nº 31

RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia bacteriana a los antibióticos es consustancial a su utilización. La respuesta bacteriana

forma parte de la respuesta a la presión selectiva que fuerzan los propios antibióticos. A estas
alturas todos hemos asumido que este problema es una cuestión de salud pública y es necesario un
cambio de actitud que implique a los técnicos y veterinarios, a la industria y a los ganaderos para
romper el círculo vicioso de las resistencias.

El término resistencia, en sentido estricto, se
refiere al comportamiento in vitro de un determinado
antibiótico frente a un germen pero, además, convie-
ne tener en cuenta al interpretar las concentraciones
mínimas inhibitorias (CMI), que también hay que
valorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodi-
námicas del antibiótico elegido, así como el lugar con-
creto en el que debe actuar y el sitio donde se produce
la infección. En este sentido, es fundamental tener
El círculo vicioso de las resistencias a antibióticos: mecanismos para minimizarlo. FC: farmacocinética; FD: farmacodinámica.
presente la diferencia que existe entre los conceptos
microbiológico y clínico de resistencia. En el laborato-
rio se expresa como un incremento significativo en la
CMI en el antibiograma. El concepto clínico de resis-
tencia alude, de una forma más específica, a la loca-
lización de la infección y a los niveles de antibiótico
alcanzados tanto a nivel tisular como sérico, por lo que
la CMI tiene un significado completamente diferente
dependiendo de la infección que se está tratando.

Uso de antibióticos menos Causas de resistencias:

seleccionadores de resistencias - Indicación inadecuada de
antibióticos
Presión Desarrollo de
Evitar dosis subóptimas: - Administración/cumplimiento
Antibiótica resistencias
- Poco activos inadecuados
- Dosis inadecuadas - Tratamientos largos
- Duración prolongada
Conocer FC/FD
- Dosis adecuadas
- Uso del más activo de su clase
Desarrollo de vacunas
Fracaso
Clínico

34
 El empleo de antibióticos, más aún si es inapropia-
do, desencadena una respuesta bacteriana defensiva y,
en consecuencia, la aparición de patógenos resistentes.
Por ello, frente a los mecanismos de acción de los
diferentes antibióticos, nos encontramos los mecanis-
mos de resistencia que las bacterias desarrollan para
protegerse de los mismos. Dicha resistencia puede ser
bien natural/vertical (condicionada por una serie de
determinantes genéticos constantes en algunas espe-
cies y que transmiten a la descendencia) o adquirida/
horizontal que aparece por cambios puntuales en el
DNA (resistencia cromosómica) o por la adquisición de
éste (plásmidos, trasposones, integrones).
Principales dianas y mecanismos de acción de los antibióticos
no pueda actuar. Sobre esta mutación actúa luego la
selección ejercida por el antibiótico.
Las resistencias cromosómicas dan lugar, en
general, a cambios estructurales, que suelen ser
graduales. Se producen por mutaciones en el proceso
de replicación del ADN. Estas mutaciones pueden
generar grandes -y algunas veces rápidos- cambios
en el nivel de resistencia, como es el caso de la
estreptomicina cuya CIM puede aumentar mil veces a
través de una sola mutación. La mayoría de las veces,
las mutaciones son escalonadas, lentas, como en el
caso de las quinolonas. Esto requiere una mutación

Diana Inhibición enzimática Fijación a sustrato Otros mecanismos Efecto inhibitorio o lesivo

murA Fosfomicina Síntesis peptidoglucano

air (racemasa)
ddl (ligasa) Cicloserina Síntesis peptidoglucano
murG (Ramoplanina) Síntesis peptidoglucano
Transglucosilasas Glucopéptidos Síntesis peptidoglucano
(ramoplanina)
Transpeptidasas Betalactámicos Glucopéptidos Síntesis peptidoglucano
Fosfatasa del difosfato Bacitracina Síntesis peptidoglucano
de undecaprenilo
ARNr 16s (centro de decodificación) Aminoglucósidos Síntesis proteica
tetraciclinas
ARNr 23s Cloranfenicol, linezolida,
Peptidil-transferasa clindamicina, Síntesis proteica
estreptograminas,
(retapamulina)
Tunel Macrólidos, cetólidos,
estreptograminas,
Dominio II cetólidos
ARNs Acido fusídico Síntesis proteica
Proteinas ribosómicas Nitrofurantoína Síntesis proteica
Sintetasa de isoleucil- ARNt Mupirocina Síntesis proteica
Girasa, topoisomerasa IV Quinolonas Síntesis ADN y ARNm
ARN-polimerasa ADN-dependiente Rifamicinas (tiacumicina B) Síntesis ARNm
Sintetasa de dihidropteroato Sulfamidas Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
Reductasa de dihidrofolato Trimetoprima Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos
ADN Nitrofurantoína Lesión directa del ADN
Ácidos nucleicos y proteinas Metronidazol y análogos Lesión directa de ácidos nucleicos y proteinas
Membrana externa de gramnegativos Colistina Desestructuración de la membrana externa
Membrana citoplasmática Daptomicina, Permeabilización de la membrana
posiblemente nuevos citoplasmática
glucopéptidos
(dalbavancina)

ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; ARNm mensajero; ARNr ARN ribosómico.
Los antibióticos entre paréntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clínico. La ramoplanina (lipopéptido) y la tiacumicina B (macrólido de 18 carbonos
estám siendo ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile, la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad fremte a Staphylococcus pyogenes
está pendiente de aprobación como antibiótico tópico.

La denominada resistencia natural, es aquella que
caracteriza a una bacteria. Por ejemplo, las diferen-
cias de membrana entre bacterias Gram positivas
y Gram negativas, hacen que los antibióticos beta-
lactámicos no encuentren el receptor adecuado para
fijarse y ejercer su efecto en las últimas.
El origen de la resistencia adquirida, aquella en
que el antibacteriano actúa, seleccionando entre
microorganismo resistente y susceptible, es genético.
En un principio, la resistencia es una mutación
que permite que algún mecanismo bacteriano cambie
lo suficiente para que los sistemas que la droga nor-
malmente modifica, no existan más o sean suficien-
temente distintos como para que el antimicrobiano
a nivel del gen que codifica la producción de una
enzima (girasa de ADN) que ayuda en el proceso
de transcripción de ADN. Sin embargo, a veces, el
desarrollo de resistencia a quinolonas es más rápido,
como en el caso de las enterobacteriáceas en que una
sola mutación da lugar a un nivel bajo de resistencia,
requiriendo una segunda mutación para adquirir un
nivel elevado.
En el caso de las resistencias transferibles, la
bacteria obtiene la información genética que codifica
resistencia de otra bacteria, que es resistente. Se
piensa que ese material puede provenir de micro-
organismos resistentes naturalmente o de bacterias
productoras de antibióticos, a través de mecanismos
de picking-up y recombinación de genes.

35
 nº 31

La resistencia está codificada en ADN extracro-
mosómico que se autoduplica dentro de la bacteria
y es transferido a otras por diferentes mecanismos.
El tracto gastrointestinal animal y humano ha sido
considerado como el lugar de elección de las trans-
ferencias de resistencias. Otros nichos, sin embargo,
comienzan a ser considerados como de gran impor-
tancia: el intestino de animales salvajes (especial-
mente roedores); animales de compañía; peces, en
independientemente del ADN cromosómico. En gene-
ral codifican características que mejoran los rasgos
de supervivencia de las bacterias, sin ser impres-
cindibles para la misma. Pueden ser transferidos
ente bacterias del mismo, o diferentes géneros. La
adquisición de resistencia por parte de la bacteria
receptora, por lo tanto, es en un paso. Un plásmido
puede ser incorporado por un virus y transferido a
otra bacteria. En general se cita como ejemplos a los

especial considerando explotaciones comerciales;
zonas en que se produzcan descargas de materia
fecal, producto por ejemplo de limpieza de corrales;
cursos de agua, especialmente si se los vincula al
vertido de desechos cloacales, etc.
bacteriófagos. También puede pasar de una célula a
otra por conjugación.
• Trasposones: Son los ya clásicamente conocidos
como genes saltarines. Son cadenas cortas de ADN
que saltan de cromosoma a plásmido, en uno u

MECANISMOS DE RESISTENCIA
Hiperproducción metabólica. El mecanismo de resistencia a las Sulfamidas más conocido es la hiperproducción de PABA (Ácido
Paraaminobenzoico).
Inactivación enzimática de los antibióticos, como es el caso de las enzimas beta lactamasas. En este caso la enzima, elaborada por la bacte-
ria, inactiva a la molécula de la droga volviéndola incapaz de actuar.
Impermeabilidad de la membrana o pared celular. Por ejemplo, modificaciones en las porinas (Canales inespecíficos que excluyen el antibióti-
co por tamaño molecular), lo que repercutirá en resistencias de bajo nivel a diversos antimicrobianos.

