Anda di halaman 1dari 116

223

PENDEI(ATAN DIAGNOSTIK TUMOR PADAT


BudiDarmawan Machsoos

PENDAHULUAN

fisik, yaitu: inspeksi, palpasi, perkusi, auskultasi, recla/

Diagnosis tumor padat bertujuan mengidentifikasi jenis


tumor padat yang diderita dengan cara pemeriksaan
tertentu secara lege artis. Menegakkan diagnosis suatu
tumor padat adalah sangat penting walaupun tidak selalu
mudah dan harus dilakukan sebelum memberikan terapi/
penatalaksanaan tumor padat itu sendiri. Berbagai upaya
klinik yang meliputi pendekatan multidisipliner diperlukan
secara rutin untuk menegakkan diagnosis tumor padat.
Atas dasar azas manfaat dan memudahkan cara kerja di
klinik serta efisiensi tenaga dan biaya, maka pembahasan

hasil pemeriksaan klinik yang dilakukan secara teliti,


menyeluruh, dan sebaik-baiknya dapat ditegakkan

pendekatan diagnostik tumor padat selanjutnya


difokuskan pada: pemeriksaan klinis, pemeriksaan

organ, stadium lanjut dari tumor, dan penyulit yang


ditimbulkannya. Lokasi tumor pada organ vital seperti:
otak, mediastinum, paru, hepar, pankreas, ginjal, dll akan

toucher,

laboratorium, pemeriksaan patologi anatomi, pemeriksaan


penunjang lain, pentahapan (staging) tumor padat, tata
cara penulisan diagnosis tumor padat dan status
penampilan (petformance status ) pasien.

d11.

Pemeriksaan

ini

sangat penting, karena dari

diagnosis klinik yang baik pula. Pemeriksaan klinik yang


dilakukan harus secara holistik.
Anamnesis tentang keluhan kanker pada seorang

pasien, dapat bermacam-macam mulai dari tidak ada


keluhan sampai banyak sekali keluhan, bisa ringan sampai
dengan berat. Kanker stadium dini pada umumnya tidak
menimbulkan keluhan/gej ala apapun. Keluhan/gej ala yang
timbul biasanya bergantung pada lokasi tumor pada

lebih cepat menimbulkan keluhan/gejala yang khas. Begitu

juga stadium dari tumor; semakin lanjut stadium tumor,


semakin banyak timbul keluhan/gejala akibat tumor padat

itu sendiri atau akibat penyulit yang ditimbulkannya.


Apabila ditemukan tumor padat di dalam atau di petmukaan

DEFINISI
Tumor padat adalah bentuk benjolan yang abnormal dalam
tubuh, yang disebabkan oleh berbagai macam penyakit,
seperti penyakit keganasan (neoplasma), infeksi, dll. Dalam
arti khusus tumor padat di sini didefinisikan sebagai

benjolan yang disebabkan oleh penyakit keganasan


(neoplasma); dan neoplasma ganas secara umum disebut
kanker. Dalam pembahasan selanjutnya pada bab ini yang
dimaksud tumor padat adalah tumor padat ganas.

PEMERIKSAAN KLINIK
Pemeriksaan klinik disini adalah pemeriksaan rutin yang
biasa dilakukan dengan cara anamnesis dan pemeriksaan

tubuh yang jumlahnya banyak (multiple), maka perlu


ditanyakan tumor mana yang timbul lebih dahulu.
Tujuannya adalah untuk memperkirakan origin daifimor
padat.
Pemeriksaan fisik sebagaimana dilakukan secara rutin
di klinik juga perlu dilakukan pada pasien tumor padat.
Pemeriksaan fisik ini sangat penting sebagai data dasar
keadaan umum pasien dan keadaan awal tumor padat

tersebut saat di diagnosa. Selain pemeriksaan umum,


pemeriksaaaan khusus terhadap tumor padat tersebut perlu
dideskripsikan secara teliti dan rinci. Untuk tumor padat

yang letaknya berada di atau dekat dengan permukaan


tubuh, jika perlu dapat digambar topografinya pada organ
tubuh supaya mudah mendeskripsikannya. Selain itu juga
perlu dicatat: (1). Ukuran tumor padat, dalam 2 atau 3
dimensi, (2). Konsistensinya, (3). Adaperlekatan atau tidak

1407

1408

ONKOI]OGIMEDIK

dengan organ di bawahnya atau kulit di atasnya. Jika ada


komplikasi lokal jugaperlu dicatat, misalnya terdapat ulkus
di atasnya, tanda-tanda infeksi, abses, retraksi, dll.
Pemeriksaan klinis juga mempunyai peranan penting
dalam memperkirakan apakah tumor pacrt tersebut jinak
atau ganas (Tabel 1).

dari biopsi tumor padat atau dari spesimen operasi. Ada


beberapa cara biopsi yang sering dilakukan, yaitu: 1).
Biopsi insisi, yaitu mengambil sebagian kecil jaringan
tumor padat dengan menggunakan pisau bedah; 2). Biopsi
eksisi (biopsi in toto), yaitu mengambil seluruh tumor secara
eksisi. Untuk tumor jinak, tindakan ini sekaligus sebagai

terapi; 3). Biopsi truncut, yaitu mengambil sebagian

Karakteristik

Tumor Jinak

Tumor Ganas

Batas tumor
Kapsul
Kecepatan tumbuh
lnfiltrasi

Jelas
Jelas
Umumnya lambat
Tidak ada

Nekrosis/ ulserasi

Sangat iarang
Khas

Tidak jelas
Tidak jelas/ pseudo kapsul
Umumnya cepat
Ada, bahkan merupakan
ciri khas
Sering
Tidak khas, sering sulit
menentukan
asal jaringan
Polikromasi
Hiperkromasi/ polikromasi
Hiperkromasi/ polikromasi

Struktur jaringan

menunjukkan
Bentuk sel
Warna inti sel
Warna sitoplasma
Rasio

nukleus/plasma
Metastase
Residif
Efek sistemik

asal jaringan

Uniform
Normal
Normal
Normal
Tidak ada

Jarang
Jarang, kecuali
tumor endokrin

jaringan tumor dengan alat biopsi khusus berbentuk jarum


besar yang dapat memotong dan mengambil jaringan
tumor; 4). Biopsi aspirasi dengan jarum (Needle Aspiration
Biopsy), yaitu mengambil sebagian kecil jaringan tumor
padat dengan cara disedot menggunakan jarum yang
ditusukkan kedalam jaringan tumor. Dapat dilakukan
dengan jarum besar (arum no 18 atau jarum Jamshidi),
atau jarum halus (jarum nomer 23), atau menggunakan
jarumkhusus (arumMn Silverman); 5). Biopsi endoskopi,
yaitu mengambil sebagian kecil jaringan tumor dengan
menggunakan endoskop.

Naik

Setelah bahan sediaan PA diperoleh, selanjutnya

Sering
Sering
Sering

diproses melalui beberapa cara agar dapat dipotong sangat


halus. Proses tersebut antara lain: sediaan bektt (Vries
c'oupe). parffine block, plastic coupe, dll dan dilakukan
pengecatan sesuai tujuan pemeriksaan.
Pemeriksaan PA ini sangat pentin-s dalam menentukan
jenis tumor padat, dan selanjutnya akan sangat berguna
untuk menentukan tindakan terapi apa yang akan diberikan

PEMERIKSAAN LABORATOBIUM
Pemeriksaan laboratorium rutin untuk menunjang
diagnosis tumor padat penting dilakukan dengan tujuan
untuk mengetahui keadaan pasien apakah ada penyulit
kanker atau penyakit sekunder, danjuga untuk persiapan

kepada pasien. Pemeriksaan PA

terapi yang akan diiakukan baik itu tindakan bedah maupun

tindakan medik. Beberapa pemeriksaan yang perlu


dilakukan, antara lain:

a. darahlengkap f. faalhemostatik k. asamurat


b. urin lengkap g. protein serum 1. serum
C.

(t.
e.

imunoglobulin
tes fungsi hati
tes fungsi ginjal
gula darah

h. alkali fosfatase

i.
j.

m.

.
.

dll

PEM ERIKSAAN PATOLOGI ANATOMI


Pemeriksaan Patologi Anatomi (PA) ialah pemeriksaan
morfologi tumor, meliputi pemeriksaan makroskopi dan
mikroskopi. Bahan untuk pemeriksaan PA dapat diperoleh

antara lain

padahasil pemeriksaan mikroskopis, dan sekaligus bisa


untuk menentukan jaringan asal tumor padat apakah
berasal dari j aringan : Epithel, embri onal, mesenkim, atau
campuran.
Sifat tumor: Jinak, Ganas, karsinoma in situ.
Derajat diferensiasi sel. Ada 4 derajat, yaitu:
- G1 = diferensiasi baik(well dffirentiatuA
- G2 = diferensiasi sedang (moderately dffirentiated)

elektrolit serum
LDH

Pada kasus limfoma maligna, pemeriksaan LDH yang


meningkat dapat menggambarkan massa tumor dan laju
ganti, terutama pada limfoma yang bersifat agresif.
Sedangkan hiperurikemia pada kasus yang sama selain
merupakan manifestasi laju ganti limfoma agresif, juga
ditemukan pada limfoma derajat keganasan rendah yang
ekstensif. Pada kanker lain seperti keganasan kolorektal,
peningkatan LDH diikutkan dengan prognosis.

ini

dipergunakan untuk menentukan:


. Diagnosis patologi atau morfologi yang dicrasarkan

G3 = diferensiasi jelek(poorly

dffirentiatefi

G4= Tanpa diferensiasi (undifferentiated

ataLL

anaplastic)
Pada umumnya derajat keganasan tumor padat sesuai

dengan derajat diferensiasi sel. Makin jelek derajat


diferensiasi sel, makin ganas tumor padat tersebut.
Stadium Penyakit. Penentuan stadium penyakit juga
penting artinya, karena stadium ini sangat menentukan
prognosis pasien. Beberapa stadium dari kanker dapat
ditentukan dari pemeriksaan PA. Untuk lebih jelasnya
dapat dilihat pada staging tumor padat di bawah.

PEMERIKSAAN PENUNJANG LAIN

Pencitraan (lmaging)
Pemeriksaan imaging yang diperlukan untuk membantu

1409

PENDEKATAN DIAGNOSTIK TUMOR PADAT

menegakkan diagnosis tumor padat (radiodiagnosis)


banyak jenisnya mulai dari yang konvensional sampai
dengan yang canggih, dan untuk efisiensi harus dipilih

USG (Ultrasonografi), yaitu pemeriksaan dengan


menggunakan gelombang suara. Contoh: USG

sesuai dengan kasus yang dihadapi (Tabel 2). Pada tumor

CT-scan (Computerized Tomography Scanning).

padat yang letaknya profunda dari bagian tubuh atau


organ, pemeriksaan diperlukan untuk tuntunan (guiding)
pengambilan sampel patologi anatomi, misal cucuk jarum/
fine needle aspiration Diopsl (FNAB) atau biopsi lainnya.

Contoh: Scan kepd.a, thoraks, abdomen, whole

Selain untuk membantu menegakkan diagnosis,


pemeriksaan imagingjuga berperan dalam menentukan stag-

ing dari tumor padat. Beberapa pemeriksaan imaging


tersebut antara lain:
. Radiografi polos atau radiografi tanpa kontras. Contoh:

X-foto tengkorak, leher, toraks, abdomen, tulang,

mammografi,dll.

Radiografi dengan kontras. Contoh: Saluran cerna


bagian atas, bronkografi, Colon in loop, kistografi, dll.

abdomen, USG urologi, mammosografi,

scan,

d11.

bod1,

dl],,.

MRI (Magnetic Resonance Imaging). Merupakan alat


scanning yang masih tergolong baru dan pada
umumnya hanya berada di Rumah sakit besar. Alat ini
menggunakan magnet inti sel, terutama ion hidrogen.
Hasilnya dikatakan lebih baik dari CT.
Sintigrafi atau sidikan Radioisotop. Alat ini merupakan
salah satu alat scannning dengan menggunakan isotop
radioaktif, seperti: Iodiumrsl, Technetium ee, dll. Contoh:
scinfigrafi tiroid, tulang, otak, d11.
RIA (Radio Immuno As.say), untuk mengetahui petanda

itmor (tumor marker).

Penanda Tumor (Tumor Marker)


Penanda tumor (PT) ata:u tumor marker ialah molekul pro-

Organ yang
Diperiksa
1

2
3
4

Otak
lVielum

Srnus Maksilaris
Mulut
Nasofaring

Jenis Radiodiagnosis
Ro tengkorak, CT, Ventrikulografi,
Angiografi
Ro tulang vertebrae, l\4ielografi
Ro Tengkorak, Water, CT
Ro Tengkorak, Water, CT
Ro Tengkorak (lateral, basis),
Water, CT, MRI Bone scan, Ro
toraks

Laring

Laringografi CT

Tiroid

USG, Scan

Paru

Ro toraks (PA, lateral), CT,

9
'10

Mediastinum
Payudara

bronkografi, PET Scan


Ro toraks, CT
lvlammografi, USG, Ro toraks,
bone scan, CT

11
12
13
14
5
16
1

17
18
19
20
21
22,
23,
24
25

Esofagus

I"'

uptake

Lambung, Duodenum
Kolon, Rekto-sigmoid
Hepar

UGI, CT
UGI, CT
Colon in loop, CT, Ro toraks
USG, CT

Pankreas

USG, CT,

Ginjal

lVP, CT, Angiografi

Vesika Urinaria

USG, Kistografi

Prostat

USG, Kistografi, CT

Uterus, Ovari-um,
Serviks
Jaringan lunak

USG, CT abdomen, Ro toraks

Pembuluh darah
Pembuluh limfe
Kelenjar limfe
Tulang
Otot

Angiografi, MRI
Limfografi
Limfografi, USG, CT
Ro tulang, Scintigrafi ,CT
CT, MRI

IVIRI

Ro polos, CT, l\4Rl

Keterangan:
= Computerized tomography
UGI = UpperGastro lntestinal
MRI = Magnelic Resonance lmaging
IYP = lntra Venous Pyelography
USG = Ultresonography
PET = Positron Emission Tomography
Ro = ROntgen

tein berupa enzrm, hormon, dll yang dalam keadaan normal tidak atau sedikit sekali diproduksi oleh sel tubuh. PT
merupakan salah satu penunjang pemeriksaan kanker
tertentu, baik untuk skrining, menegakkan diagnosis.
prognosis, perrantauan hasil pengobatan danjuga deteksi
kekambuhan. Untuk tujuan skrining, diagnosis, maupun

untuk menilai hasil pengobatan, maka harus dipilih


penanda tumor yang memiliki sensitifitas dan spesifisitas
yang tinggi. Tetapi perlu diingat bahwa hingga saat ini
belum ditemukan PT tunggal yang memiliki sensitifitas dan
spesifisitas yang tinggi. Pemeriksaan kombinasi PT berupa
panel pemeriksaan tertentu, untuk jenis tumor tertentu,

dapat meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas


diagnostik (Tabel 3).
Pada umumnya pemeriksaan penanda tumor pertama

awal dilakukan sebelum terapi untuk menunjang diagnosis dan atau untuk memperoleh data awal kadar PT yang
diperlukan untuk pemantauan berikutnya. Secara umum

jadwal pemeriksaan PT berikutnya dalam rangka


pemantauan atau deteksi kekambuhan adalah: (1). Antara
2-10 hari setelah tindakan, (2). Setiap 3 bulan selama 1-2
tahun pertama, (3). Setiap 6 bulan pada tahun ke 3-5, (4).
Bila secara klinis ada dugaan residif atau metastasis, (5).
Bila ada peningkatan kadar PT, pemeriksaan diulang + 4
minggu kemudian. Dalam hal pemantauan, interpretasi hasil

pemeriksaan tidak didasarkan pada hasil satu kali


pengukuran tetapi pada trend peningkatan atau penurunan
kadar PT tersebut.

Cf

PENTAHAPAN TUMOR PADAT


Pentahapan tumor padat ialah penentuan stadium dari
tumor padat, meliputi penentuan letak topografi tumor

t4t0

OI\KOI-OGIMEDIK

PSA

Hati

AFP

cA

125, CA72-4
AFP, P-HCG, LDH

lgA anti EBV-VCA & EA

AFP, P.HCG, LDH

penyakit. Beberapa cara menentukan stadium dari tumor


padat, antara lain berdasarkan: (1). Letak topografi tumor
beserta ekstensi dan metastasenya dalam orya\ (2)' Sistem
TNM, (3). Pentahapan menurut AJCC (American Joint
Committee on Cancer), dan (4). Berdasarkan kesepakatan
para ahli (konvensi).

Stadium Tumor Padat Berdasarkan Letak


Topografi, Ekstensi, dan Metastasenya Dalam Organ
organ semula tempatnya tumbuh.

Karsinoma in situ: pertumbuhannya masih

terbatas

intra epitelial, intraduktal, intra lobuler. Istilah ini hanya


dikenal pada tumor ganas epitelial.
Infiltrasi lokal atau invasif: Tumor padat telah tumbuh
melewati jaringan epitel, duktus, atau lobulus, tetapi
patologi: telah melewati stratum papilare atau membrana
basalis) atau telah menginfiltrasi jaringan sekitarnya
(pengertian klinis: sudah ada perlekatan dengan organ
sekitarnya).

Stadium metastase regional: Tumor padat telah


metastase ke kelenjar limfe yang berdekatan (kelenjar

jauh: Tumor padat telah

metastase pada organ yang letaknya jauh dari tumor


primer.
Secara

19-9

cA72-4, CEA
lgA anti EBV-VCA

Sistem ini pertamakali diperkenalkan oleh seorang sarjana


Perancis Piere de Noix, kemudian dipergunakan dan
disempurnakan oleh UICC (Union Internationale Contre
le Cancere), dan sejak 1958 sistem ini dipergunakan secara
luas di berbagai belahan dunia.

berdasarkan 3 kategori, yaitu: T


(Nodul
(Tumor primer), N
regional, metastase ke kelenjar
jauh). Masing-masing
(Metastase
limfe regional), dan M
subkategori untuk
menjadi
kategori tersebut dibagi lagi
dengan cara
kategori
melukiskan keadaan masing-masing
dibelakang
memberi indeks angka dan huruf
I N, dan M,
yaitu:

Sistem TNM

.
.

masih dalam organ yang bersangkutan (pengertian

metastase

cA

19-9

Sistem TNM (Stadium TNM)

Stadium lokal: peftumbuhannya masih terbatas pada

limferegional)

cA

SCC

terapi apa yang akan diberikan dan juga prognosis

. Stadium

NSE
AFP

HPV Typing

padat sangat penting artinya untuk menentukan tindakan

CEA
PSA

PSA
NSE, SCC, Ct1fra21-1
Kalsitonin, Tiroglobulin
p-HCG
NSE, VIVA, Katekolamin
AFP, PIVKA II
CA 19-9, CEA
cA72-4, CA 19-9
lgA anti EBV-VCA
CEA, SCC

primer, ekstensinya ke organ sekitar, dan ada tidaknya


metastasenya ke organ lain. Mengetahui stadium tumor

CA 15-3, CEA, IVCA, CA27.29


CEA, Ca 125
AFP, p-HCG, LDH
CEA, CA 1 9-9
PSA
NSE, Cyfra 21-1,CEA
Kalsitonin, Tiroglobulin

ER, PR, HER.2

Payudara
Ovarium
Testis
Kolorektal
Prostat
Paru
Tiroid
Koriokarsinoma
Neuroblastoma
Pankreas
Lambung
Nasofaring
Esofagus
Serviks

Pemantauan Tx, Deteksi


kekambuhan

Prognosis

Diagnosis

Skrining

T=TumorPrimer

Indeks angka: Tx, Tis, T0, T1,T2, T3, dan T4'


Indeks huruf: T1a, Tlb, Tlc, T2a,T2b,T3b, dst
N = Nodul, metastase ke kelenjar regional.
- Indeks angka: N0, Nl, N2, danN3.
- Indeks huruf: Nla, Nlb, N2a, N2b, dst
M = Metastase organ jauh
- Indeks angka: M0, Ml
- Indeks huruf: Mx

Tiaptiap indeks angka dan huruf mempunyai arti klinis


sendiri-sendiri untuk tiap jenis atau tipe tumor padat. Jadi
arti indeks untuk karsinoma payudara tidak sama dengan
karsinoma nasofaring, dsb. Pada umumnya arti sistem TNM
tersebut adalah sebagai berikut:
. Kategori T = Tumor Primer.
- Tx = Syarat minimal menentukan indeks T tidak
terpenuhi.
- Tis = Tumor in situ
- T0 = Tidark ditemukan adanya tumor primer

klinis kadang-kadang dipakai dua istilah di

atas sekaligus untuk menyebutkan stadium tumor padat

yaitu Stadium lokoregional, oleh karena

pada
kenyataannya sering ditemukan stadium lokal dan
regional secara bersamaan pada waktu dilakukan
pemeriksaan klinis.

ini

- Tl =Tumordenganf maksimal<2cm
- T2=Tumordenganfmaksimal2-5cm
- T3 = Tumor dengan f maksimal >5 cm
- T4=Tumorinvasikeluarorgan.

Kategori N = Nodul, metastase ke kelenjar regional.


- N0 = Nodul regional negatif

t4tl

PENDEKATAN DIAGNOSTIK TUMOR PADAf,

N1 = Nodul regional positif, mobil (belum

ada

Pentahapan Berdasarkan Kesepakatan Para


Ahli(Konvensi)

N2 = Nodul regional positif, sudah ada perlekatan


N3 = Nodus jukstaregional atau bilateral.
Kategori M = Metastase organ jauh
- M0 = Tidak ada metastase organ jauh
- M1 = Ada metastase organ jauh
- Mx = Syarat minimal menentukan indeks M tidak
terpenuhi.

Beberapa jenis tumor padat stagingnya didasarkan pada


kesepakatan para ahli dibidangnya masing-masing.

perlekatan)

Pentahapan Menurut AJCC (American Joint


Committee on Cancerl
Setelah sistem TNM diperkenalkan dan dipakai secara luas

pada tahun 1958, kelompok para ahli yang menangani


kanker di USA, pada tahun 1959 juga mengemukakan suatu
skema pentahapan kanker yang merupakan penjabaran
lebih lanjut dari sistem TNM. Kelompokpara ahli tersebut
semula bernama: The American Joint Committe for
Cancer Staging and End Results Reporting (disingkat:
AJC). AJC tersebut kemudian berubah nama pada tahun
1980 menjadi American Joint Committee on Cancer
(disingkatAJCC). Tujuan pembuatan skema staging kanker

tersebut adalah agar lebih praktis dan lebih mudah


pemakaiannya di klinik. Buku manual stadium kanker
(Manualfor Staging of Cancer) edisi satu hasil kerja AJCC
dipublikasikan pertama kali pada tahun 1977 dan diperbarui
setiap beberapa tahun, sehingga pada tahun 2002 sudah
dikeluarkan edisi 6 yang sampai saat ini dipakai secara
luas.
Staging menurutAJCC ini pertama harus menentukan
T,N,M dari tumor padat tersebut sesuai ketentuan yang

ada, dan selanjutnya dikelompokkan dalam stadium


tertentu yang dinyatakan dalam angkaRomawi (I-IV) dan
angka Arab (khusus untuk stadium 0). Lebih mudahnya,

sebagai contoh dapat dilihat staging kanker payudara


menurutAJCC pada Tabel 4.

Beberapa contohnya antara lain:

.
.
.

.
.
.

StadiumDukes, untukkarsinomakolorektal
StadiumAnnArbor, untuklimfomamaligna
Stadium FIGO, untuk karsinoma serviks dan tumor
ginekologi
Stadium Jewett, untuk karsinoma bladder (kantung
kencing)
American staging for prostate cancer, untuk kanker
prostat
Staging melanoma maligna menurut Clark, dan Breslow,
dlt.

TATA CARA PENULISAN DIAGNOSIS TUMOR


PADAT
Setelah semua pemeriksaan yang diperlukan untuk
diagnosis telah lengkap, maka selanjutnya penegakkan
diagnosis tumor padat hendaknya ditulis selengkaplengkapnya, meliputi: (1). Organ asal tumor padat
(origin-nya), (2). Histopatologi, dan (3). Stadiumnya.
Tumor primer pada umumnya diberi nama berdasarkan
nama organ atau jaringan tempat tumor padat tersebut
pertama kali tumbuh. Namun ada beberapa tumor padat
diberi nama berdasarkan nama sarjana yang pertamakali
menemukan atau melaporkan jenis tumor tersebut
(eponim), antara lain: Limfoma Burkitt, Limfoma Hodgkin
(keduanya merupakan keganasan kelenjar limfe), Tumor

Wilm (nefroblastoma, keganasan pada ginjal), Tumor


Brenner (tumor ovarium, dapat ganas atau jinak), Sarkoma
Ewing (tumor ganas tulang), dll.
Selain itu sebaiknyajuga disebutkan status penampilan
pasien (performance status) saat diagnosis ditegakkan,
untuk tujuan persyaratan sebelum dilakukan tindakan
terapi dan sekaligus untuk evaluasi perkembangan keadaan

umum pasien selama dan sesudah terapi diberikan.


Stadium
Stadium 0
Stadium I
Stadium llA

Stadium llB
Stadium lllA

Stadium lllB

Stadium lllC
Stadium lV

Deskripsi TNM

Tis
T1
TO
T1
12
12
T3
TO
T1
T3
T3
14
14
14
Sembarang

N0
NO
N1
Nl
N0
N1
NO
N2
N2
Nl
N2
N0
N1
N2
T N3

SembarangT SembarangN

M0
MO
MO
MO

M0
M0
MO
MO
MO
MO
MO

M0
M0
M0
M0
M'1

STATUS PENAMPILAN PASIEN


Status penampilan pasien juga perlu ditetapkan sejak
diagnosis tumor padat ditegakkan. Hal ini sangat berguna
untuk menilai base line status penampilan pasien sejak

diagnosis ditegakkan dan perubahannya selama


pengobatan, maupun selesai pengobatannya. Pada
umumnya status penampilan pasien ditampilkan dalam
bentuk skala tertentu. Beberapa diantaranya yang sering
dipakai adalah Skala Karnofsky, Skala Zlbrod (ECOG =
Eastern Cooperative Oncology Group) seperti terlihat
dalam Thbel

5,6,dan7.

ONKOI.OGIMEI'IK

L4t2

REFERENSI
Deskripsi

Skala

100%

Tidak tampak sakit


Aktivitas normal dengan sedikit tandatanda penyakit
Aktivitas normal dengan upaya; tandatanda penyakit
Tidak dapat beraktivitas normal tapi mampu
mengurus diri sendiri

90%
80%
70%
60%

Kadang-kadangmembutuhkanbantuan

5Oo/o

40%
30%

Memerlukan bantuan cukup banyak


Sering memerlukan bantuan

Tidak dapat bergerak sendiri; butuh perawatan

ZOYI
1Oo/o

khusus

Sangat lemah;dapat memerlukan perawatan rumah


sakit
Sakit berat, membutuhkan perawatan rumah sakit

Ampi R. Penanda hrmor: prinsip umum dan aplikasi klinis' Informasi


Laboratorium. 2005:.2:3 -5.
AJCC staging systems [on line]. Available at: http://wwwtraining'seer'

cancer. gov/module-staging-cancer/unit03-sec03-

part00-ajcc.html. Akses: tatggal 2l Nopember 2005'


Bakornas HOMPEDIN. Kanker payudara. Panduan tata laksana
kanker tumor padat dalam hal kemoterapi. Iakarta;2005' p' 422.
Bresalier RS. Malignant & premalignant lesions of the colon ln:
Friedman SL, McQuaid KR, Grendell JH, editors' Current diagnosis & treatment in gastro-enterology. 2nd edition' Boston:

McGrawHill; 1996. P. 422-8.


L, Haffty BG Doroshow JH, et al' Breast cancer overview

Jardine

risk factors, screening, genetic testing, and prevention ln: Pazdur

RP, Coia LR, et al, editors. Cancer management:

multidisiplinary approach medical, surgical, and radiation


oncology. 8th edition. New York: United Business Media; 2004'

Deskripsi

Skala
0
1

2
3

p.i65-88.

Asimptomatik; aktivitas normal


Simptomatik tetapi ambulatori penuh
Simptomatik; di tempat tidur <50% waktunya
Simptomatik; di tempat tidur >50% waktunya; tapi
tidak imobilisasi
100% imobilisasi

Skeel RT. Systemic assessment of the patient with cancer and


long-term medical complications of treatment' In: Skeel RT'
editor. Handbook of cancer chemotherapy' 6th edition'
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003' p' 26-9'
Sukardja IDG. Onkologi klinik. 2nd edition. Surabaya: Airlangga
University Press; 2000. p.133-208.
Sturgeon C. Practice guidelines for tumor markers

Clinical Chemistry. 2000;48:115

Skala Zubrod

Skala KarnofskY

100 %

2
J

85

Yo

65%
40%
15 0/

1-9.

in the clinic'

224
ASPEK SELULAR DAN MOLEKULAR tr(ANKER
Bambang Karsono

PENDAHULUAN

promoter

Kanker adalah penyakit di mana sel-sel ganas "beranak-

pinak" berupa keturunan yang bersifat ganas pula.


Pewarisan bakat ganas ini, atau yang biasa disebut dengan
istilah fenotip, memberi petunjuk kuat pada kita bahwa
kelainan mendasar sifat ganas ini berada pada gen sel
kanker tersebut. Pelbagai kajian petanda genetik, seperti

atalu enhancer yarag kuat. Sebagaimana kita


ketahui bersam a promoter dan enhancerberperan penting
dalam proses transkripsi suatu gen. Onkogen pada virus
DNA memang berasal dari virus itu sendiri, onkogen pada
virus ini memang dibutuhkan secara hakiki oleh virus ini
untuk replikasi dan mentransformasi sel pejamu. Virus DNA

menghasilkan protein-protein yang dapat memaksa sel


pejamu memasuki fase S siklus sel.

translokasi 9;22 yang menghasilkan kromosom


Philadelphia pada leukemia granulositik/mieloid kronik,
menunjukan bahwa sel-sel kanker ini berasal dari satu sel
yang kemudian membentuk satu kelompok sel yang
homogen, yang disebut sebagai klor. (clone).
Di samping sifat ganas yang berasal dari translokasi
kromosom, sifat ganas juga dapat berasal dari gen yang
secara norrnal terdapat di dalam sel. Gen-gen semacam

ini

disebut sebagai proto-onkogen, yang kemudian oleh


karena mutasi somatik berubah menjadi onkogen. Onkogen
inilah yang kemudian mengubah perangai sel dari normal
menjadi sel kanker. Contoh dari proto-onkogen ini adalah

H-ras (rat sarcoma- associated sequence, Harvey) yang


pertama kali ditemukan pada gen virus penyebab sarkoma
pada tikus oleh Harvey.
Proses onkogenesis juga dapat terjadi oleh virus

melalui beberapa cara. tergantung jenis virusnya.


t

ran sfo rmin

r e t r ov iru

s e

s, no nt r an sfo rmin g

r e t r ov i ru

s e

dan virus DNA. Transfurming retrovlruses menginsersi


provirus pada sisi hulu suatu proto-onkogen sel pejamu.

BIOLOGI SELULAR DAN MOLEKULAR KANKER


Menurut Hanahan dan Weinberg terdapat enam perubahan

fisiologik mendasar yang secara

bersama-sama

memungkinkan tumbuh dan berkembangnya sel-sel ganas,


perubahan-perubahan sebagai berikut:
. Mandiri dalam hal sinyal-sinyal pertumbuhan

Tidak sensitif terhadap sinyal-sinyal penghambat

pertumbuhan (anti pertumbuhan)


Mampu menghindar dari apoptosis Qtrogrammed cell

.
.
.

death)
Berkemampuan replikasi yang tak terbatas
Kemampuan angiogenesis yangberkesinambungan
Mampu menyusup ke jaringan lain dan bermetastasis

Setiap perubahan fisiologik di atas tidak lerdapatpada


sel-sel asal sel-sel ganas dan didapat selama perubahan
bertahap dari sel-sel normal menjadi sel-sel ganas.

Dalam proses replikasi virus berikutnya terjadi


penggabungan proto-onkogen sel pejamu ke dalam genom
virus. Selanjutnya ekspresi proto-onkogen dikendalikan
sepenuhnya oleh virus yang infeksinya bersifat menetap

ini. Mekanisme

onkogenesis non-transforming

retroviruses terjadi oleh karena virus-virus dalam kelompok

ini menginsersi provirus berdekatan


onkogen sel pejamu dan provirus

dengan proto-

ini berperan

sebagai

MANDIRI DALAM HAL S!NYAL.SINYAL


PERTUMBUHAN
Murphy

dan Adrian mengkultur galur sel kanker pankreas


dalam media tanpa serum. Mereka mendapatkan bahwa
tingkat proliferasi sel lebih tinggi bila media tidak sering

diganti dibandingkan bila media sering diganti atau dikultur

t4t3

l4t4

ONKOI.OGIMEDIK

bersama-sama dengan penghambat tyrosine kinase


reseptor F,GF (ep ide rmal g row th factor)

ata.u

penghambat

MEK (MAPK/ERK kinase). Selain itu aktivitas ERK


(extracelular regulated protein kinase) I du2 dan kadar
mRNA dari

c7 un dar, c-fos meningkat bermakna

bila dikultur

berkesinambungan dalam media bebas serum.


Serum pada media kultur sel binatang, termasuk sel
manusia tertentu, berfungsi sebagai penyedia pelbagai
senyawa polipeptida faktor pertumbuhan. Faktor-faktor

pertumbuhan

kelangsungan hidupnyao. Frassanito dan kawan-kawan


meneliti sel mieloma denganJlow cytometry, sel mieloma
didefinisikan sebagai sel mononuklear sumsum tulang yang
positif untuk CD38 dan positif untuk syndecan-1 (CD138).

Ternyata pada sel-sel CD38+ dan syndecan-1+ ini


ditemukan Il-6 intrasitoplasmik. Gejala ini membuktikan
bahwa sel-sel mieloma menghasilkan sendiri n-6 atau biasa
disebut gejala autokrin.

ini berperan sebagai pengatur, yang tak

tergantikan, pertumbuhan dan diferensiasi sel dan sebagai


sarana komunikasi antar sel.
Mitogen activated protein kinase (MAPK) adalah

TIDAK SENSITIF TERHADAP SINYAL.SINYAL

sekelompok protein yang diaktifkan oleh berbagai

Sinyal-sinyal penghambat pertumbuhan bekerja melalui


siklus sel, oleh karena pada siklus sel inilah sel diatur kapan
berproliferasi, berdiferensiasi atau masuk ke fase diam

rangsang ekstraselular dan berfungsi menyampaikan


sinyal rangsang tersebut ke inti sel. Salah satu keluarga
dari MAPK ini adalah extracelular regulated protein
kinase (ERK) 1 dan 2;, kedua protein ini diaktifkan secara
kuat oleh EGF dan PDGF (platelet derived growthfactor)
melalui jalur Ras/Raf/NIAPK. Kelompok protein kedua pada

MAPK adalah kelompok yang salah satu anggotanya


c-Jun-N-terminal Kinase (JNK), protein ini suatu enzim
yang mampu mengaktifkan AP-1 (activator protein-l)
yaitu suatu faktor transkripsi. Sinyal yang diterima reseptor
akan diteruskan ke inti sel melalaui kaskade Ras-+Erkl/

2,

c-Fos atau Rac+ JNK, c-Jun dan selanjutnya


heterodimer c-Jun/c-Fos bertindak sebagai faktor
transkripsi. Faktor transkripsi AP-l sebenarnya suatu
kelompok protein yang terdiri atas 2 keluarga yaitu
keluarga c-Jun yang terdiri atas c-Jun, JunB dan JunD.
Sedangkan keluarga yang lain adalah c-Fos yang terdiri
dari c-Fos, FosB, Fra-l dan Fra-2. Stimulasi EGF akan
menyebabkan transkripsi gen c-fos. MAPK juga dapat
mengakibatkan transkripsi gen c-jun.
Dengan demikian Murphy dan Adrian membuktikan
bahwa galur sel kanker pankreas dapat hidup dan tumbuh
dalam media kultur tanpa dukungan faktor pertumbuhan
dari serum. Fakor pertumbuhan yang berperan di sini EGF
karena dapat dihambat oleh penghambat tyrosine kinase

EGF. Kemudian sinyal EGF ini melalui jalur Ras+


MAPK-;Ap-1 sampai ke inti sel, oleh karena terdapat
peningkatan kadar ERK1 dan ERK2 di samping peningkatan
kadarmRNA c-jun dan c-fos. Kesimpulan galur sel kanker

pankreas dapat memsintesis sendiri EGF yang


dibutuhkannya.
Secara in vivo ketidaktergantungan sel kanker terhadap
faktor pertumbuhan dari sel lain dapat dilihat pada mieloma

multipel (MM). Interleukin-6 (Il-6) merupakan faktor


pertumbuhan utama yang terlibat dalam kelangsungan
hidup sel-sel MM manusia. Namun demikian ternyata
dapat dibuat galur sel mieloma manusia(human myeloma
cell line = HMCL) dari setiap pasien MM tahap akhir dan

galur sel ini tidak membutuhkan Il-6 untuk kelangsungan


hidupnya, dengan perkataan lain sel-sel mieloma pada
pasien MM tahap akhir dapat membuat sendiri Il-6 untuk

PENGHAMBAT PERTUMBUHAN

(quiescent atau Go).

Siklus sel adalah suatu proses yang tertata amat teratur


untuk menggandakan dan menebarkan informasi genetik
dari satu generasi sel ke generasi yang berikutnya. Selama
proses ini berjalan, DNA harus digandakan secara tepat
dan salinan kromosom harus dibagikan tepat sama jumlah
pada kedua sel anak yang terbentuk. Siklus sel dapat
dibedakan menjadi beberapa tahap yang terpisah jelas
yartu:
' Gr(BaP 1) suatu interval atau celah antara mitosis (fase
M) dan sintesis DNA (fase S). Selama fase G, ini sel
dapat mengalami stimulasi dari berbagai mitogen dan
faktor pertumbthan (growth factor) ekstraselular
. Selanjutnya sel memasuki fase S, pada fase ini DNA

digandakan dengan cara membuat salinan


komplemenny a (c omp lement ary

py)

' G, (TaP 2) adalah interval atau celah antara


penyempumaan sintesis DNA (fase S) dan mitosis (fase

M)

M ditandai dengan
Pembentukan benang-benang mitotik yang terpisah
pada kedua kutub sel
Pemisahan khromatid menjadi dua bagian yang

Fase

sama persis dalam kualitas dan kuantitas (two sis-

ter chromatids)

Pembelahan sel

Dalam pengaturan proliferasi sel tahap G,/S memegang


peranan terpenting. Pada lebih kurang sepertiga akhir fase
G, terdapat suatu periode yang disebut restriction pointRestriction point sebenmrrya hanya merupakan salah satu
dari pos pemeriksaan (checkpoint) yang terdapat dalam
siklus sel. Peraturan siklus sel menetapkan bahwa harus
dapat dipastikan semua langkah dalam setiap fase sudah
benar-benar sempurna selesai pada waktu memasuki fase
berikutnya. Untuk itu beberapa pos pemeriksaan (checkpoint) pemantau keutuhan DNA ditempatkan secara
strategis di akhir fase G, dan pada ambang peralihan fase
GrlI\4 guna mencegah gerak maju atau perambatan siklus

t4t5

ASPEK SELUI.AR DAI\ MOLEKULAR KANKER

pada sel yang mengalami mutasi atau kerusakan. Restiction

point ini dikawal oleh protein RB (pRB, retinoblastoma),


pRB bertindak memantau keutuhan DNA. Dalam keadaan
tidak terfosforilasi pRB mengikat protein lain yaitu E2F.
E2F adalah suatu faktor transkripsi. Bila DNA dalam
keadaan utuh maka terjadi fosforilasi pRB oleh

CDK4/CDK6

(cyclin dependent kinase), akibat fosforilasi pRB, maka


pRB tidak dapat lagi mengikatB2F. E2F yang terlepas akan
menyebabkan transkripsi beberapa gen termasuk di
antaranya gen untuk cyclinE, cyclinE ini dibutuhkan sel
untuk menembus restriction point. Beberapa protein dapat
menghambat fosforilasi pRB, protein-protein itu antara lain
p53, pl6INKa', p19o* danp2l. p53 bekerja mengaktifkan
p2 I dan p ada gilir anny a p2l men ghambat CDK4/ 6. p I 9*
bekeia dengan cara menginaktivasi MDM2, inaktif MDM2

keluarga KIP (kinase inhibitory protein yang terdiri dari


p2l, p27 dan p57). Ke hilir hambatan terhadap CDK4|6
berarti menghambat fosforilasi pRB, lanjut ke hilir lagi
berarti tidakmampu melepaskan E2F yang diperlukanuntuk
mentranskripsi gen-gen yang dibutuhkan untuk menembus
restriction point.Hambatan secara tidak langsung berupa

mengurangi fungsi gerl c-myc, yaitu dengan cara


menghambat transkripsinya, padahal protein c-Myc (hasil
dari gen c-myc) berperan menghambat pl5INru. p15NKb ini
sendiri berfungsi menghambat aktifasi CDK4/ 6 y angberrti
menghambat laju siklus sel di fase G,. Jadi stimulasi TGFB akan mengakibatkan peningkatan kadar pl5NKb sehingga

tidak dapat menghambat p53 sehingga p53 dapat

aktivitas CDK4/6 berkurang yang berarti pRB tidak


terfosforilasi dan ke hilir ini berarti restriction point G,
tidak dapat ditembus. Sinyal-sinyal dari TGF-p juga
berperan dalam gerak maju siklus sel dari G, ke M.

mengaktifkan p2 1 . p I 6NKa" bekerj a langsung menginaktivasi


CDK4|6 sehingga tidak dapat memfosforilasi pRB. Apabila

Peranan TGF-B pada pertumbuhan kanker dapat dilihat


pada pengaruh ekspresi reseptor TGF-B pada patogenesis

terjadi kerusakan DNA maka siklus sel akan dihambat

KSS atau SCC (karsinoma sel skuamosa ataLt squamous


cell carcinoma) leher dan kepala. Tingkat diferensiasi KSS
dan kecenderungan infiltrasi KSS temyata dipengaruhi
oleh tingkat ekspresi reseptor TGF-p Makin buruk tingkat

terutama di G,, bila kerusakan DNA tak mungkin diperbaiki


maka sel akan melakukan apoptosis.

Kerusakan DNA akan mengaktifkan ATM (ataxiate

langie ctasia mutatecf , suatu phosphoinositide-3-kinase

yang dapat memfosforilasi asam amino serine pada p53,


sehingga terjadi aktifasi p53. Ke hilir aktifasi p53 ini
menghambat fosforilasi pRB sehinggaE2F tetap rerikat
pada pRB yang berarti siklus sel ditahan pada fase G,.
Aktivasi ATM akibat kerusakan DNA juga dapat

mengaktifkan protein yang disebut HuCdsl. Pada


gilirannya aktifasi HuCds

akan menghambat CDK1, pro-

tein yang mendorong siklus sel dari G, ke M, sehingga


siklus sel ditahan pada fase G, dan itu berarti mitosis

diferensiasi dan makin cenderung untukberinfiltrasi maka


makin sedikit pula ekspresi reseptor TGF-p dipermukaan
sel.
Pada kanker buli-buli berkurangnya ekspresi gen TGFberkaitan
erat dengan derajat keganasan tinggi kanker
B,
buli-buli dan tingkat penyakit lanjut. Sedangkan kehilangan
ekspresi reseptor TGF-p berdampak pada derajat penyakit
(grade) yang lebih tinggi, tingkat penyakit (stage) yang
lebih tinggi, metastasis kelenjar getah bening, progresi
penyakit dan tingkat kelanjutan hidup yang lebih rendah.

dihambat.

Sinyal-sinyal yang berasal dari TGF-p (transfurming


growth factor B) mengendalikan berbagai proses selular
seperti proliferasi, identifikasi, differensiasi, apoptosis dan
pembentukan dalam embriogenesis. Umumnya sinyalsinyal dari TGF-B ini mempunyai efek negatif terhadap
pertumbuhan sel, oleh karena itulah tidak mengherankan
bila inaktifasi jalur sinyal TGF-B berperan dalam tumor
genesis. Ikatan TGF-p sebagai ligand terhadap reseptomya
akan mengakibatkan hetero-dimerisasi reseptor TGF-p.
Selanjutnya reseptor ini akan memfosforilasi Smad4, Smad4
terfosfosforilasi akan membentuk dimer dengan Smad4
inaktif dan tertranslokasi ke inti seI. Di dalam inti sel dimer
Smad4 akan bekerja menghambat ekspresi c-myc dan
meningkatkan ekspresi protein-protein inhibitor siklus sel
baik dari keluarga INK maupun dari keluarga KIP.
TGF-B mampu menghambat proliferasi sel-sel epitel,

MAMPU MENGHINDAR DARI APOPTOSIS


Berbagai sinyal kematian fisiologik, sebagaimana juga
berbagai cedera sel yang patologik, dapat memicu proses
apoptosis yang terprogram secara genetik. Sedangkan
wujud pelaksanaan sinyal kematian ini ke hilir terbagi
menjadi 2 jalw utama yaitu jalur Caspase dan jalur
kerusakan organel selular, dan organel selular yang paling
banyak diketahui dalam kaitan dengan apoptosis ini adalah
mitokondria. Oleh karena anggota keluarga protein Bcl-2
berada pada posisi hulu dalam peristiwa kerusakan sel

yang irreversibel dan oleh karena sebagian besar


peranannya dalam peristiwa tersebut terpusat pada
mitokondria, maka anggota keluarga protein Bcl-2 ini

mesenkhim. Hambatan proliferasi ini dapat langsung yaitu


terhadap CDK fase G,, yaitu CDK4/6 dan juga CDK2.
Hambatan terhadap CDK4/6 terjadi melalui pengaktifan
penghambat CDK baik dari keluarga NK4 (inhibitor CDK4

berperan menentukan dalam membuat keputusan apakah


suatu sel akan mati atau tetap terus hidup.
Proto-onkogenbcl-2 semula ditemukan pada limfoma
sel B (B cell lymphoma) dengan t( 14; I 8). Anggota keluarga
protein Bcl-2 ini ternyata ada yang bersifat pro-apoptotik
seperti Bax, Bak dan Bcl-X., dan sebaliknya adapula yang

yang terdiri dari p15, p16, p18 dan p19) maupun dari

bersifat anti-apoptotik atau pro-.rrr?ival seperti Bcl-2 dan

endotel, hematopoietik dan beberapa jeins sel-sel

L4t6

ONKOI.OGIMEDIK

Bcl-Xr. Protein keluarga Bcl-2 ini mempunyai zl hrrah


domain pada setiap anggotanya, keempatdomaln itu BH1
(Bcl-2 homology),BH2, BH3 dan BH4. Setiap anggota
keluarga Bcl-2 anti-apoptotik selalu memptnyai domain

BH4 sebaliknya anggota keluarga Bcl-2 pro-apoptotik


justru tak mempuryaa domainBHL in\. DomainBH3 diyakini

berperan penting sebagai domain kematian pada anggota

keluarga pro-apoptotik. Anggapan

ini dibenarkan oleh

ditemukannya anggota keluarga protein Bcl-2 yang hanya

memiliki domain BH3 saja seperti Bad dan Bid yang


keduanya ternyata bersifat pro-apoptotik. Semua anggota
keluarga protein ini mampu berdimerisasi baik homo maupun
heterodimer sehingga diyakini bahwa proses dimerisasi ini
akan dapat mengakibatkan netralisasi efek masing-masi ng.
Terbukti memang rasio antara pro-apoptotik dan

anti-apoptotik dapat menentukan apakah akan terjadi


apoptosis atau tidak. Anggota keluarga protein Bcl-2 antiapoptotik terdapat sebagai bagian yang terpisalrkan (bagian
integral) dari membran mitochondria, sedangkan anggota
keluarga pro-apoptotik terdapat di dalam sitosol atau

Cooper GM, Hausman RE. Growth of animal cells in culture In: The

cell. A molecular approach. 3'd edition Washington, ASM


Press;2004.p.29-33
Canman CE, Lim D-S, Cimprich KA, Taya Y, Tamai K, Sakaguchi
K, Appella E, Kastan MB, Siliciano JD. Activation of the AfM
kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53 Science, 1998; 281: 16'77-1919
De Cesare D, Jacquot S, Hanauer A, Sassoni-Corsi P. Rsk-2 activity
is necessary for epidermal growth factor-induced phosphorylation of CREB protein and transcri.ption of c-fos gene. Proc
Natl Acad Sci; 1998, 95 12202-'7
Donovan J, Slingerland J. Transforming growth tactor-B and breast
cancer . Cel1 cycle arrest by transforming growth factor-p and
its disruption in cancer Breast Cancer Res, 2000; 2: 116-21

Frassanito MA. Cusmai A. Iodice G, Dammacco

the mitochondria in apoptosis. Gen Develop; 1999, l3: 1899 191 I


Hill RP. Tannock IF. Introduction to cancer biology In: Tannock
IF. Hill RP The basic science of oncology. 3'd edition. 1998.

\4cGrau-Hill. Neu York:

(pro-apoptotik) berubah bentuk stereometriknya sehingga


memaparkan amino terminusnya dan melepaskan sebagian

dari asam-asam amino pada sisi amino terminus ini.


Perubahan ini mengakibatkan Bax atau Bak dapat
bergabung dengan membran mitokondria dan menjadi
bagian integralnya serta dapat mengalami dimerisasi. Rasio

antara Bax, Bak dan Bcl-X. (pro-apoptotik), yang telah


terintegrasi di membran mitochondria, di satu sisi dengan
Bcl-2 dan Bcl-X. (anti-apoptotik), yang memang bagian
integral membran mitokondria, di sisi lain inilah yang akan
menentukan nasib suatu sel untuk mengalami apoptosis
atau tidak.

REFERENSI
Butel JS. Viral carcinogenesis: revelation of molecular mechanism
and etiology

of human disease Carcinogenesis; 2000;21: 405

426
Banin S, Moyal L, Shieh S-Y, Taya ! Anderson CW, Chessa L'
Smorodinsky NI, Prives C, Reiss Y, Shiloh Y, Ziv Y. Enhanced
phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage.
Science, 1998; 281: 161 4-11
Brown AL, Lee C-H, Schwarz JK, Mitiku N, Piwnica-Worms H,
Chung JH. A human Cds-1 related kinase that function downstream of AIM protein in cellular response to DNA damage.
Proc Natl Acad Sci, 1999;96 3745-50
Bryan R! Hussain SA, James ND, Jankowski JA, Wallace DMA.
Molecuiar pathway in bladder cancer: partl. Brit J Urol Intern,
2005: 95: 485-90.

Autocrine

myeloma: relatlon with resistance to drug-induced apoptosi:


Blood, 2001; 97: 483-89
Gross A, McDonnell JM, Korsmeyer SJ. BCL-2 family members and

sitoskelet.

Sinyal kematian mengakibatkan Bax atau Bak

interleukin-6 production and highly malignant multiple

Hanahan D. Rreinberg

51

I-

RA The hallmark of cancer Cell: 2000.

100:

-70

Israels ED, Israels LG. The cell c1'cle Oncologist 1000: 5: -:10-1-i
Murphy LO, Cluck MW Lovas S, Otuo. F. Murphr RF Schalll A\'.
Permert J, Larsson J, Knezetic JA, Adrian TE. Pancreatic cancer cells require an EGF receptor-mediated autocrine pathwal'
for proliferation in serum free condition Brit J Cancer; 2001,
84: 926 - 935
Manson MM, Holloway KA, Howells LM, Hudson EA, Plummer

SM, Squires MS, Prigent SA. Modulation of signal-rransduction


pathways by chemopreventive agents Biochem Soc Transc;

2000.28:7 -

12

N{urakami \{. Lri \1. Tba H Fra-1-positive autoregulatorl loop


triggered b1' mitogen-actirated protein kinase (\{APK) and
Fra-2 phosphorylation sites by MAPK. Cell Growth Differ:1999'
10:333-42
Muro-Cacho CA, Anderson M, Cordero J, Mubos-Antonia T.
Expression of transforming growth factor A type lI receptor in
head and neck squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res, 1999;

5: 1243-48
Massagu6 J Mechanism of TGF-d signalling lrom cell membrane to the nucleus Cell. 2003; 685 700
Wamer BJ. Blain SW, Seoane J, Massagu6 J Myc downregulation by
transforming growth factor A required for activation of the
pl4INKb Gl arest pathway Mol Cel Biol, 1999; 19: 5973-22.

Shi

RA. Oncogenes and the molecular biology of cancer J


Cell Biol, 1983; 97: 1661 1662
Zhang X-G, Gu J-J, Lu Z-L, Yasukawa K, Yancopoulos GD, Turner
K, Shoyab M, Taga T, Kishimoto T, Bataille R, Klein B Ciliary
Neurotropic Factor, Interleukin 11, Leukemia Inhibitory Factor, and Oncostatin M are growth factors for human myeloma
cell lines using the Interleukin 6 signal transducer gpl30. J Exp
Medl1994, 111: 1331 -42.

Weinberger

225
TEKNIK.TEKNIK BIOLOGI MOLEKULAR
DAN SELULAR PADA KANKER
Bambang Karsono

Enzim endonuklease restriksi adalah enzim yang

PENDAHULUAN
Berkembangnya kemampuan teknik pemeriksaan di bidang
biologi molekular telah mendorong perubahan yang cepat
dalam kemampuan membuat diagnosis kelainan genetik.
Di masa yang lampau kelainan genetik didiagnosis secara
deduktif dari manifestasi fenotipnya.. yaitu den-uan kriteria
klinis dan pemeriksaan biokimiawi. Kriteria klinis senngkali
meragukan, di samping itu kelainan genetik kadang-kadang

butuh waktu lama baru bermanifestasi. Pemeriksaan


biokimiawi juga sering membingungkan dan kadang perlu
tindakan invasif. Kriteria klinis dan uji biokimiawi jelas tak
mungkin untuk medeteksi carrier kelainan genetik dan
membuat diagnosis kelainan genetik secara antenatal.
Keterbatasan yang penting dari metoda diagnostik

molekular adalah perubahan genetik

dihasilkan oleh sel prokaryote yang dapat mengenali


rangkaian basa tertentu dalam DNA heliks ganda, contoh
EcoRI yang berasal dari E. coli serotipe RI dapat mengenali
rangkaian basa GAAITC dan memotong DNAheliks ganda
di antara G dan A pada rangkaian tersebut.

DNA polymerase adalah enzim yang dapat menggunakan

dan merubah deoksinukleotida-5'trifosfat menjadi


deoksinukleotida-5' monofosfat dan merangkaikannya ke
ujung terminal -OH 3' dari primer DNA.

Nukleotida adalah suatu senyawa yang terdiri dari gula,


dapat berupa ribosa pada RNA atau deoksiribosa pada
DNA, basa yang dapat berupa basa purin yaitu adenin dan
guanin dan basa pirimidin yaitu sitosin dan timin (uridin
sebagai ganti timin pada RNA) serta fosfat.

yang

dNTP, merupakan kependekan dari deoksi nukleotida


trifosfat. Nukleotida di sini dapat berarti adenin, guanin.

melatarbelakangi penyakit keturunan seringkali amat


heterogen. Kita tahu bahwa mutasi pada gen ini dapat
berupa, delesi suatu wilayah (region) kromosom, delesi
gen, delesi exon, duplikasi rangkaian nukleotida, insersi

suatu rangkaian nukleotida dan mutasi

titlk

sitosin atau timin. Oleh enzim DNA polimerase akan dirubah

menjadi deoksimonofosfat dan dirangkaikan menjadi


untaian DNA.

(point

Oligonukleotida adalah segmen rantai tunggal DNA yang

mutation). Apapun bentuk mutasi genetiknya yang pasti


mutasi ini menyebabkan hilangnya fungsi gen tersebut.
Dalam taraf molekular kadang-kadang kelainan gen ini
seragam seperti misalnya pada penyakit sel bulan sabit
(sickle cell), namrn dapat juga amat heterogen seperti
misalnya pada fibrosis kistik.

seringkali berasal dari DNA synthesizer.

Primer,

suatu oligonukleotida yang merupakan pasangan


komplemen dari segmen kecil DNA rantai tunggal atau

RNA. Primer digunakan dalam reaksi PCR untuk mensintesis


kopi pasangan komplemen dari template DNA atau

templateRNA.
Upstream primer adalah primer yang berpasangan dengan
segmen DNA pada ujung 5' dari template strand DNA.
Sedangkan downstream primer berpasangan dengan ujung
5' dari coding strand DNA atau jika dilihat dari template
strand, pada ujung 3'.

BEBERAPA ISTILAH BIOLOGI MOLEKULAR


Untuk dapat memahami metoda pemeriksaan biologi
molekular, maka dalam paragraf ini akan drlelaskan beberapa
pengerlian yang lazim digunakan dalam biologi molekular.

L417

1418

ONKOI-OGIMEDIK

Probe atau Pelacak DNA adalah potongan DNA yang


berlabel dan digunakan untuk mengidentifikasi rangkaian
urutan basa yang merupakan pasangan komplemennya di
dalam genom, kromosom atau sel.

kemungkinan untuk 2 sel B memiliki has7l rearrangment


yang sama sangat kecil. Dengan perkataan lain IgH dapat
menjadi sidik jari bagi setiap sel limfosit B. Apabila sebuah
sel limfosit B kemudian tumbuh menjadi satu klon yang
besar, entah oleh karena keganasan atau oleh karena respon

BEBERAPA PENYAKIT AKIBAT KELAINAN GEN


Mutasi titik terjadi pada kodon ke- 6 gen B globin, yaitu
adenin digantikan oleh timin, sehingga terjadi penggantian
asam amino asam glutamat oleh valin pada protein p globin.
Kelainan pada protein p globin ini berakibat pada
terbentuknya sel bulan sabit.
Penggantian basa guanin oleh adenin pada basa ke
169 1 gen faktor V mengakibatkan penukaran asam amino
ke 506 pada protein faktor V dari arginin menjadi glutamin.
Protein faktor V dengan kelainan ini menjadi resisten

terhadap pemecahan oleh protein C dan protein

terhadap antigen, maka dengan sendirinya setiap sel B


dalam klon tersebut mempunyai sidik jari gen IgH yang
sama. Dan oleh karena jumlahnya besar maka klon ini tentu
lebih mudah terdeteksi dibandingkan dengan sel B yang
tidak tumbuh menjadi klon. Keadaan inilah yang digunakan
untuk mendeteksi adanya pertumbuhan sel B monoklonal
secara molekular.

TEKNIK PEMERIKSAAN DALAM BIOLOGI


MOLEKULAR

Resistensi faktor V ini secara klinis menimbulkan trombosis

Elektroforesis adalah suatu cara untuk memisahkan


molekul bermuatan listrik berdasarkan perbedaan massa

vena dan emboli paru-paru.


Pada leukemia granulositik kronik dikenal kelainan yang

dan muatan listriknya di dalam suatu medan listrik. Makin


basar massanya maka makin lambat molekul ini bergerak,

disebut khoromosom Ph. Pada kromosom Ph' ini

sebaliknya makin besar muatan listriknya makin cepat


molekul ini bergerak. Agar pemisahan ini dapat terlihat
jelas maka molekul yang akan dipisahkan ini harus

S.

sebenarnya terjadi perpindahan yang bersifat resiprokal


antara sebagian dari gen abl di kromosom 9 dan sebagian
gen bcr di kromosom 22 sehingga terbentuk gen chimera
yaitu gen BCR-ABL. Sedikitnya ada dua varian gen BCR-

ABL ini yaitu varian yang membentuk protein p210

dan

varian yang membentuk protein p190.


Ketiga penyakit di atas menggambarkan 2 jenis mutasi
genetik yang berbeda ekstrim namun maknanya secara klinis
sama saja. Substitusi basa pada suatu gen tentu saja tidak
akan merubah ukuran gen tersebut, namun demikian dapat
merubah bentuk stereoskopis dari segmen DNA rantai
tunggal gen tersebut. Selain itu perubahan dalam susunan
basa menyebabkan perubahan pula pada trtik potong enzim
restriksi endonuklease terhadap segmen DNA rantai tunggal
dari gen tersebut. Kedua perubahan ini dapat dimanfaatkan
untuk mendeteksinya. Pada gen BCR-ABL jelas terdapat

perbedaan ukuran gen chimera dengan gen yang asli.


Perbedaan ukuran inilah yang digunakan untuk menemukan
mutasi tersebut.

Sel-sel limfosit B dalam proses maturasinya dari


limfoblas menjadi prolimfosit dan limfosit mengalami proses
rearrangmenl pada gen yang membentuk imunoglobulin
baik pada heavy chain maupun pada light chain. Proses

rearrangment ini bersifat unik dalam proses maturasi


setiap sel B, sehingga susunan gen imunoglobulin ini pada
setiap sel Bpun unik. Gen imunoglobulin unlutk heavy
chainberasal dari 50 gen kelompok variabel (VH gene), 30
gen kelompok diversity gene (DH gene) dan 6 gen dari
kelompok joining gene (JH gene). Oleh karena demikian
banyak gen yang mengalami rearrangment dalam gen
imunglobulin heavy chain (IgH) ini, maka wajar bila variasi

hasll rearrangment inipun sangat besar, sehingga

diletakkan dalam suatu zona teftentu dan mulai bergerak


dari satu titik yang sama. Sebagai zona pemisahan dipakai
2 macam media yaitu gel agar atau gel poliakrilamid,
sedangkan molekul yang diperiksa dapat berupa protein
atau asam nukleat (DNA atau RNA).

