Anda di halaman 1dari 4

Gen transporter dopamin berhubungan dengan

attention deficit hyperactivity disorder di Taiwan


mencicipi
variasi genetik dari gen transporter dopamin (DAT1) adalah kepentingan tertentu
dalam studi gangguan attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), karena
obat perangsang berinteraksi langsung dengan protein transporter. Hubungan
antara ADHD dan alel 10-repeat dari VNTR polimorfisme 40-bp yang terletak
dalam 3'-UTR dari DAT1 pertama kali dilaporkan pada tahun 1995, sebuah
temuan yang telah direplikasi di setidaknya enam sampel independen dari
populasi Kaukasia. Kami menganalisis polimorfisme DAT1 dalam sampel 110
probands Taiwan dengan diagnosis DSM-IV ADHD dan menemukan bukti
peningkatan transmisi alel 10-repeat menggunakan Transmit (Chi2 = 10,8, 1 df,
p = 0,001, OR = 2,9, 95% CI 1,4-6,3). Data ini menimbulkan rasio odds serupa
dengan yang diamati di poplulations Kulit meskipun frekuensi yang jauh lebih
tinggi dari alel risiko pada populasi Taiwan ini; 82,3% di alel orangtua un-menular
dan 94,5% di probands ADHD. Data ini mendukung peran DAT1 di ADHD
kerentanan antara populasi Asia.

Kata kunci: transporter dopamin gen, DAT1, ADHD, attention deficit hyperactivity
disorder, gangguan perilaku, pemetaan asosiasi
pengantar
Investigasi variasi pada gen transporter dopamin (DAT1) adalah kepentingan
tertentu dalam studi attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), karena obat
perangsang berinteraksi langsung dengan protein transporter. Oleh karena itu,
cukup menarik bahwa beberapa penelitian telah melaporkan hubungan antara
ADHD dan alel 10-repeat dari VNTR polimorfisme 40-bp yang terletak dalam 3'UTR dari DAT1. Sampai saat ini, sudah ada 11 penelitian yang diterbitkan dalam
sampel ADHD klinis, enam yang mendukung hubungan dengan alel 10-repeat
dan lima yang melakukan not.1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 Kami telah menganalisis
polimorfisme DAT1 dalam sampel 110 probands Taiwan dengan diagnosis DSM-IV
ADHD dan menemukan bukti peningkatan transmisi alel 10-repeat menggunakan
Transmit (Chi2 = 10,8, df = 1, P = 0,001, OR = 2,9, 95% CI 1,4-6,3). Data ini
menimbulkan rasio yang sama odds dengan yang diamati dalam studi
sebelumnya dari individu Kaukasia, meskipun frekuensi yang jauh lebih tinggi
dari alel risiko.

Selama 5 tahun terakhir kemajuan telah dibuat dalam identifikasi variasi


polimorfik dalam gen sistem monoamine yang berkaitan dengan fenotip ADHD.
Secara khusus, asosiasi direplikasi telah dilaporkan dengan dopamine D4 dan D5
reseptor (DRD4 dan DRD5), 4,11,12,13 dopamin transporter (DAT1) dan reseptor
serotonin 1B (5HT1B) 14,15 gen. Meskipun identifikasi temuan yang konsisten

