti-cncer viral de los parvovirus

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La investigacin del laboratorio est focalizada en dos temas parcialmente solapantes:

(A) dinmica evolutiva en enfermedades causadas por parvovirus, y (B) interacciones virus-husped implicadas en el oncotropismo de estos virus. Ambas estrategias estn destinadas finalmente al desarrollo de herramientas biolgicas anti-cncer seguras. Nuestro
modelo viral es el parvovirus diminuto del ratn (MVM) en infecciones de ratones normales e inmunodeficientes. Los principales temas que estamos abordando actualmente
son: (I) Patognesis y Evolucin: las poblaciones de MVM asociadas con el desarrollo de
una enfermedad hemopoytica severa en ratn se caracterizan por una elevada heterogeneidad gentica localizada en el determinante de tropismo de la cpsida. Un objetivo
de nuestra investigacin es entender el papel de este dominio en la patognesis viral. (II)
Anlisis estructura-funcin de la cpsida: estamos estudiando las seales de protenas
que regulan el trfico intracelular y el ensamblaje del virin, en relacin con el diseo racional de dominios que incrementen el oncotropismo viral. (III) Propiedades anti-cncer:
se est realizando un anlisis amplio de las interacciones de MVM con glioblastomas
humanos para intentar identificar dianas teraputicas potenciales de cncer involucradas
en la regulacin del ciclo vital de MVM.
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Figura 1. Funciones de los dominios N-terminal
de las protenas de la cpsida de MVM en la
entrada a la clula. Arriba: la exposicin dinmica y corte extracelular del dominio n-terminal
de VP2 (2Nt) es irrelevante para la infeccin.
Abajo: al pH endosomal los 2Nt restantes son
expulsados aumentando el dimetro funcional
del canal en el eje de orden 5. Esto facilita la
exposicin al exterior de la cpsida del VP1-Nt
y permite al virus escapar del endosoma.
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Figura 2. Visin global del ciclo vital del

Parvovirus MVM en clulas de glioma.
Entrada: el corte de VP2 y las actividades
fosfolipasa y NLS de la VP1 son necesarias para entregar el genoma a travs del
CPN. Ensamblaje de la cpsida: La fosforilacin y ensamblaje en trmeros de las
VP conduce a su translocacin al interior
del ncleo. Maduracin y salida: el ADN
viral se amplifica en la fase S y se empaqueta en cpsidas vacas. Los viriones
llenos de ADN salen activamente del ncleo. Se destacan los factores celulares y
dominios de protenas virales principales
involucrados en las interacciones.
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Bases moleculares de la patogenia y del potencial anti-cncer viral

Jefe de Lnea:
Jos M. Almendral del Ro
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Personal Cientfico:
Antonio Talavera Dez
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Investigador Posdoctoral:
Jon Gil-Ranedo
Virginia Sandons
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Estudiante de posgrado:
Carlos Domnguez
Ignacio Gallardo
Leyre Garcia-Salmones
Fernando de Miguel
Olga Moreno
Estudiantes:
Jorge Snchez
Aroa Tato
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Tcnicos de investigacin:
lex greda
Josefa Gonzlez-Nicols
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Rommelaere, J., Almendral, J.M., Cornelis, J., and Nuesbch, J. (2011) Parvovirus. In: The Springer
Index of Viruses (ed. A. Tidona & G. Darai), pp 713-722. Springer (Heidelberg, Germany).
Tijssen, P., Agbandje-McKenna, M., Almendral, J.M., Bergoin, M., Flegel, T.W., Hedman, H.,
Kleinschmidt, J., Li, Y., Pintel, D.J., and Tattersall, P. (2011) Family Parvoviridae. In: ICTV Report 2011
(ed by A. M.Q. King, M.J. Adams, E. B. Carstens, E. J. Lefkowitz), pp 405-425, Elsevier (Oxford, UK).
Gil-Ranedo, J., Mendiburu-Elicabe, M., Garcia-Villanueva, M., Medina, D., Del Alamo, M., and
Izquierdo, M. (2011). An Off-Target Nucleostemin RNAi Inhibits Growth in Human GlioblastomaDerived Cancer Stem Cells. PLoS One 6, e28753.
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Otras Actividades
Gil-Ranedo, J., Mendiburu, M., Izquierdo, M., and Almendral, J.M. (2012). Glioma-Parvovirus
interactions: molecular insights and therapeutic potential. In: Glioma (ed. by F. Farassati) pp. 143161, InTech-Open Access Publisher (Rijeka, Croatia).
Banan, M., Bayat, H., Azarkeivan, A., Mohammadparast, S., Kamali, K., Farashi, S., Bayat, N., Khani,
M., Neishabury, M., and Najmabadi, H. (2012) The XmnI and BCL11A single nucleotide polymorphisms
may help predict hydroxyurea response in iranian -thalassemia patients. Hemoglobin 36, 371-380.
Snchez-Martnez, C., Grueso, E., Carroll, M., Rommelaere, J., and Almendral, J. M.. (2012). Essential
role of the unordered VP2 n-terminal domain of the parvovirus MVM capsid in nuclear assembly and
endosomal enlargement of the virion fivefold channel for cell entry. Virology 432, 45-56.
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Miembro del Editorial Board of Oncolytic Virotherapy.

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Miembro del grupo de expertos de la familia Parvoviridae del International Committee of

Taxonomy of Viruses (ICTV)
Asesor cientfico y guionista del documental Dengue dentro de la Videoteca Internacional de Medicina Humanitaria
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Ecologa Molecular de Ambientes Extremos

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Ecologa Molecular de Ambientes Extremos: Esta rea de investigacin persigue los siguientes objetivos:
Acidfilos: ecologa microbiana convencional, ecologa molecular, biologa molecular y
biotecnologa (biolixiviacin, secuestro especfico de metales y fitorremediacin) de ambientes cidos extremos (la cuenca del Ro Tinto, actividades mineras de la Faja Pirtica
Ibrica, ro Agrio (Argentina) y la Antrtida).
- Caracterizacin geomicrobiolgica de ambientes extremos como modelos de habitabilidad: la cuenca del Tinto (anlogo de Marte), depsitos de sulfuros metlicos de la
Antrtida (anlogo de Marte), la laguna hipersalina de Tirez (anlogo de Europa) en colaboracin con la profesora I. Marn (UAM), el salar de Uyuni (anlogo de Europa) en colaboracin con la profesora I. Marn, y zonas de permafrost de Alaska (anlogos de Marte).
- Geomicrobiologa del subsuelo de la Faja Pirtica Ibrica (IPB): caracterizacin del bioreactor subterrneo en la IPB responsable de las condiciones extremas del Ro Tinto.
Este trabajo se est desarrollando en colaboracin con el Centro de Astrobiologa (Proyecto ERC IPBSL).
- La lnea de ecologa microbiana de ambientes anaerobios, dirigida por el profesor J.L.
Sanz (UAM), se est desarrollando en los laboratorios que el Departamento de Biologa
Molecular tienen en el edificio de Biologa. Este trabajo est centrado en la caracterizacin de las actividades anaerobias en los distintos modelos de estudio del grupo de
investigacin (cuenca del Tinto, subsuelo de la IPB).
Micologa. Esta rea de investigacin est dirigida por el Dr. Aldo Gonzlez y tiene los
siguientes objetivos:
- Gentica molecular y microbiologa de Basidiomicetos (Pleurotus ostreatus como sistema modelo de estudio).
- Uso de hongos filamentosos como fuente de metabolitos secundarios, enzimas lignolticas y para secuestro especfico de metales.
- Control y eliminacin de hongos de aire de interior.
- Transcriptmica y protemica para el estudio del secretoma.
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Figura 1. Obtencin de
muestras del subsuelo
en condiciones anaerobias.
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Figura 2. CARDFISH en una

muestra de -284m
de profundidad.
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Jefe de lnea:
Ricardo Amils Pibernat
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Personal cientfico:
Aldo Gonzlez Becerra
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Posdoctorales:
Moustafa Malki
Monika Oggerin de Orube
Enoma Omoreggie (Marie Curie)
Cristina Moraru (Marie Curie)
Becarios predoctorales:
Patxi San Martn Uriz
Enrique Marn Palma
Carlotta Vizioli
Irene Snchez Andrea
Kary Giannina Haro Prez
Alberto Gonzlez Fairen (NASA-Ames, USA)
Eric Zettler (MBL, Woods Hole, USA)
Ainhoa Arana Cuenca (UPP, Mxico)
Alejandro Tellez Jurado (UPP, Mxico)
Oswaldo Guzmn Lpez (UAMI, Mxico)
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Tcnicos:
Nuria Rodrguez Gonzlez
Catalina del Moral Juarez
Diego Carrillo
Estudiantes:
Juan Ramn Daz
Sara Gonzlez
Sara Marco
Alejandro Palomo
Laura Sanguino
Guillermo Mendoza
Virginia Mandujano (UPP, Mxico)
Omar A. Hernndez (U. de Toluca, Mxico)
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Publicaciones (1)
Snchez-Romn, M., Romanek, C.S., Fernndez-Remolar, D., Snchez-Navas, A., McKenzie, J.A., Amils,
R., and Vasconcelos, C. (2011) Chemical Geology, 281 :143-150. doi:10.1016/j.chemgeo.2010.11.020.
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Fernndez-Remolar, D., Prieto-Ballesteros, O., Gmez-Ortiz, D., Fernndez-Sampedro, M., Sarrazin, P.,
Gailhanou, M., and Amils, R. (2011) Icarus, 211: 114-138.
Gonzlez-Toril, E., Aguilera, A., Souza-Egipsy, V., Lpez Pamo, E., Snchez-Espada, J., and Amils, R.
(2011) Appl. Environ. Microbiol., 77: 2685-2694.
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Souza-Egipsy, V., Altamirano, M., Amils, R., and Aguilera, A. (2011) Environ. Microbiol., 13(8): 2351-2358,
doi:10.1111/j.1462-2920.2011.02506.x.
Garca-Muoz, J., Amils, R., Fernndez, V.M., De Lacey, A., and Malki, M. (2011) Internat. Microbiol., 14: 73-81.
Lnea Investigacin
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Publicaciones
Otras Actividades
Tesis Doctorales
Sanz, J.L., Rodrguez, N., Daz, E., and Amils, R. (2011) Environ Microbiol., 13(8): 2336-2341, doi:10.1111/
j.1462-2920.2011.02504.x.
Fairen, A.G., Dohm, J.M., Baker, V.R., Thompson, S.D., Mahaney, W.C., Herkenhoff, E., Rodrguez, A.P.,
Dvila, A.F., Schulze-Makuch, El Mari, R., Uceda, E.R., Amils, R., Miyamoto, H., Kim, K.J., Anderson, R.C.,
and McKay, C.P. (2011) Meteoritics & Planet. Sci., 46: 1832-1841. doi; 10.1111/j.1945-5100.2011.01297.x.
Snchez-Andrea, I., Rodrguez, N., Amils, R., and Sanz, J.L. (2011) Appl. Environ. Microbiol, 77: 6085-6093.
San Martn-Uriz, P., Gmez, M.J., Arcas, A., Bargiela, R., and Amils, R. (2011) J. Bacteriol., 193: 55855586. doi: 10.1128/JB.05386-11.
Zuluaga, J., Rodrguez, N., Rivas-Ramirez, I., de la Fuente, V., Rufo, L., and Amils, R. (2011) Biol. Trace
Elem. Res., 144: 1302-1317. DOI: 10.1007/s12011-011-9140-8.
Montoya, L., Lozada-Chavez, I., Amils, R., Rodrguez, N., and Marn, I. (2011) Int. J. Microbiol., article ID
753758, doi: 10.1155/2011/753758.
Snchez, M., Muoz, M., Amils, R., and Snchez, B. (2011) Analytical Methods, 87: 303-314. DOI: 10.1039/
clay05562c.
CBMSO 2011-2012
Gmez, F., Walter, N., Amils, R., Rull, F. Klingelhfer, AK, Kviderova, J., Sarrazin, P., Foing, B., Behar, A.,
Fleischer, I., Parro, V., Garca-Villadangos, M., Blake, D., Martn Ramos, JD, Direito, S., Mahapatra, P.,
Stam,, C., Venkateswaran, K., and Voytek, M. (2011) Internat. J. Astrobiol, 10(3): 291-305, doi:10.1017/
S147355041100005X.
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Publicaciones (2)
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Fernndez-Remolar, D.C., Snchez-Romn, M., Hill, A.C., Gmez-Ortiz, D. Prieto Ballesteros, O.,
Romanek, C.S., and Amils, R. (2011) Meteoritics & Planetary Science, 46: 1447-1469.
Gmez, F., Prieto-Ballesterios, O., Fernndez-Remolar, D., Rodrguez-Manfredi, J.A., Fernndez-Sampdrio,
M., Postigo, M, Torres, J., Gmez-Elvira, J., Amils, R., and Rodrguez, N. (2011) Advances in Astronomy,
doi:10.1155/2011/953936.
Exit
Kchling, T., Lara-Martn, P., Gonzlez-Mazo, E., Amils, R., and Sanz, J.L. (2011) Int. Microbiol., 14: 143134. DOI: 10.2436/20.1501.01.XXX.
Coln-Garca M, Kanawati B, Harir M, Schmitt-Kopplin P, Amils R, Parro V, Garca M, and FernndezRemolar D (2011) .Orig Life Evol Biosph. 41(6): 523-527. doi: 10.1007/s11084-011-9258-x.
Lnea Investigacin
Personal
Publicaciones
Gmez, F., Rodrguez-Manfredi, J.A., Rodrguez, N., Fernndez-Sampedro, Caballero-Castrejn, F.J., and
Amils R. (2012). Planet. Space Sci., 14:143-154. doi:10.1016/j.pss.2011.12.021.
de la Fuente, V., Rodrguez, N., and Amils, R. (2012) Acta Histochim, 114: 232-236. doi: 10.1016/j.
acthis.2011.06.007.
Bhring, S.J., Schubotz, F., Harms, C., Lipp, J.S., Amils, R., and Hinrichs, K.U. (2012) Organic
Geochemistry, 47: 66-77.
Garca-Moyano, A., Gonzlez-Toril, E., Aguilera, A., and Amils, R. (2012) FEMS Microbiol. Ecol., 81: 303-314.
Snchez-Andrea, I., Rojas-Ojeda, P., Amils, R., and Sanz, J.L. (2012) Extremophiles, 16: 829-839.
Otras Actividades
Tesis Doctorales
Snchez-Andrea, I., Knittel, K., Amann, R., Amils, R., and Sanz, J.L. (2012) Appl. Environ. Microbiol., 78:
4638-4645, doi: 10.1128/AEM.00848-12.
Snchez, B., Snchez-Muoz, M., Muoz-Vicente, M., Cobas, G., Portela, R., Surez, S., Gonzlez, A.E.,
Rodrguez, N., and Amils, R. (2012) Chemosphere, 87: 625-630, doi:10.1016/j.chemosphere.2012.01.050.
Captulos de Libro: Cuatro captulos de libro en Ecologie Microbienne, Advances in Applied Microbiology,
Gel Electrophoresis y Artificial Photosynthesis.
CBMSO 2011-2012
Fernndez-Remolar, D., Preston, L.J., Snchez-Romn, M., Izawa, M.R.M., Huang, L., Southam, G.,
Banerjee, N.R., Osinki, G.R., Flemming, R., Gmez-Ortiz, D., Prieto-Ballesteros, O., Rodrguez, N., Amils,
R., and Dyar, M.D. (2012) Earth Planet. Sci. Lett., 351-352: 13-26.
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Otras Actividades
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Editor de Encyclopedia of Astrobiology, Springer, 2011.