Polymerase chain reaction (PCR) adalah suatu metoda

in vitro untuk mensintesis suatu rangkaian DNA spesifik


secara enzimatis dengan menggunakan sepasang primer

oligonukleotida yang berhibridisasi dengan rantai DNA


yang berhadapan dan mengapit suatu wilayah tertentu di
DNA sasaran. Teknik ini pertama kali ditemukan oleh
Mullis pada tahun 1985. PCR pada saat ini umumnya
dilakukan di blok pemanas dai thermal cycler, alat ini
berfungsi untuk merubah-rubah suhu sesuai dengan
langkah dan siklus PCR. Langkah-langkah dalam PCR
dimulai dengan denaturasi pada suhu 94'C selanjutnya
langkah annealing pada suhu 55'C dan terakhir ekstensi
pada suhu 72"C, ketiga langkah ini disebut satu siklus,
selanjutnya siklus ini diulang-ulang sampai 25-40 kali. Pada
Iangkah denaturasi DNA rantai ganda dipisahkan menjadi
rantai tunggal, selanjutnya pada langkah annealing primer
berhibridisasi dengan DNA rantai tunggal dan akhirnya
pada saat ekstensi primer mengalami polimerisasi dengan
bantuan enzim DNA polimerase. DNA polimerase yang
dipakai dalam reaksi ini bersifat tahan terhadap suhu tinggi
sehingga tidak kehilangan aktivitasnya walaupun terkena
suhu tinggi pada langkah denaturasi. DNA polimerase

yang tahan panas

ini

berasal dari suatu bakteri

termoasidofilus yaitu Thermus aquaticus yang diasingkan


dari mata air panas di Yellowstone National Park.

t4t9

TEKNIK.JTEKNIK BIOLOGI MOLEKULAR DAN SELULAR PADA KANKER

PCR juga dapat dilaksanakan dengan bahan


pemeriksaan RNA, teknik ini disebut RIPCR (Reverse
trans criptas e-PCR). Mula-mul a dilakukan yang disebut

synthe.sis yaitu membuat kopi pasangan


komplemen DNA dengan RNA sebagai cetakan(template).
DNA rantai tunggal pertama ini kemudian menjadi cetakan

first strand

secara

biologi molekular.

Cara pertama adalah dengan memanfaatkan perbedaan

titik potong pada untaian DNA yang terdapat di gen chimera dan yang terdapat pada masing-masing gen asalnya
oleh enzim endonuklease restriksi. Setelah DNA dipotong

E.M. Southern pada tahun 1975, pada saat itu ia

dengan enzim tersebut lalu dilakukan elektroforesis,


selanjutnya dilakukan transfer Southem ke membran nilon
atau nitroselulosa. Pelacak DNA yang dapat dibeli secara
komersial hanya akan berhibridisasi dengan potonganan
DNA yang berasal dari gen BCR-ABL dan tidak akan
berhibridisasi dengan potongan DNA yang berasal
masing-masing gen asal. Jadi bila ditemukan hibridisasi

memindahkan fragmen DNA yang telah dipisahkan secara


elektroforesis ke membran nitroselulosa lalu divisualisasi
dengan pelacak DNA radioaktif. Secara prinsip teknik

pelacak DNA maka itu berarti terjadi translokasi, demikian


pula sebaliknya. Dengan teknik in dapat dibuktikan bahwa
titik pisah yang terdapat pada gen bcr sedikitnya ada 2

Southern blot meliputi 3 pekerjaan yaitu: pertama,

tempat, yang diduga berhubungan dengan jenis krisis


blastik yang terjadi pada pasien LGK.
Cara kedua adalah dengan teknik RT-PCR. Teknik ini
memanfaatkan perbedaan yang terjadi pada transkripsi
DNA gen menjadi mRNA, mRNA yang barasal dari fusi
gen BCR-ABL tentu berbeda urutan basanya dengan
urutan basa mRNA yang berasal dari transkripsi masingmasing gen asal. Dengan menggunakan primer yang hanya
dapat beranneal dengan gen fusi, maka tentu saja bila

untuk proses PCR biasa. First strand synthesis


dilaksanakan dengan mengunakan enzim reverse transcriptase yang berasal dari Avian Myeloblastosis yirus
(AMV) atau dari Moloney murin leukemia virus (MuLV).
Teknik Southern blot mula-mula diperkenalkan oleh

elektroforesis terhadap DNA untuk memisahkan fragmenfragmen DNA berdasarkan ukurannya. Kedua, fragmen
DNA yang telah terpisahkan tadi ditransfer ke suatu
penyangga padat dalam hal ini membran baik nitroselulosa

maupun nilon, dengan tetap mempertahankan


keterpisahannya tersebut. Terakhir, fragmen DNA yang
sudah berada dalam fase padat ini kemudian divisualisasi
dengan pelacak DNA. Teknik ini kemudian dikembangkan
untuk RNA dan disebut Northern blot dan untuk protein
disebut sebagai Western blot.

Teknik single strand conformation polymorphism


(SSCP) pertamakali dikemukan oleh Orita dan karvan-kawan
pada tahun 1989 untuk menguji saring polimorhsme DNA.

Mutasi titik, insersi dan delesi pada suatu fragmen DNA

cukup mampu untuk merubah bentuk stereoskopis


(=konformasi) fragmen DNA rantai tunggal sehingga
merubah juga kecepatan migrasinya dalam elektroforesis.

Kecepatan migrasi DNA yang akan diuji dibandingkan


dengan kecepatan migrasi DNA yang telah diketahui tidak

mengalami mutasi (wild

bila ternyata ditemukan


^,pe), elektroforesis,maka itu
jauh migrasi dalam
berarti DNA yang diuji telah mengalami mutasi. Untuk
mengetahui jenis mutasi memang tidak dapat dengan
perbedaan

memakai teknik SSCP, untuk itu diperlukan sekuensing.

fusi tak terjadi tak ada produk RT-PCR. Dengan


menggunakan 2 pasang primer yang berbeda tefiryata
dapat ditemtkan 2 jenis fusi gen BCR-ABL yang
tergantung dari letak titik pisah pada gen bcr. Keduajenis
gen fusi tersebut menghasilkan produk RT-PCR yang
berbeda ukurannya yaitu masing-masing berukuran 456
bp dan 385 bp. Pemeriksaan molekular untuk gen BCRABL ini bermanfaat untuk melihat sisa penyakit minimal
(mirrinml residual disease=mrd) pada pasien LGK yang
mendapat transplantasi sumsum tulang, di samping itu juga
untuk memantau terjadinya relaps atau kegagalan tumbuh
transplant.
Salah satu penyebab trombosis vena dalam adalah
faktor V yang resisten terhadap protein C yang teraktifasi
(APC resistant Faktor Y APC = activated protein C) atalu
yang disebutjuga faktor V Leiden. Penyakit ini relatifbaru

ditemukan yaitu pada tahun 1993. Prevalensinya di


BEBERAPA CONTOH PEMERIKSAAN BIOLOGI

MOLEKULAR DALAM KLINIK


Untuk menemukan translokasi t(.9q;22q) pada leukernia
granulositik kronik atau leukemia limfoblastik akut selain
dengan cara karyotyping dapat juga dilakukan dengan
teknik biologi molekular. Translokasi gen bcr (bre akpoint
cluster region) pada kromosom22ke gen abl (Abelson)
pada kromosom 9 menyebabkan terbentuknya gen baru
yaitu gen BCR-ABL yang tentu saja memiliki karakteristik
yang berbeda dengan karakteristik masing-masing gen
asalnya. Ada dua cara untuk mendeteksi translokasi ini

kalangan donor darah di Canada cukup tinggi yuttr 5.37o,


sedangkan di kalangan orang Indonesia diduga tidak ada.
Diagnosis pasti penyakit ini hanyalah dengan pemeriksaan
molekular. Dengan teknik PCR gen faktorV ini diamplifftasi,
produk amplifikasinya kemudian diinkubasi dengan enzim
endonuklease restriksi. Hasil digesti dengan enzim tersebut
kemudian dielektroforesis. Gen faktor V normal(wild tlpe)
memberikan hasil 3 buah pita dengan ukuran 163 bp, 49 bp

dan

3l

bp. Mutasi homozigot pada gen

ini

akan

menampakkan pita elektroforesis berukuran 200bp dan 49

bp. sedangkan mutasi heterozigot akan menampakkan


keempat pita kombinasi dari wild type dan mutont yairu
200 bp, 163 bp, 49 bp dan 37 bp. Seorang pasien trombosis

r420

OIIKOI.OGIMEDIK

vena yang ditemukan mengalami mutasi gen faktor V ini


mungkin perlu mendapat terapi antikoagulan seumur hidrip
oleh karena risiko untuk mengalami rekurensi lebih tinggi
daripada pasien tanpa mutasi gen.
Rearrangemenl gen IgH yang bersifat unik untuk setiap
sel limfosit B ini juga bersifat monoklonal baik pada sel
normal maupun pada penyakit-penyakit li mfoproliferatif.
Pemeriksaan reatangenTenr ini dilakukan terhadap segmen

gen IgH yang diapit oleh primer untuk wilayah V dan


wilayah J. dengan sepasang prirner ini didapatkan produk
PCR yang berukuran 100-120 bp. Pemeliksaan diawali
dengan proses PCR, kemudian hasil PCR dielektloforesis
di gel agarose untuk mencari prta yang bemkuran I00- I2t)

bp tersebut di atas. Bilapemeriksaan ini dilakukan terhadap


pasien keganasan limtbsjt B seperti limfoma malignum sel

B, LLA dan MM sebelurn dilakukan pengobatan, maka


pemeriksaan ulang sesudah pengobatan dapat digunakan
sebagai cara untuk mendeteksi mrd.
Gen BRCA- I pertama kali ditemukan pada tahun 1 994
oleh Miki dan kawan-kawan. Mereka menemukan gen ini
terletak pada kromosom 17q (lengan panjang kromosom
l7) dan mempengaruhi kerentanan seseorang terhadap
kanker payudara dan indung telur. Sejak penemuannya ini
telah banyak dilakukan per.relitian tentang dampak mutasi
gen

ini

pada pembawanya. Prevaiensinya dikalangan

pasien kenker payudara dan kanker iudung telur bervariasi.


dikalangan pasien kanker payudara tanpa riwayat penyakit
kanker payudara namun terdiagnosis kanker ini pada usia

kurang dari 35 tahun, prevalensinya sekitar 107o, namun


demikian prevalensi mutasi gen ini pada pasien dengan

liwayat keluarga kanker payudara dan indung telur


mcncapai 40clc. Seseorang dengan mutasi gen BRCA-1
mernpunyai risiko sampai usia 70 tahun untuk terkena
kankel pal,udala sebesar 8JC/c dar untuk terkena kanker

BCR

m-bcr

N4-bcr

3-bcr

BCR-ABL
e1

a2

b2a2

b3a2
19a2

Gambar 1. Gen baru (BCR-ABL) sebagai akibat fusi 2 gen (ABL


dan BCR)

rndung telur sebesar 4-l?t. Selain itu mutasi ini juga


meningkatkan risiko seseoraug untuk terkena kanker kolon

dan prostat. Pemeriksaan mutasi gen BRCA-1 diawali


dengan amplifikasi exon-exon tertentu dari gen BRCA- I
ini dengan teknik PCR. Hasil PCR diteliti mutunya dengan
pemeriksaan elektroforesis agarose. Bila hasil PCR baik
rnaka. hasil PCR ini didenaturasi lalu dielektroforsis kembali
dalam suasana ternaturasi dan dalarn suhu tertentu di gel
poliakrilamid. teknik ini disebut SSCP (single .rtrutd
conJorntation pohtnttrph rsrir). Mrrtasi akan merubah

Gambar 2. Prinsip amplifikasi DNA dengan prosedur PCR (polymerase chain


reaction)

t42l

TEKNIK-TEKNIK BIOLOGI MOLEKULAR DA}I SELULAR PADA KANKER

MA Prevalence of lactor V
Leiden in Canadian blood donor population. Can Med Assoc J
155. 1996: 285 - 9I
Maniatis T, Fritsch EF, Sambrook J Molecular cloning. A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory 1982
Morris SW, Daniel L, Ahmed CMI, Elias A, Lebowitz P. Relationship of bcr breakpoint to chronic phase duration, survival, and
blast crisis lineage in chronic myelogenous leukemia patients
presenting in early chronic phase. Blood 7-5, 1990: 2035 - 4l

konformasi bentuk DNA rantai tunggal (dalam keadaan


terdenaturasi) sehingga berbeda dengan konformasi wlld
type, dan ini berakibat perbedaan migrasi pada
elektroforesis. Pemeriksaan SSCP ini digunakan sebagai
uji saring untuk menemukan mutasi gen, untuk penentuan
tipe mutasi harus dilakukan sekuensing.

Lee DH, Henderson PA, BJajchman

REFERENSI

Maloum K, Pritsch O, Dighiero G. Minimal residual disease

Anonymous. Southwestern medical genetics and dysmorphology


glossary. http://lwaber.swmwd edu/glossarl.htm
Anonymous. The source for discovery Protocols and applications
guide 3'd edition,Promega corporation, 1996
Cross NCP Detection of BCR-ABL in hematological malignancies
by lrPCR. In Cotter FE.(ed). Methods in molecular medicine.
molecular diagnosis of cancer Hun'rana Press Inc. Totowa NJ.
1966, pp 25 - 36.
Davis L, Kuehl M, Battey J Basic methods in molecular biology.
Second edition. Appleton and Lange 1994
Erlich HA (ed). PCR technology. Principal and applications tbr
DNA amplification. M Stockton press 1989, pp 1 5.
Evans H, Sillibourne J. Detection of the BCR-ABL gene in CML/
ALL patients. Promega Notes Mag 51 , 1996: 2l - 23.
Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE, Breast
Cancer Linkage Risks of cancer in BRCA 1 mutation carriers
Larcet 343, 1994: 692 - 5.
Friedman LS, Ostermeyer EA, Szabo CI, Dowd P, Lynch ED, Rowell
SE, King M-C. Confirmation oi BRCAl by analysis of germline
mutations linked to breast and ovarian cancer in ten families.
Nature Genetics 8: 399 ,104. 199.1
Hames BD. One dimensional polyacrylamidegel electrophoresis
In:Hames BD, Rickwood D Ge1 electrophoresis of protein. A
practical approach 2"d edition, IRL Press Oxfor d, 1990, pp 1 14'7.

Korf B. Molecular diagnosis (first of two parts). Molecular Medicine. N Engl J Med 332, 1995: 1218 - 20.
Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Bridt E, Vandenbroucke JP,
Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant
responsto activated protein C: Leiden Thrombophilia Stucly.
Lancer 342, 1993: 1503 - 6
Lodish H, Baltimore D, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Damell

J. Mole-cular Cell Biology. Sientific American Books. WH.


Freeman and Coy, New York, 1995.
Langston AA, Malone KE, Thompson JD, Daling JR, Ostrander
EA. BRCA 1 mutation in population-based sample of young
women with breast cancer N Eng J Med. 334, 1996: 137 42.

detection in B-cell malignancies by assesing IgH rearrangement


Hematol Cell Ther 39, 1991:1 19 - 24.
Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, et al. A strong

for the breast and ovarian cancer susceptibility


BRCA l. Science, 266, 1991:66 -'71.
candidate

gene

Ridker PM. Hannekens CH, Lindpaintner K, Stampfer MJ, Eisenberg


PR, Miletich JP Mutation in gene coding for coagulation factor
V and the risk of myocardial infarction, stroke, and venous

thrombosis in apperently healthy men. N Engl J Med 332,


1995:

912

1.

M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden.


Lancet 346, I995: 1133 4.

Rees DC, Cox

Ruteshouser EC, Huff

V Blotting assays.

Cancer Buil 47, 1995: 268

- 7t.

Schmid M, Schalasta G. A rapid and reliable PCR based method for


detecting the blood coagulation factor V Leiden mutation
Biochemica 1991 (3): 12

5.

Schwartz RS Jumping genes and the immunoglobulin V gene


system N Engl J Med 333, 1995:
Saiki RK The design and optimization of the PCR. In: Erlich HA
(ed). PCR technology. Principal and applications for DNA
amplification M Stockton press 1989, pp 7 - 16.
Simioni P, Prandoni P, Lensing AWA, Scudeller A, Sardella C, Prins
MH, Vllalta S, Dazzi F, Girolami A. The risk of recurrent venous
thromboembolism in patients with an Arg506-to-G1n mutation in
gene for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med 336, 1997:
399 - 403
Simard J. Tonin P, Durocher F, Rommens J, et al. Common origins
of BRCA 1 rnutations in Canadian breast and ovarian cancer
families. Nature Genetics 8. 1994: 392 - 8.

Taylor GR Polymerase chain raection: basic principles

and

automation In McPherson MJ, Quirte P, Taylor CR (eds), PCR


1 Practical Approach Oxford University Press 7'h reprint 1996,

ppl-14.
Trainor KJ. Brisco MJ, Wan JH, Neoh S, Grist S, Morley

AA

Gene

rearrangement in B- and T- Lymphoproliferative Disease


Detected by the Polymerase Chain Reaction. Blood 78, no. 1'
1991: 192 - 6.

226
PENANDA TUMOR DAN APLII(ASI KLINIK
Ketut Suega, I made Bakta

PENDAHULUAN

membantu dalam pengambilan keputusan klinik suatu


penyakit. Ada banyak jenis PT, beberapa diantaranya
hanya diproduksi oleh satu jenis tumor sedang ada PT
yang sama dibuat oleh beberapa jenis tumor. Pemeriksaan
PT dapat dilakukan dengan melibatkan model binatang

Karsinogenesis adalah suatu proses multi langkah yang


berlangsung lama melibatkan akumulasi gen yang
mengalami kelainan sampai timbulnya lesi kanker pada
tubuh. Deteksi tumor fase awal merupakan masalah yang
penting bagi para onkologist oleh karena pada fase inilah
terapi diharapkan memberikan hasil maksimal. Seperti
diketahui penyebab primer dan faktor yang mengawali
proses karsinogenesis adalah adanya defek pada protoonkogen, gen supresor dan beberapa gen esensial lainnya.

atau dengan menggunakan tes imunohistokimia.


Perkembangan di bidang pemeriksaan PT sangat pesat dan
beberapa pemeriksaan yang canggih dan baru seperti
microarrays, serial analysis of gene expression (SAGE)
dan mass spectrometry , stldi proteomlcs untuk mengetahui

proteom dari setiap sel, terus dikembangkan walupun


beberapa diantaranya hanya digunakan untuk keperluan

Defek tersebut tidak saja dianggap sebagai faktor


patogenetik tapi juga sebagai penanda tumor oleh karena
mutasi DNA (defek genetik) yang terdeteksi pada cairan
biologis tubuh merupakan petunjuk adanya pertumbuhan

rlset

tumor.
Penanda tumor (PT) adalah suatu molekul atau proses
ataupun suatu substansi yang dapat diukur dengan suatu

IDENTIFIKASI PENANDA TUMOB

saJa.

Sejarah perkembangan PT dimulai sejak ditemukannya


pertama kali oleh Henry Bence-Jones pada tahun 1846
endapan protein dalam kencing yang diasamkan dari
seorang pasien mieloma multipel dan sampai saat ini masih
digunakan sebagai salah satu tanda adanya imunoglobulin
rantai ringan, dan sejak saat itu telah ditemukan makin
banyak PT yang potensial. PT yang pertama kali digunakan
sebagai alat untuk mendeteksi adanya kanker adalah
human chorionic gonadotopin (HCG). HCG digunakan
untuk mengetahui adanya kanker dari jaringan plasenta
yang disebut gestational trophoblastic neoplasia ( GTN
). Beberapa tumor testis dan ovarium juga memproduksi

pemeriksaan (assay) baik secara kualitatif maupun


kuantitatifpada kondisi prakanker dan kanker. Perubahan
kadar tersebut dapat diakibatkan oleh tumor maupun oleh
jaringan normal sebagai respon terhadap tumor. Definisi
yang lebih umum dari PT adalah suatu alat yang dapat
membantu para klinisi untuk menjawab perlanyaan sekitar
masalah kanker dan istilah PT sering digunakan secara
umum sekali. Terlepas dan definisi mana yang dipakai, PT
sendiri dapat berupa DNA, mRNA, protein, atau bagian
dari protein (seperli proses dari proliferasi, angiogenesis,
apoptosis, dan lainnya). PT dapat ditemukan dalam jumlah
yang banyak Calam darah atau urin pasien dengan kanker
dan dapatjuga dijumpai dalam darah dan urin pasien yang
tidak menderita kanker. Di samping itu jaringan, air liur,
cairan tubuh dan sel sendiri dapat dipakai sebagai bahan
untuk pemeriksaan PT.

HCG oleh karena berasal dari sel germinal. Dalam


perkembangan selanjutnya banyak sarjana dalam
melakukan risetnya berusaha menemukan suatu PT yang
dapat mendeteksi semua kanker hanya dengan satu jenis
tes.

PT banyak digunakan dalam klinik dalam rangka

Pada tahun 1965 Dr. Joseph Gold menemukan suatu


substansi dalam darah pada pasien dengan kanker kolon

menambahkan informasi yang diperlukan sehingga dapat

t422

1423

PENANDA TUMOR DAN APLIKASI KLINIK

yang disebut carcino embryonic antigen (CEA). Sejaktahun


1970 tes darah telah makin berkembang untuk mendeteksi
adanya PT, diberikan label numerik seperti misalnya CA 19-

prakanker. Tidak saja PT ini tidak cukup sensitif akan tetapi

mencerminkan adanya perbedaan pada kadar proteinnya.


Protein merupakan target yang digunakan baik sebagai
diagnosis maupun target terapi sehingga diperlukan suatu
konfirmasi dari masing kandidat PT di tingkat ekspresi
proteinnya. Salah satu studi dengan menggunakan SAGE
pada kanker kolorektal telah berhasil menghitung ekspresi
gen yang bertanggung jawab. Buckhaulst et al., berhasil.
mengidentifikasikan penanda dini dari kanker kolorektal
melalui perbandingan ekspresi gen pada adenoma, kanker
kolon dan epitel kolon normal yang berasal dari pasien
dengan familial adenomatosis polyposis. Pada studi ini
didapatkan 20 transkrip protein dengan peningkatan kadar

juga tidak spesifik untuk satu jenis tumor saja. Seperti

hampir 20 kali pada adenoma dan kanker kolon

misalnya pasien dengan kanker paru atau payudara akan

dibandingkan dengan epitel normal. Enam diantaranya


dapat dipergunakan sebagai PT oleh karena dia dapat
mengkode protein permukaan. Studi lain dengan SAGE

9 untuk kanker kolorektal dan kanker pankreas, CA 15-3


untuk kanker payudara, dan CA 125 untuk kanker ovarium.

Dan banyak lagi yang ditemukan akan tetapi


penyelidikannya tidak dilanjutkan oleh karena tidak
memberikan manfaat yang lebih baik dibandingkan dengan
PT yang sudah ada. Namun demikian sampai saat ini belum
ditemukan target utama dari penelitian tentang PT ini yaitu

menemukan PT yang dapat mendeteksi adanya lesi

mempunyai kadar CEA yang tinggi, walaupun CEA


merupakan penanda adanya tumor kolon.
Tidak seperti penemuan obat-obat baru sampai pada

pengesahannya sebagai obat standar, prosedur untuk


pemeriksaan PT mulai dari penelitian laboratorium sampai
aplikasi klinik belum ditentukan denganjelas. Khususnya
apabila pemeriksaannya menggunakan bahan jaringan dan
dengan tujuan untuk menentukan PT yang bersifat prediktif.
Untuk mengatasi hal ini setelah melalui beberapa kali
pertemuan dan konsensus mengenai karakteristik dan
aplikasi klinik dari PT maka National Cancer Institute
merekomendasikan suatu strategi untuk menentukan suatu

PT. Penanda biologis dengan potensi diagnostik dan


prediktif tersebut mula-mula akan diperiksa pada tas.r T )'ang
terdiri dan pilot study. Pada fase ini metode yang dipakai

dapat membedakan antara adenocarcinoma dan squdmous

cell carcinoma pada kanker paru. Namun demikian


diperlukan studi lanjutan untuk dapat menggunakan PT
yang baru sebagai alat untuk menegakkan diagnosis
penyakit.
PT yang ideal adalah PT yang sangat spesifik artinya

dia hanya ada pada tumor tersebut dan juga perlu


sensitifitas yang tinggi artinya dapat mendeteksi tumor
pada kondisi prakanker. Akan tetapi sampai saat ini belum
ada satupun PT yang ideal dan pemeriksaan hanya satu

jenis PT tidak dapat dipakai sebagai pegangan untuk


diagnosis suatu tumor oleh karena: 1. kadar PT dapat

dari jarinean normal maupun jaringan tumor untuk

meningkat pada pasien tanpa kanker; 2. kadar PT tidak


meningkat pada setiap pasien kanker, lebih-lebih pada
kanker stadium dini; 3. banyak PT meningkat kadarnya

mengctal-rul pelubahan kadar molekul yang bersangkutan.

pada berbagaijenis tumor. Akan tetapi kadar PT akan sangat

Apabila pemeriksaan cukup meyakinkan baik secara

berguna apabila digunakan bersama-sama dengan


pemeriksaan rontgen dan tes darah lainnya untuk
menegakkan diagnosis kanker pada individu yang

tersebut akan dites menggunakan material baik yang berasal

kualitatif maupun kuantitatif, kemudian dilakukan studi fase


II yang merupakan studi retrospektif dengan menggunakan
sampel klinik yang sudah ditentukan untuk mendapatkan
nilai kiinik PT yang potensial. Setelah itu akan diikuti dengan

III dengan studi komfirrnasi menggunakan sekelompok


pasien dan fase IV yang merupakan fase validasi kadar PT

diketahui mempunyai risiko tinggi untuk kanker.

fase

KLASIFIKASI PENANDA TUMOR

dengan melakukan studi terbuka pada banyak institusi


seperti pada trial klinik.

PT dan tumor antigen mempunyai peran yang


menjanjikan di dalam aplikasi kUnik akan tetapi dengan
teknologi yang terdahulu belum dapat menentukan lokasi
dari protein tersebut sehingga belum dapat dengan tegas
menggambarkan asal dari tumornya. Dahulu penemuan
suatu PT merupakan suatu produk sampingan dari suatu
studi, bukan suatu tujuan utama dari riset. Pada
perkembangan terakhir ini ditemukan 2 jenis teknologi
untuk mengidentifikasi PT yaitu serial analysis of gene
expression ( SAGE ) danmicroarray analysis. Akan tetapi
kedua cara ini mempunyai keterbatasannya dalam mengenal

PT. Yang utama adalah adanya kenyataan bahwa


perbedaan kadar pada level nRNA tidak sepenuhnya

Banyak macam penggolongan yang dapat ditemukan


mengenai PT. Berdasarkan aspek kliniknya maka PT dapat
dibedakan menjadi: screening, prognosis, predictive dan
monitoring markers.

Screening Markers
ini merupakan bagian dari penanda

Penanda

diagnosis.

Hal yang penting diperhatikan pada penanda ini adalah


sensitivitas dan spesifisitas dari PT dalam menunjang
diagnosis. Untuk dapat berfungsi sebagai penanda yang
dapat mengenal tumor pada fase awal maka PT yang

bersangkutan harus mempunyai sensitivitas dan


spesifisitas yang tinggi. Namun demikian, tergantung dari

jenis tumor tingkat sensitivitas dan spesifisitasnya dapat

1424

ONKOI.TOGIMEDIK

bervariasi. Sebagai contoh skrining untuk tumor kolon


memerlukan spesifisitas yang tinggi oleh karena semua
pasien dengan tes positif akan menjalani pemeriksaan
kolonoskopi suatu prosedur invasifdan mahal. Sebaliknya
pada kanker payudara walaupun dengan spesifisitas yang
tidak terlalu tinggi asalkan di sertai dengan sensitivitas
tinggi tetap dapat diterima karena akan dilanjutkan dengan
pemeriksaan mammography yang dianggap murah dan
lebih mudah. Hal ini akan mengurangi jumlah pasien yang

menggambarkan prognosis pasien dengan kanker payudara


berdasarkan risk-group nya khususnya pada kasus yang

node-negative. Penanda lainnya yang juga mendapat


validasi dan evaluasi yang konsisten sebagai penanda
prognosis adalah proliferation marker thymidine labelling index juga untuk kanker payudara.

menjalani pemeriksaan sekaligus memastikan mereka yang

Beberapa hal yang perlu untuk diperhatikan sebelum


menetapkan suatu PT sebagai penanda prognosis adalah
PT ini sebaiknya hanya dievaluasi pada pasien yang tidak
menerima terapi sistemik setelah pemberian terapi loko-

positif (sensitivitas) harus menjalani

regional, oleh karena pemberian terapi sistemik akan

pemeriksaan lanjutan. Di samping hal itu, prevalensi kanker

mempengaruhi perjalanan penyakit secara signifikan. Hal


yang kedua adalah PT yang berkaitan langsung dengan
perjalanan dari suatu tumor tidak akan memberi manfaat
klinik. Manfaat dari penanda prognosis dan juga lainnya

dengan tes

yang bersangkutan juga dapat menyebabkan tingkat


spesifisitas suatu tes dapat diterima sebagai tes skrining.
Seperti misalnya penelitian pada kelompok pasien dengan
risiko tinggi maka hasil nilai prediksi positif akan tinggi,
oleh karena hasil positifpalsu lebih banyak pada populasi
yang tidak diteliti. Akan tetapi perlu diingat bahwa disini

sensitivitas tidak mempunyai pengaruh yang besar dan

tergantung dari apakah hasilnya akan mempengaruhi


penatalaksanaan selanjutnya. Misalnya pada pasien
dengan kemampuan yang sangat terbatas tentunya
penentuan prognosis tidak akan memberikan manfaat

hal ini dapat diatasi misalnya dengan melakukan

maksimal.

pemeriksaan PT lain yang tidak ada hubungannya dengan


PT yang pertama.
Sampai saat ini hanya ada 2 jenis PT yang diterima

sebagai tes skrining yaitu PSA, yaitu suatu PT untuk


mendiagnosis kanker prostat dan pemeriksaan hemoglo-

bin pada feses untuk skrining kanker kolon. PSA


mempunyai sensitivitas yang tinggi tapi spesifisitas yang
kurang. Hal ini dapat diterima karena pemeriksaan biopsi
prostat dianggap prosedur yang relatif mudah. Namun
demikian banyak usaha baru yang dilak-ukan dalam rangka
menemukan suatu bahan lain yang dapat dikombinasikan
dengan PSA untuk meningktkan spesifisitas. Suatu kit
pemeriksaan darah tersamar pada feses dengan spesifisitas

yang tinggi telah dipasarkan walaupun sensitivitasnya


masih belum maksimal.

Salah satu kesulitan tes skrining

ini adalah tingkat

kepatuhan pasien. Untuk meningkatkan kepatuhan pasien


syarat tes skrining haruslah tidak terlalu invasif dan
prosedur yang tidak rumit sehingga bisa mudah dikerjakan.

Di samping tentu saja hasil

pemeriksaan PT yang

bersangkutan akan membawa keuntungan yang lebih pada


pasien yaitu tingkat kesembuhan yang tinggi.

Prognostic Markers
ini akan memberikan informasi mengenai hasil
pengobatan dan juga tentang tingkat keganasan dari
tumornya. Umumnya penanda ini dievaluasi pada saat
Penanda

pemberian terapi perlama pada masing individu. Salah satu


contoh PT yang dapat memberikan informasi prognosis
yang banyak digunakan di klinik adalah tPA(urokinasetype plasminogen activator) dan PAI-1 ( plasminogen
activator inhibitor type-l) pada kanker payudara. PT ini
merupakan yang pertama dilakukan validasi denganlevel
of evidence yang tinggi. Kombinasi kedua PT ini dapat

Predictive Markers
Predictive markers memprediksi respon terapi sedangkan
p ro g no s tic marke r s memprediksi terj adinya kekambuhan
atau progresi dari penyakitnya. Akan tetapi banyak
penanda mempunyai kedua sifat tersebut. Pada kanker
payudara, penanda yang banyak diteliti sebagai predictive marker adalah reseptor hormon steroid. EF.(estrogen
receptor ) dan PgR ( proges'terone receptor) dapat
memprediksi respons terapi hormonal. Pasien yang
berespons dengan dengan terapi hormonal mempunyai
korelasi positif dengan kadar ER pada tumor primer dan
pada kasus yang lanjut, keberhasilan terapi lebih banyak
dijumpai pada kasus dengan tumor dengan kadar ER dan
PgR yang tinggi.
Selama hampir 20 tahun keberadaan dari ER dan PgR
pada tumor primer merupakan petunjuk utama bagi para
klinisi untuk mengobati kanker yang recurrenl dengan terapi
hormonal. Akan tetapi status reseptor hormonal ini tidak
sepenuhnya dapat memprediksi mana pasien yang akan

memberi respons ataukah resisten dengan terapi


hormonal. Pada pemberian terapi hormonal adiuvant pada
kanker payudara dengan ER positif hanya memberi respons
sekitar 20-257o saja. Oleh karena itu banyak para sarjana

masih meneliti biological predictive marker yang lainya


sebagai target potensial di masa depan seiring dengan
berkembangnya teknologi pemeriksaan yang makin canggih.

Monitoring Markers
ini dapat digunakan pada beberapa keadaan.
Pertama, PT yang sudah baku dapat dipakai untuk
Penanda

memonitor manfaat atau respons terapi yang diberikan.


Artinya perubahan dari status penyakitnya juga diikuti
dengan perubahan dari kadar PT. Juga dapat digunakan

1425

PENANDA TUMOR DATI APLII(ASI KLINIK

sebagai alal follow-up setelah pemberian terapi awal


dengan tujuan melihat awitan timbulnya dan beratnya
recurrent disease. Pengukuran kadar PT untuk evaluasi
terapi sering dipakai sebagai surrogate end point dai
manfaat terapi tersebut. PT jenis ini jelas sangat bermanfaat
untuk pergantian dan pemilihan terapi lainnya apabila tidak

dijumpai adanya respons terhadap terapi yang diberikan


atau adanya toksisitas obat sehingga pasien terhindar dari
paparan obat terlalu lama.
Pada pasien kanker sel germinal, alfa fetoprotein dan
HCG dipakai sebagai alat monitor deri keberhasilan terapi.
Sedang pada pasien dengan kanker saluran cerna, CEA
dan CA 19-9 digunakan sebagai alat untuk mengetahui
kekambuhan penyakit setelah terapi awal. Hal yang sama
pada kanker ovarium, CA 125 umumnya dipakai untuk

mengetahui adanya proses kekambuhan. Namun perlu


untuk diingat, agar PT klas ini mempunyai manfaat klinik
yang jelas, harus dapat dibuktikan bahwa dengan
(ilakukannya deteksi dini akan meningkatkan kemampuan

hidup pasien. Pada kanker payudara ternyata tidak


didapatkan manfaat dengan mengukur kadar PT secara
reguler pada follow-up selelah terapi primer sehingga
pemeriksaan PT pada fase ini tidak direkomendasikan
walaupun hasil yang didapatkan dapat merupakan alat
monitor yang berguna selama terapi sistemik pada kanker
payudara yang mengalami kekambuhan.
Berdasarkan spesifitasnya maka PT dapat dibedakan

menjadi: tumor specific proteins, non-specific dan cell


specific protein overexpressed in malignant cell.

Cell Specitic Protein Overexpressed in


Malignant Cells
Beberapa jenis protein diekspresikan secara berlebihan

oleh sel kanker tertentu yang sebenarnya merupakan


ekspresi dari sel yang mengalami diferensiasi normal
sehingga kadarnya dalam serum relatif lebih tinggi pada
pasien dengan kanker. Hal ini dapat dilihat pada kasus
kanker prostat dimana didapatkan peningkatan konsentrasi

dari PSA Qtrostate spesific antigen).


B

erdasarkan struktur biologis PT dapat dibedakan antara

protein markers dan DNA markers; Protein marker sudah


lebih dahulu dikenal dan banyak digunakan dalam klinik.
Walaupun jumlahnya akan makin meningkat dengan
ditemukannya teknologi proteonomik, tapi hanya sedikit
yang masih akan digunakan. Protein yang pertama kali
dikenal dan digunakan dalam praktek klinik adalah alfa
fetoprotein, yang kemudian diikuti oleh CEA, CA 125, PSA,
dan lainnya. Sedang DNA markers adalah defek genetik
yang bertanggung jawab atas terjadinya proses
karsinogenesis. Seperti diketahui proses karsinogenesis
adalah proses multi langkah yang berlangsung lama akibat
adanya akumulasi dari gen yang mengalami defek pada saat
terjadinya proses pembelahan sel, perbaikan DNA"maupun
proses apoptosis. Dengan kemajuan pengetahuan mengenai
mekanisme karsinogenesis, diketahui bahwa beberapa
kelainan gen tadi dapat dipakar sebagai petunjuk adanya
proses malignansi sehingga digunakan sebagai PT untuk
diagnosis kanker. Defek genetik sebagai PT merupakan klas
terbaru dan mempunyai potensi diagnostik yang baik.

Tumor Specific Proteins


PT spesifik hanya diekspresikan oleh sel tumor tertentu.
Sebagai contoh adalah apa yar,g dikenal sebagai fusion
proteins yang mempakan penggabungan antara onkogen
yang bertanggung jawab pada proses malignansi dengan
gen promotor yang lain. Sebagai akibatnya adalah produksi
protein yang aktif yang merupakan klon yang malignan.
Kromosom Philadelphia adalah salah satu contoh fusion
protein yang merupakan penanda yang cukup spesifik
untuk lekemia mieloid kronik. Dengan melakukan DNA
sekuensing dapat direkombinasikan fusion g ene s sehingga
dapat diciptakan atau bahkan dirusaknya gen yang
bertanggung jawab pada suatu proses keganasan.

Non Specific Proteins


Protein onkofetal adalah salah satu contoh PT yang
walaupun tidak terlalu spesifik akan tetapi cukup berguna.
Protein ini diekspresikan selama pertumbuhan embriologis
dan juga pada sel kanker. Protein oncofetal yang paling

Properti

Penanda protein

Penanda DNA

Karakter
universal

Tidak ada

Absolut

Onko spesifitas
Spesifitas

Relatif
Tinggi

Absolut
Tidak ada secara
virtual

Stadium deteksi

Tumor yang
berkembang

Sel-sel yang terinisial

Asal

Sel-sel hidup

Sel-sel yang mati

Materi klinis

Darah

Tumor, alami

Janngan

(kebanyakan) urin

Secara umum kedua jenis PT

ini

dapat saling

melengkapi dalam rangka menegakkan diagnosis adanya


tumor. Beberapa karakteristrk dai DI''IA markers irri adalah

diekspresikan oleh semua sel kanker saluran cerna dan sel

dia adalah universal artinya ditemukan pada hampir semua


sel kanker yang bersangkutan, berbeda dengan penanda
protein yang tidak didapatkan pada semua tumor. Penanda
DNA bersifat sangat oncospesific artinya dia merupakan

kanker lainnya. Protein lainnya adalah alfa fetoprotein

produk dari proses karsinogenesis (direct cause and

yang dijumpai pada sel kanker hati dan juga pada kanker
testis dan ovarium.

effect relationship in carcinogenesis), sedang penanda


protein dapat merupakan penanda dari proses diferensiasi

sering digunakan sebagai PT adalah CEA yang

t426
normal dari sel yang mengalami maturasi, sehingga protein mungkin dapat dideteksi pada kondisi patologis
Iainnya. Namun demikian penanda DNA tidak dapat
menggambarkan asal jaringan (lokasi), tidak seperti hal
penanda protein. Penanda DNA sangat potensial dalam
memprediksi fase awal dari proses pembentukan kanker,
tapi hal ini masih perlu penelitian lebih lanjut. Penanda

protein akan makin meningkat kadarnya dengan


berkembangnya sel kanker tersebut akan tetapi pada
penandaDNA justru konsentrasinya akan makin meningkat
dengan makin banyak proses apotosis atau nekrosis yang
terjadi pada sel kanker tersebut, yang akan melepaskan
DNA dari sel ke ruang ekstra seluler.

ONKOI.OGIMEDIK

tumor sel islet, kanker usus kecil dan besar, hepatoma,


lambung, paru, ovarium, payudara dan kanker ginjal.

Untuk pemeriksaan penanda tumor

biasanya

diperiksakan HCG intak dan beta subunit HCG karena


ada jenis tumor yang hanya memproduksi subunit beta
saja. Beberapa peneliti mendapatkan hubungan antara
kadar HCG dengan ukuran tumor dan prognosisnya.
Peningkatan HCG juga ditemukan pada laki-laki dengan
tumor mediastinum (mediastinal germ cell neoplasm).
Hormon ini dapat dideteksi di darah dan urin. Karena
HCG tak dapat menembus sawar darah otak maka rasio
kadar HCG antara cairan sebrospinal dan serum >1:60
menunjukkan kemungkinan adanya metastase ke
serebral.

PENANDA TUMOR
Banyakjenis PT yang tersedia secara komersial akan tetapi
tidak semuanya bermanfaat secara klinik. Ada juga PT yang
hanya digunakan oleh para peneliti di dalam riset sehingga
tidak tersedia di laboratorium komersial dan hanya apabila

Carcino Embryonic Antigen (CEA)


CEA diproduksi selama perkembangan bayi dan setelah
lahir produksi CEA akan berhenti dan tak terdeteksi pada
orang dewasa normal. CEA ditemukan pertama kali pada

adenokarsinoma kolon pada tahun 1965. CEA

diketahui mempunyai nilai klinik maka PT yang

dimetabolisme di hepar dengan waktu paruh sekitar l-8


hari. Beberapa penyakit hati dan obstruksi biliaris akan

bersangkutan akan dapat diperiksakan pada laboratorium


klinik. Berikut beberapa PT yang sering digunakan di klinik.

menghambatklirens nya sehingga akan terjadi peningkatan

Alfa Fetoprotein (AFP)


AFP biasanya didapatkan pada fetus yang sedang
tumbuh, bayi baru lahir dan perempuan hamil, mempunyai
kadar tertinggi sekitar 15 ug/l setelah tahun pertama dari
kehidupan dan akan meningkat pada kelainan hati dan
keganasan lainnya. Protein ini diproduksi oleh hati bayi
dan yolk sac.Peningkatan kadar AFP lebih dari 100 ng/ml
paling sering dijumpai pada kanker sel germinal dan kanker

hati primer, akan tetapi juga meningkat pada kanker

kadarCEA.

CEA adalah PT yang digunakan untuk pasien dengan


kanker kolorektal. Kadar di atas 5 u/ml sudah dianggap
abnormal. Kadar yang tinggi juga dijumpai pada kanker
paru, payudara, pankreas, tiroid, hati, serviks dan kandung
kemih. Dalam kondisi normal kadar CEA meningkat pada
perokok. Kadar CEA akan meningkat setelah kankernya
sendiri terdeteksi sehing-ua CEA tidak digunakan sebagai
alat diagnostik.
CEA adalah satu-satunya penanda yang sudah
digunakan sebagai alat monitoring kanker kolorektal

lambung, kolon, pankreas dan paru yaitu sekitar 20Vo.Kadat

selama >20 tahun, dan pemeriksaan serial lebih

AFP dijumpai lebih tinggi pada 2/3 pasien kanker


hepatoselular. Kadar normal AFP tidak lebih dari 20 ngl ml,

direkomendasikan untuk mendeteksi rekurensi kanker


kolorektal pasca tindakan bedah. Peningkatan kadar CEA

kadarnya meningkat sesuai dengan peningkatan ukuran

setelah tindakan dihubungkan dengan adanya

tumor. Dalam sirkulasi waktu paruh AFP adalah 3,5- 6 hari .


Pada tumor kecil kadarnya bisa lebih kecil dari 20 ng/ml.
AFP juga meningkat pada hepatitis akut dan kronis tapi
kadarnya tidak lebih dari 100 ng/ml, tapi tidak meningkat
pada penyakit kolestasis.

kekambuhan dari tumornya.

Hu

man Chori on ic Gonadotropin (HCG)

HCG dalam keadaan normal disekresikan oleh jaringan


plasenta dan mencapai kadar teftinggi pada umur kehamilan
60 hari. Hormon ini terdiri dari 2 subunityaitt alpha subunit dan beta subunit, dengan waktu paruh sekitr 12-24
jam. Kadar normal HCG adalah 1-5 nglml dan sedikit
meningkat pada perempuan pasca menopause (sampai l0
ng/ml). Kadar yang tinggi dari HCG dapat ditemukan pada
kehamilan mola, korio karsinoma. Peningkatan kadar HCG
dapat juga dijumpai pada adenokarsinoma pankreas,

Cancer Antigen 15-3 (CA 15'3)


CA 15-3 pertama kali digunakan pada kanker payudara.
Kadarnya hanya meningkat kurang lebih 107o pada kasus
yang dini tapi akan meningkat sampai 75Vo pada kanker
yang sudah lanjut. Kadar normal CA 15-3 adalah sekitar 25
u/ml, dan kadar setinggi 100 u/ml bisa dideteksi pada
perempuan yang tidak menderita kanker. CA 15-3 juga
meningkat pada kanker lainnya seperti kanker pankreas,

paru, ovarium dan hati. Pada hepatitis dan sirosis juga


ditemukan kadar CA l5-3 yang meningkat. Sampai saatini
ada beberapa PT yang dapat digunakan untuk kanker
payudara, seperti : CEA< MCA, CA 549, BR 21-29 dan
BRMA. Penanda lainnya seperli CYFRA21.1, TPA, TPS
dan c-erbB atau HER-2/ neu.

1427

PENA}IDA TUMOR DAI\ APLII(ASI KLINIK

Cancer Antigen 125 (CA 125)


CA

125 adalah

PT standar untuk kanker epitelial ovarium.

Kadar referensi yang banyak dianut adalah 0-35 ku/L, namun

hampir 99vo perernpuan normal pascamenopause


mempunyai kadar <20 kU/L. Kadar antara 100 kU/L dan lebih

dapat dijumpai pada perempuan pramenopause pada saat


menstruasi. Lebih dari 907o pasien mempunyai kadar CA
125 lebih dari 30 u/ml apabila kanker sudah lanjut. CA 125
sedang diteliti sebagai alat untuk skrining diagnosis oleh
karena kadarnya meningkat apabila penyakitnya hanya

mengenai ovarium. Akan tetapi masalahnya banyak


perempuan dengan kadar >30 U/mI tidak didapatkan dengan
kanker ovarium. Kadar yang tinggi juga ditemukan pada

perempuan dengan endometriosis, pada kanker paru dan


individu yang mempunyai kanker sebelumnya. Kadar CA

prostat. Kadar di baw ah 4 nglmT menunjukan tidak adanya


lesi malignan sedang kadar di atas 10 ng/m1 menandakan
lesi kanker, sedang nilai antara 4- l0 ng/ml merupakan area
abu-abu yang masih memerlukan pemeriksaan tambahan
atau serial PSA. Disini dapat dimintakan pemeriksaan PSA
free. Kadar PSA free yang meningkat jarang diikuti oleh
adanya kanker, dan kadar PSAfree lebih besar 25Vo dari
total PSA umumnya merupakan lesi jinak. DibawahI5To
kemungkinan suatu kanker meningkat di atas 20Vo dan

apabila < l)Vo maka kemungkinan kanker meningkat


menjadi sekitar 30-60Vo. Umumnya kadar di atas 4 ng/ml
mengharuskan tindakan biopsi prostat dan kadar >20 ngl
ml menunjukkan kanker sudah menyebar dan biasanya
tidak bisa disembuhkan.
Banyak faktor lain yang mempengaruhi kadar PSA yaitu

125 yang meningkat juga ditemukan pada kondisi

umur tua akan cenderung mempunyai kadar yang lebih

nonmalignan seperli penyakit hati, fibroid, kista ovarium,


dan peritonitis.

tinggi. Demikian pula pada pasien BPH ( benign prostate


hypertrophy). Kadar PSA berkorelasi linier dengan
pertumbuhan tumor, makin besar jaringan tumor makin
tinggi peningkatan kadar PSA. Terapi hormonal juga dapat
mempengaruhi sekresi PSA dan hal ini sangat ditentukan
oleh aktivitas androgen. Pada pasien kanker prostat yang

Cancer Antigen 19-9 (CA 19-9)


CA 19-9 dijumpai pada epitel lambung bayi, saluran usus
halus dan hati serta pankreas bayi serta pada serum pasien

dengan keganasan. Walaupun

CA 19-9 pertama kali

dilakukan untuk kanker kolorektal, akan tetapi saat ini


diketahui penanda ini lebih sensitifuntuk kanker pankreas.
Dan saat ini dianggap sebagai PT yang terbaik unruk kanker
pankreas. Dia tidak bisa untuk mendeteksi kasus awal karena
kadar CA 19-9 yang meningkat menandakan kasus tersebut
sudah lanjut. Kadar abnormal CA 19-9 adalah di atas 37 tl
ml. CA l9-9 juga dapat meningkat pada kanker saluran cerla
jenis lainnya seperli kanker duktus biliaris. Kadar yang

sudah mendapat terapi bedah atau radiplerapi


menunjukkan peningkatan kadar PSA merupakan tanda
adanya rekurensi. Setelah terapi seharusnya kadar PSA
adalah 0. Demikian halnya, kadar PSA seharusnya
menurun setelah pasien mendapat terapi yang efektif dan
kadarnya meningkat apabila tumornya tetap berkembang'

Beta 2-M i croglobul i n (B2M)


B2M merupakan protein yang berhubungan dengan

meningkat juga dapat dilihat pada hepatitis, sirosis,

membran luar dari banyak sel termasuk sel limfosit' Dia

pankreatitis dan kelainan saluran cema lainnya. Keadaan


ikterus akan mempengaruhi spesifisitas' CA 19-9, karena
pada kondisi dengan ikterus didapatkan kadar CA l9-9 yang

merupakan unit kecil dari molekul MHC klas

meningkat sehingga CA 19-9 kurang sensitif dalam


mendeteksi kanker pankreas fase awal dan hanya 557o pasien
kanker pankreas dengan kadar CA 1 9-9 yang tinggi apabila

I dan
diperlukan untuk transpor rantai berat klas I dari retikulum
endoplasmik ke permukaan sel. Pada kadar yang kecil B2M
dapat ditemukan pada serum, urin dan cairan spinal orang
normal. B2M meningkat pada leukemia limfoblastik akut,
leukemia kronik, mieloma multipel dan beberapa limfoma.

masatumor<3 cm.

Pada pakreatitis juga didapatkan kadar B2M yang


meningkat. Pada mieloma multipel B2M sangat baik untuk

Prostate Specitic Antigen (PSA)

menentukan prognosis. Pasien dengan kadar >3 ng/ml akan


mempunyai prognosis yang lebih jelek.

Dalamkondisi normalkadarPSA <3 ng/ml padalaki dewasa.


PSA diproduksi di sel prostat dan kadar di atas 4 nglml

ditemukan pada penyakit prostat baik kasus malignan


maupun kasus jinak seperti prostat hiperplasia. Walaupun
diganosis pasti dari kanker adalah biopsi tapi dengan
melihat kadar PSA akan memberikan informasi penting

Bladder Tumor Antigen (BTA)


BTA dijumpai pada urin pasien dengan kanker kandung
kemih. Dan bersama dengan NMP 22 digunakan sebagai

tentang kondisi pasien. PSA satu-satunya PT yang sudah

untuk memonitor rekurensi kanker. Hal ini belum banyak


digunakan ,masih dilakukan studi lanjutan. Akan tetapi

diakui sebagai alat skrining untuk kanker prostat.

banyak ahli masih menganggap sitoskopi lebih baik dari

Pemeriksaan PSA terdiri dari PSA.free dan PSA act yang

pada penanda ini.

tes

merupakan kompleks antara PSA dengan alpha-1


antichymotrypsin. PSA act mertpakan rasio antara total

Cancer Antigen 27.29 (CA27.291

PSA dengan PSAfree, dan digunakan untuk membedakan


antara kasus jinak seperti prostat hipertrofi dengan kanker

CA ini juga dipakai untuk kanker payudara, akan tetapi dia


tidak lebih baik dari pada CA 15-3. Akan tetapi dia lebih

t428

ONKOITOGIMEDIK

jarang positif pada individu yang sehat. Kadar normal

tiroid telah diangkat dan kadar thyroglobulin meningkat

biasanya kurang dari 38-40 u/ml. Penanda ini ternyatajuga


dapat meningkat pada kanker yang lain.

di atas 10 nglml maka dapat diduga terjadi kekambuhan.

HER-2/neu (c-erbB-2)

Kadar ini juga dapat diikuti untuk mengevaluasi hasil terapi


pada kanker tiroid yang metastase. Kadar hTG yang
meningkat juga dapat dijumpai pada tumor Wilm's.

HER-2/neu merupakan penanda yang ditemukan pefiama


kali pada sel kanker payudara dan dapat dilepaskan ke
sirkulasi darah. Protein ini dijumpai pada permukaan sel

S-100 berhubungan dengan melanoma malignan. Pada

epitel dan berfungsi sebagai reseptor untuk faktor


pertumbuhan sel. Pada sel kanker protein ini akan
kehilangan respon normalnya untuk faktor regulator lainnya
sehingga akan menyebabkan kontrol regulasi terhadap
suatu sel hilang dan timbulah kanker.
HER-2/neu jtga dapat dijumpai pada kanker lain. Dia
hanya digunakan untuk meramalkan prognosis. Perempuan
dengan kanker payudara dengan penanda ini tidak akan

memberikan respons baik dengan kemoterapi dan


mempunyai prognosis yang jelek. Umumnya penanda ini

s-100
studi awal diketahui terjadi peningkatan pada hampir semua
pasien dengan melanoma malignan. Hal ini sedang diteliti
dan tes pemeriksaan S-100 masih pelajari.

Can cer A nti ge n 7 2-4 (C A 7 2-4)


CA 72-4 merupakan tes yang relatif baru untuk kanker
ovarium dan kanker yang berasal dari saluran cerna. Tidak
Iebih baik dari CA 125 tapi dapat menambahkan nilai diagnosis dan hal ini masih dalam penelitian lanjutan.

tidak diperiksa melalui darah tapi memeriksa sel kankemya

dengan menggunakan immunohistochemistry atau

Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCC)

pewarnaan khusus pada jaringan kankernya. Pemeriksaan


lainya yaitu dengan ELISA untuk menghitur kadarnya
dalam darah,/serum. Kadar normal dalam darah adalah di

SCC pertama kali di identifikasi pada kanker serviks. Ini


merupakan penanda dari kanker sel squmous yang dapat
terjadi pada serviks, kepala dan leher, paru dan kulit. Kadar
dari SCC dapat dipakai membantu menetapkan stadium
dari karsinoma dan menentukan respon terapi (4,19)

bawah 450 fmoVrnl.

Lipid Associated Sialic Acid in Plasma (LASA-P)


LASA-P telah diteliti sebagai penanda pada kanker
ovarium dan kanker lainnya. Namun belum menunjukkan
mafaat yang besar sehingga penggunaannya sudah mulai
ditinggalkan.

NMP22
NMP22 merupakan protein yang ditemukan pada urin
pasien kanker kandung kemih. Awalnya digunakan untuk

follow-up pasien dengan kanker kandung kemih untuk


menghindari pemeriksaan sistoskopi yang berulang.
Pemeriksaan

ini

sudah mulai ditinggalkan karena tidak

Beberapa pemeriksaan penanda lainnya dapat


digunakan sebagai petunjuk adanya lesi kanker, seperti
misalnya pemeriksaan metabolit katekolamin pada kasus
neuroblastoma, hormon adrenokortikotropik dan antidiuretik hormon pada kasus kankel paru sel kecil. Alpha 2
macroglobulin dapat berikatan dengan PSA dan kompleks
ini dapat digunakan pada kanker prostat. Kadar ferjtin yang
tinggi juga dihubungkan dengan beberapa jenis kanker
seperti kanker testis, neuroblastoma, iimfoma Burkitt's,
leukemia dan kanker laring. Pada kanker nasofaring
didapatkan bahwa DNA EBV ( Epstein Barr Virus ) dalam
plasma dapat digunakan sebagai PT baik sebelum, selama
maupun sesudah terapi diberik;rn.

sensitif.

Neuron Spesific Enolase (NSE)


NSE disekresi oleh sel saraf dan sel neuroendokrin

APLIKASI KLINIK PENANDA TUMOR

susunan sarafpusat dan tepi. Peningkatan kadar NSE > l2


ng/ml biasanya dianggap abnormal. NSE kadang dipakai
untuk kanker paru khususnya pada kanker sel kecil.
Protein ini didapatkan lebih baik dari pada CEA untuk
follow-up pasien kanker sel kecil. Penanda ini juga
ditemukan pada beberapa tumor neuroendokrin yaitu
karsinoid, neuroblastoma, kanker medula tiroid, tumor

Penggunaan PT di klinik ditujukan terutama untuk mendapat

Wilm's

dan pheo chromo cytoma.

Thyroglobulin (hTG)
Thyroglobulln diproduksi oleh kelenjar tiroid dan
kadarnya meningkat pada kelainan tiroid. Apabila kanker

informasi tambahan yang dapat mempengaruhi


penatalaksanaan suatu penyakrt. Namun ditegaskan bahwa

tidak dapat dijamin bahwa suatu metode pemeriksaan PT


dalam darah atau jaringan akan memberikan hasil yang sama
dengan metode yang berbeda. Demikian pula hasil dari suatu

pemeriksaan akan sangat ditentukan oleh komposisi


spesimen, prosesing dari jaringan yang akan diperiksa,
spesifisitas'dan desain dari alat ukur yang dipakai, jenis
antibodi pada assay immunometric dan yang penting juga
adalah evaluasi statistik terhadap data yang didapat
(preanalytical, analytical dan post analytical aspect).

1429

PENANDA TUMOR DAi\ APLIKASI KLINIK

PT akan sangat berguna dalam evaluasi

dan

penatalaksanaan beberapa kondisi klinik seperti penentuan

risiko suatu tumor, skrining tumor, diferensial diagnosis,


menentukan prognosis dan monitoring perjalanan suatu
tumor.

Strategi skrining akan sangat efisien apabila dilakukan


pada populasi dengan risiko tinggi terhadap munculnya
suatu tumor yang diperkirakan, dan dengan makin majunya
pengetahuan dimana beberapa gen yang diduga sudah

dapat diidentifikasikan maka estimasi risiko timbulnya

kanker akan makin tepat. Skrining PT akan makin


bermanfaat apabila tersedia pilihan terapi yang dapat
menurunkan tingkat morbiditas dan mortalitas dari kanker

yang bersangkutan, Pada situasi dimana hasil dari


pemeriksaan histopatologis meragukan, PT mungkin dapat
membantu membedakan antara jaringan yang jinak dengan
ganas, antara keganasan hematologi dengan keganasan
yang berasal dari epitel atau jaringan mesensimal dan
bahkan dapat membedakan tipe jaringan dengan jenis
lainnya. Walaupun awalnya PT dipelajari untuk dapat
mendeteksi tumor pada fase dini, namun sampai saat ini
hanya PSA yang diterima sebagai penanda dini dari suatu
kanker ( kanker prostat ). Pada pasien dengan kadar CA
125 tinggi diduga mempunyai kanker ovarium walaupun
massa ovariumnya tidak terlalu jelas bisa di identifikasi.
Banyak para peneliti meragukan manfaat pemeriksaan
PT sebagai alat skrining tumor fase dini oleh karena tidak

spesifiknya PT yang bersangkutan. Akan tetapi hal ini


nampaknya dapat diatasi dengan melakukan pemeriksaan

kombinasi antara beberapa PT sekaligus sehingga


meningkatkan daya spesifisitas. Peneliti Jepang
mendapatkan hasil yang dapat menilai dengan adekuat
risiko timbulnya kanker pada sekelompok orang yang
sebelumnya nomal. Dengan mengkombinasikan 3 macam
klas PT yaitu tumor- specific tumor markers , tumor-associated tumor markers dan growth-related tumor markers
assays.

Prognosis pada pasien dengan tumor primer ataupun


metastase adalah suatu prediksi suatu kondrsi tumor di
kemudian hari baik dengan pengobatan maupun tanpa

pengobatan. Menurut McGuire dan Clark faktor


prognosis dibagi menjadi 2 katagori yaitu I'aktorprognostik
yang meramalkan adanya kekambuhan atau progresi dari
penyakitnya dan faktor prediktif yang meramalkan adanya
respons atau resisten terhadap terapi yang diberikan. Suatu
PT bisa bersifat keduanya yaitu prognostik (kemungkinan

estrogen) Iebih efektif dalam mencegah rekurensi dari


kanker payudara yang ER-positive dlbanditgkan dengan
ER-negative. Disini PT ER adalah faktorprediktif terhadap
efek tamoksifen.
Selama dalam terapi dan fase follow-up selanjutnya

pemeriksaan PT dapat dipakai sebagai alat untuk


memonitor pasien. Baik untuk mendeteksi kekambuhan
tumor primer setelah mendapat terapi maupun untuk
melihat efektifitas hasil pengobatan. Banyak perempuan
dengan kanker payudara diperiksakan setiap tahun CA
15-3 untuk mendeteksi rekurensi kankernya sebelum

gejalanya timbul, namun hal

ini masih banyak

dipertanyakan manfaatnya. Umumnya peningkatan kadar


CA 15-3 terjadi bersamaan dengan munculnya gejala.
Demikian pula halnya dengan pemeriksaan CEA pada

kanker kolon sehingga ASCO tak merekomendasikan


penggunaan PT ini untuk monitor kasus dengan kanker
kolon, kecuali untuk melihat respons terapi pada kanker
kolon stadium lanjut.