seperti ini biasa dalam studi gangguan perilaku manusia, ketidakpastian tetap
lebih validitas dan bukti lebih lanjut diperlukan sebelum kita bisa yakin bahwa
temuan yang dilaporkan mewakili asosiasi genetik benar. Untuk penanda
diketahui bahwa saat ini dilaporkan terkait dengan ADHD, odds ratio telah
diperkirakan 1,4, 1,16, 1,4 dan 1,48 untuk DRD4,11 DAT1,5 DRD5 (data tidak
dipublikasikan) dan 5HT1B, 14 masing-masing, atas dasar meta -analyses data
yang tersedia. Dari jumlah tersebut, yang terendah estimasi rasio odds berasal
dari meta-analisis dari polimorfisme VNTR dalam wilayah 3'-diterjemahkan dari
DAT1, di mana kedua link-usia dan asosiasi telah dilaporkan antara alel dan
ADHD 10-repeat (Chi2 = 3,45, P = 0,06, OR = 1,16). Meskipun tingkat
keseluruhan rendah bukti, asosiasi ini tetap menarik karena jumlah ulangan yang
tinggi dengan enam dari 11 dataset independen menemukan bukti yang
signifikan untuk association.1,2,3,4,5,6,7,8,9 yang , 10 Selain itu, kami
melaporkan bukti yang signifikan heterogenitas antara set data, menunjukkan
bahwa mungkin ada penyebab diidentifikasi untuk perbedaan antara studi (Chi2
= 22,64, df = 8, P = 0,004) 0,5

Di sini, kami melaporkan data dari sampel Taiwan di mana frekuensi alel 10repeat jauh lebih tinggi daripada yang ditemukan dalam sampel Kaukasia.
Asosiasi DAT1 VNTR dalam sampel ini diselidiki menggunakan berbasis haplotype
haplotype relative16 dan uji transmisi disequilibrium (TDT) .17 Seperti dalam
penelitian kami sebelumnya, 5 kita membatasi analisis untuk hipotesis tunggal
yang dihasilkan dari laporan asli dari Cook et AL1 Artinya, ada kelebihan
transmisi alel 10-berulang dari orang tua yang heterozigot untuk alel itu, untuk
anak-anak mereka dengan ADHD. Kami genotipe total 59 trios orangtua-anak
lengkap, 45 Duos dengan hanya satu orangtua dan enam lajang tanpa DNA
orangtua yang tersedia. Frekuensi alel 10-repeat pada populasi ini lebih tinggi
dari yang terlihat pada sampel Kaukasia, dengan frekuensi 94,5% di antara 110
probands ADHD dan 82,3% di antara alel orangtua nontransmitted dari trio
lengkap (Chi2 = 6,6, df = 1 , P = 0,01, OR = 2,72, 95% CI = 1,2-6,4). Perbedaan
yang diamati pada frekuensi alel antara alel menular dan nontransmitted antara
trio lengkap sedikit lebih signifikan karena frekuensi proband lebih tinggi dari
96,8% di subkelompok ini (Chi2 = 7,9, df = 1, P = 0,005, OR = 4,5, 95% CI = 1,316,4).

analisis TDT dari trio lengkap diidentifikasi 21 meioses orangtua informatif, di


mana 16 alel 10-repeat ditransmisikan dibandingkan dengan lima yang tidak
menular (Chi2 = 5,8, P = 0,02, OR = 3,2). Pencantuman duos orangtua-proband
memberikan perkiraan yang sama dari rasio transmisi, yang kemungkinan akan
menjadi perkiraan berisi karena frekuensi yang sangat tinggi dari alel 10-repeat
(25 ditularkan vs 12 nontransmitted, Chi2 = 4,6, P = 0,03, OR = 2.1). Untuk
mendapatkan daya maksimum dari set data yang tersedia dan meminimalkan
potensi bias dari hilang genotipe parental, kita memperluas analisis untuk
menyertakan Duos dan lajang di samping trio lengkap dengan menggunakan

program TRANSMIT, 18 meskipun tes ini tidak lagi kuat untuk kemungkinan efek
stratifikasi. Ini memperkirakan bahwa 208 alel 10-repeat ditransmisikan terhadap
198,06 transmisi diharapkan (Chi2 = 10,8, df = 1, P = 0,001, OR = 2,9, 95% CI
1,4-6,3).