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Tesis Doctorales
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Irene Snchez-Andrea (2012). Diversidad microbiana de los sedimentos anaerobios del

Ro Tinto. Universidad Autnoma de Madrid, Jos Luis Sanz y Ricardo Amils.
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Divisin Celular Bacteriana y Resistencia a Antibiticos

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Las bacterias estn protegidas contra los cambios medioambientales por una pared celular externa, polmero de peptidoglicano llamado sculo. La integridad del sculo es esencial para la
viabilidad bacteriana y la morfognesis. Debido a esta esencialidad y exclusividad para la clula
bacteriana, las enzimas implicadas en su metabolismo (PBPs, transglicosilasas, transpeptidasas, racemasas, carboxipeptidasas, etc) se han convertido en objetivos preferentes para el desarrollo de antibiticos.
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Contrariamente a las ideas tradicionales, investigaciones recientes muestran que la pared celular
es una estructura muy variable y dinmica. Nuestro grupo demostr la induccin de cambios estructurales en el sculo en respuesta al desafo con antibiticos como un paso clave para activar
mecanismos de defensa. Adems, los metabolitos secundarios bacterianos secretados como
molculas efectoras en la sealizacin intercelular son una fuente importante de los cambios
adaptativos en las paredes celulares bacterianas. Nuestra investigacin actual apunta a mejorar
la comprensin de los mecanismos moleculares que subyacen a los cambios adaptativos exhibidos por la pared celular en respuesta a los antibiticos y otros cambios ambientales. Para ello,
estamos estudiando la enzimologa del peptidoglicano en respuesta a condiciones de estrs, la
regulacin de factores de resistencia a beta-lactmicos, y la identificacin de las seales extra /
intra-celulares que provocan estas respuestas. Se hace especial hincapi en la investigacin de
PBPs de bajo peso molecular y sistemas de expresin inducibles de beta-lactamasas como sensores de dao de la pared celular. Los resultados deberan conducir al descubrimiento de nuevas
vas en el metabolismo de la pared celular, proporcionando una visin mas real de la diversidad
de peptidoglicano en la naturaleza. Los resultados de estos estudios sern de ayuda sustancial
para comprender mejor cuestiones fundamentales sobre la capacidad de adaptacin del peptidoglicano frente a los retos medioambientales. Se trata de un proyecto ambicioso que depende de
manera significativa en las relaciones de colaboracin con un importante nmero de laboratorios
nacionales y extranjeros, y est previsto para promover un serio esfuerzo interdisciplinario incluyendo reas tan diversas como microbiologa, cristalografa, qumica y bio-informtica.
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Figura 2. A
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Figura 1. Visin global de los mecanismos de induccin de beta-lactamasa en Pseudomonas. La inhibicin de las PBPs por b-lactmicos provoca un aumento en la concentracin de putativas molculas
efectoras derivadas del metabolismo del peptidoglicano. La presencia de estos efectores es utilizada
por la clula como un mecanismo de punto de control de la situacin real de la pared celular. Estos
efectores entran en la clula por una permeasa especfica (AmpG en el diagrama) y otras enzimas
auxiliares. Tambin, varias enzimas en el citoplasma (Nagz, AmpD, LdcA, DD-CPasa) son capaces de
modificar los efectores iniciales. El efecto final de este proceso es reclutar AmpR sobre el promotor y
activar la transcripcin del reguln. Uno de los genes conocidos del reguln AmpR codifica para AmpC,
que hidroliza directamente al b-lactmico, ayudando a prevenir un mayor dao del peptidoglicano. El
reguln AmpR se sabe que tambin incluye otros genes que no codifican b-lactamasas, y se propone
que sus productos tienen un papel en la proteccin de la clula del desafo de los b-lactmicos a travs
de un mecanismo auxiliar.
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Juan Alfonso Ayala Serrano
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Postdoctoral:
Silvia Marina Gonzlez Leiza

Cristian Gustavo Aguilera Rossi
Alaa Ropy Mahmoud Sayed
Sandra Liliana Sarmiento Benavides
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Estudiantes:
Brbara Lafuente del Campo
Ali Ellafi
Ayelen Patricia Porto (FSO). Universidad de
Buenos Aires, Argentina
Beatriz Tamargo (UAM-UH). Universidad de

La Habana, Cuba
Jose di Conza (CONICET). Universidad Na-
cional del Litoral, Argentina
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Ayala, J. A., Cava, F., and M. A. de Pedro. (2012) Cell Wall Stress-sensing Regulatory Systems in Gram-negative
Bacteria in Stress Response in Microbiology Requena J. M. (ed.) First Edition. ISBN: 978-1-908230-04-1. Horizon
Scientific Press, Norwich, UK, 436 pp.
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Tamargo B., L. A. Rosario, N. Batista, D. F. Arencibia, K. Fernndez, A. Villegas, J. A. Ayala, V. G. Sierra. (2012)
Proteccin inducida por nanococleatos derivados de proteoliposomas de Leptospira interrogans serovar Canicola.
VacciMonitor 21(1), 3-9.
Di Conza J.A., Mollerach M.E., Gutkind G.O., and Ayala J.A. (2012) Two multidrug-resistant Salmonella infantis isolates
behave like hypo-invasive strains but have high intracellular proliferation. Rev Argent Microbiol. 44(2), 69-74.
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M. Lorenzo, N. Garca, J. A. Ayala, S. Vadillo, S. Priz, and A. Quesada. (2012) Antimicrobial resistance determinants
among anaerobic bacteria isolated from foot rot. Vet. Microbiol. 157(1-2), 112-118 .
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Bado I., V. Garca-Fulgueiras, N. Cordeiro, L. Betancor, L. Caiata, V. Seija, L. Robino, G. Algorta, A. Chabalgoity, J.
A. Ayala, G. Gutkind, and R. Vignoli. (2012). First human isolate in South America of Salmonella enterica serotype
Enteritidis harbouring blaCTX-M-14. Antimicrob. Agents Chemother. 56(4), 2132-2134.
A. Fernandez, A. Perez, J. A. Ayala, S. Mallo, S. Rumbo, M. Tomas, M. Poza, and G. Bou. (2012) Expression of OXAtype and SFO-1 b-lactamases induces changes in peptidoglycan composition and affects bacterial fitness. Antimicrob.
Agents Chemother. 56(4), 1877-1884.
S. M. Gonzlez-Leiza, M. A. de Pedro, and J. A. Ayala. (2011) AmpH, a bifunctional DD-endopeptidase and DDcarboxypeptidase of Escherichia coli. J. Bacteriol. 193(24), 6887-6894.
J. Ski, S. M. Gonzalez, E. Urbn, E. Nagy, and J. A. Ayala. (2011) Molecular analysis of the effector mechanisms of
cephamycin resistance among Bacteroides strains. J. Antimicrob. Chemother, 66(11), 2492-2500.
L. C. Lozano, J. A. Ayala, and J. Dussn. (2011) Lysinibacillus sphaericus S-layer protein toxicity against Culex
quinquefasciatus. Biotechnology Letters, 33(10), 2037-2041.
E. Vishnyakov, S. A. Levitskii, V. N. Lazarev, V.A. Manuvera, J. A. Ayala, V. A. Ivanov, E. S. Snigirevskaya, Y. Y.
Komissarchik, and S. N. Borchsenius. (2011) The identification and characterization of IbpA, a novel -crystallin type
heat shock protein from Mycoplasma. Cell Stress & Chaperones. 17(2), 171-180.
Garca-Fulgueiras V., I. Bado, I. Mota, L. Robino, N. F. Cordeiro, A. Varela, G. Algorta, G. Gutkind, J. A. Ayala, and R.
Vignoli. (2011). Extended spectrum b-lactamases and plasmid mediated quinolone resistance in enterobacterial clinical
isolates in the Paediatric Hospital of Uruguay. J. Antimicrob. Chemother. 66(8), 1725-1729.
D. Marcos-Martinez, M. Del Valle, J.A. Ayala, F. J. Manuel.de Villena, and J.O. Cceres (2011) Identification and Discrimination
of Bacterial Strains by Laser Induced Breakdown Spectroscopy and Neural Networks. Talanta, 84(3), 730-737.
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R. Cay, M.C. Rodrguez, P. Espinal, F. Fernndez-Cuenca, A. A. Ocampo-Sosa, A. Pascual, J. A. Ayala, J. Vila and L.
Martnez-Martnez (2011). Analysis of Genes Encoding for Penicillin-Binding Proteins in Clinical Isolates of Acinetobacter
baumannii. Antimicrob. Agents Chemother. 55(12), 5907-5913.
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Lozano Ardila, Lucia Cristina. 2012. Lysinibacillus sphaericus heavy metal tolerance
and mosquito biological control: from function to genome. Universidad de Los Andes, Facultad de Ciencias, Bogot, Colombia. Director (Advisor): Jenny Dussn Profesor Asociado, Universidad de los Andes. Codirector (Coadvisor): Juan Alfonso Ayala, Profesor
Honorario, Universidad Autnoma de Madrid
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En nuestro laboratorio estudiamos (1) el metabolismo anaerobio de bacterias termfilas