Kebanyakan para klinisi berpendapat manfaat PT


terbesar adalah untuk memonitor pasien kanker stadium
lanjut yang sedang mendapat terapi. Dimana akan lebih

mudah untuk memeriksa PT dibandingkan melakukan

pemeriksaan lainnya seperti scaning, X-ray dan


pemeriksaan invasif lainnya. Kalau kadar PT menurun
umumnya merupakan tanda dari keberhasilan terapi.
demikian sebaliknya apabila kadarnya meningkat maka
terapi harus diganti. Namun perlu diingat kadang terjadi
peningkatan kadar PT pada saat terjadinya kematian dari
sel kanker terutama pada kanker yang sensitif terhadap
kemoterapi.

Akhirnya pemeriksaan PT hanya akan menjadi efektif


apabila hasilnya dapat mempengaruhi penatalaksanaan
pasien sehingga rnenghasilkan perbaikan klinik yang
nyata. Sebaliknya apabila PT yang bersangkutan tidak

dapat memberikan manfaat baik dalam lama hidup,


kualitas hidup pasien ataupun aspek ekonominya
tentunya PT yang bersangkutan tidak layak untuk
diteruskan. Akan tetapi walaupun belum tersedianya
modalitas terapi untuk suatu tumor tertentu, pemeriksaan
PT tetap akan memberi manfaat dikemudian hari seiring
dengan perkembangan terapi dimasa depan. Karena

pengetahuan tentang PT akan membuka peluang


dikembangkannya suatu pendekatan baru berdasar atas
pengenalan molekul protein dari PT tersebut. Demikian
pula PT akan memberi nilai klinik yang tinggi apabila dia

kekambuhan dan atau progresi) dan prediktif

dapat mengambarkan suatu proses bilogis dari

(kemungkinan bermanfaat terhadap terapi yang diberikan).

berkembangan suatu tumor.

Sebagai contoh adalah pada pasien kanker payudara


dengan ER- negative yang tidak mendapat terapi akan

mempunyai risiko kekambuhan yang lebih tinglri


dibandingkan dengan pasien dengan ER-positive, diduga
disebabkan oleh ER berhubungan dengan metastase atau
potensi overgrowth. Pada kasus ini ER adalah faktor
prognostik. Pada kasus lain pemberian tamoksifen (anti

Panduan untuk Penanda Tumor


Perlu untuk diketahui bahwa panduan atau guideline tidak
selalu bisa memenuhi setiap perubahan yang terjadi pada
setiap pasien. Dia tidak dimaksudkan untuk memaksakan
seorang klinisi pada suatu kondisi individu tertentu tapi
lebih merupakan suatu petunjuk secara lebih umum. Dan

1430

ONKOI.OGIMEDIK

juga dia tidak seutuhnya inclusive pada semua metode


penanganan pasien yang ada, sebaliknya tidak juga

PROSPEK PENANDA TUMOR

mentabukan terapi lainnya yang jelas memberikan hasil

Banyak PT baru yang sedang diteliti dan dikembangkan


sebagai suatu penanda tumor yang potensial di masa yang

yang sama. ASCO menganggap kepatuhan pada


guideline tertentu hanyalah bersifat sukarela

(v

oluntary').

Keputusan akhir mengenai penggunaan guideline


tergantung dari penilaian klinik dari seorang dokter
berdasarkan kebutuhan dari pasiennya. Di samping itu
perlu diperhatlkart guideline biasanya dibuat atas dasar
pemberian pengobatan di dalam konteks praktis klinik
sehingga tidak dimaksudkan pada konteks penelitian yang

umumnya dilakukan untuk mengetahui suatu terapi


inovatif dan baru.
Clinical guideline bukanlah statu magic bullet bagi
para klinisi akan tetapi hanya memberikan salah satu
pilihan tambahan untuk memperbaiki kualitas hidup
pasien. Petunjuk penggunaan PT ini dibuat melalui
penilaian kritis dan sistematik dari literatur ilmiah oleh
para ahli dari banyak disiplin ilmu, nasional maupun
internasional. Rekomendasi penggunaan PT merupakan
bagian dari penatalaksanaan menyeluruh dari seorang
pasien kanker karena kontribusi dan pemeriksaan PT tidak
dapat diintepretasikan tersendiri.
Berikut disajikan salah satu guideline praktis dari
penanda tumor dengan indikasinya pada jenis tumor yang
bersangkutan yang direkomendasikan oleh group panelis
dari beberapa negara. (dikutip :34)

A.Tumor Sel Germinativum

akan datang. Dengan perkembangan tehnologi pemeriksaan


dengan menggunakan antibodi monoklonal makin banyak

saja penemuan tentang molekul yang berkaitan dengan


proses karsinogenesis pada tahap awal, baik pada darah
maupun pada sel kankemya sendiri. Perubahan kromosom,
baik delesi, duplikasi maupun lainnya telah diketahui dan
mungkin akan menjadi penanda yang potensial. Di samping

itu banyak laboratorium yang mencari kelainan genetik


untuk mendeteksi adanya kanker. Kita ketahui semua
kanker akan mempunyai kelainan DNA, suatu molekul yang

mengatur setiap fungsi sel tubuh. Dengan mengetahui


kelainan DNA dalam darah, urin, atau sel tubuh maka para
ilmuwan akan dapat mengenal proses perkembangan
kanker pada stadium awal sekali. Saat ini telah berkembang
suatu studi yang baru yang disebut sebagai proteomics
yaitu studi tentang protein complement yag komplit atau
sl;allr proteom dari sel. Dengan teknologi pro teomic akan
memungkinkan kita untuk mengenal perubahan protein
akibat suatu proses penyakit dengan akurasi yang tinggi.
Dan keuntung an lain p r o t e o nti c s t udy' ini adalah identihkasi
protein yang mempakan produk akhir yang bertanggung
jawab terhadap keseluruhan proses tersebut (biological
endproducts).

ACBI AJCC EAU

AFP dan hCg untuk


Skrining
Diagnosis /deteksi
Pentah apan/progno s is
Mendeteksi rekurensi
Memantau terapi
AFP untuk diagnosis yang berbeda dari NSGCT
LDH untuk
Diagnosis/deteksi
Pentahapan/pro gnosi

YYYY
YYY
YYY

Mendeteksi rekurensi
Memantau terapi

ACBI

ACJJ

ASCO

YY
YY
YY
YY
YY

YYY
YYY
YYY
YYY

EGPT

ESMO

CEA untuk
Skrining
Diagnosis/deteksi
Pentahapan/prognosi s
Mendeteksi rekurensi
Memantau terapi

Skrining untuk metastase hepatik

C. Kanker Payudara
Pengukuran ER dan PR
Pada semua lesi primer

Untuk memilah terapi endokrin


Ekspresi lebih HER-2/neu (c-erbB-2)
Untuk memilah pasien terpi herceptin

NNN
NNN
cYY
cYY

ESMO NACB

NNN
YYY
YYY
YYY
YYY
YY

NN
YY

B. Kanker Kolorektal

EGPT

N
N

YYY
d
d

YY

ACBI AJCC ASCO


Y
Y

EGPI
Y
Y

NACB SIGN
NNN
NNN
YNY
YNY"
YNY"
Y
NACB
Y

SIGN

SOR

Y"
SOR

t43t

PENANDA TUMOR DAN APLIKASI KLINIK

CA15-3 or 8R27.29 for

SkriningNNNN
Diagnosis/deteksiNNNN
Prognosis/prediksiNNNNN
Follow-up/pemantauantreaPTent

CEA untuk

SkriningNNNN
Diagnosis/deteksiNNhNyi
Prognosis/prediksiNNyNyi
Follow up/pemantauan teaPTent

yk

yi

D, Kanker Ovarium

ACBI

CAl25 untuk

SkriningNNr
Diagnosis/deteksi
Pentahapan/prognosisYNyyyy
Deteksirekurensi
Memantauterapi

AJCC EGPT ESMO NACB SOR

Nr

NN
N

Nr

y
y

y
y

y
y

y
y

CEA atau CAl9.9 jika CAl25 tidak meningkar pada

Diagnosis

AFP dan hCG untuk menyingkirkan diagnosis

tumor

sel germinal pada wanita muda

E. Kanker

Prostat

ACBI
PSA untuk

Skrining (dengan DRE)


Sebagai alat bantu diagnosis (dengan

PrognosisNYNfy
Memantau pasien setelah

DRE)

diagnosis

ACS

N
Y

y,
Y

AJCC AUA
y^
y

EAU

EGPI

y.
y

yq

NACB

y
y

% bebas: Total PSA


sebagai diagnosis pembantu ketika
4-10 pg/L and DRE negatif
Pemeriksaan kanker prosrat
Kisaran rujukan spesitik umur

PSA

y
y

F. Paru, Neuroendokrin, dan Kanker Tiroid

Kanker paru
NSE pada diagnosis yang berbeda
CYFRA 21-1, CEA, dan/arau NSE sebagai follow-up
and pemantauan terapi

BTA

EGPI
y

NACB

Tumor-tumor neuroendokrin
Katekolamin urin, asam vanililmandalat.
dan/atau asam homovanilat sebagai petunjuk

feokromositoma aod neuroblastom


Kalsitonin untuk mendiagnosis dan memantau
Tiroid rnedulari karsinoma

Kanker tiroid

Tiroglobulin

y
Y

N- not recomntended: Y, recomrnended. Ruang kosong menunjukkan bahwa aplikasi tidak dipertimbangkan dan/atau rekomendasi dijanjikan.
bACBI, A,rsociation of Clinical Biochemists
in lreland: ESMO, European Society of Medical Oncology'. NSGCT, nonseminomatous germ cell
tumor: LDH, lactate dehydrr)genase: EF' estrogen receptor'. PR, progesterone receptor: ACS, America Cancer Socient): AIJA, American
Urological Association: BTA, British Thyroid Association.
'Manfaat pemeriksaan CEA meragukan.
'LPemeriksaan laboratorium dibatasi pada pasien dengan sangkaan gejala.

'Manfaat pemeriksaan CEA meragukan karena tidak menunjukkan manfaat kelangsungan hidup.
lHanya jika netastasis hati diindikasikan
secara klinis.
rJika penyakit tidak dapat diukur segera, peningkatan Ca15-3 atau BR 27 29 bisa digunakan untuk menduga
kegagalan terapi
hMungkin berguna untuk diagnosis dini
metastasis jauh.
rHanya

jika CEA meningkat, dan CA 15-3 tidak meningkat.


lJika penyakit tidak dapat diukur segera, peningkatan CEA mungkin bisa digunakan untuk menduga kegagalan
terapi.

t432

ONKOI.OGIMEDIK

kUntuk deteksi dini pada pasien karsinoma stadium

II

atau

III

yang telah diterapi sebelumnya yang secara klinis bebas penyakit.

jinak dan ganas


.Jika dikombinasi dengan sonografi transvagina, CAl25 bisa menjadi prosedur untuk deteksi dini kanker ovarium pada perempuan
rPada perempuan pasca menopause, membantu dalam diagnos.is diferensial masa pelvis

dengan

sindrom
kanker ovarium herediter.
"Pemeriksaan setiap tahun dimulai pada laki-laki usia 50 tahun dengan harapan hidup paling sedikit 10 tahun.
oBerdasarkan permintaan, keputusan skrining populasi harus menunggu hasil studi acak prospektif yang menunjukkan pengaruh skrining pada

hasil.
pSistem penentuan stadium

TNM diperbaiki dengan penambahan skor PSA dan gleason, tetapi inklusi menunggu hasil studi PSA telah

berperan
dalam penentuan stadium pada pasien menunjukkan stadium

Tk setelan biopsi prostat yang asimtomatik dan selalu ditelusuri hanya jika PSA

meningkat.
qTerapi tambahan ditawarkan

jika PSA meningkat.

Potensi dari diagnostik gen yang dipakai sebagai alat


skrining pada tumor ataupun pada keseluruhan sel yang
mengandung gen yang rusak bukanlah suatu yang mudah
dan memerlukan penelitian lebih lanjut. Perlu dibedakan
kerusakan sel yang tedadi pada ketuaan, mengingat proses
ketuaan sendiri merupakan akumulasi dari kerusakan gen
yang sangat berpotensi untuk muncul dimasa yang akan

hasil yang beda sehingga perlu dilakukan standarisasi.


Dengan perkembangan teknologi kedokteran yang pesat
diharapkan di masa depan suatu penanda yang ideal bisa
ditemukan yaitu penanda yang dengan sensitivitas dan

datang sebagai suatu tumor yang manifes. Namun

REFERENSI

kenyataannya hal tersebut memang tidak mudah dikenali.


Oleh karena itu perlu ditingkatkan sensitivitas dari penanda
DNA dan dikembangkan suatu teknik untuk menghitung

spesifitas tinggi, mudah dan murah pemeriksaannya.

American Cancer Society Tumor Markers Available at: httpl'll


www.google.com. Accessed

5/01/05.

penanda DNA tersebut. Hanya dengan penghitungan

Anonim Current Cancer Marker. Available at: http:/l

penanda DNA (suatu panel dari penanda awal dan penanda


Ianjut lebih baik dari hanya penanda tunggal) dalam daralt
akan memungkinkan untuk mendeteksi fase awal dari tumor. Demikian pula dengan data kuantitatif dapat dilakukan

wrvw.google.com Accessed 0410?,105.


Buckhaults P, Rago C. StCroix B Secreted and Cell Surface Genes
Expressed in Benign and Malignant Colorectal Tumors Cancer
Res 2001: 61: 6996 0l
Biclart JN{. Thuillier F. Augereau C. Chalas J. DaverA. Jacob N, et al
Kinetic of Serum Tumor Marker Concentrations and Usefulness in Clinical Monitoring. Clin Chem 1999:.45:1695-701
Bast RC, Rirvdin P, Hayes Dfl Bates S, Frische H, Jessup JM, et al
2000 Update of Recommendation for the Use of Tumor Mark-

perbandingan dengan data dari

klinik lainya, untuk

memonitor progresi penyakit pada individu terlentu, dan


mendeteksi adanyaprogesi dari tumor dengan menghitung
panel PT tersebut.

ers in Brcast and Colorectal Cancer: Clinical Practice Guidelines


of the American Society of Clinical Oncology Asco Special

Article. J Clin Oncol 2001;19:1865-78.

RINGKASAN

Baselga J. Is Circulating HER-2 More Than Just a Tumor Marker'/


Editorial. Clin Cancer Res 2001;1:2605-'7.

PT adalah alat yang penting bagi para klinisi untuk

Cordon-Cordo C. p53 and RB: Simple Interesting Correlates or


Tumor Markers of Critical Predictive Nature? J Clin Oncol

membantu memberikan informasi mengenai deteksi awal

suatu tumor, estimasi prognosis pasien. memprediksi


respons terapi dan monitoring penyakit. Namun sebuah
PT sebelum diakui bermanfaat secara klinik harus melalui
suatu studi validasi dan penilaian kualitas pada beberapa
tingkatan. Suatu penanda harus terbukti memberi manfaat
lebih pada pasien, meningkatkan kualitas dan menurunkan

2004:22:915-7.
Cancer Center Staff. Tumor Marker Tests. Available at: http://
www.google com. Accessed 04102105
European Group on Tumor Markers . Tumour Markers in Gern Cel1

Cancer-EGTM Recommendations Available

at: http://

www.google.com. Accessed 04102105.


European Group on Tumor Markers Tumour Markers

in Breast

at: http://

biaya perawatan pasien sebelum diaplikasikan dalam

Cancer-EGTM Recommendations Available

praktek klinik sehari-hari. Ada banyakjenis penanda dan

www.google.com. Accessed 04102105


European Group on Tumor Markers Tumour Markers

manfaatnya akan lebih baik apabila dilakukan pemeriksaan

serial dan kombinasi dibandingkan hanya dengan


pemeriksaan tunggal. Yang perlu juga diperhatikan adalah

kualitas dan prosedur dari pemeriksaan, karena


pemeriksaan dengan metode yang lain akan mendapatkan

Cancer-EGTM Recommendations. Available


www.google.com. Accessed

in Lung

at: http://

04102105

Fritsche HA. Serum Tumor Markers for Patient Monitoring: A


Case-Oriented Approach Illustrated with Carcinoembryonic
Antigen. Clin Chem 1993;39:2431-4.

L433

PENANDA TUMOR DAI\ APLIKASI KLINIK

Hayes DF, Bast RC, Desch CE, Fritsche H, Kemeny NE, Jessup JM,

et a[. Tumor Marker Utility Grading System: a Framework to


Evaluate Clinical Utility of Tumor Markers. Special Article. J

Natl Cancer Inst 1996;88:1456-66.


Harbech N, Kates RE, Schmit HM. Clinical relevance invasion
lactors Urokinase type Plasminogen Activator and Plaminogen
Activator Inhibitor type-1 for individualized therapy decision
in primary breast cancer is greatest when used in combination.
J Clin.Oncol.2002; 19: 1000-07
Kobayashi T, Kawakubo T. Prospective Investigation of Tumor
markers and Risk Assessment in Early Cancer Screening.
Available at: http://www.google com. Accessed 04/02105.

Hermeking H. Serial Analysis of Gene Expression and Cancer.


Current Opinion in Oncology 2003;15:44-9
Lichtenstein AV, Potapova GI. Genetic Defects as Tumor Markers.
Moleculer Biology 20031,31 :159-69.
Lindblom A, Liljegren A Tumour Markers in Malignancies. Clinical
Review. BMJ 20O0:32O:424-7.
Loging W! Lirl A, Siu IM, Loney TL, Wikstrand CJ, Marra MA,
Prange C Indentifying Potential Tumor Markers and antigens

by Database Mining and Rapid Expression Screening. Letter.


Genome Research 2000:1 0: 1393 -1402.
NJ Tumor Markers. Available at: htrp://www.google.com.
Accessed 04102105.
Phillips L Tumor Markers. Available at: http://www.google.com.
Accessed 3ll01/05
Perkins GL. Slater ED. Sanders GK, Prichard JG. Serum Tumor
Markers. Am Fam Physician 2003;68:1075-82
European Group on Tumor Markers Tumour Markers in Gastrointestinal Cancers-EGTM RecommendaLions Available at:
http:i/www google.com Accessed 04102105
Norderson

Riley RD, Heney D, Jones DR, Sutton AJ, Lambert PC, Abrams KR,
et al. A Systemic Review of Molecular and Biological Tumor
Marker in Neuroblastoma. Review. Clin Cancer Res 2004;10:4-

t2.
Srinivas PR, Verma M, Zhao Y, Srivastava. Proteomics for Cancer
Biomarker Discovery. Clin Chem 20021,48:1160-9.
Smith JF. Tumor Markers. Available at: http://www.google.com
Accessed 15/01/05.
Smith RA, Cokkinides Y Eschenbach AC, Levin B, Cohen C,
Runowich CD, et al. American Cancer Society Guidelines for
the Early Detection of Cancer Ca Cancer I Clin 2002;52:8-22.
Schrohi AS, Holten-Andersen M, Sweep F, Schmitt M, Harbeck N,
Foekens J, et al. Tumor Markers from Laboratory to Clinical
Utility Review Molecular & cellular proteomics 2.6 2003:37881

Sidransky D. Emerging molekuklar markers of cancer. Nature Rev.


Cancer 2002; 2:210-19
Sturgeon C. Practice Guidelines for Tumor Marker Use in the
Ciinic. Cancer Diagnostic: Review. Clin Chem 2002;48:ll5l-9.
Shoterlersuk K, Khorpraset C, Sakdikul S, Pornthanakasem W,
Voravud N, Mutirangura A. Epstein-Barr Virus DNA in Serum/
Plasma as a Tumor Marker for Nasopharyngeal Cancer. Clin
Cancer Res 2000;6:1046-51.
Sturgeon C. Practice Guidelines for Tumor Marker Use in the Clinic.
Clin Chem.2002: 48: l15l-9
Torosian MH. The Clinical Usefulness and Limitations of Tumor
Markers Surg Gynnecol Obstet 1988;166:561-19.
Varsney D, Zhou YY, Giller SA, Alsabel R. Determination of HER2 status and Chromosome 17 Polysomy in Breast Carcinoma
Comparing Hercep test and Pathvysion. Am.J Clin Pathol. 2004;

121:70-77

227
PENGGUN MTN OBAT.OBATAN

ANTIKOAGULAN ANTITROMBOLITIK,
TROMBOLITIK DAN FIBRINOLITIK
Soenafto

PENDAHULUAN

dibentuk di hati yang memerlukan adanya vitamin K. Faktor


pembekuan tersebut ialah faktor II, V[, IX dan X. Obat

Penghentian perdarahan spontan yang disebabkan

yang tergolong kelompok ini hanya bekerja in vivo,


termasuk di sini ialah golongan antikoagulan oral.

robeknya pembuluh darah disebut hemostasis. Peristiwa


ini sangat kompleks, dan melibatkan banyak faktor dimulai

dari pembuluh darah, trombosit dan faktor-faktor


pembekuan yang ada dalam plasma darah. Hasil akhir
peristiwa ini ialah terbentuknya fibrin. Tahap pembekuan
darah dalam garis besarnya melalui: (1) pembentukan
tromboplastin, (2) pembentukan trombin dari protrombin,
(3) pembentukan fibrin dari fibrinogen.
Peristiwa terjadinya bekuan guna menutup bagian

pembuluh darah yang rusak adalah suatu peristiwa


fisiologik normal, namun bila bekuan yang timbul
mengakibatkan aliran darah ke jaringan terganggu atau
tersumbat, akan terjadi suatu penyakit (trombosis). Dalam
hal ini diperlukan obat yang dapat mencegah atau
melarutkan trombus.

Obat yang dimaksud, tergolong: antikoagulan,


antitrombotik, trombolitik dan fibrinolitik.

OBAT ANTIKOAGULAN
Obat antikoagulan ialah obat atau golongan obat yang
kerjanya menghalangi pembekuan darah. Menurut cara

kerjanya dikenal dua macam antikoagulan yaitu: a).


langsung (direk) pada pembekuan darah dan antitrombin

III baik in vivo

in Vitro dan contoh untuk ini


adalah heparin dan, b). yang tak langsung (indirek)
maupun

mempunyai khasiat menghambat pembekuan darah dengan


memutuskan hubungan antara faktor pembekuan yang

HEPARIN
Heparin untuk pertama kali diisolasi dari hati anling. Zat
tersebut terdiri dari banyak asam glukuronat (26Vo) dan
glukosamin (23Vo). Sekarang heparin dapat diisolasi dari
sel maupun jaringan yai1ut: mast cell dan mukosa usus,
paru dan dinding pembuluh darah. Tentang banyaknya
zat tersebut dalarn jaringan berbeda dari spesies satu
dengan yang lain. Pada manusia jumlahnya sedikit.
Beberapa pabrik farmasi telah memproduksi zat tersebut
dari paru lembu/sapi atau dari mukosa usus babi.

Seperti diterangkan di atas heparin merupakan


mukopolisakarid (glukosaminoglikan) yang terdiri dari
glukosamin sulfat dan asam glukuronat atau iduronat. la
membentuk suatu ikatan asam organik dengan muatan
listrik negatif.
Fungsi fisiologi heparin belum jelas, diperkirakan
berkaitan dengan fungsimast cell,metabolisme lemak, dan
pemeliharaan sifat nontrombogenik sel endotel permukaan
pembuluh darah. Heparin bersifat antikoagulan langsung.
Aksi untuk mengadakan gangguan terhadap perkembangan

aktivitas tromboplastin ini tampak terjadi baik invivo


maupun in vitro. Secara tak langsung heparin bekerja
sebagai kofaktor plasma.

III

Kofaktor heparin atau antitrombin

adalah suatu alfa 2 globulin dan suatu inhibitor

protease yang dapat menetralisir beberapa faktor

t434

t435

PENGGUNAAII OBATOBAIAN AI\TIKOAGULAN AIYTITROMBOLITIK

pembekuan yang telah diaktifkan yaitu XIIa, kalikrein, IXa,

Xa, Ila dan XIIIa. Pengaruh ini lebih dipercepat dengan


adanya heparin. Meskipun antitrombin III diperkirakan
menginaktifkan trombin, namun plasma protein lain juga

ikut terpengaruh.
Ada petunjuk bahwa antitrombin III berperan dalam

menghambat pengaktifan faktor XI dan heparin


mempercepat reaksi ini. Jadi heparin dapat menurunkan
aktivitas antitrombin III, hal demikian akan tampak pada
pasien yang mendapatkan pengobatan baik secara terus
menerus maupun terputus-putus. Karenanya pengobatan

standar untuk penyakit-penyakit tromboemboli


memerlukan suatu modifikasi guna mencegah seminimal
mungkin akan kekurangan antitrombin III selama
pengobatan berlangsung.
Perlu diingat bahwa selain heparin, terdapat pula obat
lain yang mempunyai pengaruh terhadap penurunan kadar
antitrombin IIL Obat kontrasepsi yang mengandung
estrogen dapat juga menurunkan kadar antitrombin III.

Selama terj adi penjendalan, trombosit akan

emboli paru diperlukan dosis heparin besar karena obat


ini cepat dibersihkan dari darah.

Cara Pemberian dan Dosis


Heparin dapat disuntikkan intravena maupun subkutan,
dan j angan

diberikan intramuskular.

Obat yang tersedia biasanya berbentuk sebagai


heparin sodium injection USP. Penggumpalan darah in
vitro dapat dicegah dengan kadar 1 unit/ml darah dalam
badan. Pemberian 10.000 unit bolus heparin intravena pada

pasien seberat 70 kg akan menghasilkan kadar awal


heparin kurang lebih 3 unit/ml darah, dan aktivitas
antikoagulan lenyap dengan waktu paruh 1,5 jam.
Pengobatan intravena secara berulang adalah baik. Dosis
awal 10.000 unit diik-uti dosis ulang 5.000 unit sampai 10.000
unit tiap 4 atau 6 jam. Indikasi penggunaan heparin akan
dibahas kemudian.

Efek Samping, Toksisitas

menghasilkan faktor trombo sit 4. Zat ini dapat menetralisir


pengaruh heparin. Fungsi fisiologisnya belum diketahui.

Efek samping biasanya jarang terjadi. Bila hendak memberi

Ikatan antara faktor trombosit 4 dengan heparin

diminum. Demikian pula mengenai riwayat alergi terhadap


jaringan hewan. Sebaiknya dicoba dulu dengan 1.000 unit.
Reaksi hipersensitif dapat berupa: menggigil, demam,
urtikaria, dan renjatan anafilaktik. Efek samping yang
mungkin timbul ialah:
. Teqadinya rambut rontok sampai botak yang sifatnya

memudahkan penumpukan trombin dan pembentukan

jendalan. Pengaruh lain suntikan heparin ialah dapat


membersihkan plasma lipid pada pasien dengan plasma
keruh (lipemia). Hasil reaksi ini adalah, pengeluaran darah
dari ikatan jaringan enzim-enzim lipid hidrolisis. Salah saru
enzim yaitu lipoprotein lipase, menghidrolisasi trigliserid
dari kilomikron-kilomikro n dan v e ry I ow de n s ity I ip o p r o tein yang terikat pada sel sel endotel kapiler menj adi asam
lemak dan bagian bagian gliserid.

heparin pada pasien, perlu diketahui obat apa yang

.
.

Nasib, Penyerapan dan Pengeluaran

yang cermat pada dosis yang diberikan. Efek


antikoagulan perlu dimonitor dengan tes waktu

Heparin kurang mempunyai kemampuan menembus


membran karena molekulnya besar. Juga tidak diserap oleh
usus dan tidak dapat menembus plasenta. Demikian pula

bila heparin diberikan pada ibu yang menyusui bayi,


heparin tak ditemukan dalam air susu. Bila heparin
disuntikkan intravena, pengaruh antikoagulannya mudah
lenyap dari darah, karena waktu paruh tergantung dari
dosis yang diberikan. Dari percobaan pemberian heparin
dengan dosis 100, 400, dan 800 unit/kg berat badan yang
diberikan intravena, tampak bahwa waktu paruh aktivitas
antikoagulasi kurang lebih berturut-turut sekitar 1,2, dan

reversibel.
Osteoporosis sampai patah tulang pernah dilaporkan
pada pasien yang mendapatkan heparin 15.000 unit tiap
hari selama 6 bulan.
Perdarahan merupakan komplikasi utama pemberian
heparin. Perdarahan dapat dikurangi dengan kontrol

pembekuan.

Trombositopenia dapat terjadi setelah pemberian heparin, karena itu penghitungan trombosit harus sering
dilakukan.

Kontraindikasi
Hipersensitivitas terhadap heparin, pasien dengan
perdarahan aktif, hemofilia, purpura trombositopenik,
perdarahan intrakranial, endokarditis bakterial, tuberkulosis

aktif, meningkatkan permeabilitas kapiler, ulkus traktus

3jarn.
Heparin di dalam tubuh akan dimetabolisasi dalam hati
oleh enzim heparinase, dan hasil metabolit yang inaktif

dan karsinoma alat dalam.

dikeluarkan bersama urin. Heparin sendiri dapat pula


ditemukan dalam urin setelah pemberian dosis besar

Heparin harus ditunda pada dan sesudah operasi mata,


otak atau medula spinalis.

gastrointestinalis, hipertensi berati kemungkinan abortus

rntravena.

Waktu paruh aktivitas antikoagulan heparin dapat


memanjang lebih dari normal pada pasien dengan
gangguan faal ginjal dan sirosis hati. Untuk pasien dengan

Antidotum
Kerja heparin dapat dinetralisir oleh protamin sulfat.
Pemberiannya intravena secara pelan pelan. Diberikan

1436

ONKOI.OGIMEDIK

sebagai larutan satu persen dan diperhrtungkan 1 sampai


1,25 mg protamin per mg heparin, dan jangan melebihi 100

mg dalam waktu 24 jam. Kelebihan dosis protamin


memberikan efek antikoagulan.

.
.

Yang meningkatkan respons: aspirin, fenilbutason,


oksifenbutason, metronidazol, moral hidrat, d-tiroksin,
steroid anabolik, kinidin dan glukagon.

Yang mengurangi respons : barbiturat, griseofulvin,


vitamin K, vitamin C dosis tinggi dan
adrenokorlikosteroid.

ANTIKOAGULAN ORAL
Yang termasuk dalam kelompok obat

ini ialah

kelas

kumarin (bishidroksikumarin) dan Indandion


(Fenindion). Sejumlah obat golongan kumarin ini telah
dapat disintesis. Strukturnya mirip vitamin K yang
sintetik. Diperkirakan kerja golongan antikoagulan ini

kompetitif terhadap vitamin K, sehingga faktor-faktor


pembekuan yang membutuhkan vitamin K dalam
pembentukannya akan terganggu. Faktor-faktor tersebut
ialah: faktor II, faktor VII, faktor IX dan faktor X. Jadi
obat antikoagulan oral tidak bakerja secara langsung.
Mereka tidak mempengaruhi pembekuan in vitro, tapi
in vivo. Gangguan pembekuan ini tidak berlangsung
segera setelah meminum obat, melainkan tergantung dari
penyusutan atau hilangnya faktor-faktor pembekuan
yang bersangkutan, dimana masing masing mempunyai
waktu paruh yang berbeda. Yang hilang pertama adalah
faktor VII karena waktu paruhnya terpendek kemudian
diikuti berturut turut oleh IX, X dan akhirnya II. Dengan
demikian efek antikoagulan baru nyata setelah masa
laten antara 12-24 jam. Sebaliknya demikian pula bila
terjadi perdarahan akibat dosis antikoagulan berlebihan,

make pemberian vitamin

K tidak dapat

segera

mengatasinya dan perlu diberikan transfusi plasma atau


darah segar.

Faktor-faktor yang Mempengaruhl Aktivitas


Terdapat beberapa faktor baik fisiologis maupun patologis
yang mempengaruhi peningkatan atau penurunan respons

terhadap obat antikoagulan oral. Faktor-faktor tersebut


berpengaruh terhadap efek biologis obat.
Beberapa faktor yang mempengaruhi obat antikoagulan oral
adalah:
Faktor yang memngkatkan respons hipoprotrombinemia.

.
.

Faktor yang mengakibatkan defisiensi vitamin K


(diet yang kurang, penyakit usus halus).
Penyakit hati dengan berbagai etiologi.

Keadaanhipermetabolikseperti: demam,hiperliroidisme
Faktor yang menurunkan respons hipoprotrombinemia:
kehamilan sindrom nefrotik, uremia.

Penyerapan, Nasib dan Pengeluaran


Obat antikoagulan oral diserap di usus. Kecepatan
penyerapan tergantung jenis obat. Warfarin lebih cepat
diserap dibandingkan dengan dikumarol. Di antara jenis
warfarin sendiri terdapat juga perbedaan. Bioav ailability
kalium warfarin pada manusia lebih rendah dari pada
natrium warfarin.
Obat golongan ini akan mengalami konjugasi di dalam
hati dan dikeluarkan dengan urin serta tinja.

Penanganan Pengaruh Toksik


Perdarahan merupakan hal yang tidak diinginkan pada
pemberian obat antikoagulan oral.

Pengobatan perdarahan karena pengaruh obat ini


ialah segera menghentikan obat dan memberikan vitamin K, (fitonadion). Cara ini akan menghentikan
perdarahan ringan/kecil, dan waktu protrombin akan
menjadi normal dalam waktu 24 jam. Vitamin K3 dalam
hal ini tidak efektif. Bila perdarahan berat, diberi vitamin K intravena paling sedikit 50 mg. Bila dengan cara
ini tidak menolong setelah beberapa jam, perlu segera
transfusi darah segar atau, fresh frozen plasma dan
penambahan vitamin K,
Bila pasien dengan antikoagulan oral akan menjalani
operasi, obat dapat dilanjutkan dengan penambahan vitamin K, 2,5 mgtiap hari, dua hari menjelang operasi atau 5
mg pada hari menjelang operasi.
Alternatif lain bila pasien dengan warfarin akan
menj alani operasi, warfarin dap at dihentikan. S elanjutny a
diberi substitusi heparin dosis rendah menjelang operasi
sampai 5-7 hari setelah operasi. Kemudian kembali ke obat
semula.

Kontraindikasi sama dengan heparin, termasuk


panyakit hati, ginjal, dan defisiensi vitamin K.

Preparat dan Cara Pemberian


Warfarin sodium U.S.P. (Koumadin, Panwarfarin) dapat
diperoleh dalambentuk tab1et2,2,5,5,1,5,10 dan 25 mg.

meningkatkan atau menurunkan respons antikoagulan

Meskipun dianjurkan dosis awal antara 40-60 mg sebaiknya


hati-hati dengan dosis yang besar. Terapi dapat dimulai
dengan 10-15 mg; sedang dosis pemeliharuar'arrtara2-15
mg tiap hari.
Dicumarol U.S.P. (Bishidroksikumarin). Pada manusia
obat ini lambat dan tak sempurna diserap. Waktu paruh
tergantung dari dosis yang diberikan. Sering memberikan

oral.

gangguan gastrointestinal (mual, kembung, nyeri den

lnteraksi Obat
Terdapat beberapa macam obat yang dapat mengadakan
interaksi dengan obat antikoagulan. Pengaruhnya dapat

1437

PENGGUNAAN OBATOBAIAN AI\TIKOAGULAT{ ANTITROMBOLITIK

diare). Dosis yang dianjurkan pada had pertame 300 mg,


hari kedua 200 mg den dosis pemeliharaan antara 25-150

menggerombol dan waktu perdarahan memanjang. Dosis


antar a 325 - 1300 mg memberikan pen garuh antitrombotik

mg disesuaikan dengan respons pengobatan yang


diukur dengan one stage prothrombin time. Kemasan
berupa tablet 25,50 dan 100 mg serta kapsul 25 dan

dan waktu protrombin pun akan memanjang dengan


pemberian dosis tinggi ini. Sebaliknya dosis 100-300 mg
tidak mempunyai pengaruh.
Faktor faktor koagulasi (II, VII, IX dan X) menunjukkan

60 Mg.

Ansenokoumarol. Waktu paruh pada manusia sekitar


8 jam. Dosis yang dianjurkanpadahanpertama2S mg, hari
kedua 16 mg, selanjutnya dosis pemeliharaan tergantung
pada one stage prothrombin activity. Efek samping yang
pernah dilaporkan ialah iritasi gastrointestinal, dermatitis,
urtikaria dan alopesia.
Fenindion, U.S.P. (Hedulin). Obat ini banyak efek
sampingnya, dan toksis. Karenanya pemakaiannya tak
dianjurkan. Difenadion, U.S.P. (Dipaksin). Efek samping
berupa gangguan gastrointestinal yang ringan. Dosis awal
padahari perlama 20-30 mg, hari kedua 10-15 mg, dan dosis
pemeliharaan 2,5-5 mg setiap hari. Sediaan berupa tablet 5
mg.

Fenprokoumon, U. S.P. (Likuamar). Waktu paruh dalam

plasma adalah panjang yaitu 6 hari. Efek samping yang


dilaporkan ialah : nausea, diare dan dermatitis. Dosis hari
pertama 2l mg, hari kedua 9 mg dan dosis pemeliharaan
antara 0,5 6 mg tergantung one stage prothrombin time.
Tersedia dalam bentuk tablet 3 mg.
Anisindion. Penggunaan sangat terbatas. Hari pertama
diberikan 300 mg, hari kedua 200 mg, han ketiga 100 mg.
dan dosis pemeliharaan 2 10 mg setiap hari.

penurunan aktivitas pembekuan dengan dosis aspirin


antara 1.300-2.000 mg yang dapat dikoreksi dengan
pemberian vitamin K.

DIPIRIDAMOL
Obat ini berkhasiat vasodilator, yang dalam kombinasi
dengan warfarin menghambat terjadinya emboli pada
pasien dengan katup prostetik.
Dipiridamol sendiri secara klinis tidak mempunyai efek
menghambat ADP. Cara kerja obat ini menekan fungsi
trombosit dengan merangsang aktivitas prostasiklin atau
menghambat aktivitas siklik nukleotid fosfodiesterase,
dengan hasil meningkatkan kadarAMP siklik.
Dosis dipiridamol pada pasien dengan katup jantung
buatan ialah 400 mg setiap hari.

SUFINPIRAZON
Obat

ini

digunakan untuk tujuan urikosuria, dan di

OBAT ANTITROMBOTIK

sampingnya dapat menghambat fungsi trombosit dalam


hal kemampuannya melekat pada sel subendotel dan
sintesis prostaglandin.

Cara kerja obat antitrombotik berbeda dengan obat

18

Pengaruh menghambat agregasi trombosit baru tampak

jam setelah pemberian obat tersebut.

antikoagulan. Golongan yang perlama bekerjanya menekan

fungsi trombosit, sedangkan golongan kedua menekan


pembentukan atau fungsi faktor-faktor pembekuan. Yang

KLOFIBRAT

pertama digunakan terutama pada penyakit trombotik


arlerial, sedang yang kedua guna mengontrol gangguan
tromboembolik vena.

Merupakan obat hipolipidernik yang juga dapat


mengurangi perlekatan trombosit ln vttro.

Kemanjuran obat antitrombotik dari pada obat yang


mencegah penggumpalan trombosit dapat diperlihatkan
dalam:
Tes fungsi trombosit in vitro eks vivo (yaitu trombosit

.
.

yang berasal dari orang yang telah mendapat obat).


Percobaan binatang. Yang tergolong obat antitrombotik
yaitu aspirin, sulfinpirazon, dipiridamol, dekstran 70 dan
75, dan klofibrat.

ASPIRIN

ini mampu

menghambat pengeluaran ADP dari


trombosit dan menghambat pembentukan prostasiklin dan

Obat

tromboksan AT Akibatnya trombosit tidak cepat

DEKSTRAN 70 DAN DEKSTRAN 75


Dekstran in vitro tidak mempunyai pengaruh terhadap
fungsi trombosit dalam darah, namun waktu pembekuan,
polimerasi fibrin dan fungsi trombosit dapat terganggu in
vlvo. Infus dekstran harus hati-hati pada pasien dengan

edema paru, payah jantung dan fungsi ginjal yang


menurun. Hal ini disebabkan karena.dekstran dapat
meningkatkan tekanan osmotik koloidal. Ada
kontraindikasi untuk pasien anemia berat, trombositopenia
berat dan kadar fibrinogen yang menurun. Efek samping
yang mungkin timbul ialah urtikaria, sesak napas dan
hipotensi.

1438

OBAT TROMBOLITIK DAN FIBRINOLITIK

ONKOII)GIMEDIK

atau antikoagulan ora1. Selama pengobatan dengan


urokinase, tidak perlu memonitor dengan waktu trombin.

Streptokinase dan urokinase adalah protein yang telah


menunjukkan kemanjurannya guna pengobatan penyakit
tromboemboli akut. Mereka meningkatkan pemecahan
trombi dengan memacu perubahan plasminogen endogen
menjadi plasmrn (fibrinolisin), suatu enzim proteolitik yang
menghidrolisasi fibrin. Penggunaan obat ini harus oleh

ANTIDOTUM UNTUK OBAT FIBRINOLITIK


Antidotum yang spesifik untuk menanggulangi kelebihan
dosis obat fibrinolitik (streptokinase, urokinase) ialah asam

tangan dokter yang berpengalaman banyak dalam

aminokaproat.

mengelola penyakit tromboemboli.

Asam aminokaproat (Amicar) dapat diperoleh dalam


bentuk suntikan, sirup atau tablet. Dosis awal adalah 5 g
(oral atau iv) dilanjutkan dengan 1,25 gtiapjam sampai
perdarahan dapat dikendalikan. Dosis tidak boleh melebihi
30 g dalam wakn 24 jam. Penyuntikan intravena harus
dilakukan pelan-pelan guna menghindari kemungkinan
timbulnya hipotensi, bradikardia dan disritmia.

Obat tersebut diindikasikan pada emboli paru yang luas


dan tromboflebitis iliofemoralis yang berat.

Streptokinase (Streptase)
Dihasilkan dari Streptococcus betahemolyticus. Ia bekerj a
dengan cara interaksi dengan proaktivator plasminogen
hingga terbentuk kompleks yang mempunyai aktivitas protease dan mempercepat perubahan plasminogen menjadi
plasmin. Plasmin ini mampu menghancurkan fibrin yang
terjadi pada bekuan darah dan menurunkan fibrinogen dan
faktor V dan VII. Streptokinase dapat melarutkan bekuan
darah yang telah timbul. Bll.a zat tersebut diberikan pada
luka yang sudah menutup, akan terjadi perdarahan lagi.
Karena itu harus dicegah pemberian obat antikoagulan
dan obat yang mencegah aglutinasi trombosit bersamaan
dengan streptokinase atau urokinase.
Efek yang tidak diinginkan dengan pemberian streptokinase ialah reaksi panas, reaksi alergi sampai anafilaksis.
Hal ini disebabkan karena terbentuknya antibodi terhadap

obat tersebut.

PEMAKAIAN OBAT ANTIKOAGULAN, ANTITROMBOTIK DAN TROMBOLITIK


Obat obat tersebut digunakan untuk mencegah penyakit

tromboemboli. Telah digunakan untuk pengobatan


maupun pencegahan pada infark miokard, katup jantung

buatan, emboli jantung, emboli paru, tromboemboli


serebral, trombosis vena dalam pada waktu dan setelah
pembedahan. Untuk penggunaan obat obat tersebut harus
tersedia sarana laboratorium yang baik serta tenaga yang

berpengalaman. Monitorlng harus dilakukan guna


menghindari timbulnya bahaya perdarahan.

Obat ini telah digunakan dengan hasil baik untuk


pengobatan emboli paru akut dan trombosis vena yang
letaknya dalam. Biasanya dosis awal streptokinase adalah
250.000 U. Diberikan inffavena pelan pelan selama 30 menit,
kemudian dilanjutkan dengan 100. 000 I.U. setiap jam.
disesuaikan dengan waktu trombin. Pengobatan diteruskan
untuk 24 sampai 72 jam dan selalu dimonitor dengan waktu
trombin. Waktu trombin ini sebaiknya berkisar arrtaft 2
sampai 5 kali harga normal. Penggunaan lain yaitu pada

infarkmiokard akut.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM GUNA PENGAWASAN PEMAKAIAN OBAT ANTI KOAGULAN


Tujuan pemeriksaan laboratorium sebelum dan selama
pemakaian obat antikoagulan ialah menilai serta mencegah

dan sebaik mungkin mengurangi efek yang tidak


diinginkan atau guna mengetahui efektivitas pemberian.
Pemeriksaan sebelum menggunakan obat dimaksudkan

untuk menemukan kemungkinan kelainan hemostasis.

Urokinase (Abbokinass)
Obat ini pertama kali diisolasi dari kencing manusia. Dibuat
dari kultur sel ginjal manusia. Zatini adalahenzimproteolitik
dan merupakan substrat alamiah yang mengaktifkan plasminogen menj adi plasmin.

Penggunaannya serupa dengan streptokinase.


Kontraindikasi pemakaian urokinase ialah : pada anak,
pasien yang baru sembuh dari luka trauma yang baru,
keganasan di viseral dan intrakranial, cerebrovasculer
accident yang baru, serta kehamilan. Dosis awal urokinase sebanyak 4.400 l.U./kg, diberikan intravena selama

l0 menit, kemudian diteruskan dengan infus 4.400 LU/Kg.


setiap jam selama 12 jam dan selanjutnya diberi heparin

Pemeriksaan yang diperlukan :


. penentuan hemoglobin, trombosit
. pemeriksaan hapusan darah perifer
. pemeriksaan urin
. waktu pembekuan darah(Lee White)
. waktu tromboplastin parsial (PTT)
. one stage prothrombin time
. tes protrombin dan prokonvertin
. tes trombo (thrombo Test)

Guna memonitor pemakaian heparin disarankan


pemeriksaan

PT!

karena ini lebih peka dibandingkan waktu

pembekuan darah.

Untuk pasien dengan antikoagulan oral dimonitor

1439

PENGGTJI.IAAN OBATOBI$AT{ AITITIKOAGULAN ANTTTROMBOLTTIK

dengan: tes one stage prothrombin time, tes protrombin


dan prokonvertin (Tes P dan P) dan tes trombo.

REFERENSI
Buckler P, Douglas AS. Antithrombotic treat-ment. Brit Med

PENGENDALIAN EFEK PENGOBATAN


(THERAPEUTTC RANGq
Pengendalian dosis pemeliharaan perlu memperhatikan
hasil laboratorium.

.
.
.
.

Waktu pembekuan hasilnyamtara2-2,5 normal.

Kompleksprotrombinhasilnyawfiara2}-2l
Tes trombo hasilnya antaru5-l5%o.
Tes protrombin dan prokonvertin = 20

J.

7983; 28'7:196.
Leavel BS, Thorup OA. Anticoagulants in fundamental. Hematology. Fourth edition. 1976. p. 600.
O'Reilly RA. Anticoagulant, antithrombotic and thrombolytic drugs,

in Goodman & Gilman's. The pharmacological basic of therapeutics. 6th edition. New York: Mac Milian Pubi Go; 1980. p.
t34'7.
Schoder R, Biamino G, Enz Rudiger VIL, et al. Iniravenous short
term infusion of Streptokinase in acute myocardial infarction.
Circulation. 7983:67 :536.
Sharma CVRK, Gella G, Parisi AF, et al. Thrombolytic therapy. New
Eng J Med. 7982;306:1268.

228
PERAN FLOW CYTOMETRIC
IMMUNOPHENOTYPING DI BIDANG
KEGANASAN HEMATOLOGI DAN ONKOLOGI
Cosphiadi Irawan, Zubairi Djoerban

PENDAHULUAN

APA ITU FLOW CYTOMETRY ?

Ketepatan diagnosis keganasan darah sangat tergantung

Flow-cytometry adalah teknologi yang memungkinkan


pengukuran berbagai karakter fisik dari satu sel (single file
cell) secaru simultan/bersamaan .Pengukuran ini dilakukan

dari tiga parameter yang saling mendukung, yaitu:


morfologi, imunofenotip dan sitogenetika (sesuai dengan

rekomendasi WHO dan klasifikasi "FABlFrench

pada saat satu seUparlikel, bersama aliran air (fluid stream)


dengan kecepatan 500 sampai 4000 sel per detik melewati
sistem analisa oplik(apparalus) yang mampu melaporkan:

American British"). Beberapa kasus mungkin telah sangat


jelas diagnosanya berdasarkan morfologi selnya (sitologi)

atau jaringan (histologi) yang didukung pewarnaan


imunositokimia,ihistokimia; namun tidak sedikit pula yang
memerlukan kajian sitogenetik dan biologi molekular
terlebih bila akan mengkaji subklasifikasi, prognosis, hasil
pengobatan dan kemungkinan sisa minimal sel ganas
(" minimal residual diseaselMRD"); tulisan ini selanjutnya
akan menitik beratkan pada pembahasan peter ap an "fl ow
cytometric immunophenotyping" ( FCI ) pada keganasan
darah dan tumor padat.

"Imunophenotyping" sendiri berarti: mengenali


ifi c at i o n) dan men ghitun g (q u an t ifi c at i o n) antigen sel melalui "fluorochrome" yatg dilekatkan (labeled)
(i d e nt

pada antibodi monoklonal yang spesifik terhadap antigen dipermukaan atau sitoplasma (intra selular) dari sel
tertentu. Teknik ini dapat dikerjakan secara manual
dengan menggunakan mikroskop fluoresens atau dengan
alatJlow-cytometry (FAC-scan atalu Coulter) yang dapat
menilai dan menghitung sel sel satu persatu serta
menganalisa berbagai parameter karakteristik sel yang
kompleks secara simultan, obyektif dengan akurasi yang
tinggi. Untuk dapat memahami bidang imunophenotyping
dengan baik, maka pembahasannya tak dapat dilepaskan
dengan pengertian flow - cytomet ri danhalhal yang terkait
dengannya.

secara relatif ukuran (forward scatter), granularitas/


kompleksitas internal (side scatter) dan intensitas flurosens
dari sel tersebut pada saat berinteraksi dengan sinar laser.
Alat ini umumnya menggunakan sumber sinar LASER (/igizr

amplification by stimulated emission of radiation) dari


argon dengan panjang gelombang 488 nm yang akan
dieksitasi (menyerap energi) oleh flurokrom tertentu
(misahya: PerCP/Perkloroferidin, FTTC / fluoroisotiosianat,

PE/fikoeritrin ) yang kemudian melepaskan energi (emitting


photon) yang diserapnya melalui: getaran (vibration),
pelepasan panas (heat dissipation) dan dengan panjang
gelombang yang berbeda yang disebut fluoresens (FLl,
FL2 ata.u FL3) yang direkam oleh detektor optik berupa
energi sinyal yang akan diubah menjadi sinyal elektronik
serta dilaporkan berupa gambaran distribusi sel dan
enumerasi.

(Gambarl)

Hal ini menjadikan imunofenotip dengan flowcytometry merupakan fase yang penting dalam menilai dan
menentukan diagnosis awal dan klasifikasi pasien dengan
leukemia akut; yang dalam perkembangannya berperan
pula untuk menentukan prognosis. rencana pengobatan
dan membantu mendeteksi adanya residu minimal penyakit
(MRD: minimal residual disease). Teknik ini dipergunakan
pula untuk melakukan enumerasi CD4 (sel T helper) ,CDB

t440

t44t

PERAN FLO\il CTTOMETRIC IMMUNOPHENOTYPING

Gambar l.Terlihat suspensi "singld'sel yang tedokus oleh tekanan hidrodinamik dalam aliran cairan
dan di"interseksi" oleh laser ion argon, dimana sinyal yang dikeluarkan akan di tangkap oleh detektor
"forward /side scattel'(1)dan detektor multi emisi flurosens (2-4). Sinyal ini akan dikonversi dan
diamplifikasi menjadi data digital dan ditayangkan dalam layar computer. Sumber: Brown M. Clin Chem
2000

T supresor), CD56(-)/NK sel, CD34 (sel induk),


retikulosit; dan pada tumor padat digunakan untuk

KEGANASAN HEMATOLOGI DAN


IMUNOFENOTIP

menganalisa siklus sel, tingkat proliferasi, DNA ploldy,


apoptosis dan monitor resistensi sel terhadap kemoterapi.

Pada dasarnya semuajenis sel darah berasal dari sel induk

(sel

serta banyak lainnya. FCI dalam perkembangannya

(stem cell), yang kemudian berdiferensiasi dan

merupakan alat yang berguna untuk menentukan diagnosa

berproliferasi baik pada jalur mieloid atau limfoid; di bawah


kontrol sitokin seperti CFS (colony stimulating factors).
Sel-sel pendahulu Qtrecursor) dari jalur dan fase yang

berdasarkan fenotip baik secara selular dan juga


hematopatologi Berbagai spesimen yan-e dapat dipakai
dapat berasal dari darah tepi. aspirasi sumsum tuian g. core
s1'. aspirasi j arum halus, sampel segar blopsi.l arin gan.

biop

danjuga berbagai sampel dari cairan tubuh.

POPULASI SEL SUMSUM TULANG NORMAL


Sumsum tulang normal didominasi elemen matang dari
mielopoesis. Sel ini umumnya berukuran besar dan sangat

bervariasi dari kompleksitas sitoplasma dan inti sel,


sehingga dapat dibedakan dengan komponen lainnya
berdasarkan penyebaran cahayanya (light scatter).
Informasi yang lebih rinci didapat dengan dual parameter
RALS (rlghr angle light scatter) dan CD45 (antigen yang
dijumpai pada leukosit) dengan intensitas berbeda-beda
tergantung dari jenis selnya. Masing masing sel akan
menempati posisi tertentu dalam penampilan digitalnya

berbeda akan mengekspresikan subset molekul yang


berbeda pada permukaan/membran selnya dan mungkin
juga sitoplasmik (intrasel) yang dapat merupakan penanda
khusus dari sel tersebut. Konsep inilah yang kemudian

didefinisikan/dikenal sebagai antigen CDI cluster of


differentiation. CD antigen ini berhubungan dengan
membran-plasma leukosit yang secara molekular mungkin
berhubungan dengan berbagai fungsi sel, seperti misalnya:

interaksi sel, reseptor sitokin, sinyal transduksi, ion


channels, transportasi, enzim, Ig, atau molekul adhesif.
Sejalan dengan diferensiasi sel pada jalurnya, maka CD
antigen ini akan berubah. Sebagai contoh sel induk mieloid
mengekspresikan CD34+ (merupakan penanda sel induk),
yang kemudian akan mengalami penurunan/menghilang
(down regulation) pada saat berdiferensiasi ke bawah
menjadi granulosit; dan mulai mengekspresikan CDl3, dan

CD33. Neutrofil matang akan memperlihatkan CDllb,

(Gambar 2), proses selanjutnya dengan melaktkan gating

CD13, dan CD15, namun CD33 menghilang. Pada

(penilaian dan penghitungan kelompok sel tertentu)

keganasan

berdasarkan koekspresi dari antibodi monoklonal tertentu


dapat diketahui jumlah dan jenis sel tersebut. Dengan

menggunakan panel mtibodi monoklonal dapat mendeteksi

memahami prinsip diatas dan proses hematopoeisis


normal maupun yang patologis teknologi ini mampu
memberikan asupan yang sangat bermanfaat bagi seorang
klinisi dalam menentukan terapi, prognosis, monitor hasil
pengobatan dan banyak lainnya.

limfoid atau mieloid, analisa tlow-cytometry

secara spesifik dengan ketepatan mencapai 98% untuk


membedakan asal sel tersebut, selanjutnya karena
perannya yang penting pada leukemia akut, maka FCI akan

dibahas lebih mendalam dibanding jenis keganasan


lainnya. Sistim panel antibodi monoklonal yang digunakan
dari satu pusat kesehatan dengan yang lainnya, biasanya

t442

ONKOITOGIMEDIK

Gambar 2 . Dual parameter CD45/'side scatte/' memperlihatkan beberapa populasi , regio (r) A : Sesuai SSTL
normal dengan beberapa populasi normal, B : Limfoblast pada ALL C : CML dengan transisi krisis blas / mieloblas
meningkat dan reaktif precursor erithroid d: Keganasan rendah limfoproliferatif , sesuai dengan CLL

akan berbeda dalam tingkat spesifitasnya. Namun secara

diagnostik, panel tersebut harus terdiri dari minimal


kombinasi yang dapatmembedakan kelompok sel dan jenis
keganasannya (limfoid/mieloid,akut atau kronik, limfoma
sel B/T, sel plasma./mieloma multipel). Tentu saja hal ini
memerlukan seorang ahli penyakit darah dan kanker serta

baku yang kaku, kembali penulis mengutip pertemuanpanel


Amerika dan Canada tahun 1997 y ang merekomendasikan

pada semua kasus, interpretasi akhir FIC harus berkaitan


dengan keadaan klinis, morfologi, hasil laboratorium dan

studi lain yang dianggap sesuai.

patologi klinik yang berpengalaman; serta tergantung pula

Akut Mieloblas Leukemia/AML

dari dana yang tersedia, kemampuan pasien dan kebutuhan

M0, secara imunohistokimia bereaksi negatif, dan


menempati posisi yang rendah pada CD45+ dan RALS
(side scatter) dan berhimpitan dengan daerah limfoblas.
Namun setidaknya akan bereaksi positif dengan minimal
satu penanda spesifik mieloid seperti: CD13+, CD33+ dan
CD11b+. Bila ditemui reaksi dengan mieloproksidase

penelitian.

KEGANASAN HEMATOLOGI

M0

Sel blast

Sampai dengan saat ini telah diketahui setidaknya 247 CD

(MPO) maka reaksi

ini akan lebih sensitif dari pada

subset antigen yang mewakili perkembangan sel

kombinasi CD13+ ataupun CD33+. Meskipun bereaksi

pendahulu sampai dengan matang baik dari mieloid atau

negatif terhadap penanda limfoid , namun dapat ditemui

limfoid. Dengan tetap mengacu pada kemampuan

pulakoekspresiCDT+ dan CD4+. M0 hampir selalubereaksi


positif terhadap HLA-DR dan CD34. Beberapa peneliti

diagnostik dari sudut morfologi, imunosito/histokimia dan


kariotip; beberapa acuan CD berikut akan disampaikan
pada masing masing keganasannya. Namun tetap harus
dicamkan, mengingat kesulitan untuk menyusun kriteria

melaporkan koekspresi CD7+ dan CD34+, memiliki


prognosis yang buruk karena berhubungan dengan
fenotip kebal terhadap pengobatan; M0 juga dilaporkan

t443

PERAN FI.OW CTTOMETRIC IMMI,JNOPHENOTYPING

memperlihatkan kekerapan yang tinggi abnormalitas


sitogenetik, yang diantaranya berhubungan dengan

dilakukan dengan panel antibodi monoklonal dan bila


mungkin abnorrnalitas genetik

kromosom 5 dan 7.

ALL precursor

AML

B: biasanya menunjukkan CD19+, CDl9a+


dan CD1 0+; negatif atau dim CD20; CD22 + padapermukaan
atau sitoplasma sel serla CD45 C) atau dim (intensitas antara

M1

M1 mempunyai gambaran flow digital yang mrrip dengan


M0, dan mungkin sulit dipisahkan, kecuali adanya
penambahan side scatter karena adanya peningkatan
granularitas. (namun ini tidak definitif). M1 biasanya selalu
menampilkan CD 1 3+, CD3 3+ dan HLA DR+; namun CD34+

yang lebih rendah dari M0. Sebagian juga dapat ditemui


CD 1 5+ dan CD4+, namun lebih jarang dari M0

AML M2
Perbedaan yang menonjol antara

Ml

dan M2, adalah pada

M2 telah ditemui adanya pematangan dan menurunnya


persentase blast. CD45+ dan side scattermefirperlihatkan

gambaran yang tak terputus (kontinu) dari regional

mieloblas ke mieloid matang. Umumnya M2


memperlihatkan HLA DR+; adanya ekspresi CD19+ dan
CD 56+ pada M2 mungkin berhubungan dengan t (8;21)
yang merupakan prognosis yang baik pada pasien dewasa.
Pasien dengan morfologi M2 dan t (8;21), jarang ditemui
CD13-, CD14- dan CD33- dan MPO+. Sedang pada M3
akan ditemui penurunan CD45+ dan juga menurun serta
hilangnya HLA-DR pada kebanyakan kasus.
Pada M4 dan M5, keduanya memiliki kemiripan dari
segi fenotip, kecuali pada M4 CD34+ lebih banyak ditemui
dari pada M5. Fenotip yang penting pada keduanya adalah
CD13+, CD33+, HLA-DR, CD14+ dan CD15+. Pada
beberapa kasus M5 dapat ditemui CD56+. AML M6 jarang

ditemui dan belum teridentifikasi dengan baik;


CD34+,CD13, dan CD33 biasanya dapat ditemui,
sedangkan ekspresi CD45 dan side scatter dominan
menonjol pada daerah eritroid. AMLMT (megakarioblastik
leukemia) merupakan kurang dari lVo kasus AML dimana
diagnosa ditegakkan bila lebih dai 30Vo sel noneritroid
adalah megakarioblas (ini kadang sulit dikenali).Secara
imunofenotip dapat dikenali bila mengekspresikan CD61
(Gp IIIA) dan/atau CD41 (Gp IIb-IIIA). Secara keseluruhan
berdasarkan kriteria WHO/FAB, AML dibagi atas delapan
subtipe berdasarkan: morfologi, bereaksi positif terhadap
pewarnaan Sludar'blackB dan peroksidase; minimal secara
bervariasi mengekspresikan CD13, CD14, CD33, CD41
,CD61 dan glikoforin A. Beberapa senter menggunakan
CD45, CD34 dan CD7 sebagai penapis MRD. Beberapa
abnormalitas sitogenetik seperti t (8;21 atau 15;17), inversi
kromosoml6, abnormalitas 11q23 dapat digunakan untuk
menetapkan respon terapi dan prognosis.