Meskipun interval kepercayaan lebar karena ukuran sampel yang kecil, data ini
tampaknya menimbulkan rasio odds yang mirip dengan yang terlihat pada
penelitian sebelumnya yang kebanyakan terdiri dari probands Kaukasia
keturunan Eropa. Mengingat perbedaan yang cukup besar dalam frekuensi alel
10-repeat pada populasi ini, yang mungkin mencerminkan perbedaan dalam
struktur haplotipe yang mendasari, kesamaan dalam rasio odds konsisten
dengan pandangan bahwa polimorfisme VNTR itu sendiri adalah varian
fungsional yang menganugerahkan risiko untuk ADHD. Kemungkinan ini
dimunculkan oleh dua laporan terbaru yang menunjukkan bahwa polimorfisme
VNTR itu sendiri dapat menimbulkan tingkat diubah dari DAT1 expression.19,20

Namun, kekuatan asosiasi sedikit lebih tinggi dari yang dilaporkan dalam
kebanyakan studi, meningkatkan kemungkinan bahwa alel 10-repeat
menunjukkan hubungan yang lebih kuat dengan varian terdekat fungsional yang
signifikan (FSV) pada populasi Taiwan ini dibandingkan dengan populasi
Kaukasia. Ini akan memprediksi bahwa asosiasi dengan risiko / haplotype
pelindung dan / atau FSVs akan lebih kuat daripada dengan penanda VNTR
sendirian dan mungkin memberikan penjelasan untuk heterogenitas terlihat di
studi; hipotesis yang mendapatkan dukungan dari studi Cathy Barr7 dan Mike Gill
(komunikasi pribadi), yang keduanya menunjukkan peningkatan kekuatan
asosiasi dengan haplotipe seluruh gen DAT1. tabel kekuatan mendukung
pandangan ini dengan menggambarkan hilangnya dramatis kekuatan untuk
mendeteksi asosiasi, yang berasal dari perbedaan dalam frekuensi alel atau
mengurangi tingkat linkage disequilibrium (LD) antara lokus marker dan FSV
lokus (Tabel 1).
Atau, perbedaan pemastian dan perbedaan budaya dalam ekspresi fenotip
perilaku dan / atau identifikasi kasus dapat menjelaskan kekuatan asosiasi pada
populasi ini. Sampel terdiri terutama dari subtipe gabungan ADHD dan laporan
awal dari meta-analisis data DAT1 dalam sampel ADHD klinis, menunjukkan
bahwa kekuatan hubungan ini jauh lebih tinggi dengan subtipe ini dibandingkan
dengan subtipe lalai (Waldman, komunikasi pribadi ).

Kami menyarankan bahwa studi pemetaan lebih lanjut fokus gen ini pada
identifikasi terkait risiko / haplotipe pelindung dan FSVs potensial lainnya yang
menimbulkan hubungan antara DAT1 dan ADHD. pekerjaan lebih lanjut harus
ditujukan untuk memperjelas peran polimorfisme VNTR dalam regulasi aktivitas
transporter dopamin dan mekanisme untuk ADHD kerentanan.

Atau, perbedaan pemastian dan perbedaan budaya dalam ekspresi fenotip


perilaku dan / atau identifikasi kasus dapat menjelaskan kekuatan asosiasi pada
populasi ini. Sampel terdiri terutama dari subtipe gabungan ADHD dan laporan
awal dari meta-analisis data DAT1 dalam sampel ADHD klinis, menunjukkan
bahwa kekuatan hubungan ini jauh lebih tinggi dengan subtipe ini dibandingkan
dengan subtipe lalai (Waldman, komunikasi pribadi ).

Kami menyarankan bahwa studi pemetaan lebih lanjut fokus gen ini pada
identifikasi terkait risiko / haplotipe pelindung dan FSVs potensial lainnya yang
menimbulkan hubungan antara DAT1 dan ADHD. pekerjaan lebih lanjut harus
ditujukan untuk memperjelas peran polimorfisme VNTR dalam regulasi aktivitas
transporter dopamin dan mekanisme untuk ADHD kerentanan.