extremas, (2) su transferencia horizontal, y (3) desarrollamos aplicaciones biotecnolgicas derivadas de su utilizacin o de la de sus enzimas. Como modelo principal utilizamos
la bacteria termfila extrema Thermus thermophilus (Tth) por ser excepcionalmente manipulable en comparacin con otros termfilos extremos. Su filogenia ancestral y la estabilidad de sus componentes hacen de Tth uno de los modelos favoritos tanto en Biologa
Evolutiva como en Biologa Estructural.
En los ltimos dos aos hemos centrado nuestros esfuerzos en el anlisis de las enzimas implicadas en los pasos finales de la desnitrificacin y en su transferencia horizontal
(LGT). Hemos caracterizado la nitrito y la xido ntrico reductasas codificadas en un agrupamiento gnico susceptible de LGT, pero de expresin dependiente del agrupamiento
para la respiracin de nitrato. Hemos empezado tambin a estudiar los mecanismos de
LGT de ambos agrupamientos, identificando como va principal el contacto directo clula-clula que, sin embargo, no implica homlogos de protenas propias de sistemas de
conjugacin clsicos. Tambin hemos iniciado estudios sobre las barreras que protegen
a estas bacterias frente a la entrada de DNA exgeno empleando interferencia mediada
por guas de cidos nucleicos.
En la lnea ms aplicada, nuestros esfuerzos se han concentrado principalmente en dos
aspectos. Por un lado, hemos procedido a la seleccin de variantes termoestables de
protenas mediante la utilizacin de tcnicas de interferencia de plegamiento (ej. Esterasa I de P. fluorescens), o diseo racional (ej. protenas fluorescentes). Por otro, hemos
caracterizado y utilizado varias enzimas termoestables de inters biotecnolgico, tales
como una penicilina acilasa o tres nuclesido fosforilasas.
En los prximos aos profundizaremos en los mecanismos de LGT y las barreras frente
a stos, e iniciaremos un proyecto para la identificacin y seleccin in vitro de enzimas
termoestables mediante nuevos sistemas de generacin de seal.
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Figura 1. Variantes termoestables de protenas fluorescentes de distintos colores expresadas a 70 C en Thermus thermophilus. Se muestra la superposicin de fluorescencia
y contraste de fases.
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Jos Berenguer Carlos
Personal Cientfico:
Aurelio Hidalgo Huertas
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Postdoctorales:
Carolina Elvira Csar
Leticia Luciana Torres
Eloy Roberto Ferreras Puente
Estudiantes:
Akbar Espaillat Fernndez
Joan Salvador Russo
Danil Christianus Swarts
Lara Prez Snchez
Manuel San Martin Fernndez de Heredia
Jorge Prez Pastor
Juan Pablo Fucios Gonzlez
Roberto Gonzlez Gonzlez
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Laura Alvarez Muoz
Carlos Bricio Graber
Marcos Almendros Gimnez
No Rigoberto Rivera
Yamal Al-Ramahi Gonzlez
Alba Blesa Esteban
Martin Hesseler
ngel Cantero Camacho
Tania Parra Alonso
Esther Sanchez Freire
Mara Luisa del Pozo Polo
Mara Jos de Soto Lpez
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(1)
Alvarez L., Bricio C., Gmez, M. J., and Berenguer, J. (2011) Lateral transfer of the denitrification pathway
among Thermus thermophilus strains. Appl Env. Microbiol 77, 1352-1358.
Alvarez, L., Bricio, C., Chahlafi, Z., Cava,F., Hidalgo, A., and Berenguer, J. (2011) Regulacin y transferencia
horizontal de la desnitrificacin en Thermus sp In I.S.B.N. 978-84-8454-806-5. Universidad de Crdoba,
Crdoba, Spain, pp. 173-186
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Bolivar, J. M., Hidalgo, A., Snchez-Ruiloba, L., Berenguer, J., Guisn, J. M., and Lpez-Gallego, F. (2011).
J. Biotech 155, 412-420
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Bricio, C., Alvarez, L., Gmez, M. J., and Berenguer J. (2011) Partial and complete denitrification in Thermus
thermophilus: lessons from genome drafts. Biochem Soc Trans 39:249-253.
Csar, C. E., Alvarez, L., Bricio, C., van Heerden, E., Littauer D. and Berenguer J. (2011) Unconventional
lateral gene transfer in extreme thermophilic bacteria. Int Microbiol 14,187-199.
Rocha-Martn, J., Vega, D., Bolivar J. M., Godoy, C. A., Hidalgo, A., Berenguer, J., Guisn J. M., and LpezGallego, F. (2011). BMC Biotechnology 11, 101-112
Gounder, K., Brzuszkiewicz, E., Liesegang, H., Wolherr, A., Daniel, R., Gottschalk, G., Reva, O., Kumwenda,
B., Srivastava, M., Berenguer, J., Bricio, C., van Heerden, E., Litthauer, D. (2011). BMC Genomics 12: 577-591.
Patentes
Hesseler, M., Bogdanovi, X., Hidalgo, A., Berenguer, J., Palm, G. J., Hinrichs, W., Bornscheuer, W. T. (2011).
Appl Microb Biotech 91, 1049-1060.
Tesis Doctorales
Acosta, F., Alvarez, L., de Pedro, M. A., and Berenguer, J. (2012) Localized synthesis of the outer envelope
from Thermus thermophilus. Extremophiles 16, 267-275.
CBMSO 2011-2012
Costa, H., Distfano, A. J., Marino-Buslje, C., Hidalgo, A., Berenguer, J., Biscoglio de Jimnez Bonino, M.,
and Ferrarotti, S. A. (2012). Appl Microbiol Biotechnol. 94, 123-130.
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(2)
Acosta, F., de Pedro, M. A., and Berenguer J. (2012) Homogeneous incorporation of secondary cell wall
polysaccharides to the cell wall of Thermus thermophilus HB27. Extremophiles 16, 485-495.
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Almendros, M, Berenguer, J.*, and Sinisterra, J. V. (2012) Thermus thermophilus nucleoside phosphorylases
active in the synthesis of nucleoside analogues. Appl Environ Microbiol 78, 3128-3135.
Rocha-Martn, J., Vega, D., Bolivar, J. M., Hidalgo, A., Berenguer, J., Guisn, J. M., Lpez-Gallego, F. (2012).
Bioresour Technol 103, 343-50.
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Sandoval, M., Ferreras, E. R., Prez-Snchez, M., Berenguer, J., Sinisterra, J. V. and Hernaiz, M.J.. (2012).
J Mol Catal B, Enzymatic 74, 162-169
Acosta, F., Ferreras, E. R., and Berenguer, J. (2012) The beta-barrel assembly machinery (BAM) is required
for the assembly of a primitive S-layer protein in the ancient outer membrane of Thermus thermophilus.
Extremophiles 16, 853-861
Sandoval, M., Civera, C., Trevio, J., Ferreras, E., Corts, A., Vaultier, M., Berenguer, J., Lozano, P., and
Herniz, M. J. (2012). RSC Advances 2, 6306-6314
Patentes
Torres, L. L., Ferreras, E. R., Cantero, A., Hidalgo, A., and Berenguer, J. (2012) Functional expression of a
penicillin acylase from the extreme thermophile Thermus thermophilus HB27 in Escherichia coli. Microb.l Cell
Factories 11, 105 -117
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Torres, L. L., Schliessmann, A., Schmidt, M., Silva-Martin, N., Hermoso, J. A., Berenguer, J., Bornscheuer,
U. T., and Hidalgo, A. (2012) Promiscuous enantioselective (-)--lactamase activity in the Pseudomonas
fluorescens esterase I. Org Biomol Chem. 10, 3388-3392.
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Torres, L. L., Hidalgo, A., Ferreras, E. R., Berenguer, J. Polipptido termoestable con actividad penicilina acilasa, variantes del mismo y sus aplicaciones. Nmero de prioridad:
P201230729. Pas de prioridad: Espaa. Fecha de prioridad: 14-05-2012
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Hidalgo, A., Rivera, N, Snchez, E., Berenguer J. Polipptido termoestable con actividad
esterasa, variantes del mismo y sus aplicaciones Nmero de solicitud: P201231439.
pas de prioridad: Espaa. Fecha de prioridad: 17-09-2012
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Carlos Bricio Garber (2012) Reduccin de xidos de nitrgeno gaseosos en Thermus thermophilus. Universidad Autnoma de Madrid (mencin europea). Director:
Jos Berenguer
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Laura Alvarez Muoz (2012) Anlisis de la respiracin de nitrito en Thermus thermophilus. Universidad Autnoma de Madrid (mencin europea). Director: Jos Berenguer
Lnea Investigacin
Zahra Chahlafi (2012) Caracterizacin de la regulacin por nitrato en la respiracin

anaerbica de Thermus thermophilus. Universidad Autnoma de Madrid. Director:
Jos Berenguer
Personal
Marcos Almendros Gimnez (2011) Nuevas enzimas termoestables aplicadas a la

sntesis de nuclesidos farmacolgicamente activos. Universidad Autnoma de Madrid.
Directores: Jos Berenguer y Josep Vicent Sinisterra
Publicaciones
Federico Acosta Castro (2011) Incorporacin de subunidades y crecimiento de la capa S

de Thermus thermophilus. Universidad Autnoma de Madrid. Director: Jos Berenguer
Patentes
Eloy Roberto Ferreras Puente (2011) Expresin y estudio de enzimas termoestables de

inters biotecnolgico. Universidad Autnoma de Madrid. Director: Jos Berenguer
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Durante el periodo considerado en esta Memoria, nuestro Grupo ha continuado investigando sobre el virus de la peste porcina africana (VPPA) como modelo en la evasin
de la respuesta antiviral celular y para la generacin de estirpes vacunales que puedan
inducir inmunidad protectiva en cerdos contra la PPA. Mediante el uso de diversas lneas
celulares establecidas susceptibles a muchos aislados virales de campo y de laboratorio,
hemos podido abordar:
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- la construccin de virus recombinantes con genes especficos delecionados a partir del

aislado NHV (capaz de generar inmunidad cruzada contra aislados virulentos de distinto
genotipo), que presenta una virulencia residual demasiado elevada para ser vacunal, al
que pretendemos atenuar mediante la inactivacin de genes relacionados con la evasin
de la respuesta inmune
- el estudio de la modulacin por el gen viral EP153R de la expresin de antgenos MHC-I
en la membrana de la clula infectada
- el anlisis de los niveles de sntesis de una serie de citoquinas en clulas porcinas
(WSL, IPAM y macrfagos alveolares) infectadas por aislados virales con distinto grado
de virulencia
La relevancia cientfica de la investigacin realizada se podra resumir en la posible generacin de una vacuna eficaz y segura contra la PPA, la posible obtencin de un perfil
de virulencia por ensayos in vitro para cualquier aislado de VPPA y en la optimizacin de
tratamientos preventivos contra la PPA, de posible aplicacin prctica en pases donde la
enfermedad es enzotica y escasamente controlada.
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Asimismo, y en colaboraciones con otros Grupos de investigacin hemos contribuido en

el estudio de nuevas tcnicas de deteccin del virus, de los mecanismos de entrada viral
y la optimizacin del uso de antivirales no convencionales como el Lauril Galato para la
prevencin de la PPA en infecciones in vivo y determinado su toxicidad en los modelos
murino y porcino.
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Figura 1. Interaccin entre