Leukemia Limfoblastik: ALL (Akut lekemia


limfoblastik)
Klasifikasi WHO menetapkan bahwa klasifikasi ALL harus

"bright" dan negatif). slg biasanya (-) dan CD34 sering


positif meskipun dianggap tak spesifik. Hal yang membantu
membedakan dengan limfoma adalah ekspresi TdT, CD13
dan atau CD33. Beberapa patokan diagnosa adalah bila
dijumpai ekspresi kuat CDl9 dan CD10 dengan TdT atau
CD34 positif atau densitas rendah CD45; ekspresi CD
lainnya dapat diabaikan. Bila CD10(-) , namun ditemui
ekspresi kuat CDl9 dan CD22,inipun dapat
dipertimbangkan diagnostik (dengan koekspresi TdT dan
CD34). Belakangan CDlgasebagai reseptor sel B (protein
permukaan sel) mulai muncul sebagai reagen diagnostik.
Untuk membedakan dengan sel B yang dapat meningkat
pada beberapa kasus (terutama pasien anak) digunakan
gambaran variatif ekspresi dari berbagai penanda di atas
dengan menggunakan analisa multi parameter.

ALL precursor T: memiliki karakter CD7+, CD5a+, dan


CD2+, namun CD3(-) atau dim untuk sitoplasma (cytCD3+).

Adanya CD4 dan CDS dapat dijumpai dalam berbagai


kombinasi (namun umumnya keduanya negatif atau
keduanya positif) dianggap parameter diagnostik. Demikian
pula dengan kombinasi CD3+ danTdT dan CD34+; untuk
yang terakhir hati hati bila sampel berasal dari mediastinal

anterior, karena timosit juga memberikan ekspresi yang


sarna.

Lekemia sel rambut (Hairy cell leukemia), dikenali denga


slg+; pada jenis rantai ringan sel B, penanda sel B akan
ditemui positif kuat (umumnya lebih dari sel B normal dan
sudah pasti lebih dari kelainan limfoproliferatif lainnya)

CLL

sel B:

memiliki karakterCDl9+, CD5+, CD20

tun CD22

dim dan slg dim terbatas pada rantai ringan.

Bilineage Leukemia Akut


Keadaan dimana ditemui selblastberasal dari dlua lineage
lalw yangberbeda, yang dapat berupa kombinasi mieloid
dan limfosit B atau T: atau berasal dari sel limfosit B dan T
dan bukan mieloid sama sekali. Cara termudah menentukan
adalah dengan FIC ,dimana alur mieloid akan bereaksi
terhadap MPO minimal 37o dari sel bla.st. Untuk sel I
cytCD3 (sitoplasma CD3) merupakan parameter diagnostik
dan cytCDT9a atau cytCD22 positif untuk sel B

Leukemia Akut Bifenotif


Suatu kedaan dimana sel biasr memiliki reaksi positif untuk

dua penanda spesifik dua alur yang berbeda; keadaan


yang lebih jarang adalah positif dengan tiga penanda
spesifik. Diagnosis dengan FIC diperlukan mftimal flow
cytometry analisa dua warna. Sel blast dapat menunjukkan
reaksi positif dengan MPO y-untuk mieloid-y dan cytCD3

1444

ONKOLOGIMEDIK

(limfositT)

atau dengan cytCDT9a (limfositB). Variasi lain


adalah sel blast mengekspresikan cytCD3 dan cytCDT9a
atattCD22lcytCD22 untuk sel limfosit T/B yang nature.
Reaksi CD3 positif tidak bermakna cytCD3 positif. Keadaan
yang jarang sekali ditemui namun pemah dilaporkan adalah
sel b/asl menunjukkkan reaksi positif terhadap tiga penanda
spesifik mieloid, limfosit T dan B yaitu: MPO, cytCD3 dan

cytCDl9a/cytCD22.
Untuk keganasan sel plasma (misal: mieloma multipel)
selalu menunjul<katbright CD38+ dengan ekspresi cytlg,
CD45 juga kadang terekspresi lemah. Sedangkan untuk
sindrom mielodisplasia, meskipun terjadi peningkatan sel
blast (CD45 dan RALS, CD34 dan penanda pan rnieloid
lainnya) dapat dideteksi dengan FCI, namun diagnosis
MDS tak dapat hanya beranjak dari FCI saja.

Limfoma Maligna
Kemampuan FCI hampir menyamai teknik imunohistokimia,

namun dalam beberapa segi dapat lebih sensitif,


subjektifitas yang rendah dan hasil yang lebih cepat.
Namun sampai saat ini FCI belum menjadi patokan baku
diagnostik penyakit Hodgkin dan non Hodgkin (NHL),
dikarenakan beberapa kontroversi apakah klasifikasinya
cukup hanya dengan imofenotip saja. NHL umumnya
menunjukkan gambaran populasi sel B dengan ekspresi Ig
rantai ringan dan (sel B normal atau jinak menunjukkan
rasio: 607o:407o). Untuk sel T hal ini lebih sulit karena belum
disepakati penanda yang spesifik; namun pada umumnya
sel T maligna menunjukkan gambaran yang homogen dan/
atau ekspresi antigen asinkron, sementara sel T normal
lebih heterogen. Beberapa gambaran abnormal antigen
TCR(T cell receptor), CD3+ atau TCR tB dan TCR d dapat
drjumpai.

FCI DI BIDANG ONKOLOGI


Perkembangan teknologilow cytometry dibidang onkologi

dilaporkan mencakup monitoring regulasi siklus

sel,

apoptosis, berbagai rnekanisme resistensi terhadap obat


sitotoksik/MDR dan respon kemoterapi. Beberapa
mekanisme ektraselular seperti farmakokinetik obat
(distribusi, metabolisme dan ekstrasi) , adanya sel tumor

pada daerah sanctuaries (daerah dimana obat tak

terdistribusi) dan beberapa mekanisme biokimiawi


dipercaya memegang peranan terhadap kegagalan
kemoterapi. Beberapa mekanisme spesifik MDR dilaporkan
terhadap doksorubisin, vinkristin dan taksol.
Berapa fluorokrom seperti "kalsium probes. Kalsein,
Quin2" dapat memonitor "ffiux" obat oieh pompa MDR.
Deteksi beberapa protein yang berhubungan dengan
resistensi obat (MRP/rtulti drugs resistance associated
protein) telah dilaporkan pada beberapa keganasan seperti:
karsinorna paru (LRP) dan payudara (BRCP).
Untuk mempelajari gambaran siklus sel (G0/l - S-G2 M).
dipergunakan distribusi bivariat terhadap DNA conlerrr
dan ekspresi siklins D 1 . E. A dan B 1. Pada fase G0/1 DNA
sel sesuai dengan set satu unit. meningkat pada fase S
dan dua kali lipat fase G0/1 pada fase GIAI tdua unit).

Demikian pula terjadi perubahan ekspresi siklins pada


masing masing fase. Distribusi sel tehadap parameter ini
akan menempatkan sel pada subkompaftemen G0/1-S-atau

G2/M. Penilaian terhadap apoptosis sel dapat dilakukan


secara analisa bivarian dengan melihat "DNA strand
breaks" (FITC-deoksinukletida) dan DNA content
(propidium iodida) atau secara analisa nrultivariat
men gunal:an LS C ( /a lei' s c arut i t g .fl ot r c^, t orn e t r i c
r

SIMPULAN
MRD
Kemampuan mikroskop cahaya mendeteksi adanya MRD

Flowcytomelry merupakan pemeriksaan yang sangat

berkisar l/100 se1, sedangkan FIC meskipun


kemampuannya di bawah PCP. (polymera.se chain

berguna untuk menetapkan diagnosis dan memantau hasil


pengobatan dan deteksi minimal sel ganas terutama pada

reaction) namun telah mampu mendeteksi sampai kisaran


1 per 1000-100.000 sel , terutama dengan teknik analisa
multiparametrik. Kelebihan lain dari PCR adalah lebih
cepat dan sederhana dikerjakannya, data kuantitatif,
adekuat untuk kasus leukemia, serta biayanya lebih
murah. Sebagai contoh Ito et al, dengan menggunakan
dual parameter CD45 dan SSC daripada FSC dan SSC

keganasan hematologi, sedang perannya dibidan-q


onkologi banyak dilaporkan tentang analisa siklus sel.
apoptosis dan MDR. Analisa data dan interpretasi FCI
merupakan proses dua langkah, yang bersandar pertama
pada analisa multi parameter panel antibodi monoklonal
untuk membedakan sel normal dengan abnormal. Langkah
kedua adalah fenotip sel abnormal ini kemudian d4abarkan

(gating) berdasarkan adanya reaksi disertai intensitas

perl00.000 sel. Weir et al menggunakan kombinasi dua


analisa empat warna untuk melihat gambaran ekspresi

ekspresi berbagai antigen (permukaan/sitopiasma sel) dan


juga distribusi light scatter. Gambaran hasil keseluruhan

antigen SSTL normal; yang bila kemudian dilakukan pada


sampel ALL sel precursor B, mampu mendeteksi 81 dari
82 kasus (997o') yarrg berada diluar gambaran regional
normal, dan ini ajeg dengan MRD

fenotip ini kemudian diinterpretasi mungkin berupa

telah mampu meningkatkan sensitivitas sampai

diagnosis penyakit tertentu, atau mungkin mempersempit

diferensial diagnosa. Analisa dan sintesis


dimasukkan dalam pelaporannya.

ini

harus

t445

PERAN FI.TOW CYTOMETRIC IMMUNOPHENOTYPING

REFERENSI

Ortao

A, Schimitz

G, Brando, et al. Clinically usefull information

provided by the flow cytometry immunophenotyping of

Marti GE, Stevenson MS, Bleesing JJH. Introduction to flow


cytometry. Seminin Hem.200l; 38(2):93 -8
Dunphy CH. Application of flow cytometry and imrrunohistochemistry to diagnostic hematopathology Arch Pathol Lab Med
2004:128 :10004 -1022
Chovath B, Sedlak J Hematopoietic cell differentiation antigen

(CD system 1997), cancer research relevance.


Neoplasma 1998;45,5: 273-6
McCoy JP. Basic principles of flow cytometry. HematolOncol Clin
N Am. 2002:16:229-13
Riley RS, Massey D, Cook CJ, et al. Immunophenotypic analysis of
acute lyrnphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin N Am.2002;
t6:245-

89

KA Recents advances in flow cytometry: application to the diagnostic of hematology rnalignancy. Blood .1997:

Jennings D, Foon

90(8): 2863 - 92
Todd

WM

Acute myeloid leukemia and relnted condition. Hematol

Oncol Clin N Arr 20021 16:301 311


Daz)rnkiewicz Z, Smolewski P, Bedner

Use

ol flow and

laser

cytometry to study mechanis:n regulating cell cycle and


controlling cell death Hematol Oncol Clin N Am.2002; l6:
339

-.54

hemalology malignancies: current status and future directions


Clinical Chemistry. 1999; 45(10): 1108 -71
Krishan A, Arya P Monitoring of cellular resistance to cancer
chemotherapy Hematol Oncol Clin N Am.2002; 16: 357 68
Borowitz MJ, Bray R, Gascoyne R, et al. US-Canadian consensus
recommendation on the immunophenotypic of hematologic
neoplasia by flow cytometry: data analysis and interpretation.

Cytometri .1991;30 : 236 -44


Stewzrrt CC, Behm FG, Carey JL. US-Canadian consensus
recommendation on the immunophenotypic of hematologic
neoplasia by flow cytometry: selection of antibody
combinations. Cytometry. 7997;30: 231 - 5
Stetler M, Stevenson, Braylan RC. FIow cytometric analysis of
lymphoma and lymphoprolif'eraiive disoders. Seminars in Hem
2001138:

lll

21

Weir EG Borowitz MJ. F-low cytometry in diagnosis of acute


leukemia. Seminars in Hem. 2001: 38 : 124136

229
PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK
PADA KANKER
Abdulmuthalib

PENDAHULUAN
Modalitas pengobatan pada kanker secara umum terbagi
dua, yailu terapi lokal, berupa pembedahan dan radiasi,
dan terapi sistemik. Jenis terapi sistemik pada kanker

adalah kemoterapi dengan obat sitotoksik. terapi


hormonal, dan terapi biologi, atau target molekular.
Pengetahuan dan penerapan kemoterapi saat ini telah

berkembang dengan pesat, semenjak pertama kali


digunakannya mustar nitrogen untuk pasien dengan

Gambar 1. Kelompok sel di dalam tubuh

keganasan hematologi pada tahun 1943. Perkembangan

pengetahuan dan aplikasi teknik-teknik baru di bidang


biologi molekular, sangat mendukung penemuan obatobat baru yang lebih efektif membun uh sel kanker dengan
efek samping yang makin minimal serta dapat membunuh

sel kanker yang resisten dengan obat kemoterapi


konvensional.

KINETIKA SEL DAN TRANSFORMASI KEGANASAN


Semua sel, baik yang normal maupun sel kanker, membelah

dalam diri dalam suatu siklus sel. Namun, sel-sel yang


normal di dalam tubuh berada pada keseimbangan antara
kecepatan sel-sel tersebut untuk membelah dan
rnembentuk sel-sel baru dengan kecepatan kematian sel.
Secara umum, sel-sel di dalam tubuh terbagi menjadi 3
kelompok (Gambar 1):
. kelompok sel yang aktif berproliferasi
. kelompok sel yang berdiferensiasi
. kelompok sel yang tidak aktif berproliferasi (G) yang
dapat masuk ke dalam siklus sel dengan stimulasi
tertentu.
Setiap sel memulai perlumbuhannya selama fase pasca-

mitotik (G,) dimana enzim-enzim yang penting untuk

produksi DNA, RNA, dan protein lain diproduksi. Fase ini


diikuti oleh fase sintesis DNA (S). Setelah sintesis DNA
lengkap, sel memasuki fase pra-mitotik (G,) dimana terjadi
sintesis protein dan RNA lebih lanjut. Fase ini diikuti oleh
fase mitosis (M) dimana pembelahan sel terjadi, satu sel
akan membelah menjadi dua sel. Sel kemudian memasuki
fase G, kembali. Sel yang berada pada fase G, dapat
memasuki fase istirahat (G).
Kanker muncul dari lesi genetik yang menyebabkan
pertumbuhan atau pembelahan sel yang berlebihan yang
tidak diiringi dengan kematian sel yang adekuat. Kegagalan
diferensiasi selular menyebabkan perubahan posisi selular
dan kapasitas untuk berproliferasi. Secara normal, sel-sel
akan dirangsang untuk memasuki siklus sel dari Go atau
tetap berada dalam siklus sel di bawah pengaruh sinyal-

sinyal tertentu seperti oleh faktor pertumbuhan, sitokin


dan hormon. Sel kemudian memasuki G, dan fase S setelah

melalui 'titik pemeriksaan' untuk memastikan bahwa


gen-nya siap melakukan replikasi, Enzim-enzim kinase
tergantung sikJin (cy clin- dep endent kinases, CDKs) adalah
enzim yang berperan mengatur perjalanan sel memasuki
setiap fase dalam siklus sel. Salah satu titik pemeriksaan
yang penting agar sel dapat memasuki fase S adalah yang

t446

t447

PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA KANKER

diatur oleh produk dari gen pensupresi tumor p53. Produk


gen ini merupakan inhibitor dari CDK 4 dan 6. Enzim CDK
4 dan 6 yang teraktivasi akan memfosforilasi produk gen

retinoblastoma (pRb). pRb yang terfosforilasi akan


melepaskan E2FS yang berperan dalam menyelesaikan
replikasi DNA selama fase S. Selama fase Gr, CDK2
bersama-sama dengan siklin A dan E memastikan bahwa
sintesis DNA yang benar telah lengkap. Sel selanjutnya
memasuki fase M di bawah pengaruh CDK1 dan siklin B.
Proliferasi sel kankerjuga diatur oleh proto-onkogen
yang dalam keadaan aktifakan menyebabkan perlumbuhan

sel. Proto-onkogen merupakan produk dari onkogen.


Onkogen dapat dibagi menjadi 2 kelompok, 1) onkogen
yang bekerja di sitoplasma untuk mengganggu sinyal faktor

pertumbuhan normal, seperti ras, raf, dan enzim tirosin


kinase dari src, erbB atat sis 2) onkogen inti, yang
mengubah kontrol transkripsi gen, seperti jum, fos, myc,
dan myb. Gen pensupresi tumor, seperti p53 dan pRb,

bekerja menghambat atau mencegah terjadinya


pertumbuhan sel yang tidak teratur akibat aktivitas
proto-onkogen tersebut.
Selanjutnya, kapasitas sel untuk membelah diatur oleh
aktivitas telomerase yang mengatur replikasi kromosom.

Jika terapi gagal membunuh galur sel yang sensitif, hal

ini disebabkan karena pada awalnya jumlah sel tumor asal


terlalu tinggi untuk dosis kuratif potensial dari obat
tersebut. Sel-sel kanker dapat terdeteksi secara klinis
setelah berjumlah 10e sel dan tidak akan menunjukkan
respons terhadap terapi setelah berjumlah 10r2 sel.
Kemoterapi membunuh sel-sel yang aktif membelah.
Model Gompertzian menunjukkan bahwa pertumbuhan

tumor tidak konstan. mula-mula akan tumbuh

secara
eksponen sial kemudian perlumbuhannya melambat secara

eksponensial. Fraksi pertumbuhan puncak terjadi kira-kira


saat ukuran tumor 3J Vo dari ukuran maksimum. Berdasarkan
model ini, maka jika kemoterapi diberikan pada stadium
lanjut dimana fraksi pertumbuhannya rendah maka fraksi
sel yang terbunuh menjadi kecil Jadi, kemoterapi akan lebih
efektif bila dimulai sedini mungkin.
Model ini juga penting dalam pemberian terapi ajuvan.
Angka ketahanan hidup dan masa bebas penyakit tidak
dipengaruhi oleh jumlah residu sel kanker, apakah

populasinya I sel atau 1 juta sel, karena pertumbuhan


kembali populasi residu sel akan lebih cepat pada volum
yang kecil dibandingkan yang lebih besar.

Kapasitas invasi dan metastasis dipengaruhi oleh


kerjasama antara metaloprotease matriks dan aktivator
plasminogen serta kapasitas untuk menarik sel stroma
pejamu pada tempat invasi meialuitumor-induced angiogenesls.

DASAR BIOLOGI TERAPI SISTEMIK PADA


KANKER
Obat sitotoksik mempunyai efek primer pada sintesis atau

fungsi makromolekul, yaitu mempengaruhi DNA, RNA,


atau protein yang berperan dalam pertumbuhan sel kanker,

sehingga sel kanker menjadi mati. Oleh karena itu sebagian

besar obat sitotoksik tidak efektif terhadap sel-sel pada


Go, oleh karena sel-sel tersebut relatif inaktif, artinya tidak
ada sintesis makromolekul.
Kematian sel tidak terjadi pada saat sel terpapar dengan
obat. Seringkali, suatu sel harus melalui beberapa tahap
pembelahan sebelum kemudian mati. Oleh karena hanya
sebagian sel yang mati akibat obat yang diberikan, dosis

kemoterapi yang berulang harus terus diberikan untuk


mengurangi jumlah sel kanker. Terdapat hubungan terbalik

antara jumlah sel dan kurabilitas obat kemoterapi.


Berdasarkan model pada tikus, efek sitotoksik dari obat
antikanker bersifat logaritmik. Secara umum, suatu obat
diperkirakan membunuh sel tumor dalam fraksi yang
konstan bukan dalam jumlah yang konstan. Artinya, jika
suatu obat membunuh sel kanker sebanyak log 3, berarli
akan mengurangi tumor dari 1010 menjadi 107 sel. Dosis
yang sama juga akan mengurangi 10s sel tumor menjadi
102

sel.

OBAT SITOTOKSIK DAN SIKLUS SEL


Sebagian besar obat menunjukkan variasi toksisitas letal
pada sepanjang siklus sel. Sebagian besar antimetabolit
menimbulkan toksisitas letal hanya pada sel-sel yang
mensintesis DNA, di mana metotreksat dan doksorubisin
mempunyai toksisitas maksimum untuk fase S. Banyak

obat dari golongan ini juga menghambat onset atau


kelanjutan sintesis DNA dari sel yang lolos dari terapi.
Toksisitas letal pada suatu fase siklus sel tidak selalu
sinkron dengan mekanisme kerja suatu obat. Vinkristin dan
vinblastin diketahui menganggu pembentukan mitotic
spindle, menyebabkan terhentinya sel pada fase mit,r ris.
Namun, penelitian menunjukkan bahwa efek letal dari obat

ini terjadi ketil<a sel berada pada fase S, yaitu ketika


pembentukan mitoti.c spindle dimulai. Docetaxel dan
paclitaxel yang bekerja dengan distabilisasj tubulin
mempunyai efek letal pada siklus sel yang berbeda.
Docetaxel memberikan efek toksik maksimal pada fase S,
sedangkan pa clitaxe I merrtnjukkan penin gkatan toksisitas
pada sel-sel yang meninggalkan fase S melalui G2, masuk
ke fase M.

Obat sitotoksik dapat dikategorikiin menjadi 1). obat


yang efektif pada fase tertentu dari siklus sel Qthasespecific drugs),2). obat yang efektifpada sel yang berada
pada siklus sel, namun tidak tergantung pada fase-nya
(cell cycle-specific drugs), dan 3). obat yang efektifbaik
saat sel berada pada siklus sel ataupun istirahat(cell cyclenon specific drug,s).

Obat kategori pertama yang bekerja pada fase

contohnya adalah antimetabolit (sitarabin, fluorourasil,

t448

ONKOI.OGIMEDIK

gemsitabin, metotreksat, tioguanin, fludarabin) yang


mengganggu sintesis DNA atau inhibitor topoisomerase I
(topotecan) yang mengganggu struktur DNA. Obat yang
bekerja pada fase G2 adalah antibiotik (bleomisin), inhibi-

tor topoisomerase

II

(etoposid), serta stabilisator/

polimerisator mikrotubulus (paclitaxel). Obat yang bekerja


pada fase M dengan mengganggu segregasi kromosom

adalah golongan alkaloid vinka (vinblastin, vinkristin,


vindesin, vinorelbin).

Obat yang efektifitasnya tidak bergantung pada sel


berada di fase manapun adalah sebagian besar obat
alkilator (klorambusil, siklofosfamid, melfalan, busulfan,

dakarbazin, sisplatin, karboplatin) dan antibiotika


(daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, idarubisin).
Sebenarnya obat-obatan ini tidak benar-benar nonspesifik
karena mereka tetap menunjukkan efektivitas yang lebih
besar pada suatu fase dibanding fase yang lain, namun
derajatnya tidak sama dengan obat yang fase-spesifik.

Pemberian obat kategori ketiga serupa dengan


pemberian iradiasi foton, sehingga tidak tergantung apakah
sel berada pada siklus sel atau tidak. Contohnya mustard

nitrogen (mekloretamin) dan nitrosourea (karmustin,


lomustin).

KEMOTERAPI KOMBINASI
Pemberian obat sitotoksik tunggal dengan dosis yang
masih dapat ditoleransi secara klinis tidak dapat digunakan
untuk mengobati kanker, dengan beberapa kekecualian
seperti pada koriokarsinoma dan limfoma Burkit.
Kemoterapi kombinasi memberi beberapa keuntungan
sebagai berikut, 1)pemusnahan sel-sel kanker dapat terjadi
secara maksimal dengan kisaran toksisitas yang masih
dapat ditoleransi oleh tubuh pasien, 2)lebih luasnya kisaran

interaksi antara obat dan sel tumor dengan abnormalitas

genetik yang berbeda pada populasi tumor yang


heterogen, dan 3)kemoterapi kombinasi dapat mencegah
atau memperlambat tumbulnya resistensi obat selular.
Pemeriksaan obat-obat sitotoksik sebagai kombinasi
mengikuti panduan sebagai berikut:

Pertama, pilihan hanya pada obat yang terbukti


memberikan respons parsial sebagai obat tunggal. Obat
yang dapat menimbulkan respons komplit lebih disukai
dibandingkan yang hanya menimbulkan respons parsial.
Kedua, toksisitasnya tidak tumpang tindih dengan
toksisitas obat lain dalam kombinasi, sehingga dapat
minimalisasi efek letal serta dapat memaksimumkan
intensitas dosis.

TOLAK UKUR PENGOBATAN

Pemberiannya saat ini dapat digolongkan menjadi empat


kelompok, yaitu: 1). terapi induksi primer untuk kanker di

mana kemoterapi merupakan satu-satunya cara


pengobatan yang efektif (misalnya limfoma, tumor Wilm,
rabdomiosarkoma embrional, kanker paru sel kecil) atau
kanker stadium lanjil;2). terapi neoajuvan, untuk pasien
dengan kanker terlokalisir namun ukurannya terlalu besar

untuk dilakukan pembedahan atau radiasi dengan


optimal; 3). terapi ajuvan, sebagai tambahan terapi lokal,

baik pembedahan atau radiasi, yang bertujuan


menghilangkan mikrometastasis; dan 4). pemberian
langsung pada lokasi tumor.
Terapi induksi primer untuk kanker stadium lanjut dan

metastatik diberikan sebagai terapi paliatif, untuk


memperbaiki kualitas hidup, menghilangkan gej alalsindrom
akibat tumor, serta memperpanjang masa progresihtas tumor dan masa harapan hidup.
Terapi neoajuvan saat ini umumnya diberikan pada

pengobatan kanker anal, kandung kemih, payudara,


esofagus, larings, kanker paru non-sel kecil lokal lanjut,
dan sarkoma osteogenik. Untuk beberapa penyakit. seperti
kanker anal, gastroesofageal, larings dan kanker paru non-

sel kecil, manfaat klinis yang optimal akan terjadi bila


kemoterapi diberikan bersama dengan radioterapi, baik
bersama-sama atau berurutan.
Respons pengobatan dapat diukur dengan perubahan
obyektif dari ukuran tumor atau produk tumor, masa
ketahanan hidup dan respons subyektif. Tidak semua tolok
ukur ini dapat diukur untuk menilai respons pengobatan.
Pada pengobatan ajuvan, misalnya, tumor primer telah

diangkat, sehingga indikator utama keberhasilan


pengobatan, yaitu pengurangan ukuran tumor, tidak dapat

menjadi tolok ukur, Jadi pada kemoterapi ajuvan, masa


bebas kekambthan (relaps-free survival) dan masa
ketahanan hidup keseluruhan (overall survival) menjadi
tolok ukur akhir yang utama. Yang dimaksud dengan
r e lap s -fr e e s u rv iv al padakemoterapi aj uvan adalah waktu
yang dibutuhkan untuk tumbuhnya kembali sel-sel kanker
yang dapat terdeteksi secara klinis.
Regresi tumor secara obyektif dapat diukur dengan
pengurangan ukuran tumor atau produk tumor seperti
imunoglobulin pada limfoma. lrsi tumor awal dikategorikan
sebagai 'dapat diukur' (diameter terpanjang lebih dari 20
mm dengan teknik konvensional atau lebih dari 10 mm
dengan spiral CT scan) atau 'tidak dapat diukur' (lesi lebih
kecil atau benar-benar tidak terukur). Respons Komplit
didefinisikan sebagai tidak ditemukannya kembali tanda-

tanda tumor baik secara radiologis maupun biologis.


Respons Parsial adalah penurunan ukuran diameter
tumor sekurang-kurangnya 507o. Penyakit Progresif
adalah peningkatan diameter tumor sekurang-kurangnya

257o. Kriteria lain adalah Penyakit Stabil

di mala

pengurangan ukuran tumor tidak memenuhi syarat untuk

Terapi sistemik yang diberikan kepada pasien dapat

diberikan dengan tujuan kuratif maupun paliatif.

respons parsial atau peningkatan ukuran tumor tidak


memenuhi syarat untuk kriteria penyakit progresif. Indikator

1449

PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA I(AI\KER

yang paling penting dari kualitas remisi komplit adalah


mas a bebas kekambuhan (r e lap s -fr e e s urv iv a l).

POLA SENSITIVITAS KANKER TERHADAP


KEMOTERAPI

Kelompok

Karnofsky
Derajat

Kriteria
(d

sederhan aka

Status Fungsional

n )

Aktivitas normal

100

Kanker dengan sitostatika mutakhir menghasilkan efek


sitoreduktif yang cepat dan kesembuhan umumnya terj adi
pada kanker yang secara intrinsik sensitif terhadap
kemoterapi sitostatika (contohnya: leukemia limfoblastik
akut pada anak-anak, penyakit Hodgkin, beberapa jenis
limfoma non-Hodgkin, kanker testis).

90
Ada gejala, cukup
rawat jalan

80
70

Kelompok !l
Kanker yang biasanya berespons baik pada saat permulaan

diberikan sitostatika namun kemudian sering berubah

<50% waktu harus


berbaring

60

>50% waktu harus


berbaring

40

menjadi refrakter terhadap sitostika berikutnya


(contohnya: kanker payudara, kanker paru sel kecil, kanker
ovarium yang kambuh).

50

Kelompok lll
Tumor yang secara intrinsik resisten terhadap hampir
semua kemoterapi sitostatika (contohnya: melanoma
maligna)

30

FAKTOR.FAKTOR YANG HARUS


D!PERHATIKAN DALAM MELAKU KAN
KEMOTERAPI

Harus berbaring
terus-menerus

Faktor yang harus diperhatikan dalam merencanakan

Meninggal

kemoterapi adalah pilihan rejimen pengobatan, dosis, cara


pemberian dan jadwal pemberian. Faktor yang harus
diperhatikan pada pasien adalah usia, jenis kelamin,
status sosioekonomi, status gizi, status penampilan (Tabel
1), cadangan sumsum tulang, serta fungsi paru, ginjal, hati,
jantung dan adanya penyakit penyerta. Faktor yang
berhubungan dengan tumor adalah jenis dan derajat
histologi, tumor primer atau metastasis, lokasi metastasis,
ukuran tumor, serta adanya efusi.

KONTRAINDIKASI
Kontraindikasi absolut adalah penyakit terminal (harapan
hidup sangat pendek), kehamilan trimester pertama,
septikemia, dankoma.
Kontraindikasi relatif adalah bayi di bawah 3 bulan,
usia tua, terutama pada pasien dengan tumor yang tumbuh
lambat dan kurang sensitif terhadap kemoterapi; status
penampilan buruk (kurang dari 40), terdapat gagal organ
yang parah, metastasis otak (ika tidak dapat diobati

20
10
0

Dapat melakukan
aktivitas normal, tidak
memerlukan
perawatan khusus
(tidak ada gejala)
Aktifitas normal
dengan gejala minimal
Aktifitas normal
dengan usaha ekstra,
ada gejala penyakit
Tidak dapat bekerja,
dapat dirawat dl
rumah, perlu bantuan
untuk beberapa
aktivitas
Kadang-kadang perlu
bantuan
Perlu bantuan dan
seringkali perawatan
medis
Tidak dapat merawat
diri sendiri,
memerlukan
perawatan di rumah
sakit, perjalanan
penyakit dapat sangat
cepat
Tidak dapat
beraktifitas sama
sekali, indikasi dirawat
di rumah sakit
Sangat sakit, perlu
dirawat di RS untuk
pengobatan suportif
Sekarat
Meninggal

dengan radioterapi), demensia, pasien tidak dapat datang


secara reguler, pasien tidak kooperatif, serta jenis tumornya
resisten terhadap obat antikanker.

OBAT YANG DIGUNAKAN SEBAGAI TERAPI


SISTEMIK PADA KANKER
Obat yang digunakan untuk terapi sistemik kanker terdiri
dari beberapa macam golongan. penggolongan ini dapat
didasarkan pada cara kerjanya atau sumber obat tersebut
berasal. Beberapa contoh obat dan golongannya dapat

dilihat pada Tabel2.

Obat Alkilator
Obat alkilator adalah obat yang membentuk ikatan dengan
asam nukleat, protein, dan banyak molekul dengan berat
molekul rendah. Obat ini merupakan senyawa elektrofil atau

1450

OI\KOI.OGIMEDIK

menjadi elektrofil di dalam tubuh untuk menghasilkan


molekul terpolarisasi dengan daerah bermuatan positif.

pada berbagai jenis kanker. Obat golongan antibiotika

Molekul yang terpolarisasi ini kemudian dapat berinteraksi


dengan daerah yang kaya dengan elektron pada banyak
molekul selular. Mekanisme utama golongan obat ini adalah
interaksi antara molekul elektrofil dengan DNA. Interaksi
ini menyebabkan terjadinya reaksi substitusi, ikatan silang
(cross-linking), atau pemutusan untai DNA.
Obat alkilator berinteraksi dengan DNA, RNA, atau
protein yang telah terbentuk, sehingga obat golongan ini
merupakan obat yang tergolong tidak spesifik pada fase

jenis, 1) obat yang menyebabkan pembelahan DNA yang


tergantung topoisomerase II dan berinterkalasi dengan
untai ganda DNA, contohnya: daktinomisin, antrasiklin

tertentu, bahkan beberapa juga dapat aktif pada sel yang


tidak berada di siklus sel (cell cycle-nonspecific).

disebutkan, yang termasuk golongan obat antimikrotubul


adalah taksan. Paklitaksel merupakan senyawa yang mulamula ditemukan, disusul oleh analognya yaitu dosetaksel.
Obat ini memiliki spektrum aktivitas antikanker yang luas

Obat Antimetabolit
Obat golongan ini adalah kelompok senyawa dengan berat

molekul rendah yang mempunyai efek antineoplasma


karena struktur atau fungsinya mirip dengan metabolit
yang secara alami terlibat dalam sintesis asam nukleat.
Obat ini bekerja dengan menghambat enzim-enzim penting
yang terlibat dalam sintesis asam nukleat atau
terinkorporasi ke dalam asam nukleat dan menghasilkan

kode genetik yang salah. Kedua mekanisme ini


menyebabkan penghambatan sintesis DNA dan akhimya
kematian sel. Oleh karena efeknya terutama pada sintesis
DNA, maka obat ini paling aktif pada sel yang aktif tumbuh
dan sebagian besar termasuk kategori fase-spesifik.

berdasarkan mekanisme kerjanya terbagi menjadi beberapa

(doksorubisin, daunorubisin, epirubisin, dan idarubisin),


mitoksantron; 2)obat yang menyebabkan fragmentasi untai
DNA, contohnya; bleomisin; 3)obat yang menyebabkan
reaksi ikatan silang antara untai komplementer DNA yang
mengganggu proses replikasi, contohnya mitomisin.

Produk natural, selain alkaloid vinka yang telah

dan mempunyai mekanisme sitotoksisitas yang unik.


Paklitaksel berinteraksi dengan mikrotubul, tetapi tidak
seperti alkaloid vinka yang menghambat pembentukannya,
paklitaksel menstabilkan mikrotubul dan menghambat
pengrusakannya. Paklitaksel menciptakan keseimbangan
dinamis antara pembentukan dan pengrusakan mikrotubul.
Proses ,vang paling dipengaruhi oleh obat ini adalah
mitosis.

TERAPI HORMONAL
Sej ak

dilaporkan pada tahun 1 895 bahwa ooforektomi dapat

memperlambat progresifitas kanker payudara, telah

Produk Natural
Obat-obat ini dimasukkan ke dalam satu golongan bukan
berdasarkan cara kerjanya namun karena sumbernya yang
berasal dari produk natural. Golongan obat ini terdiri dari

beberapa jenis, yaitu a)Inhibitor mitotik (vinkristin,


vinblastin, vindesin,vinorelbin), aktivitasnya terutama
disebabkan karena efeknya terhadap protein mikrotubular

sehingga terjadi penghentian metafase dan inhibisi


mitosis. Jadi, berdasarkan cara kerjanya obat ini
digolongkan sebagai antimikrotubul; b)D eriv at P odophylI um (etop o side, tenipo side), podofilotoksin semisintetik
ini dapat membentuk kompleks dengan enzim DNA

II, yaitu enzim

diketahui peranan hormon dalam perkembangan kanker.


Estrogen, progestin, dan androgen diketahui berperan
dalam perkembanan kanker payudara dan endometrium.
Molekul yang terkait dengan famili reseptor steroid
saat ini merupakan target yang tepat untuk molekul kecil
dalam pengobatan kanker. Jika terikat dengan ligannya,
reseptor ini dapat mengubah transkripsi gen dan, pada
beberapa jaringan, dapat menginduksi apoptosis.
Glukokortikoid diberikan dengan dosis trnggi pada

leukemia dan limfoma, sehingga diharapkan terjadi


apoptosis pada sel tumor. Contoh lain adalah pengobatan
kanker prostat dengan dietilstilbesterol (DES). DES beke4a

yang penting untuk

seperti estrogen pada tingkat hipotalamus untuk

menyelesaikan replikasi DNA. Interaksi ini menyebabkan

menurunkan produksi luteinizing hormone (LH), sehingga


akan terjadi penurunan produksi testosteron oleh testis.

topoisomerase

untai DNA terputus dan siklus sel terhenti pada fase

akhir dan G, awal; c). Camptothecin (irrnotecan,


topotecan), target primernya adalah DNA topoisomerase

I;

d) Antibiotlft, merupakan senyawa antimikroba yang


diproduksi oleh Streptomyces sp., bekerja dengan
mempengaruhi fungsi dan sintesis asam nukleat; e) Enzim,

Untuk mendapatkan efek supresi androgen testikuler


tersebut dapat pula diberikan obat agonis luteinizing hor'
mone-releasing hormone (LHRH) seperti leuprolide dan
goserelin. Obat lain adalah antagonis androgen yang
bekerja pada reseptor androgen, seperti flutamide atat

contohnya adalah asparaginase yang mengkatalisis

bicalutamide.

hidrolisis asparaginase menjadi asam aspartat dan amonia


sehingga sel ganas menjadi kekurangan asam amino
esensial yang penting bagi kehidupannya.
Produk natural yang merupakan antibiotik terbukti
sangat bermanfaat dalam pengobatan kanker dan efektif

memuaskan pada pasien kanker payudara dengan reseptor


estrogen/progesteron positif. Sejak awal 1960-an, sewaktu
reseptor estrogen perlama kali ditemukan, diketahui bahwa
kanker payudara yang mempunyai reseptor estrogen atau

Terapi hormonal telah memberikan hasil yang

t45t

PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA I(AT{KER

Golongan
Alkilator

Sub-Golongan

Obat

Mustar Nitrogen

Siklofosfamid
lfosfamid
Melfalan
Klorambusil

Aziridin dan
Epoksida

Tiotepa
Mitomisin C
Dianhidrogalaktitol

Alkil sulfonat

Busulfan

Nitrosurea

Karmustin (BCNU)
Lomustin (CCNU)
Semustin (metil

ccNU)
Hidrazin dan
Turunan Triazin

Antimetabolit

Prokarbazin
Dakarbazin
Temozolomid

Antifolat

Metotreksat
Raltitreksed
Pemetreksed

Analog pirimidin
Analog cytidine

5-fluorourasil (5-FU)
Capecitabin
Sitarabin (cytosine
arabinoside, ara-C)
Gemcitabine

Analog purin

6-merkaptopurin (6MP)

Azatioprin

Contoh Dosis Obat


4oo-2oo mg/m2 lV; 1oo mg/m'? Po qd
8 mg/m2 qd x 5, PO
1-3 mg/m'qd PO
6-10 mg/m2 q6 minggu

2OOmglmz lV;

l50

mg/m'zPo

100-300 mg/m' PO

10
37
15
75

hari X 14

aril&15

qd X 5 q28; atau
6-7 mgg
15-30 mg/m'zPo atau lM qd X3-5

375 mg/m2 lV qd X5; 600 mg/m'z lV hr 1&8


1250 mgtm2 PO bid 2 mgg, 1 minggu stop
100 mg/m2 per hr qd X 7 dengan infus kontinyu;
103 g//m'lV bolus
1000 mg/m2 lV per minggu X 7
75 mg/m'z PO atau s.d 500 mg/mz PO (dosis tinggi)
1-5 mg/kg per hari
2-3 mg/kg per hr sampai 3-4 mgg

6tioguanin (6-TG)
lnhibitor
Topoisomerase

Antimikrotubul

Analog
Camptothecin

lrrnotecan
Topotecan

Epipodofilotoksin

Etoposide
Teniposide

100-1 50 mg/m2 lV > 90 mnt q3-4 mgg atau 30 mg/m2


per hari > 120jam
20 mglm2 lV q3-4 mgg >30 mnt atau 1,5-3 mg/m2 q 3-4
mgg > 24 jam atau 0,5 mg/m2 per hari > 21 hari
1 00-150 mg/m2 lv qd X3-5 hr
150-2OO mg/m2 lV 2X seminggu,4 mgg

Antrasiklin

Doksorubisin,
Daunorubisin
Epirubisin
ldarubisin

45-60 mg/m2 q3-4 mgg;10-30 mg/m2 per mgg; atau


regimen infus kontinyu
'150 mg/m' lV q3 mgg
10-15 mg/m'?q3mgg;10 mg/m2 lV qd X3

Lain-lain

Mitoksantron
Aktinomisin D

12 mg/m'zqd X3

Alkaloid vinka

Vinblastin
Vinkristin
Vindesin
Vinorelbin

6-8 mg/m'z per mgg


1-1,4 mglm'per mgg (maks 2 mg)

Taksan

Paklitaksel

175 mglm2 perlnfus 3 jam;135-175 mg/m' p-er infus 24


iam; 140 mg/m' per infus 96 jam; 250 mglm'per infus 24
jam + G-CSF
60-75 mg/m'per infus 1 jam, q3 mgg

Dosetaksel

10-15 pg/kg per hr qd X 5 lV bolus

15-30 mg/m2 per mgg

Platinum

Sisplatin
Karboplatin
(Paraplatin)
Oksaliplatin
(Eloksatin)

75-100 mg/m'z per dosis lV q3-4 mgg


365 mg/m' lV q3-4 mgg
130 m6/m2 q3 mss > Zlam atau 85 mg/m2 q2 mgg

Lain-lain

L-Asparaginase
Bleomisin

25.000 lU/m'zq 3-4 mgg

Terapi target

lmatinib mesilat
Gefitinib
Trastuzumab

400 mg/hr
250 mg/hr
lnisial: 4 mg/kg, infuse 90'. Dosis pemeliharaan: 2
mg/kg, infus 30'

BCNU: bischloroethylnitrosourea; CCNU: cyclohexylchloroethylnitrosourea;


q: setiap; bid: dua kali sehari; mg: miligram; mgg:mrnggu

qd : setiap hari; PO: per oral; lV: intravena;

1452

reseptor progesteron memberikan hasil pengobatan yang

lebih baik. Tanpa reseptor, hasil pengobatan hormonal


kurang dari 5Vo, sedangkan yang reseptornya positif, 304OVo,.bahkan hasil pengobatan 6O-707o bila tumornya
mempunyai kombinasi reseptor estrogen dan progesteron.
Obat antiestrogen, seperti tamoksifen, telah terbukti
dapat memperbuki outcome pada setiap stadium kanker
payudara dengan reseptor hormonal positif. Obat inhibitor
aromatase seperti anastro zol, letrozol, atau eksemestan juga
telah dilaporkan memberikan hasil yang baik dan merupakan

ONI(OI.OGIMEDIK

samping yang terjadi akibat kemoterapi. Sebagian besar


program pengobatan standar dirancang sesuai dengan
kinetika pemulihan sumsum tulang setelah paparan
kemoterapi. Beberapa tahun terakhir mulai diberikan faktor

perangsang koloni seperti faktor perangsang koloni-

makrofag (macrophage-colony stimulating factor, M-

CSF), faktor perangsang

koloni-granulosit

(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF). Faktor

pertumbuhan

ini mempunyai peran penting dalam

obat pilihan pada pasien pascamenopause, baik yang alamiah

pemberian dosis intensif kemoterapi dengan mencegah


leukopenia sehingga mengurangi insidens infeksi dan

maupun menopause buatan (pasca ablasi ovarium).

lamanya rawat inap.

TERAPI DENGAN TARGET MOLEKULAR

Mukositis
Mukositis dapat terjadi pada rongga mulut (stomatitis),

Terapi dengan target molekular pada pengobatan kanker

lidah (glossitis), tenggorok (esofagitis), usus (enteritis),

adalah strategi pengobatan yang dirancang untuk

dan rektum (proktitis). Umumnya mukositis terjadi pada


hari ke-5-7 setelah kemoterapi. Satu kali mukositis muncul,
siklus berikutnya akan terjadi mukositis kembali, kecuali
jika obat diganti atau dosis diturunkan. Mukositis dapat
menyebabkan infeksi sekunder, asupan nutrisi yang buruk,
dehidrasi, penambahan lama waktu perawatan, dan
peningkatan biaya perawatan.
Untuk mencegah terjadinya infeksi sekunder akibat
mukositis, maka kebersihan mulut harus dijaga. Pasien juga
harus diingatkan untuk berhati-hati dengan gigi palsunya
dan memilih sikat gigi yang bulunya halus. Setiap kali habis
makan, mulut harus dibersihkan dan berkumur dengan obat
antiseptik. Jika telah terjadi infeksi sekunder, apakah
disebabkan oleh jamur, herpes, atau bakteri, maka infeksi
harus diobati dengan obat yang sesuai.

menghambat molekul spesifik yang terlibat dalam proses


transformasi keganasan atau mempengaruhi metastasis

sel-sel kanker. Terapi ini dapat ditujukan pada produk


onkogen yang terlibat secara langsung pada insiasi
transformasi keganasan, contohnya adalah imatinib untuk
pengobatan leukemia mielositik kronik. Selain itu dapat

ditujukan pada produk onkogen yang terlibat pada


stadium selanjutnya dari proses transformasi keganasan
(berperan dalam progresifitas tumor, tidak pada awal

pembentukan tumor), contohnya adalah trastuzumab


untuk pengobatan kanker payudara.

Obat yang digunakan untuk terapi ini terbagi atas


jenis. Molekul berukuran kecil dapat
menghambat enzim atau reseptor pertumbuhan yang

beberapa

terlibat dalam pertumbuhan sel. Contohnya adalah imatinib


dan gefitinib. Obat penginduksi apoptosis bekerja melalui

interaksinya dengan protein yang terlibat proses


apoptosis. Contoh obat jenis ini adalah bortezomib yang
digunakan pada pengobatan mieloma multipel. Jenis lain

adalah antibodi monoklonal, vaksin kanker, inhibitor


angiogenesis. dan terapi gen.

EFEK SAMPING KEMOTERAPI


Obat sitotoksik menyerang sel-sel kanker yang sifatnya
cepat membelah. Namun, terkadang obat ini juga memiliki
efek pada sel-sel tubuh normal yang juga mempunyai sifat
cepat membelah seperti rambut, mukosa (selaput lendir),
sumsum tulang, kulit, dan sperma. Obat ini juga dapat
bersifat toksik pada beberapa organ seperti jantung, hati,
ginjal, dan sistem saraf. Berikut akan dibahas beberapa
efek samping yang sering ditemui pada pasien.

Mual dan Muntah


Mual dan muntah terjadi karena peradangan dari sel-sel
mukosa (mukositis) yang melapisi saluran cerna. Muntah
dapat te{ adi secara akut, dalan0-24 jansetelah kemoterapi,
atau tertunda,24-96 jam setelah kemoterapi.
Setiap obat tidak sama derajatnya dalam menimbulkan

mual/muntah. Obat yang dapat sangat sering (>90%)


menyebabkan muntah contohnya sisplatin, dakarbazin,
mekloretamin, dan melfalan/arabinosa-C dosis tinggi. Obat
yang sering (60-90Vo) menimbulkan muntah contohnya
siklofosfamid, prokarbazin, etoposid, metotreksat, sisplatin.

Obat yang insidensnya sedang (30-6OVo) dalam


menimbulkan muntah misalnya doksorubisin, 5fluorourasil, karboplatin, ifosfamid, sitarabin, mitoksantron.
Obat yang sedikit menimbulkan muntah adalah alkaloid

vinka, 5-fluorourasil, bleomisin, etoposid. Obat yang


sangat jarang (<107o) menimbulkan muntah adalah
vinkristin, klorambusil, paklitaksel.

Prinsip dasar terapi antimual adalah, pertama,


SUPRESI SUMSUM TULANG

singkirkan sebab lain mual dan muntah, kedua, evaluasi

Trombositopenia, anemia, dan leukopenia adalah efek

pilih antimual yang sesuai, ketiga, obati

obat kankeryang potensial membuatmuntah dan kemudian

beberapa hari

1453

PRINSIP DASAR TERAPI SISTEMIK PADA I(ANKER

untuk mencegah muntah berkepanjangan, keempat,


kombinasi antimual akan memberikan pencegahan lebih
kuat, dan kelima, cegah muntah sebelurn pemberian obat
kemoterapi (premedikasi).

Obat yang dapat diberikan untuk mencegah mual/


muntah adalah deksametason 8 mg,2kalisehari (hari ke-1
dan 2) dilanjutkan 4 mg, 2 kali sehari (hari ke-3 dan 4) dan
metoklopramid 0,5 mglkg, 4 kali s'ehari, hari ke- I sampai 4.
Alternatif lain adalah ondansentron, hari ke-1 dan2, dan
proklorperazin, l5 mg, tiga kali sehari, hari ke-1 sampai 4.

Untuk mengantisipasi mual/muntah maka sebelum


kemoterapi dapat diberikan obat penenang seperti
lorazepam.

Selain pemberian obat, lingkungan di sekitar pasien

dan makanan harus diperhatikan. Pasien sebaiknya


ditempatkan di ruangan yang sejuk, makan makanan
dingin, hindari makanan yang pedas dan berbau
menyengat, makan dan minum dalam porsi yang sedikit
tetapi sering, hindari makan l-2 jam sebelum dan sesudah
kemoterapi, relaksasi dengan menonton televisi, bermain
game, atau membaca, tidur selamaperiode mual yang hebat,
menjaga kebersihan mulut serta berolahraga.

Diare

pramenopause mengalami penghentian menstruasi


sementara atau menetap dan timbulnya gejala-gejala meno-

pause. Hilangnya efek

sehingga absorpsi tidak adekuat. Obat golongan


antimetabolit adalah yang sering menimbulkan diare.
Pasien dianjurkan makan rendah serat, tinggi protein
(enteramin) dan minum cairan yang banyak. Obat antidiare
juga dapat diberikan. Sepertijuga diare karena sebab lain,
maka penggantian cairan dan elektrolit yang telah keluar
harus dilakukan. Pada pemeriksaan harus dilihat apakah

jika

ada harus segera diatasi agar tidak

memicuinfeksi.

ini

sangat tergantung dari umur,

jenis obat yang digunakan, serta lama dan intensitas


kemoterapi. Biopsi ovarium menunjukkan kegagalan
pembentukan fol i kel ovarium.

REFERENSI
Blay JY, Cesne AL, Atberti L, Ray-Coquart L Targeted cancer
therapies. Bull Cancer. 2005;92 (2):E13-8.
Chu E, DeVita Jr VT. Principles of cancer management:
chemotherapy. In: DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA,
editors. Cancer principles and practice of oncology. 6'h edition.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.p. 2893

Diare disebabkan karena kerusakan sel epitel saluran cerna

ada lecet perianal,

antikanker. Pria yang mendapat kemoterapi seringkali


produksi spermanya menurun. Biopsi testis menunjukkan
hilangnya sel-sel germinal pada tubulus seminiferus, hal
ini disebabkan karena efek obat terhadap sel-sel yang
berploriferasi cepat. Efek antispermatogenik ini dapat pulih
kembali setelah kemoterapi dosis rendah tetapi beberapa
pria mengalami infertilitas yang menetap.
Kemoterapi seringkali menyebabkan perempuan

02.

Doroshow JH Principles of medical oncology. In: Pollock RE,


Doroshow JH, Khayat D, Nakao A, O'Sullivan B, editors. UICC
manual of clinical oncology. 8th edition New Jersey: John Wiley
& Sons; 2004. p.245-62.
Kastan MB, Skapek SX. Molecular biology of cartcet: the cell cycle
In: DeVita Jr V! Hellman S, Rosenberg SA. Cancer principles
and practice of oncology 6'h edition. Philadelpl'ia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2001. p 9l-102.
Liu G Robins HI. The natural history and biology of cancer, In:
Pollock RE, Doroshow JH, Khayat D, Nakao A, O'Sullivan B,
editors. UICC manuai of clinical oncology. 8th edition. New
Jersey: John

Wiley & Sons; 2004. p.

1-18.

Moore MJ, Erlichman C. Pharmacology of anticancer drugs. In:

Alopesia
Kerontokan rambut sering terjadi pada kemoterapi akrbat
efek letal obat terhadap sel-sel folikel rambut. Pemulihan
total akan terjadi setelah terapi dihentikan. Pada beberapa
pasien, rambut dapat tumbuh kembali pada saat terapi
masih berlangsung. Tumbuhnya kembali merefleksikan
proses proliferatif kompensatif yang meningkatkan jumlah
sel-sel induk atau mencerminkan perkembangan resistensi
obat pada jaringan normal.

lnfertilitas
Spermatogenesis dan pembentukan

folikel ovarium

merupakan hal yang rentan terhadap efek toksik obat

Tannock IF, Hil1 RP, editors. The basic science of oncology. 3'd
edition. New York: Mc Graw-Hill; 1998. p. 350-69.
Sausville EA, Longo DL. Principles of cancer treatment: surgery!

chemotherapy, and biologic therapy. In: Kasper DL, et al.


Harrison's principles of internal medicine. 16'h edition New
York: McGraw Hill; 2005. p. 464-81.
Skeel RT, Khleif SN. Biologic and pharmacologic basis of cancer
chemotherapy In: Skeel RT, editor. Handbook of cancer
chemotherapy. 6'h edition. Philadelphia: Lippincot William &

Wilkins:2003 p

3-25.

Skeel RT. Antineoplastic drugs and biologic response modifiers:


classification, use, and toxicity of clinically useful agents. In:

Skeel RT, editor. Handbook of cancer chemotherapy. 6th


edition. Philadelphia: Lippincot William & Wilkins; 2003. p.
53-156

230
TEKNIK.TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI
Adiwijono

PENDAHULUAN
Ada beberapa teknik pemberian kemoterapi.
Masing-masing teknik ditentukan oleh:
. Jenis keganasan yang diobati
. Lokasi dari pada keganasan tersebut di dalam tubuh
manusia.
. Jenis obat sitostatikayang diperlukan

Di bawah ini diuraikan masing-masing teknik pemberian


kemoterapi dan disertakan contoh-contoh seperlunya.

.
.

Dapat secara berobatjalan


Tidak perlu mengeluarkan biaya untuk obat-obat dan
alat infus, alat suntik dan biaya perawatan maupun
biaya pemondokan, dan lain-lain.

ETOPOSID ORAL

lndikasi

Kanker ovarii yang kambuh setelah penggunaan


kemoterapi dengan platinum dan taksan.

KEMOTERAPI ORAL

Hal-hal yang Perlu Diperhatikan

.
Beberapa Kasus yang Dapat Diobati Secara
Oral

.
.

Untuk pengobatan kanker ovarii yang relaps setelah


pengobatan dengan platinum atau taksan.

<100

Untuk pengobatan kanker kolorektal yang telah lanjut,


kanker payudara metastatik setelah gagal dengan
antrasiklin dan taksan.
Untuk pengobatan leukemia limfositik kronik sel B dan
LNH derajat keganasan rendah dan lain-lain.

Obat yang Digunakan


Etoposid
Kapesitabin
Fludarabin

kemoterapi ditunda

minggu. Kalau

Etoposid per oral potensial menimbulkan toksisitas yang


sulit diramal, karena absorbsi di usus diantara individu
toksisitas yang berat terjadi pada orang tua, status performance yang jelek dan gangguan fungsi hepar dan
ginjal. Alopesia biasanya berat.
Nilai bersihan kreatinin dapat dihitung dengan rumus:

1,04

Bersihan kreatinin =

(&)

ata:u

l,'13 (7o) x (140-umur) x BB

;;;;;:;;;;;;

^,-:--

Kreatinin diekskresi lewat ginjal, etoposid tak perlu

Peroral

Keuntungannya

10e/1,

Cockroft- Gault

Cara Pemberian

sesudah seminggu tidak membaik, hentikan kemoterapi.

sangat bervariasi. Risiko tinggi untuk terjadinya

.
.
.
.

Periksa darah rutin lengkap sebelum mulai kemoterapi.


Bilajumlah sel neutrofil <1,5 x 10e/l ataujumlah tombosit

Pemberian mudah

1454

dikurangi dosisnya pada insufisiensi renal yang ringan.


Kalau insufisiensi renal sedang atau berat, jangan
digunakan etoposid.
Periksa fungsi hati, bila ada insufisiensi hati sedang
sampai berat jangan digunakan etoposid.

1455

TEKNTKTEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI

Beberapa Hal Penting Diperhatikan

Dosis
Seri

Etoposid 50 mg (dosis total) PO dua kali sehari,


hari l-7. (Peningkatan dosis hanya dilakukan bila

tidak ada toksisitas derajat 3 atau 4 setelah


seri

1.

Seri 2

Etoposid 50 mg (dosis total) PO dua kali sehari , hari 110. (Peningkatan dosis hanya dilakukan bila tak ada
toksisitas derajat 3 alat4 setelah seri 1).

Dosis dan Cara Pemberian

Seri 3-6

Etoposid 50 mg (dosis fatal) PO dua kali sehari, hari 114.

Peningkatan dosis hanya dilakukan apabila tidak ada


toksisitas derajat 3 atat4 setelah seri 1 atau 2.

Cara Pemberian

Per oral 2 x 1 tablet 50 mg sehari


Lama waktu yang diperlukan tiap seri
seri biasanya 6 seri.

2l hari dan jumlah

.
.
.
.

Potensi emetogenik rendah. Dapat diatasi dengan


antiemetik apa saja sesuai kebutuhan.

KAPESITABIN ORAL

.
.
.

.
.

Kapesitabin adalah derivat fluoropirimidin karbamat


disajikan dalam bentuk preparat oral.
Kapesitabinbersifatnonsitotoksik, selanjutnyadiubah
menjadi 5-FU yang bersifat sitotoksik, setelah itu baru
mengalami metabolisme.

Perubahan menjadi 5-FU di dalam jaringan tumor,


dikatalisasi oleh enzim timidin fosforilase, karena itu
paparan jaringan normal terhadap 5-FU menjadi
minimal.

Gangguan fungsi hati: peningkatan kadar bilirubin dan


enzlm transamlnase.

Kulit: hand-foot syndrome (telapak tangan dan kaki

kulit).
Alopesia (biasanya tidak terlalu berat).
Supresi sumsum tulang (biasanya tidak berat).
Bila terjadi efek samping diatasi dengan menurunkan
dosis atau terapi simptomatik.

Hipersensitif terhadap Kapesitabin atau 5-FU.


Insufisiensi ginjal yang berat (bersihan kreatinin <30
mVmenit). Bilabersihan kreatinin 30-50 mVmenit, dosis
diturunkan menjadi 75Vo dari dosis semula.

Tidak boleh diberikan kepada perempuan hamil,


perempuan menyusui dan anak.

Untuk Hand Foot Syndrome Menggunakan


Skala Berikut:
Derajat 1. Mati rasa disastesia/paraetesia, gatal,
pembengkakan yang tak nyeri, atau eritema yang

Aktivasi yang selektif terhadap tumor, menyebabkan


kadar 5-FU dalam jaringan tumor jauh lebih besar

menyebabkan rasa tak nyaman, tetapi masih bisa melakukan

daripada dalam jaringan normal.

Derajat 2.Eitema yang nyeri dan pembengkakan tangan


atau kaki atau rasa tidak nyaman yang mengganggu

Indikasi

di abdomen.

Kontraindikasi

.
.

Mekanisme Kerja

Sistempencernaan: diare, mual, muntah, mukositis nyeri

terasa gatal, sakit, bengkak, kemerahan), adanya bintikbintik di kulit, kulit kering dan gatal, dermatitis (radang

Supresi sumsum tulang, alopesia, nausea-vomitus,


mukositis, hand andfoot syndrome.

Anti Emetik

1250 kg/m2loral diberikan dua kali sehari bersama makan


pada hari 1-14 disusul 1 minggu tanpa obat, sehingga
satu siklus lamanya2I hari.
Jumlah siklus: sampai terbukti bahwa penyakitnya jadi
progresif atau terjadi toksisitas yang berat.
Berikan antiemetik sesuai kebutuhan.

Efek Samping

Efek Samping

Periksa darah rutin lengkap sebelum mulai kemoterapi.


Bila jumlah sel neutrofil <1500/mm3 atau trombosit
< 1 00.000/mm3 tunda dulu kemoterapi.
Periksa tes fungsi hati. Bila kadar bilirubin >3x nilai
normal tertinggi atau transaminase (GOT, GPT) >2,5 x
nilai normal tertinggi tunda dulu kemoterapi.

aktivitas normal.

aktivitas.

metastatik yang telah gagal dengan antrasiklin dan

Derajat 3. Deskuamasi yang basah, ulserasi, rasa panas,


nyeri yang hebat pada tangan dan kaki atau rasa tak
nyaman yang menyebabkan tidak dapat melakukan

taksan.

aktivitas.

Obatbarispertama (first line treatment)untukkanker

kolorektal yang telah lanjut; kanker payudara

t4s6

ONKOI.OGIMEDIK

Derajat

Selama Masa

Toksisitas

Pengobatan

(Ncrc)
Derajat
Derajat
Muncul
Muncul
Muncul
Muncul
Derajat
Muncul
Muncul
Muncul

Pertahankan Dosis Semula

Penyusunan
Dosis untuk
Siklus y.a.d.
Pertahankan
Dosis Semula

ke

ke 2
ke 3
ke 4

.
.
.

Toksisitas

ke 2
ke 3

Derajat 4
Muncul ke

Netropenia trombositopenia, sering diikuti terjadinya


febril neutropenia.