Expulsión por mecanismos activos del antibiótico. Las resistencias a las tetraciclinas pueden se debidas a este tipo de mecanismos.

Modificación del sitio blanco del antibiótico en la bacteria. En algunos casos hay una reducción de la afinidad del receptor por la molécula
de antimicrobiano. Una mutación de la girasa de ADN, por ejemplo, puede dar lugar a una menor afinidad de las quinolonas por la citada
enzima.

Los mecanismos de transferencia de resistencias
pueden clasificarse en:
• Plásmidos: Los plásmidos son porciones cir-
culares de ADN extracromosómico que puede estar
codificado para resistencia a un determinado antibió-
tico. Cuando codifican resistencias se los denomina
plásmidos R. Los plásmidos son autorreplicantes,
otro sentido, entre plásmidos o entre plásmidos
y bacteriófagos. La característica más saliente
de este tipo de material es la de integrarse con
facilidad a cadenas de ADN diferente del original.
A diferencia de los plásmidos, los genes saltarines
no son autorreplicantes, deben mantenerse dentro
de una estructura autorreplicante para replicarse.
Un rasgo central y peligroso de los transposones

36
 es la posibilidad de que varios de ellos, codificando
resistencias a múltiples drogas, estén incluidos
dentro de un mismo plásmido, lo que permite,
por transferencia de este último, la adquisición de
multirresistencia por parte de la bacteria receptora.
• Integrones y casetes genéticos: Diferentes de los
transposones pero de mecanismos algo parecidos.
Se recombinan en un sitio específico y codifican
resistencia a un solo antibiótico. Junto con los
transposones, son los sistemas que más actúan
en la adquisición de resistencias por parte de los
plásmidos. Constan de tres regiones, dos invaria-
bles y una central variable, que es la que porta el
casete. El denominado casete es un elemento que
incluye un gen y un sitio recombinante. Se han
identificado más de cuarenta casetes y la mayoría
porta genes de resistencia.
Año de descubrimiento de los agentes antimicrobianos más importantes y año de comunicación de la
existencia de cepas resistentes a los mismos
DROGA Descubrimiento
Penicilina 1928
Estreptomicina 1944
Tetraciclina 1946
Eritromicina 1952
Vancomicina 1956
Gentamicina 1963
Fluoroquinolonas 1978
Existen otras denominaciones de resistencia como
son:
• Resistencia relativa o intermedia: ocurre un
incremento gradual de la MIC (concentración inhi-
bitoria mínima) a través del tiempo. Para obtener
un efecto terapéutico es necesario alcanzar niveles
séricos y tisulares adecuados. La susceptibilidad o
resistencia del germen es en este caso dependiente
de concentración.
• Resistencia absoluta: sucede un incremento súbi-
to en la MIC de un cultivo durante o después de
la terapia. Es inefectivo el incremento de la dosis
clínica usual. Ejemplo de ello es la Pseudomonas
spp. resistente a gentamicina y el Streptococcus
pneumoniae altamente resistente a penicilina y
uso de levofloxacina.
• Seudorresistencia: ocurre una resistencia in vitro
pero una gran efectividad in vivo.
Se denomina tolerancia antibiótica al fenómeno en el
cual la diferencia entre la MBC (concentración bacte-
ricida mínima) y la MIC es muy grande lo cual ocurre
con relaciones MBC/MIC mayores de 8 lo que permite
la persistencia del microorganismo.
Tras la introducción de cada nuevo antibiótico
en la actividad clínica es un proceso probablemen-
te inevitable que, en un plazo variable de tiempo,
aparezcan variantes resistentes de la bacteria contra
la que se pretende luchar. Aunque esto se ha ido
Uso clínico Resistencia clínica
1954
1943 1956
1947 1956
1942 1956
1955 1956
1972 1994
1967 1968
1982 1985
cumpliendo inexorablemente con la mayoría de los
agentes antimicrobianos, no implica que con el uso
racional de estos fármacos no se pueda limitar al
máximo la emergencia de resistencias. La propia FAO
indica que, con los datos de que disponemos actual-
mente, no podemos asegurar que la limitación en el
uso de antimicrobianos vaya a revertir las actuales
resistencias, ni siquiera que vaya a detener la evolu-
ción de las bacterias hacia la resistencia antibiótica.
Parece claro que necesitamos de estudios coordina-
dos en diferentes partes del mundo con la misma
metodología, y que la monitorización del proceso
de desarrollo o reversión de resistencias, en función
del tiempo, nos dará el conocimiento necesario para
tomar las decisiones adecuadas.
37