EP153R y SLA-I. Residuos
implicados
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Figura 2. Placas de lisis

de aislados del VPPA en
macrfagos porcinos (A)
y clulas COS (B).
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Jefe de Lnea:
ngel L. Lpez Carrascosa
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Postdoctoral:
Patricia de Len Valds
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Tcnico de Investigacin:
Maria Jos Bustos Snchez
Estudiantes:
Alba Martnez Flrez
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Otras Actividades
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Hurtado, C., Bustos, M.J., Granja, A.G., de Len, P., Sabina, P., Lopez-Vias, E., Gmez-Puertas, P., Revilla, Y., and Carrascosa, A.L. (2011) The African swine fever virus lectin EP153R modulates the surface
membrane expression of MHC class I antigens. Arch. Virol. 156, 219-234.
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Carrascosa, A.L., Bustos, M.J., and de Len, P. (2011) Methods for growing and titrating African Swine Fever Virus field and laboratory virus samples. Current Protocols in Cell Biology 53, 26.14.1-26.14.25.
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Personal
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Otras Actividades
Snchez, E.G., Quintas, A., Nez, D.P., Nogal, M., Barroso, S., Carrascosa, A.L. and Revilla, Y. (2012)
African Swine Fever Virus Uses Macropinocytosis to Enter Host Cells. PLoS Pathog 8(6): e1002754.
doi:10.1371/journal.ppat.1002754
Gallardo, C., Soler, A., Nieto, R., Carrascosa, A.L., De Mia, G.M., Bishop, R.P., Martins, C., Folorunso,
O.F., Couacy-Hymman, E., Heath, L., Martn, E., Simn, A., Martn, R., and Arias, M. (2012) Comparative
evaluation of novel African swine fever virus (ASF) antibody detection techniques derived from specific
ASF viral genotypes with the OIE internationally prescribed serological tests. Vet. Microbiol.: http://dx.doi.
org/10.1016/j.vetmic.2012.08.011
De Len, P., Bustos, M.J., and Carrascosa, A.L. (2012) Laboratory methods to study African swine fever
virus. Virus Res: http://dx.doi.org/10.1016/j.virusres.2012.09.013
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Otras Actividades
Coordinador de la Asignatura La biologa de los virus en el Mster de Virologa organizado en la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid por la Sociedad Espaola de Virologa (SEV-UCM), durante los Cursos 2010-11 y 2011-12.
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Material Transfer Agreement with Augmenta Biologicals, LLC, for the evaluation and use
of Hybridoma 1AC11, producing antibody against porcine glycophorin A, for development
and commercialization under a commercial license agreement.
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Inventores: Diego Llanes, Marisa Nogal, Angel L. Carrascosa & Eladio Viuela
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Entidad titular: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) and The University
of Cordoba (UCO). License pending
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Nuestra investigacin se centra en el estudio a nivel molecular y fisiolgico de la pared

celular (sculo) como elemento morfogentico primario de la clula bacteriana. Adems
de continuar nuestro trabajo sobre los mecanismos de sntesis y crecimiento de la pared
celular en bacterias de ciclo polimrfico, durante los ltimos dos aos hemos dedicado
un importante esfuerzo en dos nuevas direcciones: la caracterizacin del proceso de produccin y liberacin de D-amino cidos por algunas especies bacterianas y el estudio de
la diversidad y plasticidad de la pared bacteriana. En el primer caso estamos estudiando
la bioqumica y fisiologa del proceso, as como su significado en ambientes naturales y
comunidades poli-microbianas donde este tipo de mecanismo parece jugar un papel importante de sealizacin y sincronizacin de respuestas. Queremos determinar el grado
de dispersin del mecanismo ya establecido (liberacin de D-amino cidos) y la posible
existencia de mecanismos similares mediados por otros tipos de molculas efectoras.
En el segundo caso, estamos centrando nuestros esfuerzos en una mejor evaluacin del
grado de diversidad estructural y composicional de las paredes celulares bacterianas,
as como de las variaciones de tipo adaptativo que sufren las paredes bacterianas en
respuesta a cambios en las condiciones medio ambientales de la bacteria, incluyendo
procesos patolgicos. Ambos aspectos parecen mucho ms diversos de lo generalmente supuesto y su conocimiento preciso permitir una mejor comprensin de la evolucin
bacteriana ofreciendo, adems, mltiples oportunidades para el control especifico de
poblaciones poli-microbianas naturales. En el futuro inmediato seguiremos trabajando en
la misma direccin y haremos un esfuerzo especial en el desarrollo de protocolos apropiados para un estudio sistemtico y masivo de la variabilidad y modo de crecimiento de
las paredes celulares.
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Figura 1. Visualizacin in vivo

de los sitios de sntesis de la pared celular en: A) Rhizobium meliloti, B) Roseobacter litoralis, C)
Erythrobacter aquimaris and D)
Asticaccaulis biprosthecium, con
un D-amino acido fluorescente.
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Jefe de Lnea:
Miguel ngel de Pedro Montalbn
Personal cientfico:
Felipe Cava Valenciano
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Cava, F., de Pedro, M.A., Lam, H., Davis, B.M., and Waldor, M.K. (2011) Distinct pathways for modification
of the bacterial cell wall by non-canonical D-amino acids. EMBO J. 30, 3442-3453.
Cava, F., Lam, H., de Pedro, M.A., and Waldor, M.K. (2011) Emerging knowledge of regulatory roles of Damino acids in bacteria. Cell. Mol. Life Sci. 68:817-831.
Slamti, L., de Pedro, M.A. Guichet, M., and Picardeau, M. (2011) Deciphering morphologycal determinants
of the helix shaped Leptospira. J. Bacteriol. 193, 6266-6275.
Gonzlez-Leiza, S.M., de Pedro, M.A., and Ayala, J.A. (2011) AmpH, a bifunctional DD-endopeptidase and
DD-carboxypeptidase of Escherichia coli. J. Bacteriol. 193, 6887-6894.
Acosta, F., Alvarez, L., de Pedro, M.A., and Berenguer, J. (2012) Localized synthesis of the outer envelope
from Thermus thermophilus. Extremophiles 16, 267-275.
Brown, P.J.B., de Pedro, M.A., Kysela, D.T., Van der Henst, C., Kim, J., De Bolle, X., Fuqua, C., and Brun,
Y.V. (2012). Polar growth in the Alphaproteobacterial order Rhizobiales. PNAS 109, 1697-1701.
Horcajo, P., de Pedro, M.A., and Cava, F. (2012) Peptidoglycan plasticity in bacteria: Stress-induced peptidoglycan editing by noncanonical D-amino acids. Microb. Drug Resist. 18, 306-313.
Potluri, L.P., de Pedro, M.A., and Young, K.D. (2012) Escherichia coli low-molecular-weight penicillin-binding proteins help orient septal FtsZ and their absence leads to asymmetric cell division and branching.
Mol. Microbiol. 85, 203-224.
Ayala, J.A., Cava, F., and de Pedro M.A. (2012) CWSR systems in Gram negative bacteria. In: Requena,
J.M. (Ed) Stress response in microbiology. Caister Academic Press, Norfolk, UK. pp 1-18.
Acosta, F., de Pedro, M.A., and Berenguer, J. (2012) Homogeneous incorporation of secondary cell wall
polysaccharides to the cell wall of Thermus thermophilus HB27. Extremophiles 16, 485-495.
Kuru, E., Velocity Hughers, H., Brown, P.J., Hall, E., Tekkam, S., Cava, F., de Pedro, M.A., Brun, Y.V., and
VanNieuwenhze, M.S. (2012) In situ probing of newly synthesized peptidoglycan in live bacteria with fluorescent D-amino acids. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 51, 12519-12523.
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Variabilidad gentica de virus RNA

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Como resultados concretos obtenidos estos dos ltimos aos cabe mencionar la confirmacin de que un tratamiento secuencial inhibidor-mutgeno puede tener una ventaja
sobre el correspondiente tratamiento de combinacin. Se han definido los rangos de
parmetros replicativos y mutacionales en los cuales se observa la ventaja de la terapia
secuencial. En una lnea complementaria de investigacin hemos demostrado que el
anlogo de nuclesido ribavirina puede ser mutagnico para LCMV. Este resultado puede tener consecuencias prcticas ya que la ribavirina ofrece en estos momentos una de
las pocas opciones teraputicas para el tratamiento de las fiebres hemorrgicas asociadas a infeccin por arenavirus y hasta ahora se consideraba un inhibidor no mutagnico
de la replicacin viral.
Estamos participando activamente en colaboraciones con otros grupos, como queda reflejado en la lista de publicaciones. Seguimos los desarrollos en clnica para tratamientos contra las infecciones por HCV como parte del CIBERehd (Centro de Investigacin
en Red de Enfermedades Hepticas y Digestivas) con el objetivo de aplicar nuestras
conclusiones con sistemas modelo en cultivos celulares a la mejora de los tratamientos
antivirales.
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El inters principal de nuestro laboratorio es entender como la dinmica de cuasiespecies permite la adaptacin de virus ARN a ambientes cambiantes, as como explorar tratamientos antivricos que contrarresten la capacidad adaptativa de los virus. Durante los
ltimos aos hemos estudiado experimentalmente y con modelos tericos elaborados en
colaboracin con la Dra. Susanna Manrubia (Centro de Astrobiologa, CSIC-INTA) la interaccin entre agentes mutagnicos e inhibidores como factor de eficacia de tratamientos basados en mutagnesis letal (extincin de virus por exceso de mutaciones). Hemos
empleado como virus modelo el virus de la fiebre aftosa y el virus de la coriomeningitis
linfocitaria de ratn (LCMV). Recientemente hemos iniciado investigaciones con el virus
de la hepatitis C (HCV) en cultivos celulares, con los mismos objetivos.
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Figura 1. El tamao poblacional de un virus determina el repertorio de variantes.
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Esteban Domingo Solans
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Postdoctorales:
Celia Perales Viejo
Julie Sheldon
Nathan M. Beach
Vernica Martn Garca
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Ana Isabel de vila Lucas
Isabel Gallego Jimnez
M Eugenia Soria Benito
(hasta septiembre 2012)
Cientfico Visitante:
Hctor Tejero Franco
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Hctor Moreno Borrego
Ignacio de la Higuera Hernndez
Ana M Ortega Prieto
Elena Moreno del Olmo
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Domingo, E. (2011). Variabilidad gentica de los virus de la hepatitis B y C. Gastroenterol. Hepatol. 34 (Espec Congr 1): 51-57.
Perales, C., Agudo, R., Manrubia, S.C., and Domingo, E. (2011). Influence of mutagenesis and viral load on the sustained, lowlevel replication of an RNA virus. J. Mol. Biol. 407: 60-78.
Ojosnegros, S., Garca-Arriaza, J., Escarms, C. Manrubia, S.C., Perales, C., Arias, A., Garca-Mateu, M., and Domingo, E.
(2011). Viral genome segmentation can result from a trade-off between genetic content and particle stability. PLoS Genetics,
7(3): e1001344.
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Domingo, E. (2011). Paradoxical interplay of viral and cellular functions. Viruses 3(3), 272-277.
Moreno, H., Gallego, I., Sevilla, N., de la Torre, J.C., Domingo, E., and Martn, V. (2011). Ribavirin can be mutagenic for
arenaviruses. J. Virol. 85(14):7246-55.
Iranzo, J., Perales, C., Domingo, E., and Manrubia, S.C. (2011). Tempo and mode of inhibitor-mutagen antiviral therapies: A
multidisciplinary approach. Proc Natl Acad Sci USA.;108 (38):16008-13.
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Ojosnegros, S., Perales, C., Mas, A., and Domingo, E. (2011). Quasispecies as a matter of fact: viruses and beyond. Virus Res.,
162(1-2): 203-215.
Perales, C., Martn, V., and Domingo, E. (2011). Lethal mutagenesis of viruses. Current Opinion in Virology, 1(5): 419-422.
Domingo, E. (2011). Virus como modelo en Biologa. Treballs de la Societat Catalana de Biologa 62: 9-18.
Simmonds, P., and Domingo, E. (2011). Virus evolution. Curr. Opin. Virol., 1(5):410-412.
Snchez-Jimnez, C. Olivares, I., de vila Lucas, A.I., Toledano, V., Gutirrez-Rivas, M., Lorenzo-Redondo, R., Grande-Prez,
A., Domingo, E., and Lpez-Galndez, C. (2012). Mutagen-mediated enhancemente of HIV-1 replication in persistently infected
cells. Virology, 424(2):147-53.
Moreno, H., Tejero, H., de la Torre, J.C., Domingo, E., and Martn, V. (2012). Mutagenesis-mediated virus extinction: virusdependent effect of viral load on sensitivity to lethal defection. PLoS One, 7(3):e32550.
Domingo, E., Sheldon, J., and Perales, C. (2012). Viral quasispecies evolution. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 76(2): 159-216.
Rodriguez-Fras, F., Tabernero, D., Quer, J., Esteban, J.I., Ortega, I., Domingo, E., Cubero, M., Cams, S., Ferrer-Costa,
C., Snchez, A., Jard, R., Schaper, M., Homs, M., Garcia-Cehic, D., Guardia, J., Esteban, R., and Buti, M. (2012) UltraDeep Pyrosequencing Detects Conserved Genomic Sites and Quantifies Linkage of Drug-Resistant Amino Acid Changes in the
Hepatitis B Virus Genome. PLoS ONE 7(5): e37874.
Perales, C., Iranzo, J., Manrubia, S.C., and Domingo, E. (2012). The impact of quasispecies dynamics on the use of therapeutics.
Trends Microbiol., 20 (12): 595-603.
Domingo, E. and Perales, C. (2012). From quasispecies theory to viral quasispecies: how complexity has permeated virology.
Math. Model. Nat. Phenom. 7(2): 32-49.
Moreno, H., Grande-Prez, A., Domingo, E., and Martn, V. (2012). Arenaviruses and lethal mutagenesis. Prospects for new
ribavirin-based interventions. Viruses, 4, 2786-2805;doi:10.3390/v4112786.
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Perales, C., Henry, M., Domingo, E., Wain-Hobson, S., and Vartanian, J,P. (2011). Lethal mutagenesis of foot-and-mouth disease
virus involves shifts in sequence space. J Virol., 85(23): 12227-12240.
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Acadmico Numerario de la Real Academia de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales,