Tunggu sampai derajat 0-1


Tunggu sampai derajat 0-1
Tunggu sampai derajat 0-1
Hentikan pengobatan

100%
75%

Tunggu sampai derajat 0-'1


Tunggu sampai derajat 0-1
Hentikan pengobatan

75%

Anemia hemolitik, j arang terj adi, tetapi bila terj adi berat.
Limfopenia yang mungkin bertahan sampai 1 tahun atau
lebih. Dapat terjadi infeksi: herpes zoster, herpes
simpleks, pneumosistis carinii, kandida, aspergilus dan

500k

lainlain.

Tunggu sampai derajat 0-1


atau hentikan pengobatan

50o/o

ke

Lama siklus 28 hari


Jumlah siklus 6
Obatini menimbulkan rasa mual ringan, jadi dapat diatasi
dengan obat anti emetik biasa.

FLUDARABIN ORAL

.
.
.

Neurotoksis, terjadi pada 157o pasien dengan dosis


standar. Bila dosis lebih dari dosis standar, dapat terjadi
neurotosisitas yang berat dan fatal.
Sindrom lisis tumor dapat terladi<O,5%o,tetapi bila terjadi
fatal dan takdapat dicegah dengan allopurinol dan hidrasi.
Toksisitas yang lain: nausea, vomitus dan alopesia.
Toksisitas dapat lebih berat pada orang tua atau pada

pasien yang tak ada respons terhadap terapi.

Penggunaan

Untuk terapi CLL sel B yang resisten terhadap allq,lating agent, juga untuk NHL derajat keganasan rendah
yang kambuh.

Mekanisme Kerja

.
.
.
.
.
.

Derivat purin nukkleosida


Masuk sel melalui mekanisme transpor oleh nukleosida.

Mengalami refosforilasi pada F-are-ATP melalui


deoksitidin kinase.
Trifosfat diubah jadi DNA

Menghambat ribonukleotida reduktase, DNA


polimerase, DNA primase, DNA ligase.
Menyebabkan apoptosis.

KEMOTEBAPI INTRAVENA

Obat-obat Sitostatika yang Digunakan Secara


lntravena
Banyak obat kemoterapi yang penggunaannya secara IV,
misalnya Siklofosfamid, Epirubisin, Vinkristin, 5-FU,
Metotreksat, Sitarabin dan lain-lain.
Cara pemberian kemoterapi secara fV diantaranya untuk
pengobatan kanker payudara, kanker kolorektal, limfoma

maligna, leukemia akut dan lain-lain. Cara pemberian


kemoterapi secara fV bervariasi, tergantung padajenis obat
maupun jenis keganasannya. Misalnya:
. Epirubisin, pemberian secara fV pelan-pelan.

Hal-hal yang Perlu Diperhatikan

.
.

Beritahu bahwa pasien dapat berobat jalan.


Sebelum pengobatan periksa kadar ureum, kreatinin dan

tes fungsi hati. Hati-hati pada pengobatan pasien

dengan disfungsi hati dan insufisiensi renal.


Beritahu pasien untuk:
- Menghindari obat yang mengandung aspirin.
- Mengenali tanda-tanda dan gejala dari anemia dan
trombositopenia.
- Mengenali tanda-tanda sindrom lisis tumor dan

penting mempertahankan hidrasi.


Mengenali tanda-tanda efek samping lainnya dan
usaha-usaha yang bisa dilakukan.

Dosis dan Cara Pemberian

Fludarabin 40 mg/m2 per oral selama 5 hari.

Siklofosfamid, dilarutkan dulu dalamlarutanNaCl 0,97o,

lalu disuntikkan secara IV pelan-pelan, atau

dengan

infus drip selama 10-20 menit.


Sitarabin dilarutkan dulu dalam 500 cc salin diberikan
secara infus drip selama 24 jam.

Karena obat-obat kemoterapi yang penggunaannya


IV banyak, dan indikasinyajuga berbeda-beda, maka
di sini disajikan satu contoh: pemberian kemoterapi pada
secara

kanker payudara.

FEC (5-FLUOROURAStL, EPIRUBISIN,

srKLoFosFAMrD)

lndikasi
Kemoterapi kanker payudara baik sebagai terapi ajuvan,
neoajuvan maupun kanker payudara yang sudah metastatis.

1457

TEIO{IIGIE,KI\IIK PEMBERIAN KEMOTERAPI

Hal-hal yang Perlu Diperhatikan

Obat yang Digunakan

Pasien usia di atas 60 tahun atau ada riwayat penyakit

jantung, sebelum kemoterapi harus dilakukan


pemeriksaan ekokardiogram atau MUGA (multiple
gated acquisition test of cardiac output), :unttk

.
.
.
.
.
.

menjaminbahwa ventrikel kiri berfungsi baik.


Periksa fungsi hati. Jika ada insufisiensi hati, dosis
epirubisin dan 5-FU dikurangi.

.
.
.

Metotreksat
Tiotepa
Sitarabin

Gara Pemberian

Periksa fungsi ginjal. Jika ada insufisiensi ginjal, kurangi

dosis siklofosfamid.
Periksa darahrutin lengkap. Jikanetrofil <1500/mm3 atau
trombosit <100.000/mm3 tunda dulu kemoterapi.
Berikan antiemetik yang kuat sebelum kemoterapi.
Kontrol dosis kumulatif epirubisin, untuk menghindari
kardiotoksisitas bila dosis kumulatif epirubisin >900 mg/

Intraventrikular
Dengan pemasangan reseryoar sub Q secara operatif
dan dengan kateter ventrikular (SRVC).
Keuntrmgannya

mencapai Cairan serebrol spinal (CSS).

rr?.

Beritahu pasien tentang kemungkinan rambut dapat

padamelalui lumbal.

FU 500

mghfillY padahail

l.

5 FU dan siklofosfamid disuntikkan secara I.V pelanpelan atau dilarutkan dalam NaCl 0,9% 100 ml dan
diinfuskan dalam 10-20 menit.
Epirubisin disuntikkan lewat selang infus salin.

Komplikasi yang diakibatkan oleh pemasangan

SRVC yangberulang.
CSS dikeluarkan dulu sedikit, baru obatdimasukkan

pelan-pelan (<1 mlimenit) untuk menghindari

Cara Pemberian

Biaya dan komplikasi yang berkaitan dengan


pemasangan SRVC (infeksi, perdarahan, malfungsi,
pemasangan pada tempat yang kurang tepat.

Dosis
5

dengan
trombositopenia
Kemungkinan respons dan survival lebih baik dari

Kekurangannya

Epirubisin60mg/m2lTVpadahari I
Siklofosfamid500mg/m2llVpadahari

Dijamin bahwa obat yang dimasukkan dapat

- Obat dapat diberikan pada pasien

rontok, akibat kemoterapi.

.
.
.

Pemberian obat mudah

.
.

pergeseran CSS yang terlalu cepat di dalam otak.

Lumbal

Melalui pungsi lumbal berulang.


Sistemik
Penelitian yang baru, menunjukkan bahwa metotreksat
dosis tinggi mungkin bermanfaat.

Siklus dan Jumlah Siklus

.
.

Lama siklus 2l hari


Jumlah siklus 6

Efek Samping

.
.
.
.
.
.

Mielosupresi
Alopesia
Nausea, vomitus
Kardiomiopati (bila dosis kumulatif dari epirubisin >900
mdnP.
Sistitis hemoragik pada pemakaian siklofosfamid dosis
tinggi. Tetapi pada regimen ini dosisnya tidak tinggi,
sehingga tak perlu penggunaan mesna dan hidrasi.

lndikasi

Terapi untuk meningitis neoplastik, akibat tumor solid,


limfoma atau leukemia.
Terapi profilaksis untuk pasien dengan risiko tinggi pada
limfoma auu leukemia.

mempertahankan fungsi neurologik.

Evaluasi secara keseluruhan untuk menilai faktor


prognostik dan menentukan pengobatan.
Faktor prognostik yang baik meliputi:
- Riwayat perjalanan tumor sistemik yang lambat.

Mukositis

KEMOTRAPI INTRATEKAL INTRAVENTRIKULAR

Pendekatan Terapeutik pada Pasien Neoplastik


Meningitis
. Diagnosis pengobatan dini perlu cepat untuk

- Kanker sistemik responsif

.
.

terhadap terapi

neoplastik.
- Tak adabukti kanker sistemik.
- Tak ada gangguan neurologik yang menetap.
- Status performance yang baik.
Terapi radiasi pada bagian yang besar dan menunjukkan
gejala.

Kemoterapi intratekal bertujuan mengobati penyakit


yang masih minimal dan sel-sel tumor yang terdapat di
dalamlcs.
- Umumnya dimulai dengan fungsi lumbal.
- Jika ini memperbaiki keadaan pasien dengan terapi
intratekal jangka panjang, dipasang SCRC (Sab 0
Re servoir and Ventricular Catheter).

14s8

ONKOL,TOGIMEDIK

Penggunaan scan Indium DTPA untuk mengamati

kelainan aliran CSS, yang akan mempengaruhi

melalui aliran lewat granulosis araloroid dan sirkulasi vena.


Kelainan aliran CSS dapat mengakibatkan kadar tinggi
dari MTX yang masukjaringan otak menjadi lama yang

minggu setiap bulannya.


Respons terhadap kemoterapi intratekal harus
dinilai dengan pemeriksaan CSS yang diambil dari
tempat yang sama pada saat pemeriksaan sitologi

dapat mengakibatkan leuko ensefalopati.


Kra-kra 90Vo MTX dalam sirkulasi sistemik dibersihkan

oleh ginjal.

MTX dapat tertahan dalam cairan efusi atau asites yang


mengakibatkan pembersihan yang tertunda dan

Dosis sebaiknya dalam mg (lebih baik dari pada mg/


m2) karena orang dewasa mempunyai volume CSS

yang hampir sama tanpa memandang tinggi dan


berat badannya.

toksisitas.

Toksisitas

Toksisitas

.
.

Mielosupresi
- Tiotepa >metotreksat >sitarabin
Potensial menimbulkan ensefalopati yang fatal.
- Kombinasi kemoterapi intratekal >metotreksat

Toksisitas utama yang timbulnya terlambat, adalah


nekrosis tersebar yang menyebabkan leukoensefalopati.
Faktor risiko utama meliputi:

Insidensi meningkat setelah lebih dari 6 bulan dari

permulaan terapi.

Mula-mula sering diketahui pada MRI, diikuti

gangguan neurologik yang tak

dapat

disembuhkan.
Meningitis stafrlokokus epidermidis muncul subakut
padapasien SRVC.

METOTREKSAT (MTX) INTRAVENTRI KULAR

.
.

Mengurangi donor karbon yang diperlukan untuk


sintesis purin dan pirimidin.

Meningkatkan dihidrofolat poliglutamat, yang


selanjutnya menghambat sintesis purin.

Farmakologiklinik:
- Umumnya aktif terhadap pembelahan sel jaringan
yang cepat.
- Umumnya efektif bila kadar obat tetap tinggi untuk
jangka waktu yang lama.

Radiasi kranial (t.u. bila didahului MTX intratekal)

MTXsistemik

Obat antiemetik biasanya tidak diperlukan

Perawatan yang Penting

Antimetabolit
Target dihidrofolat reduktase

MTXintratekal

Terapi Suportif

Mekanisme Kerja

.
.
.

Toksisitas primer yang dini adalah pada mukosa GI dan


sumsum tulang. .
Jika toksisitas ini menjadi problema klinis, hal ini dapat
dicegah dengan menggunakan kalsium leukovorin oral,
yang melindungi jaringan sistemik, tetapi tak menembus
keadaan CSS.

>sitarabin >tiotepa.

MTXIT dapatmenghasilkankadarlebih dari 10iM

MTX intratekal dibersihkan dari CSS sebagian besar

positif.

10

dalamCSS sampai48 jam.

distribusi kemoterapi intratekal.


Kemoterapi intratecal dimulai dua kali dalam satu
minggu.
Bilapemeriksaan sitologi lcs menjadi negatif, terapi

intrathecal diberikan dua kali/minggu untuk

Farmakokinetik

.
.
.
.

CSS dikeluarkan sebanyak volume obat yang akan


dimasukkan (5-15 cc), obat dimasukkan pelan-pelan (<
I mVmenit) untuk menghindari aliran (pergeseran) yang
cepat dari CSS di dalam otak.
Hindari kontaminasi, gunakan teknik aseptik yang ketat.
Obat dapat dimasukkan bila ada aliran yang mudah dari
CSS yang tak mengandung darah.

Intoksikasi berat dapat terjadi pada orang tua atau


pasien dengan lesi meningeal yang berat.
Penilaian
- Status dasar neurologik
- Untuk araknoiditis akut (kebanyakan reaksi toksik):
sakit kepala, nyeri punggung, kaku kuduk, dan
demam.

Penentuan Dosis

l0 mg dalam 5-10 ml larutan elliot B dua kali dalam satu

.
.

minggu melalui ruang intratekal di daerah lumbal atau


di ventrikel.
Teruskan sampai sitologi CSS menjadi bersih (negatif).
Lalu teruskan dengan terapi pemeliharaan, dua
pengobatan setiap minggu (satu minggu tiap bulan).

Mielopati subakut: paraplegi/paraparesis pada satu

Leukoensefalopati kronik: iritabel, ataksia dan

atau lebih radiks saraf.

meningkatnya tekanan CSS.


Neurotoksisitas yang ditandai oleh: rasa panas, mati
rasa di kaki, stupor, agitasi, kejang-kejang dan sesak
napas.

t4s9

TEKNIKTIEIG{IK PEMBERIAN KEIUOTERAPI

Menentukan tempat-tempat yang mudah terkena

infeksi.
Edukasi pasien

.
.

Jelaskan catar,ya:. pasien diminta tidur telentang

Toksisitas utama adalah terjadinya leukemra non


limfositik akut seperti obat-obat allqlating yang lain.
Neurotoksisitas nampaknya lebih rendah daripada
metotreksat intratekal.

selama prosedur berlangsung.

Komplikasi akut yang dapat meliputi: nausea, vomitus, demam, sakit kepala, kaku kuduk, biasanya akan
meredadalam 72 jun.
Catat gejala-gejala yang tak biasa.

Perawatan Suportif

Segi Farmasi

Allqlating agent fwrgsional


Secara farmakologis sama dengan nitrogen mustard.
Dapat dimasukkan ke dalam ruang-ruang dalam badan
(body cavities)

.
.
.

Farmakologi Klinik

.
(TEPA)

bertanggungjawab untuk semua aktivitas obat terhadap


tumor solid.

Dosis
l0 mg dalam 5-10 ml larutan Eliot B atau salin normal

.
.

dua kali dalam seminggu, masukkan dalam ruang

.
.

intratekal dari daerah lumbal atau ventrikel.


Teruskan sampai sitologi CSS bersih.

Half lfe terminal dai tiotepa intraventrikular

(CSS buatan) atau salin normal

Pemeriksaan darah rutin dilakukan setiap seminggu.


CSS dikeluarkan dan obat dimasukkan pelan-pelan (<1
ml/menit) untuk menghindari pergeseran CSS yang
cepat di dalam otak.
Pakai sarung tangan bila memegang larutan tiotepa
karena dapat terjadi skin rash setelah kontak dengan
bahan tersebut.
Larutan tiotepa yang baru dibuat, sering keruh./berkabut
dan harus disaring dengan saringan yang pori-porinya
ukuran 0,22 mcg. Jika tetap keruh setelah disaring,
jangan dipakai.
Hindari kontaminasi, gunakan teknik aseptik yang ketat.

Awasi

jam.
Bersihan ventrikularkira-kjra47o dari bersihan total
Kadar tiotepa lumbal hanya 57o dari kadar ventrikular,
tetapi masih cukup tinggi untuk aktif.

Status dasar neurologik


Lokasi yang memungkinkan terjadinya infeksi

Jelaskan kepada pasien

Untuk tetap telentang selama 30 menit selama


pengobatan.

Lalu teruskan dengan terapi pemeliharaan duakali dalam


seminggu (satu minggu setiap bulan).

Farmakokinetik

.
.
.

Segi Perawatan

Mekanisme Kerja

. Tak spesifik untuk siklus sel.


. Metabolit primer trietilen-fosforamid

Larutan Elliott

merupakan pelarut yang cocok.

TIOTEPA INTRATE KAL/INTRAVENTRI KU LAR

.
.
.

Biasanya tak perlu obat antiemetik.

Komplikasi akut bisa terjadi diantaranya : nausea


vomitus, demam, sakit kepala, kaku kuduk dan
semuanya itu akan hilang dalam 7 2 jam.
Laporkan gejala-gejalayang tak biasa terjadi.

SITARAB!N INTRAVENTRI KU LAR

Sinonim
Toksisitas

.
.

Efek samping dari tiotepa adalah mielosupresi.


Dosis yang dimasukkan lewat CSS (10 mg dua kali

.
.
.

Ara-C
Sitosin Arabinosid
Sitosar

seminggu) mendekati dosis yang diberikan secara

sistemik.

Mielosupresi dapat terjadi pada pasien-pasien yang:


- Sebelumnya sudah sering mendapat kemoterapi

atau radiasi.
Pasien yang menderita kanker yang sudah lanjut
dan menginfiltrasi sumsum tulang.

Sering mendapat terapi radiasi pada kolumna


ventebralis atau pelvis sebagai bagian dari
pengobatan metastasis leptomeningeal.

Penggunaan
Penggunaan sitarabin intratekal, telah diakui sebagai
tindakan preventif dan pengobatan leukemia meningeal.

Mekanisme Kerja

.
.

Antimetabolit

Metabolit dari sitarabin yang intraselular, Ara-CTP


bergabung dengan DNA

1460

ONI(OI.OGIMEDIK

Dosis

.
.
.

Untuk meningitis leukemik 30 mg/m2 Ara-C diberikan


secara intratekal langsung.
Jumlah dosis yang diberikan tergantung pada beratnya
leukemikmeningitis.
Jika diberikan secara intratekal, Ara-C sebaiknya
dilarutkan dalam salin yang bebas larutan pengawet.
Pelarut yang mengandung benzil alkohol sebaikya tak
digunakan.

Kebanyakan tumor solid akan memerlukan terapi


intrapleural.

Drainase

.
.
.

Torakoskopi merupakan prosedur terbaik agar arah


jarum tepat dan paru mengembang kembali.
Tube standard yang besar:
- Dapat mengembangkan paru semaksimal mungkin.
Kateter yang lentur (soft catheter)

Farmakokinetik

harus diawasi baik-baik.

Mekanisme utama untuk bersihan sistemik melalui


metabolisme di hati oleh sitidin deaminase yang
membentuk nukleosid inaktif, ara-U.

Baik untuk cairan efusi yang dapat mengalir dengan


bebas.
Dapat digunakan untuk pasien rawatjalan.
Pompapleura-peritonealkadang-kadangdigunakan,

tetapi sering macet dan sulit dipakai untuk


penggunaan jangka panjang.

Perawatan

Bahan pengencer yang terdapat dalam container,


sebaiknya tidak digunakan (ini adalah pengawet: benzil
alkohol); gunakan salin USP (yang tak diawetkan) atau

.,

.
.

larutan ringer USP (yang tidak diawetkan).


Hindari kontaminasi; gunakan teknik aseptik yang ketat.

Risiko terjadinyatoksisitas neurologikyang beratlebih


kecil pada sitarabin dari pada metotreksat.

Amati:
- Status dasar neurologik.

.
.

Bilaterjadi araknoiditis akut (umumnyareaksi toksik),

sakit kepala, nyeri punggung, kaku kuduk dan


demam.

Pleurodesis

.
.
.

Port d'entre untuk infeksi.


Jelaskan kepada pasien:
- Untuk tetap tidur telentang selama 30 menit selama
pengobatan.
- Komplikasi akut dapat terjadi, meliputi: nausea, vomitus, demam, sakit kepala, kaku kuduk; biasanya akan
hilang dalam 72 jam.
- Beritahukan bila ada keluhan yang tidak biasa.

Paru harus dikembangkan kembali.


Volume dari drainase <150 ccl24jarn.

Jikalokulasi minimal, injeksi urokinase dapatmembantu


ekspansi maksimal dari paru.

Pemberian narkotik sistemik atau intrapleural dapat


mengurangi rasa sakit pada kebanyakan pasien.
Anestesi lokal intrapleuraljuga sering dipakai.
Drainase ulang<250 ccl24 jarnpadawaktttube ditarik.

Obat Apa yang Digunakan ?

.
.
.

Dimasukkan"talc paudrage" ke dalam kavum pleura.


Bleomisin
- Cukup efektif tetapi mahal.

Doksisiklin
- Efektivitas sedang, tetapi murah.

Perlu terapi ulang, dan menaikkan biaya.

BLEOMISIN INTRAPLEURA
KEMOTERAPI INTRAPLEURAL

Penggunaan
Telah disetujui FDA untuk pengobatan keganasan yang
menyebabkan efusi pleura dengan cara intrapleural.

Pasien yang Dapat Diobati dengan Cara lni

.
.
.

Simptom masih minimal, jangan tunggu sampai terjadi


gangguan pernapasan.
Prognosis baik, pasien mempunyai harapan hidup yang
cukup baik sehingga mondok di rumah sakit 3-4 hari

tidakjadi masalah.

Juga digunakan untuk efusi peritoneal dan perikardial.

Mekanisme Kerja

Digunakan untuk menimbulkan inflamasi pleurodesis.

Penyakitnya tak mungkin disembuhkan dengan terapi


sistemik

Limfoma, small cell lung cancer,dapat diberi terapi


sistemik setelah torasentesis.
Tumor yang menunjukkan respons sedang seperti
kanker payudara, kanker ovarii dapat menunjukkan
respons terhadap terapi setelah torasentesis tetapi

Dosis

Dosis umumnya 60m dalam 100 ml salin dengan


menggunakan kateter.
Pasien di tempat tidur dengan berbagai posisi untuk
melengkapi kontak dengan semua bagian pleura.
Terapi diulang cukup satu kali.

t46l

KEMOTERAPI

Farmakokinetik

.
.
.

45Vo dari dosis

pada paru atau penyakit paru obstruksi kronik

intrapleural dapat masuk sirkulasi.

mempunyai risiko komplikasi dan toksisias yang lebih

Waktuparuhdalamkavumpleura3jam.
Bleomisin yang diabsorbsi, dikeluarkan lewat ginjal (60707o) dan mempunyai waktu paruh 2-4 jam. Waktu paruh

.
.

Toksisitas

.
.

Intrapleural yang sering:


- Demam, nyeri ringan sampai sedang, mual, luka
infeksi lokal.

Intrapleuralyangjarang:
- Reaksi anafilaktik, retensi cairan, kemerahan dan
diare.

Sistemik (457o dosis diabsorbsi)

Reaksi

Pneumonitisinterstisial.
Hipotensi, nyeri pada tempat suntikan, demam dan
menggigil selama infus.
- Mielosupresi.
- Trombosismikroangiopati.
Alergi, anafilaksis.

Pemberian obat mungkin sangat sakit, berikan


sesudahnya.
Setelah obat masuk, pasien diberi posisi yang tepat
(telentang, tengkurap, miring ke kanan atau ke kiri)

untuk menjamin distribusi yang merata dari obat

.
.
.

sklerosing.
Chest tube yangteryasang di dada dapat diklem sesuai
kebutuhan.

Jumlah obat sklerosing dapat dikeluarkan kembali


melalui chest tube yang tidak diklem harus dicatat.
Awasi:

kulit (pruritus, hiperpigmentasi, edema,

eritema, penebalan kuku, mukositis, alopesia).


Anoreksia.

tinggi.
premedikasi sebelum pengobatan sampai 24-48 jam

akan bertambah panjang pada pasien dengan


insufisiensi renal.

Pasien yang sebelumnya mempunyai riwayat radiasi

BiIa terjadi reaksi hipersensitivitas


Bila ada tanda toksisitas pulmonal: napas yang
pendek, w he e zin g, ras h, menggigil, timbul demam.

Pasiendiajari:
- Cara mengatur peralatan intrapleural.
- Untuk memberi laporan bila terjadi serangan nyeri
dada atau demam yang akut.

KEMOTEBAPI INTRAPERITONEAL

Perawatan Suportif

Paru perlu dikembangkan penuh agar pleurodesis

.
.

efektif.
Asetaminofen diberikan bila demam.
Suntikkan morfin 10 mg diberikan 30 menit sebelum
pengobatan.

.
.
.

Lidokain 25 cc2%o disuntikkan ke dalamkavumpleura

.
.

kanker ovarium residual (kemoterapi inisial, pengobatan


dengan obat-obat baris kedua, konsolidasi).
Untuk trial terapi ajuvan, kanker gaster dan kolon.
Pengobatan yang telah teruji untuk sel-sel residual dari
mesotelioma setelah reseksi maksimal.

Kadang-kadang perlu antiemetik.

Obat dan alat untuk mengatasi kemungkinan reaksi

Segi Farmasi

.
.

Dikenal sebagai cara pengobatan yang rasional untuk

sebelum bleomisin.

anafilaksis harus siap.

Kegunaan

Vial yang intak disimpan di kulkas, buat larutan yang

Dasar Pemikiran

.
.

stabil dan dapat disimpan 1 bulan di kulkas, 2 minggu


bila disimpan pada suhu kamar.
Salin normal merupakan pelarut yang cocok.
Jangan dicampur dengan larutan yang mengandung
kation divalen atau trivalen (terutama tembaga) karena
problem kelasi.
Inaktivasi dengan menggunakan hidrogen peroksida,
senyawa-senyawa yang mengandung sulfidril dan vi-

Obat-obat dan peralatan untuk keadaan darurat harus


slap.

antineoplastik.

17.,

Cara yang paling tepat untuk obat-obat yang aktivitas


antineoplastiknya terhadap beberapa jenis tumor masih
diragukan (kanker ovarium, kolon, gaster, mesotelioma

meningkatkan kadar dan lama paparan.

Trial Fase

.
.

obat

dan lain-lain) dapat dibuktikan bahwa aktivitas


neoplastiknya dapat ditingkatkan dengan cara

taminC.

Segi Perawatan

Meningkatkan paparan dari tumor yang ada dalam


kavum peritoneal dengan obat sitotoksik yang aktifdan

Banyak obat telah diuji dari segi keamanan dan


farmakokinetik melalui pemberian intra peritoneal.
Misal perbaikan Farmakokinetik pada pemberian secara
intraperitoneal dibanding secara sistemik.
- Sisplatin/karboplatin (10-20 kali lipat)
- 5 FU (200 x lipat)

1462

ONKOI-OGIMEDIK

Penentuan Dosis

Metotreksat (90 x lipat)


Doksorubisin (300 x lipat)
Paklitaksel (1000xlipat)
Interferon alfa (100 x lipat)

.
.

Toksisitas
. Batas dosis toksjs ditentukan oleh obat yang
dimasukkan ke dalam kavum peritoneal.
- Sisplatinlkarbopldtin (batas dosis toksis: ada efek
sistemik, abdomin al di s c o mfo r t minimal dan risiko

.
.

terbentuknya adhesi)
- Doksorubisin (batas dosis toksis: nyeri abdominal
yang berat/terjadi adhesi).
- Paklitaksel (batas dosis toksis: nyeri abdominal).
Risiko terjadinya komplikasi akibat pemberian obat:
- Infeksi

dalam kavum peritoneal tak nampak pada pemberian


secara sistemik.

.
.

dengan

pembedahan atau pemasangan kateter perkutan pada


setiap pengobatan.
Biasanya dimasukkan 1-2 I volume obat, dan tak perlu
mengeluarkan cairan setelah pengobatan.

Keberatan Teoritis untuk Merencanakan Terapi


Antineoplastik lntra Peritoneal

Kesulitan untuk memasukkan obat antineoplastik yang

adekuat melalui kavum peritoneal.


Obat yang mencapai tumor melalui aliran darah kapiler

sedikit.

S!SPLATIN INTRAPERITON EAL

.
.

tinggi daripada terapi sistemik.


AUC untuk paparan sisplatin pada kavum peritoneal
10 kali lebih tinggi daripada sirkulasi sistemik.
Kira-kira 707o sisplatin yang diberikan secara intraperitoneal menyebar secara sistemik sebagai obat yang

Toksisitas
. Efek samping utama obat yang menyebar secara
sistemik, diakibatkan oleh toksisitas sisplatin
(nefrotoksisitas, neurotoksisitas dan muntah-

.
.

muntah).

Pemberian sisplatin secara intraperitoneal. jangan


dianggap merupakan cara untuk mengurangi toksisitas
dari obat tersebut.
Toksisitas lokal umumnya terbatas pada "abdominal
dis comfort" yang ringan.

Dapat terjadi adhesi intraperitoneal yang dapat


menyebabkan obstruksi usus.

Risiko infeksi intraperitoneal dan perforasi

usus

berkaitan dengan pemasangan kateter dan manipulasi


yang dilakukan.

Kegunaan

Puncak kadar peritoneal dari sisplatin reaktif 20x lebih

reaktif.

Dipasang kateter parasentesis pada setiap


pengobatan.
Dipasang kateter Tenckhoff terus menerus.
KateterTenckhoffdihubungkan dengan alat Sub Q
untuk mengalirkan obat lewat v. porta.
Terapi dapat diulang maksimal 6 seri dengan
interval 3-4 minggu.

Farmakokinetik

Perforasi usus akibat pemasangan kateter.

Risiko toksisitas yang unik akibat pemberian obat ke

Cara Pemberian
. Pemasangan kateter semi permanen

Sisplatin diberikan secaraintraperitoneal dengan dosis


100 mg/m2 dalam salin normall -21.
Sisplatin dapat diberikan secara intraperitoneal pada
dosis 200 mglm2 bersamaan dengan sodium tiosulfat
r;rntuk nephroprotection (cara dengan dosis tinggi ini
masih eksperimental).
Pilihan cara pemberian terapi:

Terapi inisial untukkanker ovariumresiduaUmikroskopik


atau tumor residual dengan diameter maksimal 0,5 cm)
pada pasien pasca operasl.

Terapi tahap kedua untuk tumor residual setelah ada


respons terhadap terapi sistemik dengan obat-obat

Perawatan Suportif

platinum.

Sebelum memasukkan sisplatin intraperitoneal, berikan

hidrasi seperti pemberian sistemik dosis 100 mg/m2.


Gunakan regimen antiemetik standar untuk sisplatin (serotonin reseptor antagonis plus deksametason).

Terapi konsolidasi pada pasien dengan tumor derajat


keganasan tinggi stadium III dan
menunjukkan respons komplit.

IV

pasca operasi dan

Dasarpemikiran:

Meningkatkan paparan terhadap sisplatin pada

kanker yang ada dalam kavum peritoneal.


Mempertahankan secara maksimal dan aman, kontak
antara tumor dan sisplatin yang masuk lewat kapiler.

Segi Farmasi

Larutkan sisplatin dalam 1-2 I salin normal.

Segi Perawatan

Hidrasi pra dan pasca terapi; monitor asupan dan


keluaran.

1463

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI

.
.
.
.
.
.

Berikan diuretik manitol dan furosemid.


Posisi pasien: semi Fowler.
Gunakan teknik aseptik untuk mencegah infeksi karena
penggunaan kateter dan peritonitis.
Bila infus telah selesai, slang diklem dan catat waktunya.
Bila cairan telah dikeluarkan, bilas kateter dengan salin
steril.
Karena dapat terjadi mielosupresi, perlu dimonitor AE,

AL,AT.

.
.

Perubahan nutrisi karena mual dan muntah.


Tanda-tanda infeksi melalui kateter.

Tanda-tanda gangguan pendengaran.


Tanda-tanda neuropati perifer.
Tanda-tanda gangguan fungsi ginjal.
Edukasi pasien
- Perlu mengamati dan menjaga posisi kateter.

Perlu melaporkan bila ada tanda-tanda infeksi:

demam, radang, nyeri abdominal, diare, sesak napas.


Laporkan bila terjadi: mati rasa, gatal-gatal di jari

mungkin.

Evaluasi menyeluruh untuk menentukan faktor


prognostik dan menentukan sejauh mana terapi yang

Awasi:

Pendekatan terapeutik pada pasien dengan


metastasis di hepar
. Diagnosis dini dan reseksi dengan pembedahan jika

harus diberikan.
Jika inoperabel, dapat diterapi dengan HAC atau terapi
sistemik atau kombinasi kedua cara tersebut.
Faktor prognostik yang baik meliputi:
- Kurang dari dua metastase
- Tidak ada bukti adanya penyakit ekstra hepatik.

Toksisitas

.
.

tangan dan kaki, sulit memegang pensil atau


mengancingkan baju. Beri jaminan bahwa gejala ini

Tidak ada mielosupresi, nausea, vomitus dan diare.


Jika diare, harus dicurigai adanya shunting ke usus.
Toksisitashepatobilier:
- Efek iskemia dan inflamasi pada saluran empedu,
karena saluran empedu mendapatkan darah dari a.

hanya sementara.

KEMOTERAPI ABTERIAL HEpATtK (HEqAT|C


ABT E R tAL

C H EM

OTH E R AP Y/H AC)

Mitomisin C

.
.

Dengan pompa sub Q yang dipasang saat operasi.


Keuntungan dibanding pemberian secara sistemik:
- Pemberian obat mudah.
- Toksisitas sistemik lebih ringan.
- respons lebih tinggi: 50-7OVo.

Kemungkinan menghasilkan survival yang lebih

baik.
- Penelitian oleh CALGB untuk mengetahui apakah
HAC menghasilkan survival lebih baik dari pada
terapi sistemik.
Kerugian dibanding terapi sistemik:
- Lebih mahal dan perlu tindakan bedah.

Kemungkinante{adikomplikasiakibatpenggunaan
kateter dan sklerosis bilier.

Prosedur drainase dengan ERCP atau kolangiogram

Monitor yang ketat dari

transhepatik mungkin berguna.

.FU

Cara Pemberian

Striktura mungkin nampak di bifurkasio duktus


hepatikus.

Obat yang Digunakan


FUDR

Jika ikterus tidak teratasi, dilakukan retrograd


kolangio pankreatografi (ERCP) yang dapat
idiopatik.

Pengobatan metastasis hepatik dari kanker kolorektal.


Mungkin bermanfaat sebagai terapi ajuvan setelah
reseksi hepar.

hepatika.
Toksisitas bilier nampak sebagai kenaikan SGOT
alkali fosfatase dan bilirubin.
Padastadiumawaldaritoksisitas, kenaikanenzimhepar
akan kembali ndrmal jika obat dikeluarkan dan pasien
disuruh istirahat;pada kasus yang lanjut sulit diatasi.

menunjukkan lesi seperti kolangitis sklerosis

lndikasi

.
.

LDHdanCEAdalambatasnormal.

tes

fungsi hati perlu, untuk

menghindari komplikasi bilier.

Jikakadarbilirubin serummeninggiswnpu>3 mgVo


tidak ada lagi pengobatan yang bisa diberikan.

Penyakit Ulserasi

Gastritis atau ulkus peptikum dapat terjadi karena


perfusi obat dari gaster dan duodenum melalui cabangcabang dari arteria hepatika.

Komplikasi dari Pemasangan dan Penggunaan


lnfuse Pump Melalui Arteria Hepatika

.
.
.

Perfusi inkomplit atau ekstrahepatik.

Mungkin terjadi emboli pada arteri yang berakibat


terjadinya perfusi ekstra hepatik.
Dapat terjadi kesalahan teknik selama pemasangan
kateter dimana kateter terpasang terlalu jauh dari
percabangan a. gastroduodenal dan a. hepatika yang
dapat meningkatkan paparan terhadap obat.

1464

ONI(OI.OGIMEDIK

Usaha untuk Mengurangi Toksisitas Terhadap


Hepar

.
.
.

Deksametason.

Modifikasisirkadian.

Penyediaan

500 mg bubuk FUDR steril dalam vial 5 ml. lni harus


diencerkan dengan 5 ml akualides steril (SWFI).
Dosis dan pemberian
Setiap vial harus dilarutkan dengan 5 ml SWFI untuk

Selang seling HAI FTIDR dengan 5-FU pada a. hepatika.

menghasilkan larutan yang mengandung kira-kira

100 mg FUDR/ml. Dosis harian yang telah

Rekomendasi

.
.
.

ditentukan diencerkan dengan dekstrosa 5Vo ata.u

Dilakukan monitor yang ketat dari tes fungsi hati.

NaCl 0,97o sampai volum yang tepat untuk alat infus


yang dipakai.

Bila ada peningkatan dari Alkali fosfatase, SGOT atau


bilirubin, dosis harus disesuaikan.
Tes fungsi hati harus diperiksa dua kali setiap minggu
untuk mengevaluasi masalah-masalah ini.

Segi Perawatan

FLOKSURIDIN INTRA ARTERI HEPATIK (FUDR,


5-FLUORO-2-DEOKSTU RtDIN)

Kankerkolorektalmetastatik.

.
.

Kadang-kadang dipakai sebagai terapi ajuvan

setelah operasi reseksi.


Kanker hepatobilier primer.

Terapiintraperitoneal.

Analogpirimidin.
Indikator timidilat sintase.
Inhibitor dari timidilat sintase, menyebabkan penurunan
dari DTTP, dengan demikian mempengaruhi sintesis

DNA.

Over ekspresi dari timidilat sintase menyebabkan

kemungkinan terj adi pembekuan.


Pastikan aliran infus yang lancar untuk menilai
aliran kembali dari darah.
- Masukkan obat kemoterapi melalui pompa infus
intraarterial ke hepar.
- Untuk mencegah nyeri epigastrik, berikan simetidin
4 x 300 mg per oral atau ranitidin 2x I 50 mg per oral.
- Untuk mencegah sklerosing kolangitis, tambahkan
deksametason 0,3-0,5 mg/hari bersamaan dengan
FUDR.
Manajemen

- Monitor

resistensi terhadap obat.

.
.

yang diperoleh dengan nilai referensi. Lihat


modifikasi dosis yang dianjurkan dalam tabel di

Sitotoksisitor tergantung pada dosis dan waktu.


EkstaksidariFUDRolehheparyangnormal x.95%o,sedang
flJ2X5U7o.
Sering lebih efektif bila diberikan melalui infus yang
lama dan bila dipakai FUDR dosisnya harus dikurangi.

Toksisitas biasanya terbatas pada jaringan yang


pembelahan selnya cepat misalnya mukosa GI, sumsum

kaolin dengan pektin atau loperamid-HCl

Jelaskan kemungkinan komplikasi karena

pemasangan kateter arterial.


Efek samping FUDR: muaUmuntah, nyeri epigastrik,

nyeri abdominal kram, diare, menurunnya nafsu

Dosis
Pemberian terbaik dicapai dengan memakai pompa,
untuk mengatasi tekanan dalam arteri-arteri yang besar
dan menjamin tetesan infus yang tetap.
- Dosis terapeutik melalui infus arterial kontinu 0,1-

06mg/kgBB/hari.
0,16 mg/kgBB x 14 harijikadiberikan denganpompa

eksternal.

bawah.
Untuk tanda-tanda sklerosis bilier: ikterus, pruritus,
dan nyeri perut kanan atas.
Atasi diare: berikan infus RL, bismut subsalisilat,

Edukasi pasien

tulang.

fungsi hati untuk menetapkan jika

modifikasi dosis FUDR diperlukan. Bandingkan nilai

Farmako Kinetik

.
.

fluorosein.
Pemberianintrahepatik
- Tak dianjurkan mengambil sampel darah arlerial, karena tekanan dalam arteri tinggi dan

Mekanisme Kerja

.
.
.

Setelah pemasangan pompa dengan cara


operasi, awasi injeksi intraafterial dari kateter

Kegunaan

Carapemberian
- Periksa kateter

Dosis sebaiknya dikombinasikan dengan 20 mg


deksametason untuk setiap botol FUDR.

makan, mengantuk, rasa capai.

Manajemen di rumah: catat wujud feses, sering

kencing, kram, asupan cairan, obat antidiare.


Penjelasan tentang pompa:
- Informasi tentang pompa.

Batasi aktivitas yang dapat menyebabkan


trauma pada balon pompa.

Hindari aktivitas yang dapat menyebabkan


perubahan yanglama dari suhu badan, tensi,

t46s

TEKNIIGTEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI

perubahan ke arah tempat yang tinggi, yang


dapat mengubah kecepatan aliran infus.

Segi Perawatan

. Modifikasi

dosis didasarkan pada leukosit dan

trombosit, dengan demikian perlu dimonitor pemeriksaan


darah rutin.

MITOMTSTN C (TNTRAHEPATT K)

Monitor fungsi ginjal sebelum pemberian setiap dosis.

Mekanisme Kerja
. Antiobiotik yang diisolasi dari Streptomisin

Kurangi dosis bila kadar kreatinin serum > 1 ,7 mg/dl.


Premedikasi dengan serotonin antagonis merupakan
indikasi seperti pemberian anti emetik untuk menunda

caespitosus.

.
.

Dosis

l0 mglm2lA

atau

IV

setiap 4 minggu 2x, lalu setiap 6

mrnggu.

. Dosis yang lebih tinggi pada pemakaian IA


mengakibatkan kejadian sklerosis biter yang lebih tinggi.

mual.

Jika terjadi ekstravasasi, hentikan infus segera.


Evaluasi:
- Fungsi ginjal, amati bila ada tanda-tanda dan gejala
dari gagal ginjal atau sindrom hemolitik uremik.
- Fungsi paru, amati bila ada tanda-tanda dan
simptom pneumonitis interstisial dan ARDS.

Amati untuk kemungkinan terjadinya kelainan


akibat veno occlusive disease dari hepar pada

Farmakokinetik

.
.

Menghambat sintesis DNA.


Klirens terjadi terutama karena metabolisme di hepar,
tetapi metabolisme terjadi juga dijaringan lain.

pasienABMT.
Edukasi pasien:

Kemungkinan terjadinya efek samping dan usaha


untuk dapat mengatasi sendiri.

Pentingnya pelaksanaan KB.

Toksisitas

.
.
.
.

Trombositopenia dan atau leukopenia.


Dapat tertunda sampai 8 minggu setelah terapi.
Nekrosis dan berakibat mengelupasnya jaringan jika
terjadi ekstravasasi pada waktu menyuntikkan.
Dapat terjadi peningkatan alkali fosfatase, transaminase
dan sklerosis bilier.

Perawatan Suportif

Premedikasidengandeksametason.

KEMOTERAPI INTRAARTERIAL

Dasar Pemikiran

.
.

Infus intraarterial mencapai kapiler (aringan tumor),


kadarnya dapat sampai 2.500 kali lipat dibanding
dengan infus intravena.
"Supra doze" dai obat yang masuk dapat mengatasi

resistensi terhadap obat.


Selektivitas dapat ditingkatkan lebih lanjut.

Segi Farmasi

Dapat dikombinasikan dengan obat penetral

Heparin 10.000unitmasukkandalampompareservoar
pada setiap pengisian kembali.

Nilai Referensi SGOT


SGOT pada saat
pengosongan pompa atau
pada hari mulai pengobatan

Nilai Referensi Alk.


Fosfatase
Alk. Fosfatase. pada saat

sistemik atau obat kemo proteksi.

< 50 F/l

0-<3xreferensi
3-<4xreferensi

> 50 F/l

Dosis
FUDK
80%

4-<5xreferensi

0-<2xreferensi
2-<3xreferensi
3-<4xreferensi

> 5x referensi

>

stop terapi

< 90 F/l

> 90 p/l

Dosis

0-l,5xreferensi

0-l,2xreferensi

FUDR
100%

1,5-<2xreferensi

1,2 - <1,5 x
referensi
> 1,5 referensi

stop terapi

Dosis

4x referensi

100Yo

500/

pengosongan pompa atau


pada hari mulai pengobatan

>

Nilai Referensi Bilirubin

< 1,2 mg/dl

> 1,2 mg/dl

Bilirubin pada saat


pengosongan pompa atau
pada hari mulai penqobatan

0-l,5xreferensi

0-l,5xreferensi

100yo

'1,5-<2xreferensi

1,5-<2xreferensi

50%
stop terapi

referensi

50%

FUDR

>

referensi

>

referensi

1466

ONKOI.OGIMEDIK

Dapat diberikan dengan angiografi selektif, untuk


meminimalkan dosis untuk jaringan normal.
Presentasi suplai darah pada jaringan tumor dari

setiap pembuluh darah ditentukan secara


radiologis dan dipakai untuk menghitung jumlah
obat yang harus dimasukkan melalui kateter yang
selektif atau superselektif.

SISPLATIN INTRAARTERIAL

Kegunaan

.
.

Karsinoma sel skuamosa dari kepala dan leher (sangat


selektif bila diberikan bersama radiasi).
Telah digunakan di Jepang untuk tumor hepar, dan
strategi yang sama telah digunakan untuk kanker
ovarium (intraperitoneal lebih banyak dipakai daripada

selama 6-7 minggu.

Farmakokinetik

.
.

Toksisitas

.
.

Mukositis biasanya terjadi bersamaan dengan radiasi

Nefrotoksisitas, neurotoksisitas dan ototoksisitas

jarang, biasanya derajat I


Mielosupresi jarang, neutropenia dapat diatasi dengan

Mekanisme Kerja

.
.
.
.

Infus intraarterial mencapai kadar kapiler (dalam tumor)


sampai 2500 kali daripada kadar yang dicapai dengan
infus intravena.
Supradosis dari obat yang dilepaskan dapat mengatasi

resistensi obat.
Dosis mingguan yang tinggi menghasilkan intensitas
pengobatan yang tinggi (150 mg/m2lminggu).
Karena dosis sisplatin yang tinggi, harus diberikan
dengan obat penetral natrium tiosulfat (diberikan secara
IV pada saat mulai infus sisplatin).
Natrium tiosulfat berikatan dengan sisplatin hanya di
dalam serum (tidak intra selular), yang membentuk
senyawa inaktif yang diekskresi lewat urin.

Dosis

.
.
.

Prahidrasi dan antiemetik profilaksis diberikan 24 jam


sebelum pengobatan dimulai.
Sisplatin 150 mg/nf setiap satu minggu untuk 4 minggu.
Sebelum pengobatan dimulai dilakukan pemeriksaan
angiografi transfemoral dan menunjukkan aliran darah
ke tumor yang dominan.

Natrium tiosulfat 9 g yang dilarutkan dalam 200 ml


akuades diberikan secara IV 15-20 menit bersamaan
dengan pemberian infus sisplatin intra arterial (diberikan
dengan pompa kecepatan tinggi, l-2 mUdetik-waktu
infus total 2-3 menit).
Pemberian natrium tiosulfat diteruskan pada dosis 12

jamselama6jam.
Pemberian sisplatin diamati sampai 2 minggu untuk
kemungkinan terjadinya toksisitas derajat III atau IV.
Radiasi dimulai 24 jam setelah pemberian dosis sisplatin
pertama, diteruskan 5 hari/minggu,200 c Gy setiap hari

(457o memerlukan nuffisi dengan NGT jangka panjang).

pemberianGCSF.

Mual, muntah dan diare dapat diatasi dengan hidrasi

Perawatan Suportif

.
.
.

Antiemetik.
Prahidrasi (sampai batas nefrotoksisitas).
Pengobatan profilaksis dengan deksametason 4 mg I.V'

atau per oral dimulai pada malam hari sebelum

.
.
.

pengobatan dan dilanjutkan setiap 6jam sampai pagi


harinya setelah pengobatan, berguna untuk membatasi
pembengkakan tumor, terutama bila tumor mengenai
saluran napas bagian atas.
Edema muka akibat terapi ini juga dapat dikurangi.
PEG tube dianjwkan sebelum pengobatan.
"Mucositis mi,t" (Benadryl, Maalox, salep hidocame)

atau anestesi topikal lainnya berguna untuk


mengantisipasi mukositis.

Segi Farmasi

Dosis sisplatin dilarutkan dalam salin normal sampai


kadar 1mgml.

Perawatan

.
.

Kontrol: darah rutin, AT, BUN, kreatinin, bersihan


kreatinin elektrolit dan audiogram.
Hidrasi yang cukup sebelum sampai sesudah terapi;
awasi intake yang cukup darl output. Monitor urin
o utp ut a}ar mencapai 1 00 cclj am. B ila kurang dari I 00
cc berikan furosemid.

Pertimbangkan pemberian "cytiprotectant" misal

amifostin untuk mencegah nefrotoksisitas,


neurotoksisitas, toksisitas hematologik dan toksisitas

g/m2 dilarutkan dalam 1 I akuades, diinfuskan 167 mU

Sama dengan sisplatin intravena.

dan obat anti emetik dan antidiare.

intra arterial).

Setelah melewati tumor, sisplatin menyebar seperti


pemberian IV (dikurangi jumlah yang dinetralisir oleh
natrium tiosulfat).
Kadar puncak intraselular te4adi48-72 jarr.

.
.

akibat radiasi.

Premedikasi dengan kortikosteroid dan antihistamin


untuk mencegah anafilaksis.
Hati-hati agar menghindari kesalahan dalam pemberian
sisplatin. Overdosis dari sisplatin dapat menyebabkan

L467

TEKNIK-IEXNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI

.
.
.

Pemilihan Obat

gagal ginjal, gagal hati, toksisitas okuler, mielosupresi,


nausea dan vomitus yang berat, neuritis dan kematian.

Tidak dianjurkan mengambil sampel darah dari arteri,


karena tekanan dalam sistem arteri tinggi dan
kemungkinan dapat mengental.

Jika terjadi ekstravasasi, cabut infusnya dan pindahkan

Tak ada obat tunggal yang terbaik; faktor-faktor seperti


toksisitas, absorbsi dan efektivitas adalah penting.

Kemoterapi intravesikal yang terbaik untuk tumor


transisional gradel.
Jadwal pengobatan yang optimal dari terapi intravesikal

ke tempat lain.

tak diketahui. Pengobatan jangka pendek

Interaksi obat

efektifnya dengan dosis multipel yang diberikan dalam

Ototoksisitas meningkat bila obat diberikan bersama

sama

waktu yang lama.

diuretik.

Toksisitas renal meningkat bila obat diberikan


bersama aminoglikosida.

Sisplatin mengurangi efek fenitoin; karena itu dosis


fenitoin perlu ditingkatkan.

Mual/muntah, berikan antiemetik sebelum terapi

jun.
Tanda-tanda anafilaksis: edema muka, mengi,

takikardia, hipotensi; berikan obat-obat emergensi.


Monitor elektrolit serum, mungkin perlu suplemen.
Status dasar neurologik dan selama terapi, mungkin

.
.

BACTLLUS CALMETTE-GUER|N (BCG) rNTRA-

Tunjukkan dan tulis informasi yang berkaitan

VESIKAL

Hubungan efek sementara terhadap fertilitas;


pertimbangkan bank sperrna, minimum sampai 2

dengan manajemen dan perawatan.

tahun setelah pengobatan selesai.


Minum obat antiemetih minum sampai 3 l/hari, makan
makanan yang tak berwarna dan berbau.
Bila ada efek samping, minum obat sendiri.
Laporkan bila terjadi: mati rasa, gatal-gatal dan
perubahan pendengaran.

Kegunaan

.
.
.
.

KEMOTERAPI INTBAVESI KA

.
.

Kira-kira

TOVo dat',

pasien yang terdiagnosis sebagai

penetrasinya superfisial. Misalnya Ta (papiler), Tcis


(carcinoma in situ) Ti (invasi ke lamina propria).
50-707o dari pasien kanker vesika urinaria mengalami
kekambuhan dan30-507o pasien kanker vesika urinaria
progresi ke arah stadium yang lebih tinggi.

Tujuan

.
.

Telah diakui FDA berguna dapat pengobatan TCC


(Transitional Cel Carcinoma) in situ (CIS) dari vesika
unnafla.
Obat pilihan pertarna untuk profilaksis dari kekambuhan
dari TCC papiler superfisial vesika urinaria.

JugadigunakanuntukpengobatanTCC superfisialyang
tidak direseksi pada vesika urinaria.
Merupakan obat intravesikal yang paling efektif dengan
disease free sw-vival (DFS) 5 tahun sampai TOVo pada
CIS.

DFS turun sampai 30Vo dalam l0 tahun.

jauan
karsinoma sel transisional pada vesika urinaria,

untuk

menghentikan pembelahan dan pertumbuhan sel.


Kadar dan lamanya keberadaan obat di dalam vesika
unnana sangat pentlng.
Absorbsi sistemik sebaiknya minimal untuk menghindari
toksisitas sistemik.

perlu terapi fisik untuk neuropati perifer.


Edukasi pasien:

Tin

Kontrol antara sel kanker epitel dengan obat sangat


perlu. Selanjutnya sangat penting agar obat sitostatika

itu dapat diabsorbsi oleh sel kanker

Awasi:
diteruskan sampai 24

Mekanisme Kerja

Terapi ajuvan profilaksis dan etiologik adalah untuk


mengeliminasi karsinoma in situ, karsinoma superfisial
yang tidak dapat direseksi dan mencegah kekambuhan.
Keputusan untuk menggunakan terapi intravesikal,
didasarkan pada kecenderungan dan risiko terjadinya
progresi dan kekambuhan.

Mekanisme Kerja

.
.
.
.

Strain mikobakterium bovis yang telah dilemahkan


mempunyai efek stimulator pada respons imun.

Menginduksi respons inflamasi yang memproduksi


berbagai sitokin, meliputi tumor nekrosis faktor, interferon gamma dan interleukin-2.
Mungkin menghasilkan imunitas anti kanker vesika
urinaria melalui sistem imunitas humoral dan selular.

BCG harus adhesi pada tumor vesika urinaria

dan

lamina basalis melalui reseptor fibronektin.

Penentuan Dosis

.
.

Berikan secara intravesikal seminggu sekali selama 6


minggu.
Pertahankan dalam vesika urinaria selama2 jam.

t468

ONKOI.OGIMEDIK

Minimal diperlukan l0 juta organisme dalam 50-75 ml

salin nonbakterio statik.


Diberikan pengobatan ulang 6 minggu; tetapi rekurensi
dua kali pengobatan 6 minggu, berarti efektivitas BCG
kurang.

Toksisitas

.
.
.

Iritabilitasvesikaurinaria,frekuensi, urgensi, disuria.


Hematuria, demam, malaise, mual, kedinginan, artralgia
dan pruritus.
BCG dapat menyebabkan sakit karena penyebaran
sistemik dari mikrobakterium yang membahayakan.
Pengobatannya dengan OAI + sikloserin.

minimal untuk mencegah kekambuhan atau progresi dari


TCC superfisial dari vesika urinaria.

Penentuan Dosis

Instilasi intravesikal 30 mg dalam 30 ml salin atau 60 mg


dalam 60 ml salin.

Sebaiknya dipertahankan di dalam vesika urinaria


selama 1-2 jam seminggu sekali dalam 6-8 minggu.

Farmakokinetik

Bila diberikan intravesikal, absorbsi sistemik minimal;


tetapi pada pasien dengan kerusakan epitel yang
ekstensif, tiotepa dapat diabsorbsi karena ukuran
molekulnyakecil.

Segi Perawatan

.
.

Setelah pengobatan posisi pasien di rubah setiap 15


menit untuk menjamin distribusi yang sempurna dari
obat.
Pemeliharaan obat yang baik dan cuci tangan.
Amati:
- Tanda-tanda toksisitas sistemik dari BCG: demam,
malaise. batuk.
- Tanda dan gejala dari sistitis; amati volume urin,
frekuensi dan hematuria.
- Tambahkan antispasmodik, antiseptik untuk traktus

urinarius dan obat anti inflamasi nonsteroid.

Toksisitas
. Mielosupresi pada 15-20Vo pasien, terutama

Segi Perawatan

.
.

(OAINS) bilaperlu.
Edukasi pasien:
- Cuci tangan dan higiene yang ketat.
- Obat perlu dipertahankan dalam vesika urinaria 2

Jam.

Dianjurkan banyak minum selama 48 jam pasca

.
.

Berikan desinfektan pada urin 6 jam setelah


pemberian obat, dengan menambahkan volume
desinfektan yang sama dengan volume urin.

Catat suhu badan, laporkan bila ada kenaikan suhu


sampai I 03'F beberapa saat, atau demam >101 "F terus
menerus selama dua hari.
Laporkan bila ada simptom malaise, batuk atau
adanya darah dalam urin.

TIOTEPA INTRAVESIKAL

Kegunaan

'
.
.
.

Profilaksis terhadap kekambuhan TCC superfisial dari


vesika urinaria terutama pada grade I.
Pengobatan tumor yang superfisial.
Kurang efektif daripada BCG pada CIS dan profilaksis.
Pemberian segera setelah reseksi transuretral dari TCC
yang superfisial.
Penelitianjangka panjang menunjukkan aktivitas yang

Lihat pada bab sebelumnya mengenai hal-hal khusus


berkenaan dengan pemberian obat intravesikal,
penyimpanan obat yang baik, dan cuci tangan.

Obat mempunyai berat molekul yang kecil dan ada


kecenderungan terjadinya absorbsi vaskular; dapat
terjadi mielosupresi; pemeriksaan darah rutin harus
dilakukan sebelum pengobatan.
Perbesar area kontak dengan reposisi pasien setiap interval 15 menit.

Awasi

pengobatan.

granulositopenia dan trombositopenia.


Kadang-kadang terjadi sistitis.

Tanda-tanda dan simptom sistitis akibat obat.

Kelainan kulit berupa: kemerahan, eksfoliasi,


deskuamasi (meskipun jarang dengan dosis

intravesikal).
Edukasi pasien:
- Jaga kebersihan tangan dan higiene badan secara
ketat.
- Obat perlu dipertahankan 2 j am dalam kandung kemth
agar efeknya maksimal.
- Pasien diminta banyak minum setelah pengobatan'
- Laporkan bila sering kencing, disuria atau hematuria.

MITOMISIN C INTRAVESIKA

Kegunaan

.
.

Profilaksis untuk kekambuhan dari TCC yang superhsial


dari vesika urinaria.
Mengobati tumor superfisial dari vesika urinaria.
Penggunaan segera setelah reseksi transuretral dari TCC

I469

TEKNIK-TEKNIK PEMBERIAN KEMOTERAPI

yang superfisial.
Pengobatan dari CIS, sebagai terapi intravesikal primer
atau untuk CIS yang refrakter terhadap BCG.

Penting untuk meningkatkan asupan cairan setelah

pengobatan sampai 24 1am dan sesudahnya


mengosongkan vesika urinari a tiap 2-3 jam.
Tanda-tanda dan gejala dari ISK.
Cuci tangan dan higiene laksanakan dengan ketat.

Lebih efektif daripada tiotepa untuk tumor superfisial


derajat keganasan tinggi.
Kurang efektif untuk CIS dan kanker superfisial dari

Pantang dari hubungan seksual atau gunakan alat

vesika urinaria dan lebih mahal daripada BCG.

protektif segera setelah pengobatan.

Penentuan Dosis

.
.

Selama 8 minggu diberi pengobatan40 mgMitomisin-C


dalam 40 cc salin setiap seminggu sekali, diikuti terapi
pemeliharaan tiap bulan selama satu tahun.

DOKSORUBISIN INTBAVESIKA

Obatdibiarkan 1-2jamdalamvesikaurinaria.

Farmakokinetik

Absorbsi sistemik minimal dari permukaan vesika

Kegunaan

.
.

unnafla.

Toksisitas

Sistitis akibat obat, klasifikasi mural dan kemerahan pada

kulit.

.
.
.
.

.
.
.

.
.

Periksa urin sebelum pengobatan, catat bila ada bakteri


dan eritrosit.
Dosis berkisar 20-40 mg; encerkan sampai I mg/ml
dengan akuades steril; larutan pengencer dapat diganti
Iidokain hidroklorida l7c jika sistitis diakibarkan oleh
pengobatan sebelumnya.
Lihat pada bab sebelumnya tentang hal-hal yang khusus
berkaitan dengan terapi intravesikal.

Di Amerika jarang digunakan karena kurang efektif

Penentuan Dosis

.
.
.

Telah digunakan jadwal instilasi intravesika multipel.


Paling banyak 30-90 mg/minggu selama 3 minggu dan
obat dipertahankan intravesikal 1-2 jam.
Regimen lain 60-90 mg dalam50ml salin setiap 3 minggu

diulangi sampai

kali.

Dapat diresepkan oksbutinin untuk pasien yang


kesulitan menahan air seni selama 2 jam; gunakan secara
hati-hati pada pasien tua.
Batasi asupan cairan mulai 8jam sebelumpengobatan
untuk mengurangi pengenceran dari obat; tingkatkan
asupan cairan setelah pengobatan untuk membersihkan
vesika urinaria dari sis a-sisa obat ( 3 -4 I dalam 24 jam).

Cucj tangan yang bersih dan gunakan obat dengan


benar.

Awasi:
- Tanda-tanda dan simptom dari ISK, demam dan
kedinginan.
- Hasil pemeriksaan urin untuk kemungkinan adanya
bakteria, jika dicurigai periksa biakan dari urin dan

lapor dokter untuk kemungkinan penggunaan

vesika urinaria.
Pengobatan untuk karsinoma superfisial.
Dilaksanakan segera setelah reseksi transuretral dari
TCC superfisial.
Pengobatan untuk CIS sebagai terapi intravesikal primer.
Kurang efektif daripada BCG
Lebih efektif daripada tiotepa untuk tumor superfisial
derajat keganasan tinggi.
dibanding BCG dan mitomisin c dan terjadinya toksisitas
lokal.

Segi Perawatan

Profilaksis terhadap kekambuhan TCC superfisial pada

antibiorik.

Tanda-tanda reaksi alergi berupa kemerahan pada


kulit yang difus, dermatitis kontak dengan adanya
kemerahan pada kulit di bagian palmar dan genital.
Edukasi pasien:
- Obat perlu dipertahankan di dalam vesika urinaria
selama2jam.

Farmakokinetik

. Absorbsi sistemik minimal digunakan

secara

intravesikal.

Toksisitas

Sistitis kemikal, yang dapat lanjut dan terjadi kontraktur


vesika urinari a y ang permanen.