adscrito a la Seccin de Ciencias Naturales, (2011).
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Miembro de la Red Espaola de Biofsica, coordinada por el Dr. David Reguera, desde 2011.
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Miembro del Global Virology Network, coordinado por el Dr. Robert Gallo, desde 2011.
Miembro del Comit Organizador del Congreso FEMS 2011 (Ginebra, Suiza, 2011).
Editor asociado de la revista Virus Research desde 2012
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N. Sevilla, E. Domingo, C. Escarms, S. Ojosnegros, J. Garca-Arriaza, M. Sanz-Rojo, T.
Rodrguez. Vacuna atenuada para la fiebre aftosa. N DE SOLICITUD: P200801583.
Patente concedida en ESpaa el 16/06/2011. N PUB: ES2344875.
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Hctor Moreno Borrero (2012). Dinmica poblacional del virus de la coriomeningitis
linfocitaria ratn en su interaccin con agentes mutagnicos. Universidad Autnoma de
Madrid. Directores: Esteban Domingo y Vernica Martn.
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Trabajamos con microorganismos de inters biotecnolgico, bsicamente Streptomyces

y levaduras, productores de compuestos bioactivos (entre ellos antibiticos y molculas
con actividad prebiticas). Tratamos de conectar la generacin de conocimiento con el
desarrollo de aplicaciones biotecnolgicas, y bsicamente nos centramos en la caracterizacin de nuevas enzimas productoras de compuestos bioactivos, el anlisis de sus
determinantes estructurales-funcionales, su mejora funcional utilizando herramientas de
biologa molecular y en la obtencin y caracterizacin de nuevas molculas con actividad
biolgica de posible utilidad industrial. Hemos patentado ya en distintos pases la aplicabilidad industrial de la mayora de las protenas caracterizadas y diseado un mtodo
eficaz para su fijacin a soportes slidos.
Pretendemos extender nuestro estudio a hidrolasas incluidas en otras familias estructurales, y aumentar/modificar la actividad transferasa de las enzimas ya estudiadas para
favorecer su utilizacin biotecnolgica y escalar hasta un nivel industrial tanto su produccin como la de los productos generados.
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Durante los ltimos dos aos hemos estado caracterizando y estudiando distintas protenas de levaduras no convencionales (gneros Xanthophyllomyces, Schwanniomyces,
Rhodotorula, etc.) con actividad glicosiltransferasa, aplicables en la produccin de azcares con propiedades prebiticas. Todas ellas son glicosilhidrolasas (GH) estructuralmente incluidas en las familias GH32, 31, 1 y 2. Hemos resuelto la estructura 3D de la
primera protena de levadura incluida en la familia GH32, asignado una funcin al dominio beta-sandwich que est presente en todos los miembros de la familia y probado
que la oligomerizacin est implicada directamente en el reconocimiento del sustrato y
especificidad. Hemos obtenido numerosas variantes de estas enzimas que aumentan o
alteran el patron de productos obtenidos en reaccin biosinttica. Aislado y caracterizado
los productos sintetizados y optimizado las condiciones para las reacciones biosintticas.
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Figura 2. Mecanismo propuesto para la actividad transfructosilante de la Ffase. A. Posicin inferida de 1-kestosa (verde) y 6-kestosa
(rosa). B. Ilustracin esquemtica del mecanismo propuesto.
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Figura 1. Substratos en el sitio activo de la Ffase. A.

Vista del centro activo. Las seis unidades de la molcula de inulina (izquierda) y fructosilnistosa (derecha)
detectadas en el centro activo de los mutantes inactivados se representan con esferas. B. Moculas de
inulina (marrn) y fructosilnistosa (verde lima) representadas en stick superimpuestas.
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Mara Fernndez Lobato
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Miguel de Abreu Felipe
Miguel lvaro Benito
Patricia Gutirrez Alonso
Mara Gimeno Prez
Asuncin Martn Redondo
Estudiantes:
Hugo Muoz Hernndez
Mara Gimeno Prez
Laura Perezabad Garca
Jos Antonio Caas Maas
Estefana Alcaide Hernndez
Cristina Sancho Postigo
Sofia Relao Prez
Santiago Cao Muz
Sabrina Galianes Reyes
Antonio Jimnez Martnez
Oriana Flores Daz (Universidad Chile)
Vctor Cifuentes (Universidad de Chile)
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de Abreu, M. A., lvaro-Benito, M., Plou, F. J., Fernndez-Lobato, M., and Alcalde, M. (2011)
Screening b-Fructofuranosidases Mutant Libraries to Enhance the Transglycosylation Yield of -(2 6)
Fructooligosacharides. Com. Chem. High Throughput Screen. 14 (8), 730-738.
Rodriguez-Colinas, B., de Abreu, M.A., Fernndez-Arrojo, L., de Beer, R., Poveda, A., Jimnez-Barbero,
J., Ballesteros, A., Fernndez-Lobato, M., and Plou, F. J. (2011) Production of galacto-oligosaccharides by
the b-galactosidase from Kluyveromyces lactis: comparative analysis of permeabilized cells versus soluble
enzyme. J. Agric. Food Chem. 59, 10477-10484.
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Linde, D., Estvez, M., Plou, F. J., and Fernndez Lobato, M. (2012) Analysis of the neofructooligosaccharides
production mediated by the extracellular -fructofuranosidase Xd-INV from Xanthophyllomyces dendrorhous.
Bioresour. Technol. 109, 123-130.
Alvaro-Benito, M., Sainz-Polo, M.A., Gonzlez, B., Plou, F.J., Fernndez-Lobato*, M., and Sanz-Aparicio*,
J. (2012) Structural and kinetic insight reveal that the amino acid pair Gln-228/Asn-254 modulates the
transfructosylating specificity of Schwanniomyces occidentalis -fructofuranosidase, and enzyme that
produces prebiotics. J. Biol. Chem. 287, 19674-19686. *co-corresponding authors.
Alvaro-Benito, M., Fernndez Lobato, M., Baronian, K, and Kunze, G. (2012) Assessment of Schwanniomyces
occidentalis as a host for protein production using the wide-range Xplor2 expression platform. Appl.
Microbiol. Biotechnol. Nov. 2012. pp. 1-14. (on line: DOI 10.1007/s00253-012-4527-9).
Baeza, M., Fernndez-Lobato, M., and Cifuentes. V. (2012) Extrachromosomal double-stranded RNA
elements in Xanthophyllomyces dendrorhous. In: Barredo, JL (ed) Microbial Carotenoids from Fungi.
Methods in Molecular Biology. Springer Protocols. Humana Press-Springer Science-Business Media NY,
pp.195-2005.
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Niklitschek, M., Baeza, M., Fernndez-Lobato, M., and Cifuentes, V. (2012) Generation of Astaxanthin
mutants in Xanthophyllomyces dendrorhous using a Double Recombination Method based on Hygromycin
Resistance. In: Barredo, JL (ed) Microbial Carotenoids from Fungi. Methods in Molecular Biology. Springer
Protocols. Humana Press-Springer Science-Business Media NY, pp. 219-234.
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Miguel Antonio de Abreu Felipe (2011) Studies aimed at improving the funtionality of
non-conventional yeast enzymes able to synthesize prebiotic oligosaccarides. Universidad
Autnoma de Madrid. Doctorado Europeo 31-3-2011. Director: Mara Fernndez Lobato.
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Miguel lvaro Benito (2011) The study of -fructofuranosidase from Schwanniomyces

occidentalis reveals new functional elements in the family GH32 of glycosyltransferases
and an unconventional genetic code use in this yeast. Universidad Autnoma de Madrid.
Doctorado Europeo 21-7-2011. Director: Mara Fernndez Lobato.
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Objetivos cientficos principales: Utilizamos tcnicas de ingeniera de protenas y anlisis