Belum pernah dilaporkan terjadinya leukopenia dan


toksisitas kardial.

Segi Perawatan

.
.
.

Periksa urin sebelum pengobatan, catat adanya bakteri


dan eritrosit.
Dosis 40-60 mg. Diencerkan sampai I mg/kg dengan
salin normal, obat ini mahal.
Chemical cystitis//bladder irritability merupakan efek
samping utama dan dapat diobati dengan fenazo-piridin

hidroklorid, meskipun sering dapat sembuh tanpa

intervensi.
Lihat bab sebelumnya tentang hal-hal spesifik berkaitan

t470

ONKOI.OGIMEDIK

dengan terapi intravesikal.

Oksibutinin diberikan kepada pasien yang sulit


menahan kencing selama 2 jam; hati-hati untuk
penggunaan pada orang tua.
Batasi asupan cairan mulai Sjam sebelum pengobatan
dimulai agar obat tidak menjadi lebih encer; tingkatkan
asupan cairan setelah pengobatan dan bersihkan vesika
urinaria dari sisa-sisa obat (3-4ldalam24 jam).
Cuci tangan dan gunakan obat secara benar.
Awasi:
- Tanda dan gejala dari ISK; demam dan kedinginan.
- Hasil pemeriksaan urin untuk adanya bakteri dan

bila dicurigai periksa biakan urin dan konsultasi


pada dokter untuk penggunaan antibiotik.
- Toksisitas lokal dapat berat dengan pembentukan
jaringan fibrotik dan kontraktur dari vesika urinaria;
jika kapasitas vesika urinaria menurun sebaiknya
obat dihentikan.
Edukasi pasien:

Obat perlu dipertahankan dalam vesika urinaria


selama2jam.

Tingkatkan asupan cairan setelah pengobatan


selesai sampai 24 jmn dan bilas vesika urinaria tiap
2-3 jan.

Tanda dan simptom dari ISK.

Cuci tangan dan pertahankan higiene personal


dengan ketat.

Pantang hubungan seksual atau gunakan alat


protektif segera setelah pengobatan.

REFERENSI
Cassi J., Twelves C., Van Cutsem E., et al., 2002: First-line oral
Capeciiabine therapy in metastatic Colorectal Cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluvouracil/
leucovarin. Am. Oncol 13: 566-'75
Ratain M. J., Tempero M., Skosey C. 2001: Outline of Oncology
Therapeutic. W.B. Sounders Company, Toronto.
Summerhayes M and Daniel S., 2003: Practical Chemotherapy.
Radchift'e Medical Press, Bristol.

23t
TERAPI HORMONAL PADA KANKER
Noonruati Sutandyo

Ada berbagai obat hormonal yang digunakan untuk terapi

terkontrol plasebo memperlihatkan bahwa tamoksifen tidak

pasien kanker. Obat-obatan ini terutama diindikasikan


sebagai terapi kanker yang responsif hormon. seperti
kanker payudara, prostat, atau endometrium. Terapi hor-

mengakibatkan keluhan gastrointestinal yang lebih


banyak dibandingkan plasebo. Toksisitas yang paling

monal juga diberikan untuk sindrom paraneoplastik, seperti

50% perempuan yang menggunakannya dengan intensitas


dan lama yang bervariasi. Gejolak panas karena tarhoksifen
meningkat selama 3 bulan pertama terapi dan kemudian

sindrom karsinoid dan gejala-gejala yang disebabkan


kanker, termasuk anoreksia.

menonjol adalah gejolak panas (hot flushes) pada sekitar

mendatar. Gejala

ini

tampak lebih menonjol pada

perempuan dengan riwayat gejolak panas atau terapi sulih

MODULASI RESEPTOR ESTROGEN SECARA


SELEKTIF

estrogen. Gejolak panas dapat dikurangi dengan


pemberian megestrol dosis rendah atau antidepresan
seperti venlafaksin, paroksetin, atau fluoksetin.
Di satu sisi efek estrogenik tamoksifen bermanfaat,

Tamoksifen

namun di sisi lain dapat menyebabkan efek samping

Tamoksifen paling sering dipakai sebagai terapi ajuvan


pada perempuan dengan kanker payudara yang telah

berbahaya, yaitu kanker endometrium. Meskipun insidens

direseksi. Saat ini terdapat konsensus bahwa penggunaan


tamoksifen harus diteruskan selama lima tahun. Pada
kanker payudara metastatik yang responsif hormon, yang

kanker endometrium pada pasien yang mendapat


tamoksifen meningkat, namun risiko absolutnya kecil.
Insidens tahunan kanker endometrium di Amerika Serikat

dipakai biasanya adalah aromatase inhibitor bukan


tamoksifen, namun pasien yang memburuk setelah

adalah 1 per 1000. Pada perempuan yang mendapat


tamoksifen, insidens kanker endometrium meningkat
dengan rasio 2,8. Efek estrogenik tamoksifen yang

mendapat aromatase inhibitor masih mungkin mendapat

bermanfaat adalah penurunan kolesterol total, pemeliharaan

manfaat dari tamoksifen. Selain itu, tamoksifen telah

densitas tulang pada perempuan pascamenopause, dan

menjalani berbagai studi prospektif sebagai obat

mungkin penurunan penyakit kardiovaskular. Pada


perempuan pramenopause, tamoksifen mempunyai efek
negatifpada densitas tulang. Sebagian besar pasien tidak
mengeluhkan gejala-gejala vaginal, namun ada beberapa

kemopreventif kanker payudara.3,a Studi-studi tersebut


memperlihatkan bahwa tamoksifen menurunkan insidens
kanker payudara sebesar 387o dibandingkan plasebo,
dengan catatan tidak ada efek pada kanker yang reseptor
estrogen (ER)-negatif tetapi penurunan insidens sebesar
48Vo padakanker payudara yang ER-positif. Namun tidak
ada manfaat tambahan pada kelangsungan hidup yang
ditunjukkan dalam kelompok tamoksifen.
Dosis standar tamoksifen adalah 20 mg. Waktu paruh
obat yang panjang menunjukkan bahwa dosis ini dapat
diberikan sekali sehari. Tamoksifen merupakan obat

keluhan kekeringan vagina, sedangkan yang lain


mengalami peningkatan sekresi vaginal. Efek tamoksifen

yang kurang lazim adalah toksisitas retina, tetapi tidak


sampai mengancam kehilangan penglihatan. Tamoksifen
dapat menjadi predisposisi fenomena tromboembolik,
khususnya jika digunakan bersamaan dengan kemoterapi.
Resistensi terhadap tamoksifen bersifat instrinsik atau

didapat dan dapat terjadi dengan beberapa cara. Pada


setiap langkah alur transduksi sinyal yang dipengaruhi

neoplastik yang paling sedikit toksisitasnya. Uji klinik acak

t47t

r472

ONKOTOGIMEDIK

tamoksifen, terdapat potensi terjadinya perubahan


respons. Setelah tamoksifen berikatan dengan ER, terjadi
translokasi kompleks ER-tamoksifen ke inti sel dan
berikatan dengan estrogen response element. Ikatan ini

mencegah aktivasi transkripsi gen-gen yang responsif


estrogen. Data laboratorium dan klinis memberi kesan
bahwa kanker payudara ER-positif yang mengekspresikan
HER-2 secara berlebihan mungkin berkaitan dengan
resistensi tamoksifen. Pada tumor-tumor ini, aktivasi yang
tidak tergantung ER oleh alur mitogen-activated protein
kinase (MAPK) membantu terjadinya resjstensi. Selain itu,
ekspresi AIB 1, suatu koaktivator reseptor estrogen, dapat
terkait dengan resistensi tamoksifen pada pasien yang
mengoverekspresikan HER-2. Resistensi tamoksifen dapat
pula diterangkan oleh kenyataan bahwa kanker payudara
dengan kadar ekspresi HER-2 yang lebih tinggi atau
ampliltkasi FIER-2 secara bermakna menurunkan kadarER/
progesteron reseptor (PgR) dibandingkan tumor dengan
kadar overekspresi HER-2 atau amplifikasi yang lebih
rendah.

tamoksifen adalah bahwa raloksifen tampaknya tidak


memi c u kanker endometrium.

FULVESTRANT

Alternatif lain untuk tamoksifen adalah fulvestrant


(sebelumnya dikenal dengan ICI 182,780). Fluvestrant
adalah antagonis ER yang diketahui tidak memiliki aktivitas

agonis dan menyebabkan penurunan ER. Seperti


tamoksifen,/u lv e strant beikatan secara kompetitif dengan
ER tetapi dengan afinitas yangjauh lebih kuat, yaitu sekitar

100 kali lebih besar daripada tamoksifen, sehingga


mencegah efek estrogen endogen pada sel-sel target.
Hasil dari dua uji klinik fase III telah memperlihatkan
bahw a fulv e strant sama efektifnya dengan anastrozol dalam
pengobatan perempuan pasca menopause dengan kanker

payudara stadium lanjut yang positif ER dan pernah

Pada beberapa keadaan, resistensi terjadi setelah sel-

sel ER-positif hilang. Mutasi ER diduga merupakan


mekanisme yang mendasarinya, tetapi sedikit bukti yang
menunjukkan hal tersebut. Fosforilasi ER dapat
memerantarai pengikatan hormon, pengikatan DNA, dan
akhirnya aktivasi transkripsi. Perubahan pada fosforilasi
yang diperantarai perubahan-perubahan pada protein kinase A dan C juga dapat menyebabkan resistensi. Terakhir,

modifikasi pada estrogen response element. seperti


perubahan urutan dan duplikasi, dapat menyebabkan
pengikatan kompleks tamoksifen-ER dengan peningkatan
transkripsi gen-gen yang responsif estrogen.
Potensi karsinogenik tamoksifen telah diketahui pada
tikus dan manusia. Meskipun mekanisme efek karsinogenik

ini tidak dipahami, telah diusulkan bahwa perubahan


senyawa antara reaktif (.reactive intermediates) yang
berikatan kovalen dengan makromolekul mendasari proses
ini dan telah diperlihatkan secara invitro.

Raloksifen
Raloksifen adalah agonis dan antagonis estrogen yang
mulanya dibuat sebagai obat antikanker payudara.
Raloksifen bersifat estrogenik pada tulang namun
antiestrogenik pada jaringan payudara dan uterus.

Sebenarnya penelitian-penelitian

dapat ditoleransi baik, namun dapat pula timbul gejolak


panas. Keuntungan lain raloksifen dibadingkan dengan

awal

tidak

memperlihatkan hasil yang menj anj ikan, namun studi- studi


skala besar melaporkan bahwa obat ini menekan laju osteoporosis pada perempuan-perempuan dengan risiko osteoporosis. Penelitian-penelitian tersebut memperlihatkan

penurunan kanker payudara pada perempuan yang


menerimanya sehingga dikembangkan uji kemopreventif
kanker payudara generasi kedua yang membandingkan
raloksifen dengan tamoksifen pada perempuan
pascamenopause risiko tinggi. Meskipun obat ini relatif

mendapat terapi antiestrogen (terutama tamoksit'en).

Fulvestrant dapat ditoieransi dengan baik. E,fek


samping yang paling sering (insidensnya lebih dai l)Vo)
pada studi acak fase III adaiah reaksi di tempat injeksi dan
gejolak panas. Peristiwa yangjuga sering (dengan insidens
l7o sampnl07o) adalah astenia, sakitkepala dan gangguan
gastrointestinai seperti mual, muntah, dan diare, dengan
gangguan gastrointestinal minor sebagai efek samping
yang paling sering dijumpai.

Medroksiprogesteron dan Megestrol


Medroksiprogesteron dan megestrol adalah derivat 17hidroksi progesteron yang berbeda pada ikatan rangkap
antara posisi C6 dan C7. Megestrol merupakan obat hormonal yang paling lazim dipakai untuk pasien dengan
kanker payudara lanjut, biasanya dengan dosis total harian
160 mg. Obat ini juga sering dipakai untuk terapi kanker
endometrium metastatik yang responsif hormonal pada
dosis 320 mg/ hari. Selain itu, dosis 160 mg/hari kadangkadang dipakai sebagai terapi hormonal untuk kanker
prostat. Megestrol telah dievaluasi luas untuk terapi
anoreksia-kakeksia yang disebabkan kanker atau sindrom
imunodefisiensi didapat. Berbagai rentang dosis dari 160
sampai 1600 mg/ hari telah digunakan. Studi prospektif
memperlihatkan hubungan dosis-respons pada dosis
sampai 800 mg/ hari. Dosis rendah megestrol (40 mg/hari)
telah terbukti efektif menurunkan gejolak panas pada
perempuan dengan kanker payudara dan pada pria yang
menjalani terapi ablasi androgen.
Megestrol relatif dapat ditoleransi baik, dengan efek
samping yang menonjol adalah stimulasi selera makan

dengan peningkatan berat badan. meskipun hal ini


merupakan efek yang bermanfaat pada pasien dengan
anoreksia-kakeksia, namun dapat menjadi problem pada

1473

TERAPI HOR"IUONAL PADA KANKER

pasien dengan kanker payudara atau endometrium. Efek

dan ketiga; steroid dan non-steroid, serla reversibel (ikatan

samping megestrol asetat lainnya adalah penekanan

ionik) dan ireversibel (ikatan kovalen). Inhibitor aroma[ase

produksi steroid adrenal dengan menekan sumbu hipofisisadrenal. Walaupun hal ini tampaknya asimptomatik pada
sebagian besar pasien, namun ada laporan bahwa supresi
adrenal dapat menyebabkan problem klinis pada beberapa
paslen.
Selama beberapa dekade, pemberian obat ini dapat
dihentikan begitu saja tanpa diketahui adanya sekuele pada
pasien, dan tampaknya praktik seperti ini dapat diteruskan.
Namun, jika terj adi tanda-tanda dan gejala-gej ala Addisonian
setelah penghentian obat, harus diberikan kortikosteroid.

non-steroid misalnya aminoglutetimida (generasi pertama),


rogletimida danfadrozole (generasi kedua), dan anastozol,
letrozol, vorozol (generasi ketiga). Inhibitor aromatase steroid meliputi formestan (generasi kedua) dan exemestane
(generasi ketiga).
Inhibitor aromatase steroid dan non-steroid berbeda
dalam hal cara interaktivasi dan inaktivasi enzim aromatase.
Inhibitor steroid berkompetisi dengan substrat endogen

Lebih lanjut, jika pasien yang mendapat megestrol


mengalami infeksi bermakna, mengalami cedera atau
menjalani pembedahan, harus diberikan perlindungan
kortikosteroid. Mungkin ada sedikit peningkatan insidens
fenomena tromboembolik pada pasien yang mendapat
megestrol saja. Risiko ini tampaknya lebih tinggi jika
megestrol diberikan bersama dengan terapi sitotoksik.

androstenedion dan testosteron untuk situs aktif enzim


dan diproses menjadi senyawa antara yang berikatan
secara ireversibel dengan situs aktif, sehingga
menyebabkan inhibisi enzim ireversibel.a? Inhibitor nonsteroid juga berkompetisi dengan substrat endogen,
dengan membentuk ikatan yang reversibel dengan atom
besi pada hem sehingga aktivitas enzim tersebut dapat
dipulihkan bila inhibitor dibuang. Tidak jelas apakah jenis
inhibisi (reversibel atau ireversibel) mempunyai implikasi

Masih kontroversi apakah megestrol menyebabkan edema.

kfinik.

Jika ada, edema biasanya minimal dan mudah diatasi


dengan diuretik ringan. Megestrol dapat menyebabkan
impotensi pada beberapa pria. Insidensnya masih

Aminoglutetimida

kontroversial, meskipun pada umumnya disetujui bahwa


hal tersebut bersifat ireversibel. Megestrol dapat
menyebabkan ketidakteraturan men struasi. y an-u palin g
menonjol adalah perdarahan lucut menstrual dalam dua
ming-eu setelah pen_ehentian obat. \leskipun mual dan
muntah dianggap sebagai efek samping. terdapat data
yang memperlihatkan bahwa obat ini nempunl,ai efek
antiemetik. Megestrol tampaknya dapat menurunkan baik
mual maupun muntah pada sekitar dua pertiga pasien
kanker stadium lanjut.

terhadap aromatase dan supresi aldosteron serta kortisol,


pemberian aminoglutetimida perlu dibarengi pemberian

Medroksiprogesteron mempunyai banyak sifat,


penggunaan klinik, dan toksisitas yang mirip megestrol
asetat. Medroksiprogesteron tersedia dalam kemasan
tablet 2,5 mg dan 10 mg serta injeksi 100 dan 400 mgll-.
Dosis untuk terapi kanker payudara metastatik atau prostat
adalah 400 mg/ minggu atau lebih dan 1000 mg/ minggu
untuk kanker endometrial metastatik. Sediaan injeksi atau

dosis oral harian telah digunakan untuk pengendalian


gejolak panas.

lnhibitor Aromatase
Ketika menopause, sintesis hormon-hormon ovarium
berhenti. Namun, estrogen terus diproduksi dari hasil
konr ersi androgen (yang dihasilkan kelenjar adrenal) oleh
aromatase, suatu enzim dari keluarga besar CYP. Aromatase
adalah kompleks enzim yang bertanggung jawab dalam

Ian-ekah terakhir sintesis estrogen melalui konversi


androsetenedion dan testosteron menjadi estron (E1) dan
w..

Aromatase inhibitor telah dikelompokkan dalam


sejumlah cara, seperti pembagian generasi pertama, kedua

Aminoglutetimida merupakan inhibitor aromatase yang


pertama kali digunakan di klinik. Ketika itu obat ini
digunakan sebagai adrenalektomi medik. Pada kanker
payudara metastatik dilaporkan terdapat angka respons
sebesar 32%. Namun, karena tidak adanya selektivitas

kortikosteroid, seperti hidrokortison. Oleh karena


perkembangan inhibitor aromatase yang lebih selektif dan

kurang toksik, aminoglutetimida sekarang jarang dipakai

untuk pengobatan kanker payudara metastastik.


Aminoglutetimida kadang-kadang juga dipakai untuk
mencoba membalik kelebihan produksi hormon oleh
kanker-kanker adrenokortikal.

Letrozol dan Anastrozol


Baik letrozol dan anastrozol diindikasikan sebagai terapi
lini pertama pada perempuan dengan kanker payudara

metastatik yang reseptor-positif. Rekomendasi ini


didasarkan pada dua studi fase III terpisah, salah satunya
membadingkan anastrozol dengan tamoksifen dan satu lagi
membandingkan letrozol dengan tamoksifen. Pada kedua
uji klinik, median lama perburukan bagi pasien yang
menerima baik anastrozol atau letrozol secara bermakna
lebih panjang dibandingkan tamoksifen. Lebih lanjut, pada
pasien yang menerima lelrozol, terdapat kecenderungan

perbaikan pada kelangsungan hidup keseluruhan


dibandingkan dengan tamoksifen.
Pada terapi lini kedua kanker payudara metastatik
untuk perempuan yang tidak berhasil diterapi dengan
tamoksifen, uji klinik kedua obat memperlihatkan perbaikan
efektivitas klinis letrozol dan anastrozol dibandingkan

t474

ONKOLOGIMEDIK

megestrol asetat.
Pada terapi ajuvan, hasil dari

tamoksifen, Alone

or in

uji klinik Arimidex,


Combination (ATAC)

menghasilkan persetujuan penggunaan anastrozol untuk


terapi ajuvan kanker payudara pasca menopause. Dalam
studi ini, yang membandingkan anastrozol, tamoksifen, dan
kombinasi tamoksifen-anastrozol, pasien yang mendapat
anastrozol mengalami perbaikan bermakna dalam hal
kelangsungan hidup bebas penyakit, lama waktu sampai
terjadi kegagalan terapi, dan tolerabilitas. Namun, tidak
ada perbedaan dalam kelangsungan hidup keseluruhan.
Sebaliknya, kelompok kombinasi tidak memperlihatkan
manfaat lebih dibandingkan tamoksifen saja.

EXEMESTANE
Pada kanker payudara metastatik yang refrakter tamoksfen,

exemestane tampak lebih baik dibandingkan megestrol


asetat pada uji klinik fase III, yaitu perbaikan median waktu

ke perburukan tumor dan median kelangsungan hidup.


Meskipun data fase III yang membandingkan exemestane
terhadap tamoksifen pada terapi lini pertama kanker
payudara metastatik belum dipublikasikan, hasil dari studi
fase II acak yang membandingkan exemestane dengan
tamoksifen memberi kesan

b ahwa exemestarze

lebih unggul.

interval satu bulan. Dosis yang dianjurkan setiap bulan


lln1rtk leuprolide adalah 7,5 mg dan gosereline 3,6 mg.
Terdapat pula sediaan depo dengan masa kerja yang lebih
panjang yang hanya diberikan setiap 3 bulan.

ANTIANDROGEN

Flutamid
Antiandrogen flutamid digunakan pada pria dengan kanker
prostat metastatik baik sebagai terapi inisial, berkombinasi
dengan analog GnRH, atau ketika kanker tidak responsif
walaupun sudah mendapat ablasi androgen. Dosis yang
dianjurkan adalah 250 mg per oral tiga kali sehari. Pada
pasien dengan kanker prostat yang masih berkembang
meskipun digunakan flutamid, penghentian flutamid dapat
menyebabkan respons putus obat.
Efek samping tersering akibat flutamid adalah diare,
dengan atau tanpa gangguan perut. Ginekomastia, yang
mungkin agak nyeri, sering terjadi pada laki-laki yang tidak

mendapat terapi ablasi androgen konkomitan. Flutamid


jarang menyebabkan hepatotoksisitas. suatu kondisi 1'an-v
reversibel bila terdeteksi secara dini namun dapat ju-ea
fatal. Tidak ada cara pemeriksaan untuk menskrining
hepatotoksisitas akibat flutamid kecuali memperhatikan
fenomena ini dan melakukan uji fungsi hati jika gejalagejala timbul.

Analog Gonadotropin-Releasing Hormone


(GnRH)
Hasil terapi analog GnRH pada orkhidektomi medik
digunakan sebagai suatu cara memberikan ablasi androgen pada kanker prostat metastatik. Oleh karena aktivitas
agonis inisial analog GnRH dapat menyeb abkan tumorflare
mulai dari kenaikan kadar androgen transien, penggunaan
antiandrogen flutamide konkomitan telah dilakukan untuk
mencegah efekini. Analog GnRH juga dapat menyebabkan

BIKALUTAMTO (CASODEn
Casode.t merupakan antiandrogen non-steroid lain yang
telah disetujui oleh US FDAuntuk penggunaan diAmenka
Serikat. Dosi.s yang dianjurkan adalah tablet 50 mg per
hari. Sebuah uji klinik melaporkan bahwa Casodex tatnpak

hormon dan telah menerima persetujuan dari US Food and

sebanding dengan flutamid pada pasien dengan kanker


prostat lanjut. Casodex relatif dapat ditoleransi dan
berkaitan dengan insidens diare yang lebih rendah

Drug Administration sebagai terapi kanker payudara

dibandingkan flutamid.

regresi tumor pada kanker payudara yang responsif

metastatik pada perempuan premenopause. Data memberi


kesan bahwa obat-obatan ini mungkin bermanfaat sebagai
terapi ajuvan pada perempuan pramenopause dengan
kanker payudara yang telah direseksi. Penggunaan obat
ini dalam kombinasi dengan kemoterapi ajuvan pada
perempuan pramenopause dengan kanker payudara primer
merupakan subyek uji klinik besar berskala internasional
yang masih berlangsung. Toksisitas primer analog GnRH
bersifat sekunder terhadap ablasi konsentrasi steroid seks
dan meliputi gejolak panas, berkeringat, dan mual. Gejalagejala ini dapat dipulihkan dengan analog progestational
dosis rendah.
Analog GnRH yang tersedia untuk pemakaian klinis
adalah gosereline darr leuprolide. Keduanya terdapat
dalam sediaan intramuskular depo dan diberikan dengan

Nilutamid
Nilutamid6r mewakili variasi antiandrogen ketiga yang
tersedia untuk pasien dengan kanker prostat. Meskipun
mungkin tidak semahal antiandrogen lain, obat ini
mempunyai dua toksisitas unik, yaitu rabun malam hari
dan toksisitas paru sehingga penggunaannya terbatas.

FLUOKSIMESTERON
Fluoksimesteron adalah suatu androgen yang telah dipakai
baik pada perempuan dengan kanker payudara metastatik

yang responsif hormon dan telah mendapat terapi


hormonal seperti tamoksifen, inhibitor aromatase atau

1475

TERAPI HORMONAL PADA KANKER

megestrol asetat. Dosis biasanya 10 mg dua kali sehari.


Meskipun angka respons keseluruhan rendah, terdapat
beberapa orang pasien yang mengalami respons antitumor tinggi dan bertahan berbulan-bulan bahkan bertahuntahun.
Toksisitas yang terkait dengan fluoksimesteron adalah

yang dapat diduga dengan suatu androgen: hirsutisme,


kebotakan, penurunan suara (hoarseness), akne,
peningkatan libido dan eritrositosis. Fluoksimesteron dapat

juga meningkatkan hasil uji fungsi hati pada beberapa


pasien, dan yang jarang, dikaitkan dengan neoplasma
hepatik.

Dietilstilbestrol dan Estradiol


Dietilstilbestrol (DES) dahulu adalah terapi hormonal primer
untuk kanker payudara metastatik. Uji klinik komparatif
acak memperlihatkan bahwa DES mempunyai angka

perempuan dengan kanker payudara metastatik tidak


memperlihatkan adanya manfaat atas penambahan
octereotide pada tamoksifen. Octreotide juga dapat
meredakan diare berat yang disebabkan oleh kemoterapi
berbasis 5-FU dan raadiasi pelvis.
Octreotide dapat diberikan secara intravena atau
subkutan. Dosis awal adalah 50g diberikan dua sampai
tiga kali pada hari pertama. Dosis dititrasi menaik, dengan
dosis harian yang lazim berkisar antara 400 sampai 450 g/
hari bagi sebagian besar pasien. Pada saat tertentu, dosis
sampai 1500 g/ hari dapat diberikan. Tersedia pula sediaan

depot, yang memungkinkan dosis diberikan dengan


interval satu bulan. Octreotide umumnya dapat ditoleransi
baik. Tampaknya, octreotide menyebabkan toksisitas lebih
banyak pada pasien akromegalik, dengan problem seperti

bradikardia, diare, hipoglikemia, hiperglikemia,


hipotiroidisme, dan kolelitiasis.

respons yang sama dengan tamoksifen. Namun,


berdasarkan uji tersebut, penggunaan DES dilampaui oleh
tamoksifen terutama karena DES memiliki lebih banyak
toksisitas. DES kadang-kadang digunakan pada pasien
kanker payudara metastatik yang memiliki kanker sensitif

hormon yang gagal berespons terhadap terapi hormon


multipel lainnya. Dosis untuk keadaan ini adalah 15 mg/
hari (baik sebagai dosis tunggal atau terbagi). DES juga
digunakan sebagai terapi ablasi androgen pada pria dengan

kanker prostat metastatik. Dosis sekitar 3 mg/ hari


menghasilkan kadar testosteron seperti pada keadaan
anorkhid.
Pada perempuan, DES dapat menyebabkan sejumlah
toksisitas. Salah satu yang tersering adalah mual dan
muntah. DES juga menyebabkan nyeri pada payudara dan

warna puting dan areola yang lebih gelap. DES


meningkatkan risiko fenomena tromboembolik, dan hal ini
dapat menyebabkan komplikasi yang mengancam nyawa.
Pada laki-laki, DES menghasilkan peningkatan peristiwa

tromboembolik dan mortalitas, sehingga penggunaannya


terbatas. DES juga menyebabkan ginekomastia yang nyeri.
Meskipun radiasi payudara sebelum pemberian DES
tampaknya dapat mencegah toksistas tersebut, hal ini tidak
membantu jika diberikan setelah toksisitas timbul.

OCTREOTIDE

Octreotide adalah analog somatostatin yang telah


merevolusi terapi sindrom karsinoid dan sindrom kelebihan

hormon yang berkaitan dengan kanker sel pulau-pulau


pankreas dan akromegali. Angka respons tinggi dan ratarata bertahan untuk beberapa bulan, kadang-kadang
bertahun-tahun. Kadang-kadang respons antitumor yang
secara temporer berkaitan dengan octreotide tampak pada

tumor-tumor tersebut dan telah diteliti sebagai terapi


potensial pada kanker payudara. Hasil studi acak pada

REFERENSI
Anzano MA, Peer CW, Smith JM, et al. Chemoprevention of
mammary carcinogenesis in the rat: combined use of raloxifene
and 9-cis-retinoic acid. J Natl Cancdr Inst 1996;88:123,
Ahmann FR, Citrin DL, deHaan HA, et al. Zoladex: a sustainedrelease, monthly lutienizing hormone-releasing hormone
analogue for the treatment of advanced prostate cancer J Clin

Oncol 1987;5:912
Black LJ, Jones CD, Falcone JF. Antagonism of estrogen action with
a new benzothiophene derived antiestrogen Life Sci
i983;32:1031
Benz CC, Scott GK, Sarup JC, et al. Estrogen-dependent, tamoxifenresistant growth of MCG-7 cells transfected with HER2/neu.
Breast Cancer Res Treat 1993;24:85.
Bonone G, Briand PA, Miksicek RJ, et al. Activation of the
unliganded estrogen receptor by EGF involves the MAP kinase
pathway and direct phosphorylation. EMBO J 7996,15:2174.
Bonomi P, Pessis D, Bunting N, et al. Megestrol acetate used as
primary hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin

Oncol 1985;12:36.
Buzdar A. Howell A Advances in aromatase inhibition: clinical
efficacy and tolerability in tbe treatment of breast cancer. Ciin
Cancer Res 200I;7 :2620.
Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in
combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for
adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast
cancer. first results of the ATAC randomised trial. Lancet
2002;359:2137.
Byar DP. Proceedings: The Veterans Administration Cooperative
Urological Research Group's studies of cancer of the prostate.
Cancer 1973;32:1126.
Bajetta E, Procopio G, Ferrari L, et a1 A randomized, multicenter
prospective trial assessing long-acting release octreotide pamoate
plus tamoxifen as a first line therapy for advanced breast
carcinoma. Cancer 2002;9 4:299.
Brogden RN, Clissold SP. Flutamide. A preliminary review of its

pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and


therapeutic efficacy in advanced prostatic cancer. Drugs
i989;38:135.

L476

OIYKOI.OGIMEDIK

Cuzick J, Forbes J, Edwards R, et al. First results from the Intemational Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomized
prevention trial. Lancet 2002;360:817
Cuzick J, Powless T, Veronesi U, et al. Overview of the main outcomes in breast-cancer prevention trials. Lancet 2003l'361:296
Coopman P, Garcia M, Brunner N, et al. Anti-proliferative and antiestrogenic effects of ICI 164,384 and ICI I82,780 in 4-OHtamoxifen-resistant human breast cancer ce1ls. Int J Cancer
1994:'56:295
Casinu S, Fedeli A, Fedeli SL, et al. Octreotide versus loperamide in
[he treatment of fluorouracil-induced diearrhea: a randomized
' trial. J Clin Oncol i993;11:148.
Dewar JA, Horobin JM, Preece PE, et al. Long-term effects of

tamoxifen on blood lipid values

in breast cancer.

BMJ

1992;305 225.
Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. Effects of raloxifene
on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and
uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med

1997;331:1641.

Dole EJ, Holdsworth MT. Nilutamide: an antiandrogen for the


treatment of prostate cancer. Ann Pharmacother 1997 31:.6575.

Early Breast Cancer Trialists ' Collaborative Group. Tamixifen for


early breast cancer: an overview of the randomised trials.

Lancet 1998;351:1451.
Encarnacion CA, Ciocca DR, McGuire WL, et al. Measurement of

steroid hormone receptors

in breast cancer patients

on

tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 7993;26:237.


Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et at. Tamoxifen for
prevention of breast cancer: report of the National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study J Natl Cancer

Inst 1998;90:1371.
Fendl KC, Zimniski SJ. Role of tamoxifen in the induction of
hormone-independent rat mammary tumors. Cancer Res
1992;52:235.
Gorin MB, Day R, Constantino JP, et al. Long-term tamoxifen
citrate use and potential ocular toxicity. Am J Ophthalmol
1998;125:493.
Goss PE, Strasser K. Aromatase inhibitor in the treatment and
pievention of breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:881.
Howell A, Robertson JF, Quaresma Albano J, et a1. Fulvestrant,
formerly ICI 182.780, is as effective as anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing
after prior endocrine treatment. J Clin Oncol 2002;20:3396.
Harvey HA, Lipton A, Max DT, et al. Medical castration produced
by the GnRH analogue leuprolide to treat metastatic breast
cancer. J Clin Oncol 1985;3:1068.
Howell A, Osborne CK, Morris C, et al. ICI 182,780 (Faslodex):

of a noveI, "pure" antiestrogen. Cancer


2000;89:8 1 7.
Ingle JN, Ahmann DL, Green SJ, et al. Randomized clinical trial of
diethylstilbestrol versus tamoxifen in postmenopausal women
with advanced breast cancer. N EngI J Med 1981:304:16.
development

Kiang DT, Kennedy BJ. Tamoxifen (antiestrogen) therapy in


advanced breast cancer. Ann Intern Med 19'77;8'7:687
Kamik PS, Kulkarni S, Liu XP, et al. Estrogen receptor mutations in
tamoxifen-resistant breast cancer. Cancer Res 1994;54:349.

Kato S. Endoh H, Masuhiro Y, et al. Activation of the estrogen


receptor through phosphorylation by mitogen-activated
protein kinase. Science 1995;'270:7491.
Kennedy BJ. Hormonal therapies in breast cancer. Semin Oncol
191

4;l:l19

Konecny G, Pauletti G, Pegram M, et al. Quantitative association


between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone
receptor-positive primary breast cancer. J Natl Cancer Inst
2003l,95:142.
Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to
megestrol acetate after tamoxifene failure in postmenopausal
women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial The Exemestane Study Group J Clin
Oncol 2000;18:1399.
Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et ai Survival analyses from the
ZEBRA study. Goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer
2003;39:7171 .
Love RR, Cameron L, Connell BL, et al. Symptoms associated with
tamoxifen treatment in postmenopausal women Arch Intern
Med 1991;151:1842.
Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, et al. Megestrol acetate for
the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994;331:4'7
Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, et al. Venlafaxine in the management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised
controlled trial. Lancet 2000;356:2059.
Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA, et al. Phase III evaluation of
fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol

2002;20:I518
Love RR, Mazess RB, Barden HS, et al Effects of tamoxifen on
bone mineral density in postmenopausal women with breast
cancer. N Engl J Med 1992;326:852.
Lipton A, Ali SM, Leitzel K, et al. Serum HER-2/neu and response
to the aromatase inhibitor letrozole versus tamoxifen. J Clin
Oocol 2003:27:1961.
Loprinzi CL, Ellison NM, Schaid DJ, et al. Controlled trial of
megestrol acetate for the treatment of cancer anorexia and
cachexia. J Natl Cancer Inst 1990;82:1127.
Loprinzi CL, Michalak JC, Schaid DJ, et al. Phase III evaluation of
four doses of megestrol acetate as therapy for patients with
cancer anorexia and/or cachexia. J Clin Oncol 1993:11'.762
Loprinzi CL, Jensen MD. Jiang NS. et al Effect of megestrol acetate on the human pituitary-adrenal axis Mayo Clin Proc
1.992;67:1160.
Leinung MC, Liporace R, Miller CH. Induction of adrenal suppression by megestrol acetate in patients with AIDS. Ann Intern
Med 1995;122:843.
Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et a1. Phase III study of
letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced
breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival
and update of efficacy from the International Letrozole Breast
Cancer Group. J Clin Oncol 20031.21:2101.
McDonald CC, Stewart HJ. Fatal myocardial infarction in the Scottish adjuvant tamoxifen trial The Scottish Breast Cancer Committee. BMJ 1991;303:435.
Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to
tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in

postmenopausal women: results

of a North

American

multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol


2000;1 8:375 8.
Osbome CK, Bardou Y Hopp TA, et al. Role of the esffogen recep-

tor coactivator AIBI (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen


resistance in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:353.
Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al. Double-blind, randomized

trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant


in postmenopausal women with advanced
breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of
versus anastrozole

L477

TERAPI HORMONAL PADA KANKER

a North American trial. J Clin Oncol 2002;20:3386.

Piccart M, Parker LM, Pritchard KI. Oestrogen receptor


downregulation: an opportunity for extending the window of
endocrine therapy in advanced breast cancer. Ann Oncol
2003;14:1017.

Parkin DM. Muir CS. Cancer incidence in five continents.


Comparibility and quality of data. IARC Sci Publ 19921,45.
Rutqvist LE, Johansson H, Signomklao ! et al. Adjuvant tamoxifen
therapy for early stage breast cancer and second primary malignancies. Stockholm Breast Cancer Study Group. J Natl Cancer
Inst 1995;87:645.
Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Mature results of a randornized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen
as firsrline hormone therapy for postmenopausal women with
metastatic breast cancer. Ann Oncol 2003,14:.1391,.
Polsker GL, Brogden RN. Leuprorelin A review of its pharmacology and therapeutic use in prostatic cancer, endometriosis and
other sex hormone-related disorders. Drugs 1994;48:930.
Rowland KM Jr, Loprinzi CL, Shaw EG et al. Randomized doubleblind placebo-controlied trial of cisplatin and etoposide plus
megestrol acetate/placebo in extensive-stage small-cell lung
cancer: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin
Oncol 1996;14:135
Steams Y Beebe KL, Iyengar M, et al. Paroxetine controlled release
in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized con-

trolled trial. IAMA 2003;289:2821

Styles JA, Davies A, Lim CK, et al. Genotoxicity of tamoxifen,


tamoxifen epoxide and toremifene in human lymphoblastoid
cells containing human cytochrome P450s. Carcinogenesis

I994;75:5.

of estrogens rvith amonoglutethimide and


hydrocortisone (medical adrenalectomy) as treatment of

Santen RJ. Suppression

advanced breast carclnoma: a review. Breast Cancer Res Treat

1981:l:183.
Schteingart DE, Cash R, Conn JW. Amino-glutethimide and
metastatic adrenal cancer. Maintained reversal (six months)
of Cushing's syndrome. JAMA 1966;198:1007.
Schellhammer PF, Sharifi R, Block NL, et al. A controlled trial of
bicalutamide versus flutamide, each in combination with
luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy, in
patients with advanced prostate carcinoma. Analysis

ol time

to

progression. CASODEX Combination Study Gorup. Cancer


1996:,18:2164.
Tchekmedyian NS, Hickman M, Siau J, et a1 Megestrol acetate in
cancer anorexia and weight loss. Cancer 1992;69:1268
Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, et al. Goserelin versus
orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer:
final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group.
Urology 1995;46:220
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. A potent specific pure antiesfogen
with clinical potential. Cancer Res l99I1,51:3861.
Williams GM, Iatropoulos MJ, Djordjevic MY et a1. The
triphenylethylene drug tamoxifen is a strong liver carcinogen
in the rat Carcinogenesis 1993;315.
Wysowski DK, Freiman JP, Tourtelot JB, et al Fatai and nonfatal
hepatotoxicity associated with flutamide. Ann Intern Med
1993;1 18:860.

Wadler S, Benson AB

III, Engelking C, et al. Reco"mmended

guidelines for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea.

J CIin Oncol 1998:16:3169

232
TERAPI BIOLOGI PADA I(ANKER
Johan Kurnianda

Terapi biologi pada kanker adalah terapi yang

Terapi biologi dapat dibagi menjadi 2 tipe. Tipe pertama

menggunakan sistem respon imun tubuh untuk melawan


sel-sel tumor. Pada awal tahun 1800 para klinisi mengamati
bahwa pada pasien kanker kadang-kadang terjadi regresi
tumor setelah pasien mengalami infeksi bakteri. Hal ini
menjadi awal dari ide mengenai reaksi inang penjamu yang
dapat digunakan sebagai terapi kanker.
Penelitian klinis mengenai terapi biologi telah dilakukan
sejak hampir 1 abad yang lalu. William B. Coley, seorang
ahli bedah di MemoriamHospital New Yorkmenghabiskan
karirnya selama tahun 1892-1936untuk mendapatkan terapi

adalah penggunaan substansi seperti sitokin, bakteri

tertentu, obat-obatan, atau introduksi gen untuk


menstimulasi respons imun selular terhadap kanker. Tipe
kedua adalah penggunaan antibodi monoklonal spesifik
yang beraksi langsung terhadap antigen tumor.

Tipe
Sitokin

mekanisme pertahanan tubuh. Hasil temuannya

dengan status nodal yang positif, hairy cell leukemia,


karsinoma sel ginjal, dan leukemia mieloid kronik.
Interleukin-2 (IL-2) digunakan untuk karsinoma sel ginjal
dan melanoma. Bacille Calmette-Gurin (BCG) digunakan

sebagai terapi intravesikal ajuvan pada karsinoma


buli-buli non-invasif.

lnterleukin-2, interferon-a, tumor necrosis

factor-a

yang dapat melawan penyakit dengan menggunakan


menunjukkan kadang-kadang terjadi regresi tumor pada
pasien yang diterapi. Namun demikian hasil temuan ini
belum dapat diterima secara luas karena hasilnya tidak
dapat diprediksi.
Dalam perkembangannya, banyak penelitian modern
tentang terapi biologi yang sudah dilakukan. Suatu studi
meta-analisis menunjukkan dari tahun 1990 sampai dengan
2002 sedikitnya telah dilaporkan dalam publikasi tertulis
internasional sebanyak 334 penelitian tentang terapi biologi
pada kanker, lebih dari 80Vo diantaranya adalah penelitian
fase I dan fase II. Penyakit kanker yang paling sering
dijadikan topik penelitian adalah melanoma, karsinoma sel
ginjal, keganasan gastrointestinal dan limfoma, sedangkan
imunoterapi adalahjenis terapi biologi yang paling sering
diteliti. Sejauh ini terapi biologi telah menunjukkan hasil
yang baikpada beberapajenis kanker. Diantaranya adalah
interferon-u (IFN-cx ), yang digunakan untuk melanoma

Contoh

lmunoterapi
adoptif

Lymphokine-activated killer cells, tumori nf i ltrati n g Ly m p h ocyte s

Vaksin

Vaksin gangliosida GM2 untuk melanoma,


vaksin sel melanoma untuk melanoma,
vaksin berbasis sel dendritik

Antibodi
monoklonal

Anti-CD20 untuk limfoma, anti HER-2 untuk


kanker payudara

SITOKIN
Sitokin adalah protein kecil atau peptida yang terjadi secara
alamiah pada spesies mamalia. Secara fisiologis sitokin
memiliki banyakfungsi termasuk memodulasi fungsi imun.
Limfokin memodulasi respon imun limfosit sedang monokin
memodulasi respon monosit atau makrofag. Jumlah sitokin
yang teridentifikasi semakin meningkat, namun baru sedikit
yang dapat diproduksi dalam jumlah cukup dengan
menggunakan metode DNA rekombinan. Selain itu belum
banyak sitokin yang teruji secara klinis untuk terapi tumor. Sitokin yang telah banyak diteliti diantaranya adalah
interferon, interleukin, dan t umo r ne c r o s i s - (L
Interferon dapat dibagi menjadi 2 jenis, yaitu tipe A
dan tipe B. Tipe A meliputi IFN-o dan IFN-y. Tipe B meliputi
IFN-p. Namun demikian baru IFN tipe A saja yang telah
digunakan dalam onkologi klinis. Meski sudah banyak

t478

1479

TERAPI BIOI.OGI PADA I(ANKER

ditemukan subtipe-subtipe dari berbagai tipe IFN, baik


yang alami maupun melalui rekayasa genetik, masih sedikit
IFN yang teruji secara ekstensif. Semua IFN memiliki
kemampuan menghambat replikasi virus di dalam sel.
IFN bekerja dengan cara mengikat reseptor permukaan
sel yang spesifik, mengaktifkan kaskade kinase, dan
akhirnya mengaktifkan faktor transkripsi yang mengikat
elemen DNA yang responsif terhadap IFN. Proses ini
menghasilkan ekspresi gen yang dapat diinduksi oleh IFN.
IFN tipe Amerupakan imunostimulan yang poten dan juga

memiliki aksi antiproliferatif dan antiangiogenik.


Mekanismenya dalam melawan kanker secara invivo m:asrh
belum diketahui dan efektifitasnya tergantung dari cara,
dosis, jadwal maupun lama pemberiannya.

IFN-o telah dinyatakan Food and Drug Administration (FDA) untuk terapi hairy cell leukemia, leukemia
mieloid kronik, sarkoma Kaposi non viseral yang
berhubungan dengan AIDS, dan melanoma stadium III.
IFN-o juga telah digunakan sebagai terapi limfoma derajat
keganasan rendah, mieloma multipel, dan dikombinasi
dengan 5-fluourasil untuk karsinoma kolon yang rekuren.

IFN-u telah diuji dengan obat imunologi maupun


kemoterapi lain untuk biokemoterapi melanoma. FDA juga

telah menyetujui penggunaan IFN-o sebagai terapi


sklerosis multipel yang remisi dan relaps untuk
memperlambat hambatan fisik dan menurunkan frekuensi

eksaserbasi.

IFN-o disetujui oleh FDA untuk terapi

penyakit granulomatosa kronik, namun di dalam klinis juga


sering digunakan untuk karsinoma sel ginjal.

Interleukin adalah limfokin yang secara spesifik


mengatur respon imun limfosit, baik komponen sel-T
maupun sel-B. Interleukin dapat memulai, mempertahankan
dan menurunkan respons imun serta dapat menyebabkan
pergantian dari respon imun selular (T-helper 1) menjadi
humoral (T-helper 2) ata:u sebaliknya, tergantung kadar

relatifnya.
Sebagai produk sel T aktif, IL-2 memacu proliferasi dan
menin gkatkan fungsi se1 T lainnya, se7 natur al kille r (NK),

dan sel B. Sel-sel NK yang diaktivasi IL-2 menyebabkan


aktivitas lymphokine-activated killer (LAK). Sel B yang
dipacu oleh LI-2 melepaskan IgM yang berkaitan dengan

sekresi (secretory-associated IgM) leblh banyak


dibanding IgM yang berkaitan dengan membran
(membrane-associated I gM). Serelah dipacu IL-2
makrofag mencapai maturasi sitolitik dan menguraikan
transfo rmin g grow th fac to r

trombosit setelah kemoterapi. IL-2 telah diterima FDA


sebagai terapi karsinoma sel ginjal yang mengalami
metastase dan melanoma stadium lanjut. Terdapat responrespon terhad ap tr -2 y ang dramatik pada pasien melanoma
stadium lanjut dan suatu kombinasi antara IL-2, IFN dan
beberapa obat kemoterapi (biokemoterapi) kini sedang
diuji-cobakan pada pasien melanoma stadium lanjut. IL-2

telah menunjukkan aktivitas pada beberapa keganasan


hematologi, termasuk leukemia mielogenik akut dan
limfoma refrakter, sementara penggunaannya pada kasuskasus pasca transplantasi dan ter,api adjuvan untuk vaksin
kanker masih dalam tahap awal penelitian.
Tumor necrosis factor alpha (TNF-o), dikenal juga
dengan istilah kakexin, merupakan peptida yang terlibat

untuk memproduksi dan mempertahankan respon


inflamasi. TNF-u terutama diproduksi oleh sel T aktif dan
memiliki berbagai macam efek terhadap monosit/makrofag,
sel endotel, dan sel-sel lain di seluruh tubuh. TNF-cr bekerja

melalui reseptor di permukaan membran sel dan


menyebabkan kematian sel melalui apoptosis atau aktivasi
sel target. Secara invitro TNF-u dapat membunuh banyak
tumor target yang mengekspresikan reseptor. Secara in
yivo TNF-u memiliki aktivitas proinflamasi yang po"ten yang
menyebabkan toksisitas pada dosis terapi dan hal ini yang
membatasi penggunaannya dalam klinis. Beberapa jenis
efek samping TNF-cr adalah demam, malaise, syok, dan
gagal multi organ. TNF-cr (dalam kombinasi dengan
melphalan) saatini masih diteliti rnanfaatnya sebagai terapi
isolated limb pefusion untuk melanoma dan sarkoma.

IMUNOTERAPI ADOPTIF
Imunoterapi adoptif adalah suatu pendekatan terapi dimana
sel T atau sel efektor lain, yang distimulasi dengan

memaparkannya pada sel tumor atau antigen ex vivo,


diinjeksikan kembali pada pasien kanker agar memunculkan
respons imun yang dimediasi sel untuk mengeradikasi selsel tumor.

Dalam imunoterapi adoptif pasien menjadi donor sel T


dan sekaligus menjadi resipien. Tampaknya toleransi
terhadap antigen tumor dikendalikan melalui stimulasi er

yivo. Selain itu, bila digunakan donor sel T dari orang lain,
sel T tersebut akan ditolak oleh tubuh.

Meski manipulasi ex vivo dapat meningkatkan

eta (TGF -B).

IL yang digunakan

telah diterima FDA untuk meningkatkan perbaikan

karakteristiknya, diklon, dan diproduksi. IL-12 dan IL-15

keuntungan dalam terapi kanker, sejauh ini hasil-hasil


penelitian klinis belum dapat menentukan biaya dan
sumber-sumber yang diperlukan untuk pendekatan terapi
ini. Akhir-akhir ini telah digunakan klon sel T yang
dimodifikasi untuk terapi virus dan keganasan. Contoh
terapi tersebut adalah transfer adoptif sel T positif CDS
spesifik CMV yang telah terbukti efektif dalam menyusun

memiliki potensi meningkatkan imunitas anti tumor. IL-l1

kembali imunitas selular dalam melawan CMV pada pasien

Satu-satunya

secara

klinis adalah

IL-2.IL-7

dan IL-4 juga telah dicoba namun pemakaian


klinisnya masih terbatas. IL-3 diduga juga merupakan

molekul yang berguna untuk menstimulasi sumsum tulang


namun aktivitas anti tumornya secara in vivo alau in vitro

tidak terbukti. IL-5 melalui IL-15 telah ditentukan

1480

ONKOI-OGIMEDIK

pasca transplantasi sumsum tulang alogenik. Selain itu

yang spesifik, SD berperan untuk mengekspresikan

transfer adoptif limfosit sitotoksik yang spesifik virus


Epstein-Bar (VEB) juga telah terbukti efektif sebagai
profilaksi dan terapi pada limfoma imunoblastik yang positif
VEB pada pasien dengan kemampuan imunitas menurun

kompleks peptida-MHC pada sel T yang naif (belum

(imn,unocompromisefi.

VAKSIN KANKER

mempunyai memori). Lebih lanjut, SD juga berperan untuk


mengaktifkan sel T melalui sinyal pacuan yang spesifik.
Respons imun yang spesifik dari SD ini betperan penting
untuk mengeradikasi sel-sel tumor, menghambat metastasis
dan proses infeksi. Disebabkan oleh perannya yang sangat
vital dalam sistem imun, banyak peneliti yang saat ini
mengembangkan vaksin kanker dengan memanfaatkan

potensi SD.
Vaksin kanker adalah suatu imunisasi aktif yang bertujuan
menginduksi sel T atau komponen lain sistem imun untuk
mengenali dan secara aktif menyerang jaringan kanker.

Jenis-jenis vaksin yang telah diuji secara klinis meliputi


vaksin seluruh sel dengan komposisi berupa sel-sel autolog
atau alogenik, cell lysate, atau preparasi membran, pro-

tein purifikasi, karbohidrat, peptida, atau antibodi antiidiopatik yang menyerupai epitop tumor.
Antigen padajaringan malignan yang dapat digunakan
sebagai vaksinasi adalah protein dan peptida (misal
fragmen protein tumor), gangliosida (misal GM2), dan asam

nukleat (DNA dan RNA yang mengkode antigen tumor).


Pasien melanoma yang memunculkan antibodi anti-GM2
setelah vaksinasi ternyata memiliki prognosis yang lebih
baik.
Vaksin kanker baru digunakan di dalam penelitian klinis.
Di luar penelitian klinis, vaksin kanker masih belum banyak

dimanfaatkan. Meski banyak vaksin yang sudah diteliti


dalam semua fase uji klinis, standard pemakaiannya secara
klinis masih belum dapat ditetapkan. Pada penelitian
binatang vaksin kanker menunjukkan potensi yang paling
baik dalam mencegah kekambuhan kanker setelah tumor
primernya dieliminasi, baik secara pembedahan, radiasi,
maupun kemoterapi.

Salah satu jenis vaksin kanker yang saat ini


dikembangkan adalah vaksinasi kanker berbasis sel
dendritik (SD). SD merupakan suatu kelompok sel yang
mempresentasikan antigen (antigen-presenting cells)
bersifat heterogen dan kompleks. SD adalah leukosit yang
terdistribusi secara luas di peredaran darah tepi dan
pembuluh limfe aferen. Pada pemeriksaan dengan teknik

immunophenotyping, SD biasanya memberikan respons


positif untuk CD40, CD80, CD83 dan CD86, sedangkan
progenitor SD yang ada di sumsum tulang memberi respons

positif untuk CD14 dan CD11C. SD biasanya akan


memberikan respon negatif untuk penanda sel limfosit T
seperti CD3, CD16 dan CD28, penanda sel limfosit B (CD19
dan CD20) maupun sel NK (CD56 dan CD57).
Di dalam sistem imun, SD mempunyai peran yang
sangat luas dan kompleks. Dalam sistem imunitas yang
tidak spesifik (innate), SD mempunyai peran penting
dengan mensekresi sitokin seperti IL-12 dan IFNAdan B,
sebagai salah satu mekanisme pertahanan tubuh. Di
samping itu, SD juga memacu sel-sel NK yang secara cepat
akan mengeradikasi sel-sel target. Pada sistem imunitas

Salah satu teknik pengembangan vaksin berbasis SD


adalah dengan melakukan rekayasa genetik untuk membuat
suatu fusi protein antara antigen imunogenik (misalnya
antigen dari salah satujenis sel kanker) dengan satu peptid
spesifik dari SD. Fusi protein ini, juga melalui rekayasa
genetik, ditanamkan pada bakteri gram positif seperri lactobacillus. Lactobacillus yang sudah mengandung fusi
protein imunogenik ini akan diberikan kepada pasien secara
oral. Di dalam usus, bakteri ini akan berkoloni dan kemudian
di dalam usus halus akan mengekspresikan fusi protein
imunogenik yang selanjutnya akan dikenal secara cepat
oleh SD. Fusi protein imunogenik akan diikat oleh SD dan
segera dipresentasikan ke sel T untuk di eradikasi. Teknik

serupa juga bisa dilakukan secara transdermal,


memanfaatkan aktivitas SD yang ada di dalam kulit.
Berbagai uji klinis fase I dan II tentang vaksin berbasis SD
saat ini sedang dilakukan dan hasil dari pelitian-penelitian
tersebut akan segera dipublikasikan.

ANTIBODI MONOKLONAL
Antibodi monoklonal (AbMo) adalah antibodi purifikasi
yang dilepaskan untuk melawan suatu antigen spesifik
AbMo dibuat dengan cara mengimunisasi tikus
dengan preparat antigen purifikasi, ekstrak tumor, atau
seluruh sel. Limfosit B yang memproduksi imunoglobulin
dari lien tikus kemudian difusikan dengan cell line yang
imortal untuk membentuk hibridoma. Hibridoma dapat
ditumbuhkan dalam kultur dalam jangka waktu yang tidak
terbatas dan disaring untuk memproduksi antibodi yang
atau epitop.

diinginkan. Klon hibridoma yang memproduksi antibodi


yang diinginkan dapat dipurifikasi dan dikultur dalam
jumlah besar. Antibodi monoklonal dapat diproduksi dalam

jumlah cukup untuk kepentingan klinis.


Beberapa teknik laboratorium menggunakan AbMo
untuk mendi4gnosis keganasan. Teknik yang paling
aplikatif dan paling banyak dipakai adalah flow cytometry.
ini sel-sel diinkubasi dengan AbMo spesifik
yang telah ditandai dengan molekul fluoresens yang
berbeda-beda dan tertuju pada penanda permukaan sel
tertentu. Sel-sel tersebut kemudian dilewatkan pada suatu

Pada teknik

aliran tipis melalui sinar laser. Komputer kemudian membaca

defraksi sinar laser dan menginterpretasi data untuk


mengakses ada atau tidaknya penanda permukaan sel yang

1481

TERAPI BIOLOGI PADA KANKER

ini sangat membantu dalam


menentukan monoklonalitas yang terdapat pada
berbeda-beda. Teknik

antigen-antibodi yang serupa dengan makromolekul


ekstrinsik lainnya. Pada beberapa kasus dapat terjadi
demam, menggigil, dan reaksi hipersensitivitas. Meski
jarang, dapat juga terjadi reaksi anafilaksi yang fatal.

dramatis meningkatkan sitotoksisitas AbMo.


Beberapa AbMo saat ini mulai digunakan di dalam
klinis, termasuk di Indonesia, untuk penanganan pasien
kanker. DuaAbMo yang saat ini banyak digunakan adalah
rituximab dan trastuzumab. Rituximab, suatu humanized
mouse chimeric antibody yang memiliki target antigen CD20 pada permukaan membran sel limfosit B, telah diterima
FDA untuk digunakan sebagai terapi limfoma non-Hodgkin
sel B, baik tipe dffise atau folikular. Beberapa penelitian
klinis fase III yang berskala besar, menunjukkan kombinasi
rituximab dengan kemoterapi standar CHOP, menghasilkan

Kerusakan organ dapat terjadi akibat ikatan non spesifik

respon terapi dan survival yang lebih tinggi secara

AbMo dengan jaringan non tumor. Bila AbMo terikat

bermakana dibandingkan kemoterapi standar CHOR tanpa


peningkatan efek samping. Rekombinan /zumanized monoclonal antibody lain, trastuzumab, yang mempunyai target human epithelial growthfactor 2 (HER-2), juga telah

keganasan, selain juga membantu menentukan fenotipe


seluler pada keganasan hematologi dan tumor solid. AbMo
yang dibubuhi radionuklida kini menjadi sarana diagnostik
dan terapi yang semakin penting.

Sebagai antigen, AbMo dapat menyebabkan reaksi

dengan toksin atau radionuklida dapat terjadi toksisitas


spesifik terhadap agen tersebut. Namun demikian secara
klinis umumnya toksisitas yang terjadi hanya ringan dan
dapat ditoleransi pasien.
AbMo yang kini digunakan dalamklinis diperoleh dari

tikus yang telah diimunisasi. Para ahli telah membuat

mendapat persetujuan FDA pada tahun 1998 untuk


digunakan sebagai'terapi pada subgrup pasien kanker
payudara metastatik yang menunjukkan ekspresi

antibodi terapi bagi manusia yang dapat menghindar dari


pengenalan sistem imun. Kini para ahli sedang berupaya
untuk menyembunyikan imunogenisitas antibodi murin dan
menyusunnya kembali menjadi sesuatu yang sangat
menyerupai antibodi manusia. Hal itu dilakukan dengan

berlebihan dari protein HER-2. Imunotoksin gemtuzumab


ozogamicin (antibodi anti-CD-33) dilaporkan menunjukkan
respon yang signifikan pada pasien AML relaps yang
mengekspresikan CD33. BeberapaAbMo lain sedang dalam
penelitian dan mungkin dapat segera digunakan di'dalam

cara mensubstitusi seluruh struktur non esensial dari


antibodi tikus dengan counterparttrya yang analog pada
manusia ( analo gous human counterparts ) melalui metode
rekombinan DNA. Proses ini disebut humanisasi dan dapat

klinis.

REFERENSI

menghasilkan antibodi yang dalam uji klinis terbukti


mampu menghina dari sistem imun manusia.

Namun demikian penelitian-penelitian pendahuluan


terhadap AbMo ini tidak memberikan hasil memuaskan.
Hal ini disebabkan faktor-faktor seperti adanya reaktivitas
silang AbMo dengan antigen normal, adanya ekspresi
antigen tumor pada sel normal, ikatan kinetik antibodi
terhadap permukaan sel, dan lemahnya mekanisme efektor

seperti sitotoksisitas yang dimediasi sel serta tergantung


antibodi atau sitotoksisitas yang dimediasi komplemen.
Selain itu juga ada faktor besiunya tumor, adanya antigen
tumor dalam sirkulasi yang mencegah AbMo berikatan
dengan permukaan sel tumor, serta modifikasi antigen tumor oleh sel tumor itu sendiri sehingga sel tidak lagi
mengikat AbMo. Masalah lain dalam terapi AbMo yang
efektif adalah adanya produksi antibodi anti murin pada
manusia (human anti murine antibodies/llAMA) yang
menginaktivasi AbMo sebelum AbMo mencapai sel tumor dan uptake AbMo yang buruk di luar lapisan-lapisan
awal sel tumor yang berada di sekitar kapiler.
Telah diupayakan beberapa cata untuk mengatasi

hambatan-hambatan

di

atas

di

antaranya dengan

mengembangkan fragmen Fab (sisi aktif regio variabel)


yang lebih jarang melepaskan HAMA, memiliki waktu
paruh yang lebih panjang, dan lebih baik dalam penetrasi
tumor. Selain itu diupayakan juga suatu konjugasi terhadap
toksin, obat-obatan, dan radionuldida yang dapat secara

Anderson CM, Haider S Biologic therapy of cancer In Wood ME,


Philips GK , editors. Hematology/Oncology Secrets, 3'd edition,
Philadelphia, Hanley & Belfus; 2003. p.2lI-6.
Espinoza-Delgado I. Cancer vaccines. The Oncologist 2002;7:20'
JJ.

FG Interferon in oncological practice: review


of interferon biology, ciinical applications, and toxicities. The

Jonasch E. Haluska

Oncologist 2001 ;6:34-55.