bioqumicos, biofsicos y biolgicos para el estudio del ensamblaje, estabilidad y dinmica conformacional de virus (revisado en Mateu (2013) Arch.Biochem.Biophys 531,65-79);
Adems nos basamos en los resultados de estos estudios para el diseo y anlisis de
partculas vricas gentica y estructuralmente modificadas con vistas a aplicaciones en
biomedicina y bionanotecnologa (revisado en Mateu (2011). Prot.Eng.Des.Sel. 24, 53-63).
Relevancia cientfica e implicaciones tecnolgicas: Conocimiento en profundidad de ciertas etapas clave del ciclo vrico, incluyendo ensamblaje, reordenamientos estructurales y
desensamblaje de virus; aplicacin de este conocimiento al diseo de vacunas, frmacos
antivirales y nanopartculas para la liberacin dirigida de frmacos.
Algunos resultados recientes: i) Mediante ingeniera de protenas hemos aumentado la
estabilidad trmica del virus de la fiebre aftosa frente a su disociacin en subunidades.
Estamos investigando las bases moleculares de esta termoestabilizacin y las posibilidades vacunales de estos virus modificados. ii) En colaboracin con otros grupos, estamos investigando las bases moleculares del ensamblaje de la cpsida del virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV) y modos de inhibir este proceso, con vistas al diseo
de nuevos frmacos anti-HIV. iii) En colaboracin con un grupo de fsicos, estamos investigado mediante microscopa de fuerzas atmicas (tcnica que utilizamos en nuestro
laboratorio) la relacin entre propiedades mecnicas (elasticidad) de partculas vricas
y la estabilidad y dinmica conformacionales de estas. Para estos estudios utilizamos
el virus diminuto del ratn (MVM) como modelo. Los objetivos bsicos de este estudio
son determinar si las propiedades mecnicas de los virus tienen un papel en la biologa
del virus y, de tenerlo, cul es ese papel. Adems, estos estudios se orientan al diseo
de nanopartculas vricas con propiedades mejoradas para usos biomdicos (liberacin
dirigida de frmacos) y nanotecnolgicos (nuevos nanodispositivos).
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Figura 2. Dianas para terapia antiviral identificadas en la cpsida madura de HIV. La cpsida
est formada por hexmeros de la protena de
la cpsida CA. (A), se muestran dos hexmeros
unidos. (B), se muestran dos monmeros vecinos de CA pertenecientes a un mismo hexmero. Los crculos coloreados indican los sitios de
unin de diferentes compuestos capaces de inhibir el ensamblaje de la cpsida, identificados
por nosotros u otros grupos de investigacin.
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Figura 1.Desensamblaje gradual de una partcula individual del virus MVM mediante aplicacin de fuerza
mecnica, usando un microscopio de fuerzas atmicas. (A), imagen (positiva y negativa) de la partcula
vrica intacta. (B), la aplicacin de fuerza sobre esa
misma partcula ha provocado la separacin de una
subunidad, abriendo un hueco en la cpsida. (C),
una nueva aplicacin de fuerza sobre la misma partcula ha provocado la separacin de una segunda
subunidad. Los huecos dejados por las subunidades
perdidas se pueden observar en las imagenes (en
las posiciones que indican los tringulos negros en
los esquemas de la derecha).
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Mauricio Garca Mateu
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Postdoctorales:
Milagros Castellanos Molina
Vernica Rincn Forero
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Rebeca Bocanegra Rojo
Pablo Jos Prez Carrillo
Miguel ngel Fuertes Villadangos
Alicia Rodrguez Huete
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Mateu, M.G. (2011). Virus engineering: functionalization and stabilization. Protein Eng. Des. Sel. 24, 53-63.
Ojosnegros, S., Garca-Arriaza, J., Escarms, C., Manrubia, S.C., Perales, C., Arias, A., Mateu, M.G., and
Domingo, E. (2011). Increase in the stability of infectious viral particles can drive evolution towards viral
genome segmentation. PLoS Genetics 7(3):e1001344.
Martn-Acebes, M.A., Vzquez-Calvo, A., Rincn, V., Mateu, M.G., and Sobrino, F. (2011). J.Virol. A single
amino acid substitution in the capsid of foot-and-mouth disease virus can increase acid resistance. J. Virol.
85, 2733-2740.
Rincn, V., Bocanegra, R., Rodrguez-Huete, A., Rivas, G., and Mateu, M.G. (2011). Effects of
macromolecular crowding on the inhibition by small peptides of virus assembly and attachment to host
cells. Biophys. J. 100, 738-746.
Bocanegra, R., Domenech, R., Nevot, M., Rodriguez-Huete, A., Lpez, I., Fuertes, M.A., Cavasotto, C.,
Martnez, M.A., Neira, J.L., and Mateu, M.G. (2011). Rationally designed interfacial peptides are efficient
in vitro inhibitors of HIV-1 capsid assembly with antiviral activity. PLoS ONE 6, e23877.
Domenech, R., Bocanegra, R., Gonzlez, R., Gmez, J., Mateu, M.G., and Neira, J.L. (2011). Larger
helical populations in peptides derived from the dimerization helix of the capsid protein of HIV-1 results in
peptide binding towards regions other than the hotspot interface. Biomacromolecules 12, 3252-3264.
Prez, R., Castellanos, M., Rodriguez-Huete, A., and Mateu, M.G. (2011). Molecular determinants of selfassociation and rearrangement of a trimeric intermediate during the assembly of a parvovirus capsid. J.
Mol. Biol. 413, 32-40.
Martnez-Martn, D., Carrasco, C., Prez, R., Mateu, M.G., Carrascosa, J.L., Kiracofe, D., Raman, A., de
Pablo, P.J., and Gmez-Herrero, J. (2012). Resolving structure and mechanical properties at the nanoscale
of viruses with frequency modulation atomic force microscopy. PLoS ONE 7, e30204.
Castellanos, M., Prez, R., Carrillo, P.J.P., de Pablo, P.J., and Mateu, M.G. (2012). Mechanical disassembly
of single virus particles reveals kinetic intermediates predicted by theory. Biophys. J. 102, 2615-2624.
Mateu, M.G. (2012). Mechanical properties of viruses analyzed by atomic force microscopy: a virological
perspective. Virus Res. 168, 1-22.
Castellanos, M., Prez, R., Carrasco, C., Hernando-Prez, M., Gmez-Herrero, J., de Pablo, P.J., and
Mateu, M.G. (2012). A balance between stiffness and elasticity provides a mechanical foundation for the
infectivity of a virus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 12028-12033.
Bocanegra, R., Rodrguez-Huete, A., Fuertes, M.A., and Mateu, M.G. (2012). Molecular recognition in the
human immunodeficiency capsid and antiviral design. Virus Res. 169, 388-410.
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Mauricio G. Mateu, miembro del Editorial Board de Virus Research

Mauricio G. Mateu, editor del libro Structure and Physics of Viruses, Springer SBM, Holanda (publicacin en 2013)
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Milagros Castellanos Molina (2011). Anlisis mutacional de propiedades estructurales

y mecnicas del virus diminuto del ratn, y de sus implicaciones biolgicas. Universidad
Autnoma de Madrid. Director: Mauricio G. Mateu.
Rebeca Bocanegra Rojo (2011). Ensamblaje in vitro de la cpsida del virus de la inmunodeficiencia humana, y su inhibicin por pptidos diseados racionalmente. Universidad Autnoma de Madrid. Director: Mauricio G. Mateu.
Vernica Rincn Forero (2012). Relaciones estructura-funcin en la cpsida del virus
de la fiebre aftosa: algunas implicaciones para el desarrollo de vacunas y antivirales.
Universidad Autnoma de Madrid. Director: Mauricio G. Mateu.
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Los elementos genticos mviles (MGE) (fagos, plsmidos, transposones e ICEs), se

pueden transferir horizontalmente entre clulas bacterianas afectando a la composicin
gentica y por tanto, a su comportamiento. En consecuencia, la transferencia gentica
horizontal (HGT) tiene un papel crucial en la evolucin microbiana, as como importantes
implicaciones en una gran variedad de problemas tanto a nivel de salud ambiental como
pblica. Por ejemplo, la HGT es la principal responsable de la aparicin y rpida dispersin de la resistencia a los antibiticos.
Se sabe poco, especialmente en bacterias Gram-positivas, acerca de los mecanismos
por los cuales los MGE ejercen sus efectos sobre el comportamiento de su hospedador
en la regulacin de su movilidad. Una mejor comprensin del tema es crucial para hacer frente a importantes amenazas. Estudiamos estas cuestiones utilizando como bacteria hospedadora Bacillus subtilis y como MGE plsmidos y fagos.
Trabajamos con B. subtilis porque (i) probablemente es la bacteria Gram-positiva mejor
estudiada, (ii) no es patgena, (iii) es susceptible a la manipulacin gentica, y (iv) porque est relacionada con bacterias patgenas como B. anthracis, B. cereus y, aunque
con mayor distancia filogentica, Listeria monocytogenes.
Nosotros hemos secuenciado y anotado los primeros dos plsmidos de B. subtilis y actualmente les estamos caracterizando con el objetivo de mejorar nuestro conocimiento
acerca de la regulacin de sus genes de movilidad y los efectos sobre su husped.
Muchas bacterias Gram positivas tienen una gran importancia industrial o cientfica, no
obstante, estas bacterias generalmente se resisten a una manipulacin gnica dirigida.
Nuestro objetivo es construir vectores verstiles, basados en los sistemas de conjugacin que estamos estudiando, que permitan la modificacin gnica de estas bacterias.
A menudo, la infeccin por fagos cambia el comportamiento de su husped, sin embargo
desconocemos cmo dichos fagos ejercen estos efectos. Entre nuestros objetivos se
encuentra el intentar averiguar el funcionamiento de estos mecanismos, usando como
sistemas modelos dos fagos.
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Figura 1. Efecto inhibitorio de

la protena Rok_LS20, expresado a partir de pLS20, sobre
la competencia de B. subtilis. Las clulas competentes
son de color verde debido a
la expresin de la protena
fluorescente verde, cuyo gen
est controlado por un promotor especfico de la ruta de
competencia. Las membranas
se han teido rojo. La cepa
contiene una copia del gen
rokLS20, del plsmido pLS20,
bajo control de un promotor
inducible por IPTG. A y B. Clulas sin y con induccin de la
expresin de Rok-LS20.
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Figura 2. Mapa gentico del plsmido
conjugativo pLS20
de B. subtilis.
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Praveen K. Singh
Gayetri Ramachandran
Esther Serrano
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Luca Durn Alcalde
Estudiantes:
Andrs Miguel Arribas
Miguel Fernndez Huerta
Csar Gago Crdoba
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Singh, P. K., Ramachandran, G., Durn-Alcalde, L., Alonso, C. Wu, L.J., and Meijer, W.J.J. (2012) Inhibition
of Bacillus subtilis natural competence by a native, conjugative plasmid-encoded comK repressor protein.
Environ. Microbiol. 14, 2812-25
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Actualmente, el tratamiento de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana

tipo 1 (VIH-1) se basa en la utilizacin de frmacos que bloquean diversas etapas de su
ciclo vital. Los inhibidores de la retrotranscriptasa (RT) constituyen la base de los tratamientos actuales ms utilizados y eficaces. La RT del VIH-1 es la enzima responsable de
la replicacin de su ARN genmico. El VIH-1 tiene una elevada tasa de mutacin (~10-4
a 10-5 mutaciones por nucletido y ciclo de replicacin), lo que favorece la aparicin de
cepas resistentes y el consiguiente fracaso teraputico. La RT contribuye a la enorme
variabilidad del VIH debido a que se trata de una polimerasa de ADN que carece de actividad correctora de errores.
Nuestros esfuerzos en los ltimos aos se han dirigido hacia la consecucin de dos
objetivos importantes: (1) entender el papel que juegan distintos aminocidos en la especificidad de nucletido y en la fidelidad de copia de la enzima; y (2) determinar cules
son los mecanismos moleculares implicados en resistencia a inhibidores de la RT. En
el laboratorio hemos caracterizado combinaciones de mutaciones poco comunes y que
aparecen en pacientes que han sido tratados con mltiples frmacos inhibidores de la
RT, y hemos identificado el mecanismo por el que mutaciones secundarias contribuyen a
la seleccin de cepas resistentes a diversos tratamientos.
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Por otro lado, se han obtenido variantes de la RT derivadas de aislados del VIH-1 de grupo
O, que presentan elevada estabilidad trmica y actividad a altas temperaturas. Estas polimerasas pueden ser tiles en biologa molecular para estudios de expresin gnica. Proyectos futuros incluyen estudios de otras RTs de retrovirus y polimerasas virales, anlisis
de posibles interacciones entre RT y protenas virales o de la clula hospedadora e investigaciones sobre mecanismos celulares de defensa innata frente a la infeccin por el VIH.
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Figura 1. Estructura cristalogrfica de la retrotranscriptasa del VIH-1 unida a un complejo molde-iniciador de ADN/ADN y dTTP, en la que se muestra
el residuo Arg284 (esferas moradas) en el subdominio thumb de la subunidad p66 (Betancor et al.,
2012. Retrovirology 9: 68).
Figura 2. Deteccin de mutantes utilizando el ensayo de fidelidad basado en la expresin de lacZ

en M13mp2. Se ilustra la identificacin de placas
azul claro o incoloras, portadoras de mutaciones
introducidas en la reaccin de sntesis catalizada
por polimerasas de ADN (RTs purificadas).
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Luis Menndez Arias
Postdoctorales:
Mar lvarez Garca
Tania Matamoros Grande
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Vernica Barrioluengo Fernndez
Gilberto J. Betancor Quintana
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Barbara Marcelli
Mireya Rodrigo Cano
Alba Sebastin Martn
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Barrioluengo, V., lvarez, M., Barbieri, D., and Menndez-Arias, L. (2011) Thermostable HIV-1 group O
reverse transcriptase variants with the same fidelity as murine leukaemia virus reverse transcriptase.
Biochem. J. 436, 599-607.
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Kisic, M., Matamoros, T., Nevot, M., Mendieta, J., Martinez-Picado, J., Martnez, M. A., and MenndezArias, L. (2011) Thymidine analogue excision and discrimination modulated by mutational complexes
including single amino acid deletions of Asp-67 or Thr-69 in HIV-1 reverse transcriptase. J. Biol. Chem.
286, 20615-20624.
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Jegede O., Khodyakova A., Chernov M., Weber, J., Menndez-Arias, L., Gudkov, A., and Quiones-Mateu
M. E. (2011) Identification of low-molecular weight inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase using a cellbased high-throughput screening system. Antiviral Res. 91, 94-98.
Paredes, R., Puertas, M. C., Bannister, W., Kisic, M., Cozzi-Lepri, A., Pou, C., Bellido, R., Betancor, G.,
Bogner, J., Gargalianos, P., Bnhegyi, D., Clotet, B., Lundgren, J., Menndez-Arias, L., Martinez-Picado, J,
and The EuroSIDA Study Group (2011) A376S in the connection subdomain of HIV-1 reverse transcriptase
confers increased risk of virological failure to nevirapine therapy. J. Infect. Dis. 204, 741-752.
Menndez-Arias, L. (2011) Evidence and controversies on the role of XMRV in prostate cancer and chronic
fatigue syndrome. Rev. Med. Virol. 21, 3-17.
Matamoros, T., lvarez, M., Barrioluengo, V., Betancor, G., and Menndez-Arias, L. (2011) Reverse
transcriptase and retroviral replication. In: Kuic-Tima, J. (ed) DNA replication and related cellular
processes. InTech, Rijeka, Croatia, pp. 111-142. Available from: http://www.intechopen.com/articles/show/
title/reverse-transcriptase-and-retroviral-replication
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Menndez-Arias, L., Betancor, G., and Matamoros, T. (2011) HIV-1 reverse transcriptase connection subdomain
mutations involved in resistance to approved non-nucleoside inhibitors. Antiviral Res. 92, 139-149.
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Menndez-Arias, L. (2011) A structural frame for understanding the role of thymidine analogue resistance
mutations in resistance to zidovudine and other nucleoside analogues. Antivir. Ther. 16, 943-946.
Barrioluengo, V., Wang, Y., Le Grice, S. F. J., and Menndez-Arias, L. (2012) Intrinsic DNA synthesis fidelity
of xenotropic murine leukemia virus-related virus reverse transcriptase. FEBS J. 279, 1433-1444.
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Betancor, G., Garriga, C., Puertas, M.C., Nevot, M., Anta, L., Blanco, J. L., Prez-Elas, M. J., de Mendoza,
C., Martnez, M. A., Martinez-Picado, J., and Menndez-Arias, L., for the Resistance Platform of the
Spanish AIDS Research Network (ResRIS) (2012) Clinical, virological and biochemical evidence supporting
the association of HIV-1 reverse transcriptase polymorphism R284K and thymidine analogue resistance
mutations M41L, L210W and T215Y in patients failing tenofovir/emtricitabine therapy. Retrovirology 9, 68.
Clotet, B., Menndez-Arias, L., Schapiro, J. M., Kuritzkes, D., Burger, D., Rockstroh, J., Soriano, V., Telenti,
A., Brun-Vezinet, F., Geretti, A. M., Boucher, C. A., Richman, D. D. (eds.) (2012) The HIV & Hepatitis Drug
Resistance and PK Guide. Twelfth Edition. Fundaci de Lluita contra la SIDA, Barcelona, Spain, 676 pp.
Available from: http://www.flsida.org/theguide
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Luis Menndez Arias es miembro de los Comits Editoriales de Antiviral Research, Antiviral Therapy, Viruses, Virus Research, World Journal of Translational Medicine y World
Journal of Virology
Editor acadmico de las revistas Sequencing y PLoS ONE
Miembro del comit de formacin de la Red de Investigacin en SIDA (RIS) y co-organizador de las 5 y 6 reuniones docentes de la Red (Sevilla, 8-11 de noviembre de 2011
y Toledo, 27-30 de noviembre de 2012)
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L. Menndez Arias, T. Matamoros, M. lvarez. Retrotranscriptasa del VIH-1 de grupo O

modificada. Ref.: PCT/ES2010/070320 [WO2010130864 (A1), Nov 18, 2010]. Spain.
Awarded on Sept. 13, 2012 (owner: C.S.I.C.).
L. Menndez Arias, V. Barrioluengo, M. lvarez (2011). Nuevas retrotranscriptasas
del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 grupo O. Ref.: PCT/ES2011/070801
[WO2012080541 (A1), June 21, 2012] (submitted by C.S.I.C.). Spain.
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Durante la fase temprana de la infeccin con el virus de la peste porcina africana (VPPA),
hemos observado una ruptura de la organizacin nuclear, que incluye un aumento en
la fosforilacin de la lamina A/C, seguido por ruptura de la red de lamina prxima a los
sitios donde el genoma viral inicia su replicacin en el ncleo, y una redistribucin de
otras protenas nucleares, tales como la RNA polimerasa II, el marcador SC-35 de sitios
de splicing y el marcador nucleolar B-23. Estos resultados, junto con la defosforilacin
y degradacin subsiguiente de la RNA polimerasa II, sugieren la existencia de mecanismos sofisticados que actan para regular la maquinaria nuclear durante la infeccin viral.
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Hemos desentraado el mecanismo de regulacin redox de la proteasa del VPPA que

cataliza el procesamiento de las poliprotenas virales, que es esencial para la maduracin de la partcula viral. Mediante mutaciones sistemticas a serina de las cistenas de
la proteasa y anlisis protemico identificamos dos puentes disulfuro intramoleculares
que son esenciales para la funcin de la proteasa. Adems, la cistena cataltica es susceptible a oxidacin irreversible a cidos sulfnico y sulfnico, con prdida de actividad.
La presencia de formas oxidadas y reducidas de la proteasa en clulas infectadas sugiere que estos mecanismos redox pueden operar regulando la actividad de la proteasa
viral durante el ciclo infectivo.
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Nuestros estudios sobre la morfognesis del virus muestran que es posible generar recombinantes del VPPA deficientes en replicacin mediante la expresin inducible de ciertos genes requeridos para el ensamblaje del virus y encapsidacin del genoma, lo que
abre la posibilidad de su uso para el desarrollo de vacunas contra la peste porcina africana, situando genes virales bajo el control de un promotor inducible.
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Figura 1. Redistribucin de marcadores nucleares de transcripcin durante
la infeccin con VPPA. Deteccin intranuclear de sitios de splicing (SC-35)
y de la RNA pol II en clulas Vero no infectadas (NI) o infectadas (4-12 hpi).
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Figura 2. Regulacin redox de la proteasa que procesa las poliprotenas

del VPPA. Dos puentes disulfuro intramoleculares controlan la actividad
de la proteasa.
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Jefe de Lnea:
Maria Luisa Salas Falgueras
Becarios predoctorales:
Marina del Rosal Macas
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Mara Jos Bustos Snchez
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Cientficos Visitantes:
Paula Lpez Monteagudo
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Redrejo-Rodrguez, M., Rodrguez, J. M., Salas, J., and Salas, M. L. (2011) Repair of viral genomes by base
excision pathways: African swine fever virus as a paradigm. In: Storici, F. (ed) DNA Repair-On the Pathways
to Fixing DNA Damage and Errors. ISBN 978-307-649-2. InTech Publisher. Chapter 5, pp. 79-96.
Ballester, M., Rodrguez-Cario, C., Prez, M., Gallardo, C., Rodrguez, J. M., Salas, M. L.a, and Rodrguez,
F. a (2011) Disruption of nuclear organization during the initial phase of African swine fever virus infection.
J. Virol. 85, 8263-8269. aBoth authors contributed equally to this work.
Dixon, L. K., Alonso, C., Escribano, J. M., Martins, C., Revilla, Y., Salas, M. L., and Takamatsu, H. (2012)
Asfarviridae. In: King, A. M. Q., Adams, M. J., Carstens, E. B. and Lefkowitz, E. J. (ed) Virus Taxonomy, Ninth
Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Elsevier Inc. pp. 153-162.
Windsor, M., Hawes, P., Monaghan, P., Salas, M. L., Rodrguez, J. M., and Wileman, T. (2012) Mechanism of
collapse of endoplasmic reticulum cisternae during African swine fever virus infection. Traffic 13, 30-42.
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Desarrollo de nuevas estrategias para el control y prevencin de enfermedades virales:

el virus de la fiebre aftosa como modelo
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El virus de la fiebre aftosa (VFA) constituye un interesante modelo, de gran importancia