Lim J-B, Kwon OH, Kim H-S et al. Adoptive immunotherapy for
CMV disease in immunocompromised patients. Yonsei Medical
Journals 2004,45 (suppl) : 18-22
Michalek J, Buchler T and Hajek R. T lymphocyte therapy for
cancer. Physiological Research 2004,53 : 463 - 69
Mohamadzadeh M, Luftig R. Dendritic cells: In the forefront of
immunopathogenesis and vaccine development - A review. Journal of Immune Based Therapies and Vaccine 2004,2:1, http:ll
www.jibtherapi es.com I contentl 2 I I / 1 .
Ottaino A, Mollo E, Di Lorenzo G et al. Prospective clinical trials
of biotherapies in solid tumor: a 5-years survey. Cancer Immunology Immunotherapy 2005, 54 (l): 44 - 50
Pettengell R, Linch D. Position paper on the therapeutic use of
rituximab in CD-20 positive diffuse large B-cell non-Hodgkin's
lymphoma. British Journal of Haematology 20031.12l:.44-48.
Ross JS, Gray K, Gray GS et a1. Anticancer antibodies. American
Journal of Clinical Pathology 2003, 119 (4): 412 - 85.
Wang L-X, Huang W-X, Graor H et al. Adoptive immunotherapy of
cancer with polyclonal, 108-fold hyperexpanded, CD4. and CD8*

cells Journal of Translation Medicine 2004; 2: 41, hrtp:ll


w

ww translational-medicine.

co

m.cofient/ 2l

I/4

233
PENGOBATAN SUPORTIF
PADA PASIEN KANKER
A. Harryanto Reksodiputro

PENDAHULUAN

(hiperkalsemia, hiperurisemia, sindrom lisis tumor, asidosis

laktat, hiper/hipoglikemia, dsb), fungsi berbagai organ


Penatalaksanaan kanker bersifat multidisiplin, mulai dari
pendekatan diagnostik yang melibatkan banyak keahlian,
kemudian pengobatan kanker yang multimodalitas dengan
operasi, radiasi, dan kemoterapi, ataupun kombinasi dari
ketiga hal tersebut. Pengobatan pasien itu sendiri secara
holistik juga meliputi banyak hal.

Di samping pengobatan 'kuratif' dengan cara


pembedahan, radiasi maupun kemoterapi, pengobatan
yang bertujuan mengatasi berbagai gangguan organ baik
yang disebabkan langsung oleh sel/jaringan kanker itu
sendiri maupun akibat tidak langsung, memegang peranan
yang amat penting dalam pengobatan pasien kanker.
Program pengobatan ini digolongkan dalam kelompok
pengobatan suportif.
Pengobatan suporlif adalah pengobatan yang diberikan
kepada pasien kanker, yang menunjang pengobatan
kanker. Pengobatan suportif ini tidak hanya diperlukan
pada pasien yang menjalani pengobatan kuratif, tetapijuga
pada pasien yang menjalani pengobatan paliatif. Jika di
dalam pengobatan kanker largetnya adalah sembuh,
terutama pada kanker stadium awal, maka pengobatan
suportif bersifat membantu, sehingga perannya tidak
terlalu besar. Namun, pada stadium lanjut dimana sudah
ada metastasis atau kondisi pasien kurang baik dan
targetnya bukan sembuh, hanya paliatif dengan kualitas
hidup yang lebih baik, maka pengobatan suportif sangat
besar perannya.
Pengobatan suportif meliputi semua aspek kesehatan,
baik fisik maupun psikis. Beberapa di antaranya adalah
nyeri, nutrisi, infeksi, neutropenia (dengan menggunakan

faktor pertumbuhan hemopoietik), transfusi darah dan


komponen darah, nutrisi, gangguan metabolisme

(anrung, hati, ginjal, endokrin, dsb), kelainan saluran cerna


atas dan bawah (stomatitis, mual, muntah, diare, konstipasi.

dsb), serta masalah spiritual dan keagamaan.


Pengobatan suportif ini begitu pentingnya sehingga
tidakjarang lebih penting dari pengobatan pembedahan,
radiasi, maupun kemoterapi, karena pengobatan suportif
ini acapkali justru mengatasi masalah-masalah yang dapat

menyebabkan kematian pasien. Misalnya, anemia atau

neutropenia pada pasien kanker. menyebabkan


pengobatan dengan radiasi atau kemoterapi harus ditunda,

karena pengobatan kuratif yang diberikan sebelum


pengobatan suportif berhasil menaikkan leukosit, justru
dapat berakibat fatal.
Pengobatan suportifpada pasien kanker sudah dimulai
sejak awal, karena sepertiga dari pasien baru kanker datang
dengan keluhan nyeri, sementarajika sudah stadium lanjut

maka sekitar 707o pasien mengeluh nyeri. Begitu juga


dengan keluhan lain yang adakalanya tidak berhubungan
Iangsung dengan kanker, seperti penurunan berat badan,

sering membawa pasien datang ke dokter dan dalam


evaluasi selanj utnya ternyata menderita kanker, begitu j uga
dengan keluhan lain.
Pengobatan suportif sulit untuk didefinisikan secara
tepat, karena secara keseluruhan meliputi pengobatan,
perawatan, menunjang masalah psikososial, rehabilitasi

yang diperlukan sejak awal menderita sakit melalui


bermacam fase pengobatan aktif untuk pengobatan jangka

panjang atau sampai pasien meninggal. Ruang lingkup


kerja pengobatan suportif sangat luas.
Masalah suportif antara lain:
. infeksi, febris netropenia, pencegahan infeksi

1482

masalah saluran cerna: mual, muntah, diare, obstruksi,

1483

PENGOBATAN SUPORTIF PADA PASIEN KAI\KER

.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.

ostomi
nyefl

yang berlaku dalam tubuh, sehingga tidak mengherankan


apabila pertumbuhan sel kanker acapkali merusak berbagai

perdarahan dan masalah koagulasilkoreksi gangguan


hemostasis
kebersihan mulut, mukositis
anoreksia, kaheksia
gangguan psikiatri: ansietas dan depresi

organ. Komplikasi gawat akan terjadi apabila yang

komplikasi neurologi
fatigwe
diagnosis dan upaya pencegahan anemia
upaya mempertahankan integritas tulang
upaya mencegah terjadinya serta menghambat enzim
siklooksigenase (COX-2)
upaya mencegah gen-onko Ras
mencegah, deteksi dini, dan mengatasi gangguan faal
ginjal, hati, dan jantung.

Pengobatan suportif meliputi berbagai prosedur


pengobatan yang bertujuan untuk meningkatkan atau
sekurangnya mempertahankan kondisi kesehatan pasien
sehingga ia dapat menerima pengobatan kuratif (bedah,
radiasi, kemoterapi, atau kombinasi) tanpa efek samping
berarti.
Pengobatan suportif ini diberikan pada pasien kanker
sebelum, selama, sesudah, bahkan kadang-kadang sampai
berbulan -bulan setelah pengobatan kausal selesai. Karen a
itu pada keadaan-keadaan tertentu pengobatan suportif
Iebih penting dari pengobatan kausal. Apabila seorang

pasien kanker menderita bronkopneumonia pada saat


jadwal pemberian kemoterapi maka pengobatan suportif
terhadap bronkopneumonia jauh lebih penting daripada

terganggu fungsinya adalah organ vital seperti vena kava

superior, medula spinalis, otak, bronkus, vena kava


inferior, usus, saluran empedu, dan saluran kemih.
Dalam keadaan dimana terjadi komplikasi pada organorgan tersebut di atas, perlu diadakan tindakan dekompresi

segera; biasanya dengan penyinaran, kadang-kadang


dengan tindakan pengobatan yang bertujuan memperbaiki

tindakan umum pasien yang acapkali telah mengalami


gangguan sistemis. Barulah kemudian diteruskan prosedur

diagnostik yang diperlukan untuk menentukan tingkat


penyakit dan mengidentifikasi faktor yang berperan
terhadap prognosis.
Di samping kompresi, invasi tumor pada jaringan

sekitarnya dapat pula menyebabkan erosi, bahkan


perforasi. Akibatnya terjadi perdarahan, perforasi usus atau
berbagai fistula misalnya fistula trakeo-bronkial dan rekto-

vesika urinaria. Perdarahan dan perforasi harus segera


dapat diatasi karena dapat berakibat fatal. Fistula yang

terjadi akibat invasi tumor sedapat mungkin diatasi


sebelum pengobatan sitostatika karena kelak dapat menjadi
sumber infeksi yang sulit diatasi dan dapat berakibat fatal.
Hal yang dapat terjadi akibat invasi tumor adalah rasa

nyeri gangguan fungsi kelenjar yaitu diabetes insipidus


(hipofisis) dan penyakit Addison (adrenal). Rasa nyeri
akibat kanker acapkali amat hebat dan menyebabkan
pasienan yang amat sangat. Obat yang diberikan dapat
berkisar antara obat analgesik sampai narkotik, bahkan tidak

kemoterapi dan jadwal kemoterapi harus ditunda.


Dalam penanganan pasien usia tua dengan kanker,

jarang memerlukan intervensi ahli bedah saraf (blok


neurolitik, subarachnoid, rhizothomy, cordotomy,

pengobatan suportif memegang peranan penting.

thal ame kt o my, hip ofi

s e

kt o mi)

Beberapa hal yang harus dipikirkan sebelumnya adalah:

.
.
.

Apakah pasien akan meninggal karena kanker atau


karena kemoterapi.

Apakah pasien mampu mentoleransi efek samping

KEMUNDURAN KEADAAN PASIEN SEBAGAI


AKIBAT TIDAK LANGSUNG DAR! KANKER

sitostatika.

Apakah pengobatan pasien akan lebih banyak


mendatangkan manfaat dari mudarat.

Pengobatan suportif bertujuan untuk memperbaiki


keadaan umum pasien. Mundurnya keadaan umum pasien

kanker dapat disebabkan oleh berbagai hal dan dibagi ke


dalam empat kelompok besar yaitu akibat pertumbuhan
tumor yang invasif, akibat tidak langsung dari kanker, akibat
pengobatan kanker, baik yang bertujuan kuratif maupun
paliatif, serta akibat hal yang tidak ada kaitannya dengan
kanker.

Seperti terlihat pada Tabel 1, komplikasi sebagai akibat


tidak langsung dari kanker amat banyak dan bervariasi
mulai dari yang ringan sampai pada cukup berat bahkan
kadang-kadang berakibat fatal bila tidak segera diatasi
(hiperkalsemia). Di antara berbagai komplikasi tersebut,
yang perlu mendapat perhatian utama adalah kakeksia,
anemia, gangguan imunologis, hiperkalsemia, dan nyeri.

Gangguan gizi yang tidak diperbaiki bersama-sama


pengobatan antikanker sering lebih memperburuk keadaan

umum pasien. Akibatnya kemampuan imunologis


memperburuk dan terjadilah infeksi yang acapkali sukar
diatasi.

KEMUNDURAN KEADAAN PASIEN AKIBAT


PERTUMBUHAN TUMOR YANG INVASIF
Cara tumbuh sel-sel kanker tidak mengikuti kaidah-kaidah

Hiperkalsemia terutama terjadi pada kanker tulang


(mieloma multipel) dan yang bermetastasis luas kedalam
tulang. Bila tidak cepat diatasi, hiperkalsemia dapat
menyebabkan kematian. Pengobatan terdiri dari hidrasi

1484

ONKOI-OGIMEDIK

parenteral dan kortikosteroid, bila tidak berhasil dengan


garam fosfat, obat-obat yang menyebabkan kelasi kalsium
(EDTA) atau indometasin.

Sumsum tulang
Gastro-intestinal
Jantung
Paru
Hati

UmUm

Hematologis

demam, berat badan menurun,


anoreksia
anemia, reaksi leukemoid
poliglobulin
DIC

lmunologis

Metabolik
Endokrin, paraneoplastik

Neuromuskuler

Kulit
Tulang

non-spesifik
fungsi granulosit
gama globulin
amiloidosis
para protein
kalsium
asam urat
sindrom Cushing
ADH : karsinoma sel 'oat'
lnsulin : ovarium, sarkoma
Eritropoietin; ginjal
Gonadotropin: ovarium, testis,
teratoma, koriokarsinoma
miopati
m iasten ia-g ravis
neuropati
ensefalopati
psonasrs
akantosis
osteoartiopati
poliartritis
mielofibrosis
mielosklerosis

EFEK SAMPING SITOSTAT!KA


Selain membasmi sel kanker, sitostatika juga merusak selsel berbagaijaringan tubuh. Jaringan yang paling banyak
mengalami kerusakan tentu saja adalah organ-organ yang
mempunyai daya proliferasi tinggi, seperti sumsum tulang,
mukosa saluran cerna, dan folikel rambut.
Efek samping yang hampir selalu dijumpai adalah gejala
gastrointestinal, supresi sumsum tulang, dan kerontokan
rambut. Efek samping yang jarang terjadi, tetapi tidak kalah

pentingnya adalah kerusakan otot jantung, sterilitas,


fibrosis paru, kerusakan ginjal, kerusakan hati, sklerosis
kulit, reaksi anafilaksis, gangguan saraf, gangguan
hormonal, dan perubahan genetik yang dapat
mengakibatkari terj adinya kanker baru.
Gejala gastrointestinal yang paling utama adalah mual,
muntah, diare, dan mukositis. Mual dan muntah biasanya

Ginjal
Kulit

Saraf
Pankreas
Uterus
Kandung kencing

atau kemudian. Pada supresi sumsum tulang yang terjadi


segera, penurunan kadar leukosit mencapai nilai terendah

pada hari ke-8 sampai dengan hari ke-14. Setelah itu,


diperlukan waktu kurang lebih tujuh hari untuk menaikkan

kadar leukositnya kembali. Pada supresi sumsum tulang


yang terjadi kepudian, penurunan kadar leukosit terjadi
dua kali yaitu perlama-tama pada minggu kedua, dan pada

sekitar minggu keempat dan kelima. Kadar leukosit


kemudian akan naik lagi dan akan mencapar nilai mendekati

normal pada minggu keenam. Leukopenia dapat


menurunkan daya tahan tubuh, sementara trombopenia
dapat mengakibatkan perdarahan, lebih-lebih bila terjadi
erosi pada traktus gastrointestinal.
Kerontokan rambut dapat bervariasi, dari kerontokan
ringan sampai dengan kebotakan.
Kardiomiopati akibat doksorubisin dan daunorubisin
umumnya sulit diatasi. Sebagian besar pasien meninggal
karena pumpfailure. Fibrosis paru umumnya ireversibel.
Tabel 3 memperlihatkan kejadian payah jantung pada242
pasien kanker yang mendapat kemoterapi di RS Kanker
Dharmais (RSKD) yang diperiksa dengan ekokardiografi
selama periode Januari-Desember

I 995.
yang
biasanya
amat menyulitkan
Kelainan hati
terjadi

pemberian sitostatika selanjutnya karena banyak


diantaranya yang dimetabolisir dalam hati. Dari berbagai
mekanisme, diketahui bahwa pembentukan radikal bebas
oksigen (RBO) memegang peranan penting dalam efek
hepatotoksik obat. Stres oksidatif pada membran sel akan

menyebabkan gangguan integritas membran. Polaritas

Usia (tahun)

<20

sitostatika dan berlangsung tidak melebihi 24 jam. Efek


muntah yang terjadi acapkali sulit diatasi dengan obat
antimuntah konvensional.

21-30
31-40

putih, sel trombosit, dan sel darah merah. Supresi sumsum

lambung, ileus
kardiomiopati-payah jantung, hipertensi
fibrosis
fibrosis
nekrosis tubuli
alopesia, hiperpigmentasi
parentesi, neuropati, tuli. letargi
pankreatitis
perdarahan
sistitis hemoragis

tulang akibat pemberian sitostatika dapat terjadi segera

timbul selang beberapa waktu setelah pemberian

Gejala klinis supresi sumsum tulang terutama


disebabkan oleh terjadinya penurunan jumlah sel darah

leukosit l, trombosit 1, Hb I
stomatitis, gastritis, diare, ulkus

4'1-50

51-60
>60

Tidak diketahui

Jumlah

Jumlah

Persentase (%)

I
1

28,6
2,86

4
5

11,43
14,29

2
2

25,72
5,72
5,72

100,0

1485

PENGOBAf,AN SUPIORTIF PADA PASIEN KANKER

membran sel akan terganggu dan berbagai saluran ion


mengalami perubahan sehingga fungsinya lepas kontrol.
Akibatnya terjadi gangguan gradien konsentrasi ion di
kedua sisi membran sel diikuti berbagai reaksi biokimia
dalam sel.

Ada beberapa obat antikanker yang memerlukan


pemeriksaan tes fungsi hati sebelum dan selama
pemakaiannya seperti golongan alkilator (siklofosfamid,

busulfan), golongan antrasiklin (doksorubisin,


daunorubisin, farmorubisin, epirubisin); antimetabolit
(metotreksat, fluorourasil, merkaptopurin), alkaloid vinka
(vinkristin, vinblastin), dan enzim (L-aspariginase). Obat

golongan alkilator bekerja dengan pembentukan ion


karbonium atau kompleks lain yang sangat reaktif. Obat
ini membentuk ikatan kovalen (alkilasi) dengan DNA
sehingga terjadi cross linking pada rantai DNA sehingga
fungsinya terganggu.
Efek sitotoksik maupun efek sampingnya berhubungan
langsung dengan proses alkilasi ini. Khusus untuk efek
hepatotoksik tidak diketahui secara spesifik gugus mana
yang mengalami alkilasi. Namun, karena hati merupakan
organ yang sangat kaya akan berbagai enzim, sangat
mungkin bahwa alkilasi ini terjadi pada gugus amino atau
karboksil dari berbagai enzim dalam hati.
Antrasiklin bekerja dengan berinteraksi di antara basa-

DNA sehingga menggangu fungsi DNA sebagai ternplate. Antrasiklin juga bereaksi dengan sitokrom P.,-,,
reduktase yang dengan NADPH membentuk zal antara
yang bersifat reaktif dan selanjutnya bereaksi dengan
oksigen menghasilkan radikal bebas. Efek ini dikaitkan
dengan efek samping antrasiklin seperti efek kardiotoksik
basa

dan mungkin juga efek hepatotoksik.


Seperti diterangkan di atas, molekul radikal bebas

menyebabkan gangguan elektrolit, terutama


hipomagnesemia dan hipokalsemia. Streptozotosin,
lomustin, dan karmustin mengganggu fungsi tubulus
ginjal sehinga menyebabkan proteinuria, aminoasiduria
dan hipokalemia. Mitomisin C sering dilaporkan dengan
kejadian gagal ginjal dan anemia hemolitik mikroangiopatik.

Ifosfamid dan siklofosfamid dosis tinggi dapat merusak


tubulus distal menyebabkan hiponatremia dan SIADH.
Efek tidak langsung dapat terjadi karena pemberian
kemoterapi pada tumor yang sangat sensitif menyebabkan
katabolisme asam nukleat interseluler hebat yang berakhir

dengan nefropati asam urat. Asam nukleat purin


dikatabolisme menjadi hipoksantin, kemudian xantin, dan
terakhir dioksidasi oleh xantin oksidase menjadi asam urat.
Asam urat meningkatkan keasaman urin dan terpresipitasi

di tubulus distal dan duktus kolektikus hingga terjadi


anuria. Hiperurisemia ini dapat merupakan bagian dari
sindrom tumor lisis.

Untuk pencegahan efek nefrotoksik diperlukan hidrasi


yang adekuat (2500-3000 mUm2l24 jam) yang dimulai 24

jam sebelum pemberian kemoterapi. Alkalinisasi urin


dengan natrium bikarbonat penting untuk ekskresi asam
urat.
Profilaksis dengan alupurinol 300-400 mg/m'?ftrari. Jika

terjadi nefropati asam urat pengobatannya dengan


memperbaiki hidrasi, dan jika fungsi ginjal memburuk dapat
dilakukan hemodialisis.
Klusus untuk sisplatin, hanya diberikan pada pasien
dengan jumlah urin minimal 100 ml/jam, sebelum, selama,

dan sesudah kemoterapi. Obat proteksi yang dapat


digunakan adalah amifostin diberikan 30 menit sebelum
pemberian sisplatin. Toksisitas sisplatin juga dapat

ini

dikurangi dengan pemberian natrium tiosulfat pada

akan menimbulkan reaksi berantai dengan komponen

pemberian sisplatin intraperitoneal, dietiltiokarbamat,

membran sel sehingga integritas membran akan terganggu.

kaptopril, dan verapamil.

Kekacauan gradien ion di kedua sisi membran


menyebabkan gangguan fungsi sel berupa gangguan
kontraktilitas sel ototjantung yang dalam bentuk ekstrim
bermanifestasi sebagai gagal jantung. Pada hati terjadi
gangguan fungsi metabolisme dan kebocoran enzim-enzim

sitosol dan mikrosom yang dapat dideteksi sebagai


peningkatan enzi m transaminase.

Kerusakan ginjal akibat kenioterapi dapat langsung


(direk) maupun tidak langsung (indirek).
Efek langsung dapat terjadi akibat blokade mekanik
nefron (misalnya metrotreksat dan metabolitnya yang

cenderung berpresiptasi pada tubulus dan duktus


kolektikus pada pemberian dosis tinggi dan pH urin
rendah). Kemungkinan lain adalah karena kerusakan
jaringan ginjal langsung akibat obat atau metabolitnya,
paling sering pada pemberian sisplatin dan nitrosurea.
Sisplatin menyebabkan kerusakan dan nekrosis sel
tubulus distal dan proksimal dengan cara menurunkan
aktivitas metabolik mitokondria, menghambat peroksidase
glutation, dan merangsang lipoperoksidase. Sisplatrn juga

Organ yang
Terpengaruh
Sumsum tulang
Gastrointestinal
Jantung
Paru
Hati

Ginjal
Kulit

Saraf
Pankreas
Uterus

Kandung kemih

Obat Penyebab
Kecuali steroid, Bleomisin, L-Asparaginase
Adriamisin, Bleomisin, Metotreksat, 5-FU,
Aktinomisin D, Kortikosteroi d, Alkilating
agent, Vinkristin
Adriamisin, Daunorubisin, Kortikosteroid
Bleomisin, Metotreksat, Siklofosfamid,
Busulfan
Metotreksat, Sisplatin, Arabinosa-C, LAsparaginase, Mithramycin
Metroteksat, Sisplatin, Mithramycin
Bleomisin, Busulfan, Adriamisin,
Siklofosfamid, Aktinomisin D, Vinblastin,
Vinerelbin
Vinkristin, Vinblastin, Vindesin, Sisplatin
L-Asparaginase
Estrogen
Siklofosfamid, lsofin

t486
MASALAH INFEKSI PADA PASIEN KANKER
Pasien kanker acapkali memiliki penurunan daya tahan
tubuh. Hal ini disebabkan oleh penyakit kanker itu sendiri

atau akibat berbagai pengobatan baik bedah, radiasi


maupun kemoterapi. Di samping itu berbagai prosedur
tindakan yang dilakukan pada pasien kanker baik dalam
rangka diagnosis (bronkoskopi, gastroskopi), maupun
untuk terapi (infus makanan, cairan) juga berperan dalam
terjadinya infeksi.
Beberapajenis kanker disertai oleh penurunan respons

imun spesifik. Pasien penyakit limfoma malignum baik


Hodgkin atau non-Hodgkin disertai defisiensi imunitas
seluler yang mengakibatkan pasien menjadi rentan
terhadap infeksi virus (herpes simpleks, varisela zoster
dll) dan infeksi jamur (kriptokokus, dll).
Berbeda dengan pasien limfoma malignum, pasien
leukemia akut amat rentan terhadap infeksi bakteri gram
negatif sebagai akibat adanya leukopenia dan/atau
gangguan fungsi (fagositas) granulosit. Pasien leukemia
limfositik menahun dan pasien mieloma multipel amat
sensitif terhadap infeksi bakteri yang invasif dari golongan
stafilokokus, streptokokus dan pneumokokus.
Granulosit neutrofilik adalah sel yang paling berperan
dalam respons imun terhadap bakteri maupun jamur. Perlu
diketahui bahwa waktu paruh umur sel granulosit dalam
darah adalah 6-7 jam, setelah itu sel-sel ini akan bermigrasi
ke daerah sepanjang endotel atau masuk ke dalam jaringan
ekstravaskular. Pada keadaan di mana terjadi depresi
sumsum tulang, maka neutropenia akan terjadi dalam 5-7
Jam.

ONKOI.OGIMEDIK

Faktor-faktor yang menyebabkan tingginya frekuensi

infeksi pada pasien kanker antara lain adalah: (1) erosi


pada tumor yang menyebabkan terbukanya kulit atau
lapisan mukosa yang merupakan baruier yang melindungi
tubuh dari dunia luar. Hal ini terutama terjadi pada kanker

kulit, kepala dan leher, saluran cerna, mulut rahim dan


vagina, (2) terjadi sumbatan akibat tekanan atau
pertumbuhan kankeq misalnya kanker paru, saluran cema,

dan prostat; (3) penurunan daya tahan tubuh, baik


penurunan imunitas humoral (mieloma multipel, leukemia
limfositik menahun), maupun imunitas selular (limfoma
Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, kanker paru, payudara,

lambung); (4) berbagai prosedur diagnostik yang


menyebabkan erosi pada mukosa maupun pada kulit
(endoskopi, arteriografi) ; (5) tindakan pembedahan dalam

hal ini tingginya kemungkinan infeksi tergantung kepada


tempat dan besarnya tumor; jenis operasi dan daya tahan
tubuh si sakit; (6) pengobatan suportif, misalnya pemberian
makanan parenteral dan transfusi komponen darah (virus

hepatitis, virus sitomegalo, toksoplasmosis); (7)


radioterapi dan sitostatika.

MEKANISME PENURUNAN IMUNITAS PADA


KANKER
Infeksi sistemis selalu merupakan masalah yang besar bagi
seorang pasien kanker. Hal ini hanya dapat terjadi setelah

mikroorganisme dapat melampaui berbagai lapisan


pertahanan sistem imunitas tubuh manusia. Kejadian serius

ini sering terjadi pada pasien kanker, terutama berkaitan

penekanan fungsi sumsum tulang. Banyak laporan yang

dengan kemajuan dunia kedokteran. Hal-hal yang dapat


berperan terhadap terjadinya infeksi sistemis, antara lain
penggunaan antibiotika spektrum luas, infus, berbagai
kateter, dialisis, radioterapi, kemoterapi, kortikosteroid, dll.
Barrier paling luar manusia terhadap infeksi adalah
suhu badan, pergantian kulit dan mukosa yang cepat,
peristaltik usus, lapisan lemak, asam lambung, saliva,
keringat, dll. Semuanya berperan penting dalam upaya
melindungi tubuh terhadap infeksi. Flora yang normal pada

dapat membuktikan hubungan antara beratnya


granulositopenia dan infeksi. Penelitian Body dapat

menghalangi pertumbuhan mikroorganisme patogen.

Infeksi merupakan penyebab kematian paling utama


pada pasien kanker di samping perdarahan. Sekitar 907o
pasien kanker meninggal akibat infeksi, perdarahan, atau
infeksi bersama-sama dengan perdarahan. Dengan makin
mantapnya kemampuan untuk mengatasi trombositopenia,
infeksi merupakan masalah yang makin penting.

Radiasi maupun penggunaan sitostatika dapat


menyebabkan terjadinya granulositopenia akibat

menunjukkan bahwa pada pasien kanker, penurunan kadar


granulosit di bawah 1000/mm3, di bawah 500/mm3 dan di
bawah 100/mm3 meningkatkan kemungkinan terjadinya
infeksi berat, masing-masing sebesar l0%o,l97o dan287o.
Angka kematian pasien meningkat sampai dengan 80%
pada pasien yang kadar granulositnya menetap di bawah
100/mm3 selama tujuh hari pertama infeksi. Oleh karena itu
tindakan pencegahan, diagnosis dini, dan pengobatan

yang cepat dan tepat mutlak mendapat perhatian dari


mereka yang mengelola pasien kanker. Kelambatan
diagnosis dan/atau pemilihan antibiotika yang tidak tepat
dapat cepat menyebabkan terjadinya sepsis dan kematian
paslen.

kulit, nasal, oral, kolon, juga berperan dalam upaya


Dalam keadaan neutropenia, terutama neutropenia
sekunder pada pasien kanker maka hampir seluruh respons

imun nonspesifik ini akan lumpuh,

sehingga

mikroorganisme dapat masuk ke sirkulasi darah ke jaringan


atau ke dalam kelenjar getah bening.

Respons imun nonspesifik, seperti granulosit,


memegang peran amat penting dalam upaya tubuh
mencegah infeksi. Interleukin merupakan salah satu sitokin

yang merangsang sel granulosit untuk berfungsi. Karena


itu ganguan respons imun spesifik akan menurunkan pula
fungsi granulosit. Di samping itu berbagai obat, terutama

sitostatika dan radiasi juga dapat mengakibatkan


granulopenia.

1487

PENGOBATAN SUPORTIF PADA PASIEN KANKER

Nama

Efek Segera

Sitostatika
Siklofosfamid

mual, muntah, reaksi hipersensitivitas tipe

l, rasa terbakar pada muka,penglihatan


kabur

Efek Lambat
depresi sumsum tulang, kebotakan, sistitis
hemoragik, sterilitas (sementara), fibrosis paru,
hiponatremia, leukemia,kanker kandung kemih,
sekresi ADH terganggu, teratogenesis

Doksorubisin

mual,muntah,urin kemerahan, nekrosis,


kerusakan jaringan setempat yang berat
pada ekstravasasi, diare, demam,
perubahan EKG,sementara,
aritmia,ventrikel, reaksi anafilaksis

depresi sumsum tulang, kardiotoksisitas,


kebotakan, stomatitis, anoreksia, konjungtivitis,
pigmentasi akral

Daunorubisin

mual,muntah,diare,urin kemerahan,
nekrosis, dan kerusakan jaringan yang
berat

depresi sumsum tulang, kardiotoksisitas,


kebotakan, stomatitis, anoreksia, diare, demam,
menggigil, dermatitis pada daerah yang
sebelumnya diradiasi

Metoireksat

mual, muntah, diare, demam, anafilaksis

ulserasi oral dan gastrointestinal, depresi sumsum


tulang, toksisrtas hati, infiltrat, fibrosis paru,
osteoporosis, konjungtivitis, kebotakan,
depigmentasi, disfungsi haid, ensefalopati

Vinkristin

reaksi lokal pada ekstravasasi

neuropati perifer, kebotakan, depresi sumsum


tulang ringan, konstipasi,ileus paralitik,nyeri
rahang,gangguan sekresi ADH

Fluorourasil

mual,muntah,diare, reaksi
h ipersensitivita s

ulkus oral dan gastrointestinal, depresi sumsum


tulang, diare,kerusakan saraf (otak kecil),aritmia
jantung, angina pektoris, kebotakan,
hiperpigmentasi, eritrodisplasia konjungtivitis, gagal
jantung

Sisplatin
muntah, mual, reaksi anafilaksis

kerusakan ginjal,ototoksisitas,depresi sumsum

tulang, hemolisis, hipomagnesemia, neuropati


perifer, hipokalsemia, hipokalemia, penyakit
Raynaud, sterilitas, teratogenesis
Mitomisin
mual, muntah, nekrosis jaringan, demam

depresi sumsum tulang (kumulatif), stomatitis,


kebotakan,toksisitas paru akut, fibrosisparu,
toksisitas hati, toksisitas ginjal, amenorea, sterilitas
sindrom hemolitik-uremia, kalsifikasi kandung
kemih

Sitarabin

mual, muntah, diare, reaksi anafilaktik

depresi sumsum tulang, konjungtivitis,


megaloblastosis, ulserasi oral,kerusakan
hati,demam, edema paru, neurotoksisitas sentral,
perifer pada
dosis tinggi,rabdomiolisis, pankreatitis (bila
digunakan bersama asparaginase)

Etoposid

mual, muntah, diare, demam, hipotensi,


reaksi alergi

depresi sumsum tulang, kebotakan, neuropati


perifer, mukositis, kerusakan hati pada dosis tinggi

Perlu ditekankan bahwa netropenia pada kanker tidak


sama dengan netropenia pada keadaan lain seperli demam
tifoid, malnutrisi dan anemia aplastik. Pada kanker terjadi

produksi sitokin berlebihan yang menekan respons imun


tubuh.
Infeksi yang acapkali terdapat pada granulopenia amat
luas mulai dari ginggivitis, faringitis, esofagitis, pneumo-

nia, furunkulosis, karbunkel, infeksi perianal dll.


Mikroorganisme yang menyebabkan infeksi dapat berupa
bakteri, virus, jamur, atau protozoa.

Gangguan respons imun telah terjadi sejak amat dini


pada pasien kanker. Gangguan respons imun pada pasienpasien ini dapat terjadi pada berbagai lapisan respons imun

mulai dari sistem imun yang non spesifik (kulit, muka)


sampai dengan yang paling spesifik (limfosit T dan limfosit
B).

Respons imun spesifik yang berperan dalam upaya


mencegah infeksi adalah respons imun selular dan

humoral.

Di

samping berperan dalam eradikasi

mikroorganisme, limfosit T juga turut berperan dalam

1488

ONKOI,.OGIMEDIK

fagositosis oleh makrofag.


Penekanan respons imun tubuh yang terjadi akibat
sitokin yang dikeluarkan sel kanker sejak awal
pertumbuhannya antara lain sebagai berikut, (1) rnerusak
reseptor CD3 limfosit T, (2) menutup reseptor sel T
(menghambat interaksi sel T dengan antigen presetting
cells), (3) mengikat FAP (produk sel T sitotoksik) dan
menyebabkan kernatian sel T.
Gangguan respons imun telah terjadi sejak amat dini
padapasien kanker. Gangguan respons imun pada pasienpasien ini dapat terjadi pada berbagai lapisan respons imun

mulai dari sistem imun yang nonspesifik (kulit, muka)


sampai dengan yang paling spesifik (limfosit T dan limfosit

bakteri. Dalam keadaan demam terjadi infeksi ganda, jarnur


dan bakteri, sehingga gejala-gejala akibat infeksi jamur
acapkali menjadi sulit dideteksi.
lnfeksi jamur akan menunjukkan demam berkepanjangan
setelah infeksi bakteri tereradikasi. Atas dasar itu banyak
pusat menyarankan pemberian amfoterisin-B (amp-B) pada
pasien neutropenia yang demamnya tidak hilang setelah
pemberian antibiotika spektrum luas untuk beberapa hari
tanpa adanya bakterimia. Perlu diingat makin lama demam

bertahan pada pasien neutropenia makin tinggi


kemungkinan terjadinya infeksi j amur.

B).

Infeksi yang terjadi akibat gangguan respons imun


selular (spesifik) tidak sama dengan granulopenia.
Gangguan limfosit T dapat diakibatkan infeksi bakteri
(misalnya: salmonela, mikobakterium), virus (herpes,
sitomegalo, varis ella), j amur (histoplasma,
atau protozoa (toksoplasma, pneumosistis).

lnfeksi Jamur
Penyebab infeksi pada 5% febris neutropenia adalahjamur.
Infeksi jamur ini bisa dijumpai bersama-sama dengan infeksi

cocc

ido i de s),

lnfeksi oleh Bakteri Gram Negatif


Walaupun hanya 307o sepsis pada pasien neutropenia
disebabkan oleh bakteri gram negatifnamun karena infeksi
bakteri gram negatif ini berisiko tinggi menjadi fulminan
(terutama bila disebabkan oleh P.aeroginosa) maka
pengobatan febris netropenia secara empiris memerlukan

!nfeksi Virus
Infeksi virus banyak terjadi pada keadaan di mana terdapat

imunosupresi

di samping netropenia, misalnya

pada

transplantasi sumsum tulang di mana pasca kemoterapi


amat agresif diberikan lagi obat imunosupresi. Walaupun
demikian, hal ini berbeda dengan infeksi virus herpes
simpleks, dimana infeksi sering timbul pada keadaan
neutropenia tanpa imunosupresi. Oleh karena itu beberapa
pusat memberikan asiklovir sejak awal pada pasien yang
diperkirakan akan mengalami neutropenia berat untuk
waktu yang lama.

Infeksi dengan virus sitomegalo dan pneumonitis pada

antibiotika yang dapat mencakup bakteri gram negatif. Bila


netropenia berat danlatau diperkirakan akan berlangsung
lama maka lebih disarankan memakai kombinasi obat beta-

pasien kanker paling sering bermanifestasi sebagai


pneumonitis interstisial difus. Infeksi dengan virus
sitomegalo ini biasanya timbul setelah pasien tidak lagi

laktam dengan aminoglikosid daripada monoterapi.


Walaupun demikian beberapa penulis melaporkan
pengobatan dengan antibiotika tunggal yaitu dengan

berada pada keadaan netropenia namun masih berada pada

keadaan imunosupresi berat.

seftasidim, sefepim, sefrom, imipenem, meropenem dapat


memberi hasil yang setara dengan pemberian antibiotika
secara kombinasi.

RS Cipto
Mangunkusumo

(1e8e

1991)

Kanker
Dharmais
(1es3 - 1e94)

RS Kanker

RS

Dharmais
(1996

45
11 (25%)

1997)

35
8 (23V")

lnfeksi oleh Bakteri Gram Positif


Akhir-akhir ini banyak tulisan melaporakan makin

jamuf (%)

menurunnya frekuensi infeksi gram negatif dan sebaliknya


main meningkatnya frekuensi oleh bakteri gram positif pada

*Terutama kandida albikans netropenia berat (tingkat 4): leukosit


< 1000/mm3

Dikemoterapi
Terinfeksi

34
11 (3235%)

pasien netropenia terutama Staphylococcus epidermidis


dan berbagai jenis Streptokokus.
Karena Staphyloc oc cus epidermidls acapkali iesi sten

pada bermacam antibiotika, umumnya diperlukan


vankomisin dan teikoplanin. Walaupun demikian karena
infeksi oleh S.epidermidis biasanya indolen dan
morlalitasnya rendah, pemberian antibiotika dapat ditunda
sampai ada hasil pemeriksaan mikrobiologis. Lain halnya
dengan infeksi oleh streptokokus, dimana mortalitasnya

tinggi sehingga kebanyakan penulis menganjurkan


penggunaan antibiotika empiris secara profilaksis apabila
risiko infeksi streptokokus tinggi.

Jenis lnfeksi Jamur


Kandidiasis
Aspergillosis
Lain-lain

Persentase

44-80%
20-30Yo
Jarang

Demam yang disertai gejala panas setelah pasien tidak


lagi berada dalam keadaan neutropenia merupakan indikasi

untuk melakukan lavase bronkus (bronchoalveolar


lavage) dan pemerikaan terhadap Pneumocystis carinii
dan virus sitomegalo.

1489

PENGOBATAI\ SUPORTIF PADA PASIEN KANKER

. Bila ditemukan infeksi paru difus pada pasien defisiensi


imun maka virus sitomegal o dan P.carinii harus dieradikasi
dengan menggunakan gansiklovir bersama-sama dengan

kotrimoksasol.

DEMAM PADA KANKER

MASALAH NUTRISI PADA PASIEN KANKER


Malnutrisi adalah hal yang hampir selalu ditemukan pada
pasien kanker, bahkan acapkali dipandang sebagai salah
satu tanda penting kanker. Setiap ada penurunan berat
yang mencolok penyakit yang perlu diingat antara lain
kanker. Defisiensi giziyangpaling sering ditemukan pada
pasien kanker adalah defisiensi plotein dan kalori dengan

Pada beberapajenis kanker, demam dapat disebabkan oleh

manifestasi rnengecilnya rxassa otot. Literatur

kanker itu sendiri. Kanker yang acapkali disertai demam


yang disebabkan oleh metabolisme kanker itu sendiri (noninfeksi) antara lain limfoma (697o),leukemia (17V0), dan

menunjukkan bahwa malnutrisi mempunyai dampak buruk


terhadap fungsi imunitas tubuh sefta menurunkan toleransi
pasien terhadap sitostatika, radiasi dan bedah.

kanker payudara (t507o). Pada kanker lain keadaan semacam


ini relatifjarang terjadi. Kanker yangjarang disertai demam

Adanya bukti yang menunjukkan bahwa terdapat


korelasi antarir gizi yang buruk dengan respons terhadap

akibat metabolisme sel kankemya sendiri antara lain kanker

pengobatan dan harapan hidup menyebabkan

demam disebabkan oleh sel kanker itu sendiri atau oleh

dilakukannya berbagai upaya agresif untuk memperbaiki


gizi pasien. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa
kebutuhan energi dan nitrogen dali tumor pasien jauh lebih
kecil dan hal tersebut tidak sesuai dengan penurunan berat
badar.r pasien. Kakeksia yang terjadi tidak dapat
diterangkan oleh penggunaan energi untuk metabolisme

infeksi. Beberapa gejala dapat digunakan untuk

tumor. Banyak penelitian yang menunjukkan adanya

membedakan keduajenis demam ini. Demam akibatinfeksi


pada pasien kanker umumnya toksis, menggigil, takikardi,

berbagai zat dalam darah pasien yang berperan dalam

paru dan melanoma maligna. Demam kanker biasanya


dijumpai pada stadium lanjut dan pada kanker yang agresif.
Beberapa penelitian memperkirakan sitokin, antara lain

interleukin I (IL-1), sebagai penyebab demam.


Kadang-kadang sukar untuk membedakan apakah

penurunan berat si sakit.

Sindrom kakeksia kanker adalah suatu keadaan yang

kadang-kadang hipotensi sampai dengan syok. Pasien


dengan demam kanker biasanya tidak disertai menggigil

ditandai gejala penurunan berat badan, anoreksia, dan

maupun takikardi, bahkan acapkali pasien tidak merasa sakit

mengecilnya massfl otot.

bahkan tidak sadar akan adanya demam. Demam kanker


biasanya bersifat intermiten sebaliknya sementara infeksi
biasanya tidak.
Karena acapkali sulit untuk membedakan demam inf'eksi
dengan demam kanker maka disarankan untuk memberikan
obat anti inflamasi untuk membedakan kedua keadaan ini.
Dalam keadaan ini dapat diberikan indometasin atau
naproksen yang biasanya dapat menurunkan suhu pada
demam kanker dalam 72 jam, sedang demam infeksi tidak
akan turun dengan obat ini.

Demam Berkepanjangan pada Kanker


Di samping demam kanker dan demam infeksi, kadangkadang diiumpai demam berkepanjangan setelah neutropenia diatasi dan tidak hilang dengan antibiotika. Keadaan
semacam ini biasanya disebabkan oleh infeksi jamur. Infeksi
jamur dapat terjadi pada hati, ginjal, organ intraabdomen,
maupun dalam paru. Pemeriksaan CT scan akan amat
bermanfaat. Biasanya akan terlihat abses kecil pada hati
hingga infiltrat pada paru-paru.

Hal lain yang dapat menyebabkan demam dalam


keadaaan lekosit telah normal adalah infeksi oleh virus
(CMV) atau protozoa. Dalam hal seperti ini, terutama bila

dijumpai gambar infiltrat pada paru dapat diberikan


gansiklovir bersama dengan kotrimoksazol.

Berbagai laporan menunjukkan bahwa tak ada


hubungan yang konsisten antara berat ringannya sindrom
kakeksia kanker dengan stadium penyakit, lamanya sakit
maupun jenis histologi.
Penyebab kikeksia pada kanker masih belum jelas benar
namun pasti multifaktorial. Penyebab kakeksia pada kanker

dibagi dalam tiga kelompok, yaitu (a)anoreksia karena


keganasan, (b) anoreksia karena pengobatan, dan
(c)gan gguan metaboli sme tubuh.
Selain mempengaruhi hasil pengobatan, malnutrisi dan

kaheksia tidak jarang menyebabkan kematian pasien


kanker. Penurunan berat badan sebelum pengobatan
dinrula.i terjadi pada 3l-40Vo pasien kanker payudara,
leukemia akut nonlimfbblastik, sarkorna, dan penyakit
Hodgkin: 48-61Va pada pasien kanker kolon, prostat, dan
paru; dan 83-89Vo pada pasien kanker pankreas dan
lambung. Karena pengobatan dengan sitostatika dan
radioterapi akan mengurangi nafsu makan, bila tidak
ditanggulangi dengan baik, gizi pasien akan menjadi lebih
buruk lagi selama pengobatan.
Penyebab kurang gizi pada pasien kanker dapat dibagi
atas tiga kelompok, yaitu: (1)rendahnya nutrisi yang
dikonsumsi pasien, (2) konsumsi bahan nutrisi oleh sel
kanker, dan (3) gangguan metabolisme akibat kanker.
Gangguan metabolisme yang diakibatkan oleh kanker tidak
sama dengan akibat kelaparan seperti terlihat pada tabel 8.

L490

ONKOI.OGIMEDIK

ANOREKSIA KANKER

Kelaparan
normal atau I

Metabolisme basal
Mediator
Ureagenesis hati
Balans nitrogen negatif
Glukoneogenesis
Proteolisis otot
Sintesis protein hati

+
+
+
+
+

Kanker Lanjut
normal atau

+++
+++
+++
+++
+++
+++

Gizi yang kurang antara lain disebabkan oleh anoreksia,


gangguan fungsi traktus gastrointestinal dan kebutuhan

yang meningkat. Anoreksia dapat disebabkan oleh


gangguan fungsi mengecap dan mencium maupun
gangguan fungsi susunan saraf pusat.

Tumor dapat mempengaruhi metabolisme tubuh.


Beberapa jenis tumor memproduksi hormon yang
menyebabkan hipoglikemia. Pasien kanker kurang mampu
untuk menggunakan lemak sebagai sumber energi. Tabel
9 menunjukkan bahwa tumor yang beratnya lebih dari 1
kg mengkonsumsi kira-kira 347o dari seluruh asupan
makanan.

Walaupun anoreksia hampir selalu dijumpai pada kanker


stadium lanjut, namun keadaan anoreksia juga acapkali
ditemukan pada stadium dini. Anoreksia kanker tidak hanya
ditemukan pada kanker saluran cerna namun juga pada
kanker dari organ yang jauh letaknya dari saluran cerna.

Mekanisme terjadinya belum jelas benar. Beberapa


kemungkinan yang dipikirkan sebagai penyebabnya,
antara lain (1)efek lokal dari tumor, (2)gangguan pada cita
rasa, (3)gangguan fungsi hipotalamus, dan (4)efek dari
pengobatan

ANOREKSIA AKIBAT PENGOBATAN


Anoreksia akibat sitostatika telah lama dikenal. Selain
anoreksia, sitostatika juga menyebabkan muntah
stomatitis dan gangguan fungsi saluran cerna, yang antara

iain disebabkan atrofi mukosa saluran cerna. Radiasi


menyebabkan atrofi mukosa mulut yang kemudian
menyebabkan hilangnya fungsi pengecap muittt.

Walaupun etiologi kakeksia kanker belum diketahui


benar narnun banyak data menunjukkan peranan berbagai
sitokin terhadap terjadinya kakeksia kanker. Penemuanpenemuan ini mambantu upaya mencari jawaban lnengapa
begitu sulit menaikkan berat badan pasien dengan kaheksia
kanker walaupun dengan pemberian nutrisi yang agresif
sekalipun.
Penelitian membuktikan bahwa pasien tanpa penurunan
berat badan memiliki harapan hidup lebih baik daripada

Kultur darah + bahan


lainnya ) evaiuasi
penyeDab demam
Bila sepsrs antrbiotik
spektrum luas Bi a
tidak sepsis 'wait & see

pasien dengan penurunan berat badan yang diobati


dengan pengobatan yang sama.

Seperti telah dikemukakan, berbagai laporan


menunjukkan bahwa pemberian nutrisi agresif paling
banyak hanya meningkatkan kadar air dan lemak pada
tubuh pasien kanker. Hebatnya penurunan berat badan
yang dapat disebabkan oleh sel kanker yang nota bene
beratnya amat jarang melebihi 1-27o dari berat badan pasien
menunjukkan adanya peran berbagai senyawa dalam
plasma yang berperan terhadap terjadinya kaheksia
tersebut.

YIH:I

oh BeratBadan*

100 g

500

0.1
0.8

%
Yo

1kg

160

1,5 kg

2.5%

.BB=60kS

1200 kalori/hari

B 2800 kalori/hari

% Asupan Makanan/Hari

3,4
17,0

34,0
51,0

1,45
7,3
14,5
21 ,9

beri obat

antijamur

- FUO : Febris of unknown origin

I
i -*

BAL : Broncho- alveolar

+ gans,klovir
+ kotrimoksasol

lavaqe

_--_,_

Gambar 1. Algoritme penatalaksanaan demam pada pasien


kanker

KAKEKSIA AKIBAT GANGGUAN


METABOLISME TUBUH
Kaheksia kanker memiliki tanda-tanda khusus (Tabel 8).
Penelitian pada 200 pasien kanker dengan malnutrlsi
melaporkan bahwa metabolisme tubuh yang normal,
menurun, dan meningkat didapat pada masing-masin g 4lVo,
33%, dan257o pasien. Peneliti tersebut menemukan bahwa
penurunan berat badan tetap terjadi walaupun metabolisme
basalnya normal. Penelitian lain juga menunjukkan bahwa
metabolisme protein meningkat 507o pada pasien kanker
walaupun tak ada perubahan pada pemakaian energi basal.

t49t

PENGOBAIAN SUPORTIF PADA PASIEN KANKER

Metabolisme glukosa pada pasien kanker abnormal.

Beberapa peneliti dapat menunjukkan bahwa


glukoneogenesis meningkat pada pasien dengan kanker.
Pasien dengan tumor yang besar bahkan tidak mampu
menekan glukoneogenesis pada pasien kanker yang
mendapat infus glukosa; keadaan seperti yang biasa
terlihat pada pasien dengan resistensi insulin. Mungkin
reseptor p-pankreas menjadi kurang sensitif terhadap
rangsangan ringan untuk memproduksi insulin. Karena
insulin berperan penting dalam anabolisme jaringan maka
keadaan yang dikemukakan tersebut memegang peranan
paling penting dalam proses terjadinya pengecilan massa

Air

Lemak

Karbohidrat

Protein

otot paslen.
Berbagai laporan menunjukkan berbagai sitokin dan
polipeptida yang terbentuk dalam tubuh pasien kanker
berperan penting terhadap berbagai gangguan

meningkatkan pelepasan asam amino otot, dan


(7)meningkatkan aktivitas transportasi asam amino hati.
Sitokin yang berperan dalam terjadinya gangguan
metabolisme pasien kanker adalah antara lain Tumor
Necro.sis Factor (TNF) dan interleukin (IL). Penelitian
menunjukkan bahwa berbagai sitokin tersebut tidak hanya
diproduksi oleh sel-sel yang berperan dalam respons
imunitas tubuh namun juga oleh sel-sel kanker tersebut
(autokdn).

Percobaan binatang yang disuntik dengan TNF


menunjukkan bahwa TNF dapat menimbulkan hiperglikemia
dalam waktu satu jam setelah penyuntikan. Kenaikan
glukosa darah ini ternyata disertai dengan kenaikan kadar
glukagon, ACTH, kortikosteron dan epinefrin. Percobaan
lain yaitu dengan cara inkubasi sel adenokortikol dengan
TNF ternyata dapat merangsang sekresi kortisol seperti

ACTH.
Berbagai percobaan telah mernbuktikan bahwa IL-1
dapat menyebabkan hiperglikemia seperli TNF. Peneliti lain

dapat menunjukkan bahwa bersama dengan keadaan


hiperglikemia tersebut terjadi konsumsi glukosa berlebihan
oleh otot. Penyuntikan IL-lb merangsang sekresi insulin
oleh sel-sel Langerhans.
Penyuntikan TNF pada binatang percobaan yang
terpap ar den g an 2 -deoksi gluko sa men gaki b atkan up t ake
glukosa meningkat 80-100% pada hati, limpa dan ginjal.
Uptake di kulit meningkat 607o , paru-paru 30-40 Vo, il,ew
3 0-

40Vo, dan diafragm a 7 507o (terting gi).

edan gkan pada

otot dan kulit tak ada kenaikan uptake glukosa.

Cairan tubuh
Balans energi
Energi cadangan
Massa lemak tubuh
Aktivitas LPL
Penghancuran lemak
Kadar lipid serum

Glokuneogenesis
Resistensi terhadap insulin
Konsumsi glukosa
Massa otot
Proteolisis otot
Pelepasan asam amino otot
Sintesis protein hati
Transportasi asam amino

meningkat
negatif
berkurang
berkurang

meningkat
meningkat
meningkat
meningkat
ada

meningkat
mengecil
meningkat
meningkat

meningkat
meningkat

hepat

Balans nitrogen

metabolisme yang terjadi, yaitu (1) anoreksia, (2) stimulasi


metabolisme basal, (3) stimulasi konsumsi glukosa, (4)

mobilisasi cadangan lemak dan cadangan protein, (5)


penurunan aktivitas enzim adipocyte lipoprotein, (6)

Parameter Klinis

Substrat

negatif

kanker dan menunjukkan bahwa penyuntikan TNF dan ILI pada binatang percobaan akan menyebabkan degradasi

protein otot. Sungguhpun demikian penelitian lain


menunjukkan bahwa penggunaan antibodi untuk
menghambat kerja IL-1 tidak menghambat degradasi proteln otot.
Hal tersebut menimbulkan pemikiran adanya mediator
lain yang berperan dalam cara kerja sitokin. TNF tidak/

kurang mempengaruhi metabolisme, TNF hanya


meningkatkan degradasi oleh kortikosteroid, yang
dirangsang produksinya oleh TNF. Para peneliti telah
menunjukkan bahwa TNF meningkatkan transportasi asam
amino hati. Para peneliti telah dapat pula menunjukkan
bahwa antibodi anti TNF dapat mengurangi transportasi

asam amino hati. Interleukin-b bersama-sama


glukokortikoid juga dapat menghambat transportasi asam
amino hati.

Glutamin adalah asam amino yang paling banyak


diselidiki pada pasien kanker. Hal ini disebabkan oleh
karena (a) glutamin adalah sumber energi utama pada
berbagai kanker, (b) glutamin adalah asam amino manusia
yang paling banyak jumlahnya dan bentuk cadangannya
amat labil, (c) glutamin adalah asam amino yang paling
banyak digunakan pada mitokondria sel kanker.
Konsumsi glutamin oleh jaringan kanker dapat
mencapai 507o atat lebih. Jumlah ini lebih besar dari
konsumsi organ tubuh yang manapun. Kadar glutamin
yang rendah dapat merupakan mediator poliolisis dalam
tubuh.
Kadar glutamin terus menurun walaupun sebaliknya
pelepasan glutamin oleh otot makin meningkat. Penelitian

pada binatang percobaan yang menderita sarkoma

GANGGUAN METABOLISME PBOTEIN


Berbagai penelitian telah dilakukan untuk mempelajari efek
sitokin terhadap metabolisme protein otot pada pasien

methylcholantherene menunjukkan (a) penggunaan


glutamin oleh jaringan yang melebihi pelepasan glutamin
oleh otot (b) adanya peningkatan penggunaan glutamin
oleh hati (c) di samping penggunaan oleh sel tumor

1492

ONKOI.OGIMEDIK

GANGGUAN METABOLTSME LEMAK

Pada pasien kanker acapkali terdapat gangguan


absorpsi bahan nutrisi sehingga harus diberikan nutrisi

Berbagai penelitian menunjukkan bahwa berkurangnya


cadangan lemak pada pasien kanker diakibatkan oleh
kemampuan TNF dan IL-1 memobilisasi cadangan lemak.

parenteral. Bahan makanan langsung dimasukkan ke aliran


pembuluh darah balik melalui kateter. Karena bahan nutrisi
dapat menyebabkan iritasi pada dinding pembuluh darah
vena, maka apabila diperlukan pemberian nutrisi parenteral
untuk jangka panjang atau berulang-ulang, cairan nutrisi
harus dimasukkan ke dalam pembuluh vena yang cukup
besar. Pada umumnya dipilih vena subklavia sebagai tempat
masuknya kateter.
Berbagai penelitian menganjurkan untuk tetap berusaha
memberikan makanan melalui saluran cerna. Dengan kata

Penyuntikan TNF pada binatang percobaan


mengakibatkan kenaikan lemak trigliserid dalam waktu 2
jam. Penyuntikan IL-b dan TNF menurunkan aktivitas
enzim lipoprotein lipase jaringan adiposa.
Berbagai percobaan juga menunjukkan kenaikan kadar
trigliserid setelah injeksi TNF disebabkan oleh stimulasi
sekresi lipid oleh jaringan lemak.

PASIEN KANKER

lain pemberian makan melalui saluran cerna tetap


merupakan prioritas utama pada pasien kanker. Hal ini
disebabkan alasan sebagai berikut : (1). memelihara saluran
cema, (2).tnemelihara aktivitas fisik dan enzim saluran cema,

Ada beberapa kriteria yang dipakai sebagai landasan

(3).memperlahankan peranan sistim imunitas saluran ceflla,


(4). mempertahankan fungsi mukosa sebagai barier, (5).

PEMBERIAN NUTRISI SUPORTIF PADA

pengobatan nutrisi suportifpada pasien kanker, antara lain:


bila pasien tidak mampu untuk mengkonsumsi 1000
kalori sehari,

bila terjadi penurunan berat badan lebih dari 107o berut

.
.
.

badan pasien sebelum sakit,


kadar albumin serum kurang dari 3,5 g7o,
kadar transferin serum menurun,
ada tanda-tanda penurunan daya tahan tubuh.

Kebutuhan kalori pada seorang pasien dapat dihitung


sebagaimana akan diterangkan kemudian. Nutrisi suporlif

ini

dapat diberikan secara enteral atau parenteral


bergantung pada keadaan pasien. Kebutuhan kalori
seorang pasien kanker adalah kebutuhan kalori basal
ditambah 30-607o kalori basal.
Kalori basal :
. Laki-laki 27-30 kaUkg BB ideal/hari
.. Perempuan 23-26kalkgBB ideaVhan

Kalori tambahan:
. Aktivitas sehari-hari: 107o-307o kalori basal
. Keadaanhiperkatabolik:
- ukuran tumor;0-77o kalori basal
- infeksi, sepsis; l0-157o kalori basal
Kebutuhan protein adalah 0,6-0,8 g/kg berat badan ideal

memelihara keutuhan keseimbangan flora usus, (6).


meningkatkan hasil pengobatan kemoterapi dan radioterapi

NYERI

Nyeri Kanker umumnya merupakan nyeri kronik.


Penatalaksanaan nyeri kanker agak berbeda dengan nyeri
lain, memerlukan pengetahuan yang perlu dipelajari dengan
baik, yang meliputi penilaian patofisiologi nyeri, pemakaian
obat yang sesuai dengan tingkatan nyeri serta antisipasi
efek samping obat nyeri.

Patofisiologi Nyeri
Secara garis besar dan berhubungan dengan pengobatan

nyeri, nyeri dibagi atas 3 kelompok:


. nyeri somatik, termasuk disini nyeri tulang

.
.

nyeri viseral, nyeri pada organ dalam seperli hepatoma,


kanker pankreas
nyeri neurogenik, yang berhubungan dengan kerusakan
saraf

Pada kenyataan sehari-hari, sering ditemukan nyeri


tersebut merupakan gabungan dari ketiga hal di atas.

per hari. Untuk mengganti kehilangan nitrogen tubuh


diperlukan tambahan 0,5 per kg berat badan ideal per hari.

Tingkatan Nyeri

Pengobatan nutrisi suportif dapat diberikan dengan dua

Untuk memudahkan dalam penilaian nyeri, maka dibuat

cara, yaitu:

enteral melalui saluran cerna


parenteral melalui pembuluh darah balik

alat bantu untuk menilai nyeri yang sering dipakai adalah


Visual AnaLog Scale (VAS).
VAS merupakan derajat tingkatan angka dari 1 sampai 10,

Apabila tidak terdapat gangguan faal absorpsi

dibagi 3 kelompok besar yaitu:

.
.

makanan dalam saluran cerna, maka disarankan untuk


memberikan bahan nutrisi melalui saluran cerna. Bila tidak
mungkin memberikan bahan makanan langsung melalui

mulut, maka dapat digunakan pipa gastrostomi atau


JeJunostomr.

.
.
.

Nyeriringan,VAS

1-3

Nyeri sedang, VAS 4-6


Nyeri berat, VAS 7-10

Pembagian

ini dibuat, agar

menentukan pengobatan nyeri.

memudahkan dalam

7493

PENGOBATAN SUPORTIF PADA PASIEN KANKER

lOCM VISUAL ANALOGSCAL E (VAS)

pasien dengan pasien yang lainnya belum tentu mendapat

cara pengobatan yang sama, setiap pasien mempunyai


Tidak ada
nyen

Gambar

Nyeri
Maksimal

2 Skala penilaian derajat nyeri

kekhasan masing-masing.

Attention to detuil. Harus selalu mempertahankan hal-hal


kecil yang akan mempengaruhi nyeri dan hasil pengobatan.
Penilaian nyeri merupakan dasar utama pengobatan
nyeri kanker. Penilaian ini dilakukan berulang kali sesuai

Pedoman Pengobatan Nyeri


Pedoman pengobatan nyeri kanker yang sering digunakan
dan mudah pemakaiannya adalah Step Ladder for Pain.

Pedoman

ini

sangat praktis dan mudah dimengerti,

sehingga Badan Kesehatan Dunia, WHO, menganjurkan

agar pedoman

ini dipakai dalam penatalaksanan nyeri

kondi si saat itu. Sesuai dengan pedoman WHO, j ika deraj at


nyeri yang ringan dengan nilai VAS 1-3 maka dapat diberikan

obat golongan asetominofen, dengan dosis maksimal

gram per hari.