econmica, para entender como las interacciones entre un virus con gran capacidad de
variacin y sus diferentes hospedadores naturales condicionan el control de la enfermedad que produce. Se trabaja en el desarrollo de nuevas vacunas marcadoras frente
al VFA que induzcan respuestas humorales y celulares protectoras - empleando como
principal modelo un importante hospedador natural del VFA: el cerdo - y en el anlisis
de su inmunogenicidad. Algunas de estas estrategias estn siendo empleadas para el
desarrollo de nuevas vacunas frente a otra importante enfermedad viral animal, la peste
porcina clsica (PPC). Se trabaja, tambin, en el anlisis funcional de distintas protenas
virales en la internalizacin, el ciclo de multiplicacin y la patognesis molecular del VFA
y de otros virus que causan enfermedades vesiculares similares, como el virus de la
enfermedad vesicular del cerdo (VEVC) y el virus de la estomatitis vesicular (VSV), tanto
en cultivos celulares como en modelos animales. Se presta especial atencin a la implicacin de protenas no estructurales en la virulencia y el rango de hospedador virales,
mediante el estudio de sus interacciones con diferentes componentes celulares. Se est
llevando tambin un estudio de las implicaciones funcionales de regiones no codificantes
del ARN viral, entre otras su capacidad para inducir respuestas inmunes innatas y su uso
potencial, fuera del contexto del RNA viral, como elementos antivirales e inmunomoduladores. Adems de informacin bsica sobre el ciclo de multiplicacin de estos virus, los
resultados obtenidos estn siendo empleados para la identificacin de dianas antivirales
y determinantes de atenuacin viral, as como para el desarrollo de nuevas estrategias
vacunales y antivirales. Como parte de estos estudios se est caracterizando la capacidad del cido valproico para inhibir la multiplicacin de diferentes virus con envoltura.
Parte de este trabajo ha sido desarrollado en las instalaciones BSL3 del CISA-INIA.
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Figura 1. Representacin de una subunidad
pentamrica
de la cpsida del VFA
mostrando la posicin
de mutaciones que
incrementan (rojo) o
reducen (azul) la sensibilidad frente a pH
cido de la partcula viral. VP1 verde, VP2 en
magenta, VP3 en cian.
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Figura 2. Modelado molecular del dmero establecido entre la regin NH2terminal de dos molculas
de la protena 3A del VFA.
Se indican los residuos
cuya contribucin a la dimerizacin, mediante la
estabilizacin de la interfaz hidrofbica que media
esta interaccin, ha sido
comprobada experimentalmente.
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Jefe de Lnea:
Francisco Sobrino
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Personal de plantilla:
Margarita Siz
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Contratado Postdoctoral:
Maria Flora Rosas
Mnica Gonzlez Magaldi
Miguel Rodrguez
Miguel Angel Martn
Becario/Contratado predoctoral:
Mara Teresa Snchez
Yuri A. Vieira
Angela Vzquez
Flavia Caridi
Estudiantes:
Adriana Sanz; Fabio Antenucci
Cientficos Visitantes:
Beln Borrego (CISA-INIA)
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Mons, M., Tarradas, J., de la Torre, B.G., Sobrino, F., Ganges, L., and Andreu, D. (2011) Peptide vaccine
candidates against classical swine fever virus: T cell and neutralizing antibody responses of dendrimers
displaying E2 and NS2-3 epitopes. J. Pept. Sci. 17, 24-31.
Vzquez-Calvo, A., Saiz, J.C., Sobrino, F., and Martn-Acebes, M.A. (2011) Inhibition of enveloped virus
infection of cultured cells by valproic acid. J. Virol. 85, 1267-1274.
Martn-Acebes, M., Vzquez-Calvo, A, Rincn, V., Mateu; M.G., Sobrino, F. (2011) A single amino acid substitution
in the capsid of foot-and-mouth disease virus can increase acid resistance. J. Virol. 85, 2733-2740.
Ganges, L., Borrego, B., Fernndez-Pacheco, P., Revilla, C., Domnguez-Juncal, J., Fernndez-Borges, N.,
Sobrino, F., and Rodrguez, F. (2011) DNA immunization of pigs with foot-and mouth disease virus minigenes:
from partial protection to disease exacerbation. Virus Res. 157, 121-125.
Tarradas, J., Mons, M., Muoz, M., Rosel, R., Fraile, L., Mora, M., Muoz, I., Andreu, D., Sobrino, F. and
Ganges, L. (2011) Partial protection against classical swine fever virus elicited by dendrimeric vaccinecandidate peptide in domestic pigs. Vaccine 29, 4422-4429.
Rodrguez-Pulido, M., Borrego, B., Sobrino, F. and Siz, M. (2011) RNA structural domains in non-coding
regions of foot-and-mouth disease virus genome trigger innate immunity in porcine cells and mice. J. Virol.
85, 6492-6501.
Tarradas, J., Alvarez, B., Fraile, L., Rosell, R., Muoz, M., Galindo-Cardiel, L., Domingo, M., Dominguez, J:,
Ezquerra, A., Sobrino, F. and Ganges, L. (2011) Adjuvant effect of swine ccl20 chemokine in DNA vaccination
against CSFV. Vet. Immunol. Immunopathol. 142, 243-251.
Borrego, B., Argilaguet, J.M., Prez-Martn, E., Prez-Filgueira, M., Escribano, J.M., Sobrino. F., and
Rodrguez, F. (2011) A DNA vaccine encoding foot-and-mouth disease virus epitopes targeted to class II
swine leukocyte antigens can protect pigs against viral challenge. Antiviral Res. 92, 359-63.
Rodrguez-Pulido, M., Sobrino, F., Borrego, B. and Siz.M. (2011) Inoculation of newborn mice with noncoding regions of foot-and-mouth disease virus RNA can induce a rapid, solid and wide-range protection
against viral infection. Antiviral Res. 92, 500-504.
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Martn-Acebes, M.A., Vzquez-Calvo, A., Gonzlez-Magaldi, M. and Sobrino, F. (2011) Foot-and-mouth disease
virus particles inactivated with binary ethylenimine are efficiently internalized into cultured cells. Vaccine. 29,
9655-9662.
Cubillos, C., Avalos, I., de la Torre, B., Brcena, J., Andreu, D., Sobrino, F. and Blanco, E. (2012) Inclusion of a
specific T cell epitope increases the protection conferred against foot-and-mouth disease virus in pigs by a linear
peptide containing an immunodominant B cell site. Virology J. 9, 66.
Vzquez-Calvo, A., Saiz, J.C., McCullough, K, Sobrino, F. and Martn-Acebes, M.A. (2012) Acid-dependant virus
entry. Virus Res. 167, 125-137.
Fajardo, T., Rosas M.F., Sobrino, F. and Martinez-Salas, E. (2012) Exploring IRES region accessibility by
interference of foot-and-mouth disease virus infectivity. PLoS ONE, 7(7): e41382. doi:10.1371/journal.
pone.0041382.
Gonzlez-Magaldi, M., Postigo, R., de la Torre, B.G., Vieira, Y.A., Lpez-Vias, E., Gmez-Puertas, P., Andreu,
D., Kremer, L., Rosas, M. F. and Sobrino, F. (2012) Mutations that hamper dimerization of foot-and-mouth disease
virus 3A protein are detrimental for infectivity. J. Virol. 86, 11013-11023
Vzquez-Calvo,A., Caridi, F., Rodriguez-Pulido, M., Borrego, B., Siz, F, Sobrino, F. and Martn-Acebes, M.A.
(2012) Modulation of foot-and-mouth disease virus pH threshold for uncoating correlates with differential sensitivity
to inhibition of cellular Rab GTPases and decreases infectivity in vivo. J. Gen. Virol. 93:2382-2386.
Vzquez-Calvo, A., Sobrino, F., and Martn-Acebes. M.A. (2012) A role for plasma membrane phosphatidylinositol
4, 5 bisphosphate in the internalization of foot-and-mouth disease virus and vesicular stomatitis virus. PLoS
ONE, 7(9): e45172. doi:10.1371/journal.pone.0045172.
Tarradas, J., Mons, M., Fraile, L., de la Torre, B.G., Muoz, M., Rosel, R., Riquelme, C., Prez, L.J., Nofraras,
M., Domingo. M., Sobrino, F., Andreu, D. and Ganges, L. (2012) A cell epitope on NS3 non-structural protein
enhances the B and T cell responses elicited by dendrimeric constructions against CSFV in domestic pigs. Vet
Immunol. Immunopathol. 150: 3646.
Rodrguez-Pulido, M., Martn-Acebes, M-A., Escribano-Romero, E., Blzquez A.B., Sobrino, F., Borrego, B.,
Siz, M., and Saiz, J.C. (2012) Full protection against West Nile virus (WNV) infection in mice after inoculation
with type I- inducing RNA transcripts. PLoS ONE 7(11): e49494.
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A. Vazquez, F. Sobrino, M.A. Martn y J.C. Siz. Uso del cido valproico como antiviral
contra virus con envoltura. P 200602142. Espaa (29 de marzo 2010). CSIC-INIA.
M. Siz, F. Sobrino, B. Borrego, M. Rodriguez, J.C. Siz y M.A Martn. Uso de una regin
no codificante del genoma del virus de la fiebre aftosa para la elaboracin de un medicamento antiviral.P201130445. Espaa (25 de marzo 2011). PCT solicitada el 25/3/2012
(PCT ES 2012/070198). CSIC-INIA.
C. Cubillo, E. Blanco, J. Brcena, F. Sobrino y D. Andreu. Peptide vaccines for the prevention of foot-and-mouth disease. P8244EP00. Patente Europea (2 de marzo de 2012).
UPF, CSIC, INIA.
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Mara Teresa Snchez Aparicio (2010). Estudio de protenas no estructurales del virus
de la fiebre aftosa: anlisis funcionales y aplicacin al diagnstico viral. Universidad Autnoma de Madrid. Directores: M.F. Rosas y F. Sobrino.
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Mnica Gonzlez Magaldi (2012). Caracterizacin de la protena 3A del virus de la

fiebre aftosa. Estudio de su dimerizacin, capacidad de unin a membranas y dinmica
celular. Director: F. sobrino.
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Angela Vzquez Calvo (2012). Estudio de los requerimientos para la entrada del virus
de la fiebre aftosa en cultivos celulares y caracterizacin de cido valproico como compuesto antiviral. Universidad Autnoma de Madrid. Directores: M.A. Martn Acebes y F.
Sobrino (CBMSO).
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Nuestra lnea de investigacin se consolid como independiente en 2011, y desde entonces hemos profundizado en los aspectos estructurales, funcionales y evolutivos de
la traduccin en sistemas eucariticos durante la respuesta al estrs. La inactivacin
transitoria del factor de traduccin eIF2 por fosforilacin juega un papel fundamental
en la remodelacin traduccional en respuesta al estrs, bloqueando la traduccin de la
mayora de los mRNA celulares y activando al mismo tiempo la traduccin de una grupo
de mRNAs implicados en la respuesta al estrs. Existe una importante conexin entre la
respuesta al estrs y la respuesta antiviral en mamferos, de modo que muchos virus han
desarrollado estrategias traduccionales para superar esta respuesta y colonizar nuevos
hospedadores. En el laboratorio estudiamos la traduccin de los mRNAs de algunos arbovirus de los gneros Alphavirus y Flavivirus como modelos biolgicos de interaccin
parsito-hospedador, y con la intencin de identificar los elementos estructurales en los
mRNA que promueven la traduccin independiente del factor eIF2. Nuestras principales
aportaciones en los dos ltimos aos han sido:
1) La descripcin cualitativa y cuantitativa de la remodelacin traduccional en clulas
humanas y murinas en repuesta al estrs de retculo endoplsmico (UPR), identificando
ms de 300 mRNAs cuya traduccin se activa por la fosforilacin de eIF2.
2) Hemos propuesto un escenario evolutivo que describe molecularmente cmo los
Alphavirus (ej. Sindbis) pudieron adaptar la traduccin de sus mRNA durante la colonizacin de hospedadores vertebrados en el pasado.
3) Estamos describiendo un mecanismo de iniciacin de la traduccin no cannico que
opera en ciertos mRNA virales (Alphavirus y Flavivirus), y probablemente en algunos
mRNA celulares (ej. ATF-4) implicados en la respuesta al estrs. Este tipo de iniciacin
requiere la accin de estructuras de RNA de tipo stem-loop (DLP) situadas por detrs del
codon de iniciacin en el mRNA.
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Figura 1. Remodelacin del traductoma de clulas de ratn en respuesta al

estrs. El plot muestra el cambio en la
eficiencia traduccional de 10.000 mRNA
tras el tratamiento con thapsigargin (estrs de retculo) de clulas NIH3T3. Tambin se muestra la traduccin de mRNA
representativos (ACTB, HSPA5 y ATF-4).
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Figura 2. Un posible escenario evolutivo para

explicar la historia natural de los Alphavirus.
Asumiendo un ancestro
que replicaba slo en insectos, la adquisicin de
las estructuras DLP en
los mRNA virales pudo
permitir el salto y la colonizacin de nuevos hospedadores vertebrados.
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Jefe de Lnea:
Ivn Ventoso
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Postdoctoral:
Ren Toribio
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Estudiantes:
Irene Diaz
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del Pino J., Jimnez JL., Ventoso I., Castell A., Muoz-Fernndez MA., de Haro C. and Berlanga JJ. (2012)
GCN2 has inhibitory effect on human immunodeficiency virus-1 protein synthesis and is cleaved upon viral
infection. PLoS One. 7(10), e47272.
Ventoso I. (2012) Adaptive changes in alphavirus mRNA translation allowed colonization of vertebrate hosts.
J Virol. 86(17), 9484-94.
Ventoso I., Kochetov A., Montaner D., Dopazo J. and Santoyo J. (2012) Extensive translatome remodeling
during ER stress response in mammalian cells. PLoS One. 7(5), e35915.
Domingo-Gil E., Toribio R., Njera JL., Esteban M. and Ventoso I. (2011) Diversity in viral anti-PKR
mechanisms: a remarkable case of evolutionary convergence. PLoS One. 6(2),e16711.
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