OAINS. Hal yang sangat menarik akhir-akhir ini adalah
OAINS golongan COX-2 seperti celecoxib di samping

dipakai untuk anti nyeri terutama nyeri tulang. Obat ini


juga bermanfaat sebagai pencegahan/anti kanker yang

kanker.

bekerja sebagai anti angiogenesis yang sudah dilaporkan


pada kanker payudara.

tan't

Gambar 3. Tiga langkah pengobatan nyeri kanker

WHO membuat suatu pedoman umum yang bisa


dipakai untuk mengobati pasien kanker dengan nyeri.
Pedoman ini antara lain, sebagai berikut.
Oral. Sebaiknya obat yang diberikan secara oral, karena
sangat memudahkan dan tidak tergantung kepada orang
lain.
Step ladder guidance. Pemberian obat nyeri berdasarkan
pedoman tinggi rendahnya rasu nyeri

Jika masih dirasakan nyeri dengan obat di atas atau


dari awal sudah diketahui derajat nyeri sedang (VAS 4-6),
maka selain obat di atas dapat ditambahkan opioid ringan
seperti kodein. Dosis maksimal yang diberikan 6 kali 30
mg. Akhir-akhir ini sering juga dipakai tramadol namun
laporan untuk pemakaian jangka lama belum ada, khusus
untuk kanker dosis maksimal 600 mg/hari.
Jika masih nyeri atau dari awal sudah termasuk nyeri
berat (VAS 7- 10), maka diberikan opiod, golongan morfin,
dan seharusnya dalam 24jam nyeri sudah harus terkendali
dengan baik. Pemberian morfin dapat diberikan dengan
inisial bolus dilanjutkan dengan infus drip dengan dosis
y'an-u disesuaikan dengan kebutuhan.
Dosis maksimal morfin tidak ada, artinya selama tidak
ada efek samping yang mengganggu, dosis morfin bisa
dinaikkan. Walaupun tidak ada dosis maksimal morfin,
namun beberapa hal yang perlu diperhatikan adalah, setiap
pemberian morfin harus diikuti oleh pemberian laksan,
jangan menunggu sampai timbul konstipasi, karena akan
menyulitkan dalam penatalaksanaan konstipasi tersebut.

Efek ketergantungan boleh dikatakan tidak ada jika


diberikan sesuai pedoman. Efek mengantuk sangat
individual.

Morfin yang tersedia di pasaran di Indonesia

bekerja cepat, dapat diberikan bolus pelan (biasanya

pengaturanjam makan obat harus diperhitungkan dengan


jam tidur pasien.

Individualistik. Pengobatan nyeri disesuaikan dengan


keadaan pasien. Walaupun ada pedoman umum, namun
setiap pasien diberlakukan secara individual artinya satu

2,5 mg)

Morfin immediate. Obat ini diberikan 4-6 kali per hari,


dosis disesuaikan keperluan, biasanya dipakai pada awal

Around the clock. Pemberian obat nyeri harus tepat waktu,


misalnya setiap 12 jam, maka jika pasien tidur pada jam

makan obat, pasien harus dibangunkan, sehingga

adalah:

Morfin ampul. Obat ini dberikan untuk nyeri hebat dan

pengobatan morfln atau setelah infus morfin.Agar


mudah untuk pengaturan titrasi dosis, obat ini bisa

digerus atau dibelah.

MST (Morphine Sustained Released Tablet). Obat ini


bekerja selama 12 jam, sehingga biasanya diberikan 2
kali per hari, obat ini tidak boleh dibelah atau digerus
karena efek lepas lambatnya akan hilang sementara
harganya relatif mahal.

I494

Fentanil (Transdetmal Patch). Obat ini agak berbeda


dengan golongan opioid lain dalam bentuk kemasan, ia
dipakai ditempel pada kulit (p atch) danlama ke{ a efektif
72 jam. Obat ini dilepaskan secara lambat dan mulai
bekerja setelah 12-17 jam, sehingga dipakai sebagai
terapi pemeliharaan setelah nyeri terkontrol dengan
morfin yang lain. Obat ini biasanya ditempel pada

ONKOI,.OGIMEDIK

berupa ansietas dan depresi. Gangguan ini sering


terabaikan dan perhatian terhadap hal ini sering baru
dibicarakan jika sudah ada gejala psikis yang sangat berat
untuk menerima kondisi ini. Sesuai dengan prinsip umum

bahwa pengobatan kanker adalahn multidisiplin,


sebaiknya penatalaksanaan masalah

ini bekerja

sama

dengan psikiater atau ahli psikosomatik.

dinding dada.

MASALAH NEUROLOGIK
MASALAH PERDARAHAN DAN KOAGULASI
Masalah perdarahan merupakan masalah yang cukup
merepotkan pada kanker, selain karena pertumbuhan sel
kanker yang berupa ulseratif atau eksfoliatif yang mudah

Ada beberapa gangguan neurologik yang cukup


mengganggu seperti plegia, tic facialis, dll. yang
memerlukan penanganan oleh neurolog.

berdarah pada permukaan, juga sering didapatkan

di saluran cerna dan keganasan lain yang


memerlukan transfusi darah.
Kanker yang banyak disertai trombosis adalah antara
lain pankreas, lambung, usus, ovarium, payudara, dan paru.
perdarahan

Masalah koagulasi akhir-akhir ini berkembang pesat


sekali, hubungan kanker stadium lanjut dengan kanker
terutama yang berhubungan dengan hormon seperti kanker

payudara mempunyai hubungan yang erat, dan tidak

jarang ditemukan gambaran hiperkoagulasi pada


pemeriksaan hemostasis dan sebagian kecil juga dilaporkan

trombosis vena dalam pada beberapa pasien. Koagulasi


intravaskular diseminata (KID) tidak jarang ditemukan pada

penyakit keganasan dan memerlukan suatu pemeriksaan


yang lebih baik.
Samuel dkk., melaporkan bahwa hiperkoagulasi yang
disertai trombosis banyak ditemukan pada pasien kanker.
Hiperkoagulasi pada pasien kanker merupakan akibat polah
sel kanker maupun sebagai akibat pemberian kemoterapi.
Para peneliti beranggapan bahwa fibrin yang terbentuk
pada keadaan hiperkoagulasi dapat meliputi sel kanker agar
tidak dikenal oleh sistem imun tubuh kita. Di samping itu
penelitian menunjukkan bahwa fibrin dapat merangsang
sel kanker untuk angiogenesis yang diperlukan pada
metastasis. Karena itu pemeriksaan hemostasis harus
dilakukan pada pasien kanker dan pasien yang menderita

hiperkoagulasi perlu mendapat antikoagulan baik oral


(warfarin) atau injeksi (heparin atau heparin berberat
molekul rendah).
Mousa, melaporkan bahwa heparin menghambat angiogenesis dengan mengikat promotor angiogenesis yaitu
Fibroblast Growth Factor.s darr Vascular Endothelial
Growth Factors.

GANGGUAN PSIKIATRIK
Pada umumnya penyakit kronik yang tidak sembuh akan

mempengaruhi kondisi psikis seseorang, yang dapat

MASALAH ANEMIA DAN DEPRESI SUMSUM


TULANG
Fatigue yaug dihubungkan dengan anemia, merupakan
masalah yang mengganggu kualitas hidup pasien.
Pemberian eritropoietin akhir-akhir ini menjadi pilihan
untuk mengatasi hal ini. Obat ini tergolong mahal sehingga
pemakaian obat ini harus dipertimbangkan sesuai asas
manfaat.

Anemia amat berpengaruh terhadap hasil pengobatan


pasien kanker. Caro dkk., melaporkan bahwa anemia
meningkatkan risiko kematian pada pasien kanker dengan
peningkatan sebesar 657o. Dampak langsung sel kanker
terhadap terjadinya anemia adalah melalui produksi TNFcr dan IL-1 oleh sel kanker. Kedua sitokin tersebut
menyebabkan sumsum tulang menjadi kurang sensitif
terhadap eritropoeitin, sedan gkan eritrosit yan g terbentuk
mempunyai umw (hfespan) lebih pendek daripada eritrosit
orang norrnal, hal mana menambah risiko anemia pada
pasien kanker. Di samping itu gangguan metabolisme
(metabolisme protein, karbohidrat, dan lemak) menambah
risiko terjadinya anemia pada pasien kanker.
Dunst dkk., telah melaporkan hubungan anemia pada
pasien kanker dengan kadar VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor). Diperkirakan bahwa hipoksia akibat anemia dapat merangsang produksi VEGF oleh sel endotel.
Sebaliknya VEGF amat diperlukan oleh sel kanker untuk
angiogenesis saat metastasis Oleh karena itu kadar VEGF
acapkali digunakan sebagai tanda agresifitas sel kanker
paslen.

Di samping hal-hal dj atas, leukopenia dan trombopenia


akibat kanker itu sendiri atau akibat pengobatan dapat
mengakibatkan infeksi fatal dan perdarahan yang dapat
berpengaruh buruk terhadap prognosis dan hasil
pengobatan pasien.
Dampak lain dari anemia yaittfatigwe, nafas pendek,
gangguan keseimbangan, depresi, semuanya amat
berpengaruh terhadap hasil pengobatan. Perlu diingat

t495

PENGOBATAI\ SUFORTIF PADA PASIEN KANKER

bahwa anemia gravis dapat menyebabkan gagal jantung


yang dapat fatal.

MEMPERTAHANKAN INTEGRITAS TULANG


Beberapa jenis kanker misalnya prostat dan payudara
mudah bermetastasis ke tulang. Metastasis ke tulang akan
menyebabkan rasa sakit dan risiko patah tulang. Sel kanker
mengeluarkan berbagai sitokin antara lain IL-6 yang dapat
menyebabkan osteoporosis. Sebaliknya osteoporosis
akan menyebabkan tulang memproduksi TGF-o yang
dapat merangsang pertumbuhan sel tumor, suatu lingkaran
setan. Obat-obat golongan bifosfonat seperti Bonefos,
Aredia, Zometa, Actonel dapat menghambat lingkaran
setan ini. Obat-obat ini perlu disertai bahan-bahan yang
diperlukan untuk pembentukan tulang seperti Ca, Mg, vitamin D. Integritas tulang perlu dievaluasi secara periodik
dengan quantitative computerized tomography bone mineral bone densitlt stud" (.QCT). Disarankan pemeriksaan
ini dilakukan sekali setahun.

MENCEGAH DAN MENGHAMBAT ENZIM SIKLOoKSTGENASE (COX-2)


Makanan yang kita makan memegang peranan penting
dalam terjadinya maupun progesivitas penyakit kanker. Hal
ini dipengaruhi oleh jumlah lemak jenuh dan tidak jenuh
jamak yang dikonsumsi dan lemak "berbahaya" yang
diproduksi dalam tubuh. Yang berperan penting adalah

jalur metabolisme asam lemak omega:6 menuju salah satu


jalur, di homo gamma linoleic acid (DGLA) atau asam

arakidonik. Jalur asam arakidonik adalah jalur yang


merugikan tubuh. Enzim yang berperan penting dalam jalur

ini

adalah enzim siklooksigenase (COX-2) yang


menghasilkan pembentukan prostaglandin E2 (PGE-Z).
Dalam keadaan normal COX-2 dibutuhkan untuk berbagai
metabolisme di otak, ginjal dan respons iman. Bila terdapat
dalam jumlah berlebihan maka COX-2 akan berperan

UPAYA MENEKAN AKTIVITAS GEN RAS


Protein gen ras memegang peranan penting dalam regulasi
proliferasi sel. Protein gen ras memegang peranan kunci
dalam hal integritas penerusan sinyal-sinyal intra sel yang
mengatur siklus sel dan proliferasi sel.
Mutasi dari salah satu dari tiga kelompok gen R.as (H-

Ras, N-Ras, K-Ras) akan mengakibatkan peningkatan


tingkat proliferasi sel. Hal semacam ini ditemukan pada 30407o kanker pada manusia antara lain pankreas, kolon,
tiroid, paru, hati, melanoma, dan leukemia mielositik akut.
Protein Ras berperan sebagai protein yang meneruskan

sinyal-sinyal intra sel dalam alur sinyal yang


memerintahkan sel untuk membelah diri. Apabila ada
rangsangan dari luar pada dinding sel, untuk membelah
diri, maka alur penerusan sinyal ini akan menjadi aktif.
Sebaliknya apabila tidak ada rangsangan maka protein Ras
akan berada pada keadaan non-aktif. Apabila ada mutasi
gen Ras maka protein ekspresi gen abnormal ini akan tetap
berada dalam keadaan aktif. Akibatnya terjadi aktivasi alur
yang abnormal yang memberikan instruksi bermitosis terus
menerus. Agar dapat mengkode protein Ras yang gen Ras

harus mengalami proses maturasi. Proses maturasi ini


terjadi melalui beberapa tahap, yang terpenting adalah
tahap farnesilasi. Enzim yang berperan dalam proses dalam
proses farnesilasi adalah /a rnesyl transferase . Penelrtian

menunjukkan bahwa minyak ikan dan obat penurun

kolesterol (lovastatin, simvastatin. pravastatin)


menurunkan kadar "farnesylated Ras protein".

MASALAH GANGGUAN FAAL GINJAL, HATI


DAN JANTUNG
Pencegahan, deteksi dini, dan, jika ada, penatalaksanaan

terhadap masalah

ini dilakukan

sebelum setiap kali

pemberian, selama pemberian dan pasca pemberian tiap


siklus kemoterapi dengan cara pemeriksaan laboratorium,
menghindari obat yang toksik terhadap organ tersebut,
serta mengatasi kelainan secepat mungkin bila terjadi.

penting dalam berbagai jalur metabolisme yang

menguntungkan sel kanker yaitu jalur angiogenesis, jalur

proliferasi sel kanker dan pembentukan prostaglandin


berlebihan.

Sheeban dkk., melaporkan bahwa hasil penelitian


epidemiologi selama 9,4 tahun menunjukkan pasien
kanker kolon yang disertai kadar enzim COX-2 tinggi
berada dalam stadium yang lebih lanjut, ukuran tumor
yang lebih besar dan harapan hidup yang lebih pendek.
Knor, menunjukkan bahwa konsumsi aspirin (inhibitor

COX-2) dapat menurunkan risiko terjadinya kanker


kolon.
Karena itu penggunaan obat anti enzim COX-2 perlu
diupayakan, tentu saja secara tepat guna dan aman.

REFERENSI
Abramowicz M. 1991 Drugs of choice for cancer chemotherapy.
The Medical Letter on Drugs and theurapeutics 33l, 2l-8.
Adachi O, Kawsai T. Takeda, et al. 1998. Targeted disruption of the
MyD88 gene results in loss of IL-1 and IL-18-medicated
function. Immnunity; 9: 143-50.
Bakemeir RF, Qazi R. 1993. Basic concepts of cancer chemotherapy
and principles of medical oncology. In: P. McDonald S, Qazi R,
eds Clinical oncology: A multidisciplinary approach fbr physicians and students. 7'h ed. Philadelphia: WB Saunders; 105-16
Balducci L Estabilshment of guidelines for managing older cancer

patients Ionline]. Available: http://www.medscape.com/


viewarticle/4 1 6 482 _l 5 121 .5.02)

t496

ONKOI.OGIMEDIK

Body JJ, Lossignol D, Ronson A. 1997. The concept of rehabilitation of cancer patients. Curr Opin Orrcol;9: 332-40.
Body JJ. 1999. The syndrome of anorexia-cachexia. Curr Opin
Oncol; 1l: 255-60.
Broaddus VC, Boylan AM, Hoeffel JM, et al. 1994. Neutralization
of Il-8 inhibits neutrophill influx in a rabbit model of endotoxin-induced pleurisy. J Immunol; 152: 2960-7.
Brody JE 1991. Aspirin linked to aid in colon cancer fight. New
York Times Dec 12, 141(48,812), Al2.
Bruera E, Fainsinger RL 1993. Clinical management of cachexia
and anorexia. In: Doyle D, Hanke G, McDonald N, eds. Oxford

textbook of palliative medicine. Oxford: Oxford University


Pressl 330-6.
Cafagna D, Ponte

1997. Pulmonary embolism

of paraneoplastic

origin. Minerva Med; 88(12): 523-30.


Caro JJ, et al. 2001. Anemia as an independent prognostic factor for

survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer; 9I(12):2214-21.


Caroline NL 1996. Nutrition and hydration. In: Waller A, Caroline
NL. Handbook of palliative care in cancer Boston: ButterworthHeinemann; 45-57.
Cazzola M. 2000. Mechanisms of anaemia in patients with malignancy: implications for the clinical use of recombinant human
erythropoietin Med Oncol; 17( Suppl.l): Sl l-S16.
Cleton FJ. 1995. Chemotherapy : general aspects. In: Peckham M,
Pinedo H, Veronesi U, eds. Oxford Texbook of Oncology. Ox-

tbrd: Oxford University Press; 445-53.


DeVita VT lr. 1993. Principles of chemotherapy. In: DeVita VT Jr,
Hellman S, Rosenberg SA. Cancer : Principles and Practice of
Oncology. 4'h ed. Philadelphia: JB Lippincot;216-92.
Dunst J, et al. 1999. Low hemoglobin is associated with increased
serum levels of vascular endothclirrl growth factor (VEGF) in
cancer patients. Does anemia stirnulilLe angiogenesis? Strahlenther

Onkol;175(3):93-6.
Dworzak F, Ferrari P, Gavazzi C, Malorana C, Bozetti F. 1998.
Effects if cachexias due to cancer on whole body and skeletal
muscle protein turnover. Cancer; 82:. 42-7.
Eisenberg E, Borsook D, Le Bel AA. 1996. Pain in the terminally
ill. In: Borsook D, Le Bel AA, Mc Peek B, eds. The Massachussetts
General Hospital Handbook of pain management. Boston: Little
Brown and Co; 310-25.
Ewer MS, Benjamin RS. 1993. Cardial toxicity of antineoplatic
therapy. In: Cvitkovic E, Droz JP, Armand JP, Khoury S, eds.
Handhrxrk of chemotherapy in clinical oncology. Jersey: Scienti f c ('onr rn u n i cation In ternatio nal; 44'7 - 52.
Foley KM 1993. Management of cancer pain, supportive care and
thc quality of lif'e of the cancer patient. In: De Vita Y Hellman
S. Rosenberg S, eds. Cancer principle and practice of oncology.
z['l' ed, vol 2. Philadelphia: Lippincott; 2417-3'7.
Freireich EJ 1993 Principle ofcombination therapy. In: Cvitkovic
E. Drot. JP, Armand JP, Khoury S, eds. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. Jersey: Scientific Communication
International; 69-72.
Cibbs JB, Koht NE, Koblan KS, et al. 1996. Farnesyltransferase
inhibitors and anti-ras therapy. Breast Cancer Res Treat;
i

-jll( lt:75-83

Greco NI 1995. Achievements and obstacles to progress in cancer


surgcr)/. In: Peckham M, Pinedo H, Veronesi U, eds. Oxford
Texbook of Oncology. Oxford: Oxford University Press; 8651

D I999. Cancer cachexia and anorexia, In: Heber D, ed.


Nuti-itional Oncology. l" ed, San Diego : Academic Press; 537-

I{eber

.i i)

Henshaw EC, Schloerb P. 1993. Nutrition and the cancer patient,


In: Rubin P, McDonald S, Qazi R, eds. Clinical oncology: A
multidisciplinary approach for physicians and students. 7'h ed.
Philadelphia: WB Saunders;; 691-9.
Jatoi A, Kumar S, Sloan JA, Nguyen PL. 2000. On appetite and its
loss. J Clin Oncol;18: 2930-2
Kramer ZB, Keller JW, Rubin P 1993. Oncologic emergencies.
In: Rubin P, McDonald S, Qazi R, eds. Clinical oncology: A
multidisciplinary approach for physicians and students.T'h ed
Philadelphia: WB Saunders; 147-58.
Klastersky J. 1993. Prevention and treatment of infections related
to chemotherapy. In: Cvitkovic E, Droz JP, Armand JP, Khoury
S, eds. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. Jersey:
Scientific Communication International; 47'7 -81.
Leonard WJ, Depper JM, Grabutree GR, et al, 1984. Molecular
cloning and expression of cDNAs for the human interleukin-2
receptor. Nature;311: 626-31.
Lichtman SM. Age-related renal changes [online]. Available: http:/
/www.medscape.com/viewarticlel 476482
-2 121 .5.02).
Lichtman SM. Age-related toxicity of chemotherapy [online]. Available: http://www.medscape.com/viewarticlel 41 6482-3 121.5.021.
Lichtman SM. Age-related toxicity of chemotherapy in women
with breast cancer fonline]. Available: http://www.medscape.com/

viewarticle/4 1 6 482 _7 [21 .5.O2).


Lichtman SM Managing cardiotoxicity related to chemotherapy
[online]. Available : http://www. medscape.com/viewarticle/
416482_6 121.5.02).
Lichtman SM. Managing mucositis related to chemotherapy [online].

Available: http://www.medscape.com/viewarliclel

47

6482-5

12t.s.02).

Lichtman SM Managing neutropenia related to chemotherapy


Ionline]. Available: http://www.medscape.com/view articlel
416482_4 12t.s.02).
Lichtman SM. Prevention of age-related toxicity [online]. Available: http://www.medscape.com/viewarticle/416482-5 [21.5.02).
Marks DL, Ling N, Cone RD. 2001. Role of the central melanocortin
system in cachexia. Cancer Res; 61 1132-8.
Mosmann TR, Sad S. 1996 The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol Today;17:138-46.
Mousa SA, 2002. Anticoagulants in thrombosis and cancer: the
missing link. Semin Thromb Hemost; 28(l):45-52.

Muegge K, Williams TM, Kant J, et aI. 1989. Interleukin-1


costimulatory activity on the interleukin-2 promoter via AP-

l.

Science; 246:249-51.

Murphy PM, Tiffany HL. 1991. Cloning of complementary DNA


encoding a functional human interleukin-8 receptor. Science;
253:1280-3.
Noorwati S, Reskodiputro AH. 2003. Peran nutrisi pada keganasan
Simposium HUT RS Kanker Dharmais. Jakarta
Prema P, Peethambaran, Charles L. 1997. Management of cancer
anorexia and cachexia in supportive care. In: Klastersky J.
Cancer-A handbook for oncologist, 2"d ed, New York: Marcel
Dekker Inc; 297-304.
Puccio M, Nathanson L. 1997. The cancer cachexia syndrome.
Semin Oncol; 24(3): 277 -87.
Reksodiputro AH, Atmakusuma D, Prayogo N, Susilowati I, Dunda
G 1999. Pengobatan suportif pada pasien kanker. Seminar Upaya
Penanggulangan Penyakit Tidak Menular dalam Menyongsong
Milenium Ketiga, Jakarta. 4 November.
Reksodiputro AH, Prayogo N, Susilowati I, Dunda G, Atmakusuma
D. 1999. Pengobatan suportif pada pasien kanker. Seminar Tim
Penanggulangan Kanker RS Pelni. Jakarta. 20 November.

L497

PENGOBAf,AN SUPORTIF PADA PASIEN KAITIKER

Reksodiputro AH, Sutandio N, Nafrialdi, Yunihastuti E. 2001.


Beberapa aspek pengobatan suportif pada pasien kanker.
Prosiding Pertemuan Ilmiah Tahunan 2001 IPD FKUI. Jakarta.
Richard A, Jeffrey N. Patbophysiology of cancer cachexia. In: Doyle
D, Hanke C, McDonald N, eds. Oxford textbook of palliative
medicine. Oxford: Oxford University Press; 316-27.
Rosenbaum EH, Rosenbaum I, Andrews A, Spiegel D. 2005 Fifth
dimension cancer supportive care [online]. Available: http://

Shomick LP, De Togni P, Mariathasan S, et al. 1993. Mice deficient

www.cancersupportivecare.corn/5index.html Iaccessed 16.3.05].


Rosenberg SA. 1993. Principles of surgical oncology. In: DeVita VT
Jr, Hellman S, Rosenberg SA. Cancer : Principles and Practice
of Oncology. 4'h ed. Philadelphia: JB Lippincot: 238-47.
Rougier. 1993. Regional and intracavitary chemotherapy. In:
Cvitkovic E, Droz JP, Armand JP, Khoury S, eds. Handbook of
chemotherapy in clinical oncology. Jersey: Scientific Communi-

Lippincott-Raven; 284I-5'7.
Taniguchi T, Matsui H, Fujita T, et al. 1983. Structure and expression of a cloned cDNA for human interleukin-2. Nature;302-5
Tayek JA, 1999. Nutritional and biochemical aspects of the cancer
patient. In: Heber D, Blackbum GL, Go VLW, eds. Nutritional
Oncology. 1" ed, San Diego: Academic Press; 519-36.
Tisdale MJ.1997. Biology of cachexia J Natl Cancer Inst; 89: 1763-

cation International: 140-82.


Rufhe P. 1993. Pulmonary toxicity of antineoplatic agents. Cvitkovic
E, Droz JP, Armand JP, Khoury S, eds. Handbook of chemotherapy in clinical oncology Jersey: Scientific Communication
International; 453-9.
Schmid J, Weismann C. 1987. Induction of mRNA for a serine
protease and a beta-thromboglobulin-like protein in mitogenstimulated human leukocytes. J Immunol; 139:250-6.
Schroder JM, Mrowietz U, Morita E, Christophers E. 1987. Purification and partial biochemical characterization of human monocyte-derived, neutrophil-activating peptide that lacks
interleukin-I activity. J Immunol; 139: 34'74-83.
Sears B. 1995. The zone: a dietary road map. New York: Harper
Collins.
Sekido N, Mukaida N, Harada A, et al. 1993. Prevention of luna
reperfusion injury in rabbits by a monoclonal antibody against
interleukin-8. Nature; 365: 654-7.
Sheehan K, Sheahan K, O'Donoghue DB et al. 1999. The relation-

ship between cyclooxygenase-2-expression and colorectal


cancer. JAMA;282(13): 125 4 -'7 .

in IL-1 beta manifest impaired contact hypersensitiviry to


trinitrochlorobenzene. J Exp Med; 183: 1,427-36.

Smith JW, Longo DL, Alvord WG, et al. 1993. The effects of
treatment with interleukin-l alpha on platelet recovery after
high-dose carboplatin. N Engl J Med;328:756-61.
Souba WW. 1997. Nutritional Support. In: DeVita VT Jr, Hellman S,
Rosenberg SA,

eds. Cancer principles & practice of oncology.

5'h ed. Philadelphia:

1773.
Vincent P, Schonwetter RS. 2001. Assessment and management of
pain in palliative care patients. Cancer Control, JMCCS (1):1524. Moffit Cancer Center & Research Institute).
Von Hoff DD, Hanauskel AR. 1993. Medical Oncology. In: Cvitkovic
E, Droz JB Armand JP, Khoury S, eds. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. Jersey: Scientific Communication
International; 89-90.
Walz A, Paveri P, Aschauer H, Baggiolini M. 1987. Purification and
amino acid sequencing of NAF, a novel neutrophil-activating
factor produced by monocytes. Biochem Biophys Res Commun;

149:'755-61
Wang JM, Su S, Gong W, Oppenheim JJ. 1998. Chemokines, recep-

tors, and their role in cardiovascular pathology. Int J Clin Lab


Res:28:83-90.
World Health Organization (WHO). 1998. Cancer pain relief and
palliative care. In:. Manual on the prevention and control of
common cancers. Manila: WHO Regional Pub; 125-75.

234
NEUTROPENI FEBRIL PADA KANKER
Dody Ranuhardy

PENDAHULUAN
Neutropeni Febril atau demam neutropeni merupakan
komplikasi yang sering terjadi pada pasien kanker yang
sedang menjalani pengobatan kemoterapi dan dapat
memberikan dampak kematian yang sangat besar bagi
pasien apabila tidak tertatalaksana dengan baik. Infeksi
yang terjadi dapat menyebabkan pasien jatuh ke dalam

Perbedaan angka kematian tersebut dimungkinkan oleh


karena belum tersosialisasikannya strategi baku diagnosis dan tatalaksana demam neutropeni di Indonesia. Selain
itu kondisi lingkungan, pola infeksi, keterbatasan fasilitas
laboratorium dan dana merupakan kendala yang sangat
berpengaruh terhadap perbedaan angka kematian tersebut.

sepsis, syok septik, dan akhirnya meninggal.


Tahun 1 969 Na t i o nal C anc e r Ins titut e U S Amelaporkan

Mar
1999

Jan -

kematian 507o pasien yang mengalami bakteremia


Pseudomonas aeruginosa karena keterlambatan

itu

Jan - Des
2002
%

pengobatan, fokal infeksi yang tidak terdeteksi, maupun


antibiotik yang tidak akurat.

Konsep yang dianut pada saat

Juli
2000

Mei -

adalah tidak

Meninggal

12,5

Hidup

a1 E

Catatan

22,2 7
77,8 11

38,8
61 ,2

2002
dievaluasi

: 37 pasien
Jumlah Pasien Rlll\,4
: 18 pasien
Dapat
Tak Dapat dievaluasi : 1 9 pasien (bukan netropeni, data tak lengkap,
dsb)

memberikan antibiotik sampai terbukti bahwa infeksi benarbenr terjadi, demam saja tidaklah cukup. Tetapi dengan
adanya laporan di atas menjadi jelas bahwa sebenarnya

tidak perlu menunggu hasil pemeriksaan mikrobiologi


untuk segera memulai pengobatan secara cepat dan akurat
yakni dengan memberikan pengobatan empirik.
Pada penelitian 33 pasien kanker yang mengalami sepsis di RSCM dan RS Kanker Dharmais didapatkan 54Vo
meninggal, sebagian besar karena infeksi bakteri gram
ne g atif (5 5, 2 6 7o ), gram posi trf (39,47 Vo) dar, jamtr (5,26Vo) .
Kemajuan tatalaksana demam neutropeni akan sangat
berpengaruh terhadap kematian yang ditimbulkannya.
Pada penelitian 3080 pasien Neutropeni Febril yang
dilakukan oleh EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) dan IATCG (International Antimicrobial Therapy Cooperative Group) tahun
1997 didapatkan angka mortalitas sebesar 8,7Vo.

DEFINISI DEMAM NEUTROPENI


Demam adalah suhu oral >38'C dua kali pengukuran yang
berlangsung lebih dari l jam atau pada dua kali pengukuran
dalam waktu 72 jam, atau suhu oral >38,3"C dalam satu kali
pengukuran dan tidak didapatkan tanda-tanda non infeksi.
Neutropeni adalah jumlah neutrofil (batang dan segmen)
kurang dari 500 sel/mm3 dengan kecenderungan turun
menuju 500 seUmm3 dalam2 hari berikutnya.
Demam tak dapat diterangkan yakni demam yang tidak
disertai tanda klinis infeksi atau tidak ditemukannya infeksi
secara

mikrobiologis.

Dharmais antara tahun 19991200012002 bervariasi antara

Demam klinis terbukti infeksi yakni demam dan


didapatkan tanda klinis infeksi sepefti pneumonia, infeksi
kulit ataujaringan lunak, tetapi secara mikrobiologis tidak

12,57o-38,87o.

ditemukan patogen.

Di Indonesia, belum ada data nasional besarnya angka


kematian demam neutropeni sementara di RS Kanker

1498

1499

NEUTROPENI FEBRIL PADA KANKER

Infeksi terbukti secara mikrobiologi dengan atau tanpa


bakteremia, yakni ditemukannya bakteri pathogen pada
tempat infeksi atau ditemukannya bakteri patogen pada
kultur darah walaupun pada lokasi infeksi tidak ditemukan.
Pengambilan kultur haruslah dapat diyakini dan dipercaya

fluorourasil dan metotreksat. Kerusakan barier mukosa ini

juga dapat disebabkan oleh pengobatan radiasi, prosedur


operasi, penggunaan kateter, sten, prostesis dan lain lain.
Obstruksi. Fenomena obstruksi sering terjadi pada kanker

korelasinya.

primer maupun kanker metastatis. Pada kanker paru


bronkogenik atau juga lesi metastasis paru seringkali

PATOGENESIS

menyebabkan obstruksi parsial saluran nafas kemudian


terjadinya pneumonia post obstructive. Obstruksi traktus
bilier pada pasien kanker hepatobilier dan pankreas
seringkali menyebabkan kolangitis. Pada kanker serviks
seringkali terjadi obstruksi uretra yang kemudian diikuti

Pasien dengan kanker akan lebih mudah mendapatkan


infeksi dibandingkan dengan non-kanker. Demikian halnya
dengan pasien kanker darah akan lebih mudah dan lebih
sering mengalami infeksi dibandingkan dengan pasien
kanker solid.
Pada pasien kanker terutama kanker darah, anemia
aplastik dan pasien yang mendapatkan imunosupresan

setelah transplantasi sumsum tulang akan mengalami


neutropeni yang berkepanjangan, defek pada fagositosis.
gangguan sistim imun seluler dan atau humoral. Semua ini
akan berdampak pada lebih tingginya kejadian infeksi dan
lebih luasnya spektrum infeksi yang terjadi, serta terhadap
hasil pengobatan secara keseluruhan.
Pada kanker padat, penekanan terhadap sistim imun
tidaklah terlalu bermakna tetapi lebih ditekankan pada

kerusakan barier anatomik seperti kulit, permukaan


mukosa, fenomena obstruksi (misalnya kanker paru-paru,

kanker traktus bilier). tindakan operasi. radiasi,


penggunaan kateter, prostesis. Walaupun neutropeni
akibat kemoterapi terjadi pula kepada pasien kanker padat,
biasanyahanyaberlangsung singkat dan tidak seperli pada
kanker darah sehingga risiko dan kejadian infeksi lebih
sedikit dibandingkan dengan kanker darah.
Beberapa faktor predisposisi terjadinya infeksi pada
pasien kanker adalah sebagai berikut:

oleh infeksi traktus urinarius sedangkan pada kanker prostat

dapat terjadi prostatitis. Pada keadaan

ini infeksi

disebabkan oleh bakteri yang mengadakan kolonisasi pada


tempat obstruksi yang biasanya bersifat campuran atau

polimikrobial.

Tindakan medis. Beberapa tindakan medis seperti operasi,


prosedur medis, pengobatan radiasi dan penggunaan
kateter termasuk shunt, stents dan prostesis seringkali
menyebabkan infeksi. Penggunaan multilumen kateter
untuk pemberian transfusi darah atau komponen darah,
pemberian kemoterapi, antibiotik dan suportif lain seperti
nutrisi juga dapat meningkatkan kej adian infeksi. .
Kateter urin yang sering dipergunakan pada obstruksi
atau inkontinensia urin berisiko untuk terjadinya infeksi

traktus urinarius. Pada berbagai kasus kanker otak,


seringkali dipergunakan shunt cerebrospinal. Pada saat
terjadi infeksi pada pangkalnya akan menimbulkan gejala

pusing, perubahan status mental dan meningisimus.


sedangkan infeksi pada bagian ujung yakni rongga pleura
atau rongga peritoneum dapat menyebabkan pleuritis atau

peritonitis. Demikian juga pemasangan prostesis pada


pasien-pasien osteosarkoma atau kanker tulang lainnya
melalui tindakan operasi, tidak jarang menimbulkan infeksi
yang terutama disebabkan oleh kolonisasi bakteri pada

Neutropenia. Berhubungan dengan pemberian kemoterapi,

kulit.

radiasi, infiltrasi sumsum tulang serta obat-obatan

Faktor lain. Banyak kanker solid terjadi pada usia lanjut di

(mrsalnya ganciclovir). Tidak seperti pada kanker darah,


pada kanker solid biasanya fungsi-fungsi netrofil masih

normal dan pemberian kemoterapi konvensional jarang


mengakibatkan neutropeni yang berat, dan berlangsung
kurang dari I minggu, oleh karena itu biasanya digolongkan

mana defisiensi sistim imun terjadi akibat proses penuaan,

malnutrisi, dan kakeksia kanker yang akan sangat


berpengaruh terhadap kejadian dan beratnya infeksi serta
respons pengobatan yang maksimal.

dalam low risk.

Kerusakan barier anatomis. Barier anatomis termasuk di


antaranya kulit yang intak/utuh, mukosa orofaring, saluran

DERAJAT FAKTOR RIS!KO

nafas, gastrointesinal dan traktus genitourinarius


mempunyai mekanisme pertahanan badan terhadap
masuknya mikroorganisme. Pemberian Kemoterapi

Derajat faktor risiko adalah risiko perburukan keadaan


sampai terjadinya ancaman kematian pada pasien

seringkali menyebabkan kerusakan mukosa, kemudian


timbul kolonisasi kuman pada permukaan mukosa tersebut

kemoterapi konvensional/ agressive, komorbiditas,

dan akhimya menimbulkan risiko kejadian infeksi. Beberapa

tidaknya tanda-tanda syok. Panduan tatalaksana


pemberian antimikroba pada pasien neutropeni febril
Jerman tahun 2003 membagi faktorrisiko atas 3 kelompok,

jenis kemoterapi cenderung menyebabkan mukositis


termasuk di antaranya adalah klorambusil, sisplatin,
sitarabin (sitosin arabinoside, Ara C), doksorubisin, 5

didasarkan pada jenis tumor solid atau hematologik, tipe

lamanya neutropeni, ada tidaknya infeksi klinis, dan ada

yakni risiko rendah, risiko menengah, dan risiko tinggi yang

1500

OIYKOI.OGIMEDIK

didasarkan atas definisi kelompok risiko dari AGIHO dan


MASCC (Multinational Association of Supportive Care
in Cancer). Pembagian faktor risiko dari Bakornas
Hompedin (Badan Koordinasi Nasional Hematologi
Onkologi Medik Penyakit Dalam Indonesia) tahun 2004
didasarkan pada jenis tumor solid/hematologi, tipe

febril pun akan lebih


sering. Pada suatu penelitian retrospektif di University
Hospital of Zuich, insidens neutropeni febril pada pasien
leukemia akut didapatkan sebesar 86Vo. Demikian pula
halnya dengan jenis leukemia, padaAML, rata-rata kejadian
neutropeni febril lebih tinggi dibandingkan dengan pada

kemoterapi konvensional intensivelaggresive,

ALL, yakni 60-80% berbandin g 40-60Vo. Dalam

komorbiditas, lamanya neutropeni, adanya tanda-tanda

neutropenia, rata-rata padaAML berkisar


sedangkan padaALL berkisar 13-14 hari.

dan lama sehingga kejadian neutropeni

klinis infeksi dan adanya tanda-tanda syok sebagai berikut:

Risiko rendah
- Tumor solid
- Kemoterapikonvensional
- Tak ada komorbiditas
- Neutropeni berlangsung singkat <3 hari
- Tidakdidapatkaninfeksiklinis: SSP, pneumoniadan
infeksi kateter

GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSIS


NEUTROPENI FEBRIL
Hal yang penting dalam diagnosis neutropeni febril adalah adanya
demam dan neutropeni sesuai dengan definisi di atas. Hal lain
yang juga perlu diperhatikan adalah pengertian tentang demam
tak dapat diterangkan, demam klinis terbukti infeksi, demam
terbukti secara mikrobiologis.

- Tidak didapatkan tanda-tanda syok


Risiko sedang
-

Tumor solid atau keganasan hematologi


Kemoterapiintensiye atau PBSCT
Komorbiditasminimal
Neutropeni berlangsung 3-7 hai
Didapatkan atau tidakdidapatkan infeksi klinis
Ada atau tidak didapatkan tanda-tanda syok
Risiko tinggi
- Keganasan hematologi

Pada pasien neutropeni febril,40-60Vo demam tak dapat


diterangkan, 25-40Vo demam terbukti secara klinis ataupun
mikrobiologis. Sedangkan demam neoplastik karena tumor

lisis berkisar 4-8Vo. Pengamatan pasien neutropeni di


Ruang Isolasi Imunitas Menurun (RIIM) RS Kanker
Dharmais Januari 2002 Sampai Desember 2002
memperlihatkan bahwa hany a287o (5 I 18) pasien neuffopeni
febril yang terbukti secara mikrobiologis. Gambaran pasien
neutropeni di RIIM RSKD dapat dilihat pada Tabel2.
Pada pasien neutropeni, infeksi dapat terjadi mulai dari
saluran cerna atas atau bawah yakni berupa stomatitis,
periodontitis, esofagitis, kolitis dan lesi perianal, infeksi
saluran pernapasan atas atau bawah berupa pharyngitis,
sinusitis, pneumonia, atau bronkopneumonia, serta infeksi
kulit oleh karena trauma lokal ataupun kateter vena.
Gambaran tempat-tempat terjadinya infeksi pada pasienpasien di RSKD dapat dilihat pada Tabel3.
Selain gambaran klinis tersebut di atas, diperlukanjuga
pemeriksaan penunjang lain dalam mendiagnosis dan
menentukan pengobatan yang akan diberikan antara lain:
pemeriksaan radiologis berupa foto toraks, pemeriksaan

KemoterapiintensifiPBSc/BMT
Komorbiditasbermakna
Neutropeni berlangsung>7 hari
Didapatkan atau tidak didapatkan infeksi klinis
Ada atau tidak didapatkannya tanda-tanda syok

Regimen kemoterapi konvensional umumnya tidak


menyebabkan neutropeni yang berat walaupun memang
pemberian kemoterapi pada kanker solid tergantung pada
intensitas dosis yang diberikan. Oleh karena itu kejadian
neutropeni febril tidaklah terlalu sering. Angka kejadian
demam pada pasien kanker parujenis sel kecil biasanya tak
leblh dai 50Vo. Kej adian demam pada kanker ovarium yang
mendapatkan kemoterapi paclitaxel dengan atau tanpa platinum berkisar 33Vd, danpadakanker testis kurangdai20%o.

laboratorium rutin darah tepi, kimia darah, fungsi hati,


fungsi ginjal, CRP kuantitatif, laboratorium khusus
mikrobiologi yakni kultur darah, urin, faeces, dan swab

Kemoterapi intensivelaggresive pada pasien kanker


hematologi akan memberikan dampak neutropeni yang berat

Rata-Rata

Jenis Ca

HKT saat

masuk

RllM

Leukosit

69
42

299
240
200

300
600

0
0

4. PTG

11,0

50
30

8,0

70

Ca Testis

10,5

Keterangan

HKT

:Hari Kemoterapi

Febris

Nadir

9,64
11,2

Dengan

Harl rawar

Leukemia akut
2. Limfoma
3. Ca Ovarium

hal lamanya

atarall -20hai

b
2

Tanpa
Febris

54
11
0?
1?
10

Kultur
darah
posrtrt

Kasro

menlnqgaunloup
615=1.2

1/3=0.3
012=0
0/1

=0

0/1 =0

1501

NEUTROPENI FEBRIL PADA I(ANKER

Fokal lnfeksi

No

1.
2.
3
4.
5
6.
7.

terbanyak adalah sebagai berikut


. Esch. coli
15,87o
. Pseudomonas sp. l5,8%o

Januari-Maret
1999

.
.

URTI

Bronkopneumonia
Stomatitis
Gastrointestinal
Ulkus pada kulit
Flebitis
Tidak ditemukan

2
0
0

Klabsiella sp.

14,5Vo

Acinetobacter sp.

3,9Vo

Sedangkan bakteri gram positif adalah sebagai berikut:

.
.
.
.

2
0
5

tenggorok. Ketentuan-ketentuan pengambilan sampel


kultur darah sebagai berikut:

CNS (Coagulase Negative Staphilococcus) dan

corynebacterium harus 2 kali positif pada sampel darah


kultur yang terpisah. Bila hanya sekali positif berarti
kontaminasi.
Infeksi paru, sampel harus dari BAL (Bronchoalveolar

Lavage) atau darah. Sampel dari swab tenggorok,


sputum, saliva atau mouth rinse hanya bermakna bila
positif pada waktu yang bersamaan dengan terjadinya
infiltratparu.
Feses kultur bermakna bila terdapat gejala infeksi

abdomen dan 2 kali positif.


Pada infeksi berhubungan dengan kateter infus, perlu

positif pada 2 tempat yakni kultur darah dan kultur


tempat masuknya infeksi.

t9,lvo
Strept. viridans
7,9Vo
Staph. epidermis
5,3Vo
Staph. aureus
Strept. anhemolyticus 3,9Vo
Pada periode 1990-2000

di seluruh dunia mulai muncul

kembali bakteri gram positif yang menakutkan yakni


Methycilin Resistant Staphylococcus aureus (MRSA)

bahkan strain terakhir yakni GISA (G/icopeptide


Intermediate Staphylococcus aureus) di USA dan VRE
(Vancomycin Resistant Enterococcus) di Swedia pada
tahun 1997. Selain infeksi bakteri gram negatifdan gram
positif, infeksi jamur juga merupakan masalah penting pada
pasien neutropeni febril, bahkan dapat menimbulkan

kematian. Bodey dkk. pada tahun 1992 melaporkan


ditemukannya infeksi jamur pada25Vo pasien leukemi akut
yang menjalani otopsi. Permasalahannya adalah sulitnya
mendiagnosis dan mengobati infeksi jamur, oleh karena itu
diperlukan pengenalan faktor-faktor risiko, pemberian anti
jamur profilaksis dan pengobatan empirik infeksi jamur.
Untuk mendiagnosis infeksi jamur gejala dan tandanya

Bakteremia merupakan komplikasi yang paling sering


pada pasien neutropenia. Secara klasik, infeksi yang

seringkali tidak spesifik bahkan tidak ada. Biasanya


manifestasi Kandidiasis dapat berupa mukositis,

paling sering ditemukan adalah bakteri gram negatifbatang.


Tetapi kemudian terjadi pergeseran pola kuman ke arah
dominasi dari gram positif sebagai akibat dari luasnya

esofagitis, bahkan kadang-kadang berupa opthalmitis dan


gastritis walaupun jarang. Manifestasi aspergillosis sering
berupa IP A (I nv a s iv e P ulmo n ary As p e r g illo s i s), penyakit

pemakaian kateter vena sentral, pemakaian profilaksis


antibiotik dengan Kuinolon dan pemberian kemoterapi dosis
tinggi yang mencetuskan terjadinya mukositis.

Bakteria Tungal
Uji Klinis
I

il
ilt
IV

vilr
IX
XI

Periode

Jumlah
Pasien

Gram
(+)

1973-1976

145

lt

977-1 980

111
141

67
59
59

'1980-1983
'1983- l 985

'1986-1988

219
213

989-1 991

'151

991 -1 994

'16'1

Xll (low risk)

994-1 996
995-1 997

199
39

XIV (hish-

997-2000

'186

o/o

Gram
29
23
41
41

bJ

31
JJ

69
67
69

59
47

Sedangkan kriptokokosis manifestasinya dapat berupa


meningitis atau pneumonia dan lesi kulit.
Beberapa faktor risiko terjadinya infeksi jamur antara
lain: neutropeni yang lama dan berat, pemakaian antibiotik
spektrum luas, pemakaian kateter vena senffal, penggunaan
steroid, gangguan pada sistem imun selular dan penurunan

imunoglobulin.
Pemeriksaan kultur darah terhadap infeksi jamur jarang

(,

3l
31

Rhinocerebral atau tracheobronchitis obstructive.

41

53

risk)

sekali berhasil, deteksi antibodi pun sulit unuk


diinterpretasi karena serokonversi sering terj adi lambat.
Teknik terbaru yang digunakan saat ini adalah deteksi

antigenemia untuk aspergillus dengart circulating


alactomanan dan manitoUarabinitol untuk kandidosis.
Sedangkan teknik lain seperti PCR masih dalam
pengembangan. Infeksi virus walaupun jarang dapat
terjadi pada pasien leukemia terutama yang menjalani
transplantasi. Infeksi dapat disebabkan oleh HSV (Herpes
g

Di RSCM/RSKD sampai dengan tahun 1996 bakteri


gram negatif pada pasien sepsis neutropeni febril masih
Iebih dominan dibandingkan dengan bakteri gram positif

Simplex Virus), YZY (Varicella Zoster Virus), CMY


(Cytome galovirus). Pemeriksaan virus sulit dilakukan
walaupun demikian beberapa teknik seperti shell-vial
cultures, antigen detection dan PCR dikerjakan pula di

yzklri 55,267o berbanding 39,41Vo. Bakteri gram negatif

negara-negara maju.

ts02

ONKOI.OGIMEDIK

PENATALAKSANAAN PENGOBATAN

ANTIMIKROBA

Sebelum dilakukan pemberian kemoterapi, terutama pada


pasien dengan intermediate darr high risk, beberapa pusat

pengobatan termasuk Indonesia, terlebih dahulu


memberikan PAD (Partial Antibiotic Decontamination)
dengan tujuan sterilisasi usus atau saluran cerna.
Regimen PAD dapat berupa kolistin, neomisin, pipemedik

acid ditambah dengan anti jamur profilaksis seperti


flukonazol, itrakonazol atau amfoterisin B, atau dapat juga
regimen lain seperti kuinolon-siprofloksasin, bahkan yang
sederhana dengan dengan kotrimoksazol. Kelemahan dari
siprofloksasin sebagai PAD adalah dapat diserap secara

pengobatan empirik sebelum diperoleh hasil kultur


mikrobiologi untuk mengurangi morbiditas dan morlalitas.
Adapun beberapa prinsip pengobatan empirik pada
neutropeni febril adalah sebagai berikut:
. Prompt atau secepatnya, karena cepat dan tingginya

pasien dan kondisi setempat.

Bakterisidal, lebih dipilih daripada antibiotic bacteriostatic pada keadaan netrofil rendah.
Broad spectrum, untuk mencakup semua bakteri
potensial patogen.

Dalam hal pemilihan jenis antibiotik yang akan dibenkan


terdapat beberapa konsep pengobatan yang hendaknya

perlu diperhatikan antara lain adalah:


. Pemberian monoterapi atau antibiotik kombinasi
. Antibiotik yang dipilih harus sudah diteliti dan terbukti
efektif, terutama untuk spektrum kuman patogen

sistemik sehingga sering menimbulkan resistensi,


sedangkan kelemahan Kotrimoksazol adalah spektrumnya
lemah dan sudah banyak dilaporkan resisten.
Pada pasien neutropeni febril sangat diperlukan

Empirik, yang didasarkan pada sur-veillance, kondisi

Monoterapi hanya boleh diberikan oleh tim yang


berpengalaman, pasien diperiksa secara reguler dan
monitoring ketat untuk deteksi dini kegagalan
pengobatan, infeksi tambahan, efek samping obat dan
reslstensl patogen

Pola kuman dan pola resistensi kuman terhadap


antibiotik di setiap rumah sakit atau ruang perawatan
harus sudah ada sebelum menentukan pilihan antibiotik

Protokol pengobatan yang diberikan

dapat

menggunakan acuan dari IDSA (lnJectious Disease


Socie4'of Antericct) 2002 Guidelit?e.r ),ang membagi pasien

angka kematian

Demam yang tidak dapat dijelaskan pada pasien dengan risiko rendah
Apakah pasien bisa menerima terapi oral?

Oral: Siprofloksasin or
1 Pengobatan tunggal:
Seftazidim, sefepim.
Kondisi klinis mernburuk?

Demam setelah

72-96

1am?

piperasilin tazobaktam
karbapenem
2 Atau pengobatan dua obat:
asilaminopenisilin +
aminoglikosid or generasi
ketiga/keempat kepalosporin
aminoglikosid

Hentikan setelah 3 hari

tidak panas
Reevaluasi pbmeriksaan klinis,

Tidak ada modifrkasi-l

<-

.Modifikasi individual
jika klinis memburuk

Gambar 1. Protokol terapi risiko rendah, rencana pengobatan

1503

NEUTROPENI FEBRIL PADA KANKER

lov risk dan high risk atau German


Guidelines yang membagi pasien alas low risk,
intermediate rlsk dan high risk sebagai berikut:

ke dalam kategori

menghindari reaksi anafilaksis sebaiknya terlebih dahulu


diadakan test dose I mg dalam 20 cc Dekstrose 57o selama

30 menit. Dalam hal terdapat gangguan fungsi ginjal


sebaiknya dipergunakan azol.

Pengobatan Antijamur
Pengobatan standar sampai saat ini masih menggunakan
flukonazol, itrakonazol, eunfoterisin B atau liposomal Amfo

Pengobatan Antivirus
Pengobatan antivirus tidak dipergunakan sebagai

Kelebihan amfoterisin B adalah spektrumnya yang


lebih luas terhadap kandida dan juga aspergilus

pengobatan empirik. Obat antivirus hanya diindikasikan


bila terdapat bukti klinis atau laboratoris adanya penyakit
virus. Obat anti virus terbaru seperti valasiklovir dan
famsiklovir mempunyai absorbsi yang lebih baik dari pada

dibandingkan dengan flukonazol yang spektrumnya


terbatas terhadap Candida albicans. Selain itu juga
bermanfaat terhadap histoplasma kapsulatum,

didapatkan pada pasien neutropeni febril, kecuali yang


menjalani transplantasi sumsum tulang atau pada pasien

B. Antimikotik yang baru seperti vorikonazol, kaspofungin

dikatakan juga efektif terhadap blastomises.

koksidioides, kriptokokkus neoformans dan blastomices.


Pemberian anti jamur untuk pasien risiko ringan atau
sedang dapat dimulai pada hari ke 6-8 sedangkan untuk
risiko tinggi pada72-96 jam.

asiklovir. Infeksi sistemik sitomegalovirus jarang


retinitisAIDS.

Pengobatan Lain

dal am

Penggunaan growth factor tidak direkomendasikan secara


rutin pada pasien febril atau afebril neutropeni.

250 cc Dekstrose 5Vo dalam waktu 2-6 jam. Maximal


cumulative dose adalah tidak melebihi 3,6 gram. Untuk

direkomendasikan secara rutin karena belum ada bukti

Dosis amfotericin B

0. 5 -

mg/kgBB/h ari, diberi kan

Penggunaan imunomodulator juga tidak

Demam yang tidak dapat dijelaskan, pasien risiko menengah


1 Pengobatan tunggal: seftazidim. sefepim, piperasilin-tazobaktam, karbapenem
2 atau pengobatan dua obat: as laminopenisi in + aminoglikosid atau generasi ketiga/keempat
kepalosporin+aminoglikosid

Ya

Ya

Klinis
memburuk

Tidak

D6mam setelah
72-96 iam ?

Tidak

Reevaluasi: pemeriksa an klinis, foto tor aks, jika negatif:


HR-CT, kultur darah, a rtigen-kandida, e ntig en -as porg ilus
pemeriksaan pilihan
Ya

Kondisi klinis stabil

Tidak ada modifikasi

Tidak

Dilanjutkan 'l): ditambah aminog ikosid:


setelah carbapenem: quinolon + glikopeptid
mungkin juga dilanlutkan 2): carbapenem

Setela h demarnT 2-96 jam?

Ditambah:flukonazol:
setelah 72jam dengan demam
dapat diganti dengan: AmB, ITRA,
VOR atau CAS

Lama pengobatan total:


7 hari tanpa demam setelah
peningkatan granulosit >1000/El
2 hari bebas demam

Lama pengobatan total: 10 hari

lnfeksi ditemukan: terapi definitif


Ditambah glukopeptida hana jika ada
mukositis atau infeksi dari kateter

Gambar 2. Protokol pengobatan inisial untuk pasien risiko menengah adalah AMB: Amfoterisin
konvensional atau liposomal. ITR: itrakonazol, VOR: vorikonazol, CAS: kaspofungin

1504

ONKOI,TOGIMEDIK

Demam yang tidak dapat dijelaskan, pasien risiko tinggi


1 Pengobatan tunggal : seftazidim, sefepim, piperasilintazobaktam, karbapenem
2 atau pengobatan dua obat : asilaminopenisilin+aminoglikosid atau generasi ketiga/

keempat kepalosporin+aminoglikosid

Klinis memburuk
Ya

T dak

Ya

Tidak
Demam setelah
72-96 iam ?

reevaluasi: pemeriksaan klinis, foto toraks


Jika negatif: HR-CT, kuliur darah, antigen-kandida,
antigen-asperg ilus

Kondisi klinis stabil ?

Ya

I riort ro, modifikasi

T dak

Karbapenem + flukonazol, AmB, ITRA,


VOR atau CAS setelah pengobatan sebelumnya
dengankarbapenem: juga quinolon + glikopeptid
flukonazol, AMB, ITRA, VOR atau CAS

Demam setelah 72-96 jam?

Jika flukonazol setelah


72 jam letap demam, ganti
dengan: AmB, ITRA,
VOR or CAS

Lama pengobatan total:


7 hari tanpa demam setelah peningkatan
granulosit >1000,41 : 2 hari bebas demam

Lama pengobatan total: 1 0 days

Jika infeksi ditemukan: pengobatan


definitif
Ditambah glikopeptida jika ada mukositis
atau infeksi dari kateter

Gambar 3. Pengobatan dan strategi pada pasien risiko tinggi: AMB: Amfoterisin B konvensional atau
liposomal. ITR: itrakonazol, VOR: vorikonazol CAS: kaspofungin

nyata demikian juga empirikal imunoglobin,


penggunaannya hanya terbatas pada pasien yang sudah
terbukti terdapat defisiensi imunoglobin.

REFERENSI
Schimpff Sc, Greene WH, Young VM, Wiemik DH. Significance of
pseudomonas aeruginosa in the patient with leukemia or lymphoma j infect dis, 19741 130 (suppl.): 524-31
Suhendro dkk. Endotoksemia pada pasien sepsis dengan keganasan.
199 6.

A Harryanto R, Dody Ranuhardy, Johan Kurnianda dkk Panduan


tatalaksana febrile neutropeni pada pasien kanker. Bakornas
Hompedin,2004.
Bodey GP. Infection in Cancer Patients: A continuing association.
Am j med. 1986; 8l (suppl A-1): 1l-26
Bow EJ. Infection risk and cancer chemotherapy: The impact of

the chemotherapy regimen in patients with lymphoma and


solid tissue malignancies. J Antimicrob Chemorher 1998r 4l
(suppl D): l-5.
Bodey G., Bueltmann, NB, Duguid W et al. Fungal infections in
cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin
Microbiol. 1992; 11: 99-109.
Carlson JW, Fowler JM, Mitchell SK et al. Chemoprophylaxis with
ciprofloxacin in ovarian cancer patients receiving paclitaxel: a
randomized tria1. Gynaecol Oncol 1997: 65:325-9.
Counsell R, Pratt J, William MV. Chemotherapy for germ cell tumors: Prophylactic ciprofloxacin reduces the incidence of neutropenic fever. Clin Oncol R. Coll Radiol 1994:'6:232-6
Dody Ranuhardy. Monoterapi antibiotik pada pasien keganasan
dengan infeksi Abstract Book 4'h Jakarta Antimicrobial Update, April 2003;25-6.
Dody Ranuhardy. Pengobatan empirik infeksi jamur sistemik pada
neutropeni febril. Simposium Perhimpunan Mikologi Klinik
Indonesia. Jakarta. Juni 2002.
Edward B Rubenstein, Keneth Vi Rolston. Risk adjusted manage-

L505

NEUTROPENI FEBRIL PADA KANKER

ment of the febrile neutropenic cancer patients. In textbook of


febrile neutropeni. Martin Dunitz Ltd. London. 2001:775.
Erik Torell, Hans Fredlund, Eva Tornquist et al Intra hospital spread
of vancomycin resistant Enterococcus faecium in Sweden. Scan.
J. Infect. Dis. 1997; 29:259-63.
H. Link, A. Bohme, O.A. Cornely et al. Antimicrobial therapy of
unexplained fever in neutropenic patients. Guidelines of the
infectious disease working party (AGIHO) of the German
Society of Hematology and Oncology (DGHO), Studi Group

Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeits


Gemeinschaft Supportiv Masshahmen in der Onkologie (ASO)
of the Deutsche Krebsgessel Schaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol, 20O3;82 (suppl. 2): s105- sl17.
Jud B, Gmur J., Follath F. Art 2"d Haufigkeit Schener. Infekt
komplikationan bei der behandlung akuter leukamien. Schweiz
Med. Wochenschr 1994; 124: 2060-3.
Kiehn TE, Amstrong D. Changes in the spectrum of organisms

causing bacteremia and fungemia in immunocompromised

patients due to venous access devices. Eur J Clin. Microbiol.


Infect. Dis. 1990:, 9: 869-872.

Poesmans

M. Factors predicting mortality among febrile

neutropenic cancer patients treated within a clinical trial: ten


years experience by the EORTC International Antimicrobial

Therapy Cooperative Group. In proceedings of

3'd

International Symposium on Febrile Neutropeni. Brussels,


Belgium, 1997; Abstr 97.

Rolston, KVI. Infections in patients with solid tumors. In:


Management of infections in immunocompromised patients
(Pizzo P. Glauser MP eds). London: WB Saunders company

Lrd.2000: ll7-40.
Walter T Hughes, Donald Armstrong, Gerald P Bodey et al. 2002.
Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic
patients with cancer. ClD, 2002; 34l 130-51.
Zinner SH. Changing epidemiology of infections in patients with

neutropenia and cancer: emphasis on gram positive and


resistant bacteria.Clin. Infect. Dis. 1999:'29: 490-4.

235
PENATALAKSAN A/tN METASTASIS
I(ANKER KE TULANG
Nugroho Prayogo

PENDAHULUAN
Penyakit kanker metastasis ke tulang (metastatic bone
disease) pada dasarnya merupakan interaksi antara

Jenis

tumor

lnsidens metastasis

Median survival

70-95o/o
65-75o/o
65-75o/o

20 bulan
24 bulan
40 bulan
< 6 bulan

Myeloma
Payudara
Prostat

sel kanker dengan sel tulang (osteoklas). Hal ini


akan mengganggu keseimbangan remodeling dan
metabolisme tulang yang normal serta menyebabkan
peningkatan aktivitas osteoklas, sehingga salah satu

30-40%

Paru
Ginjal

20-25Yo
14-45Yo

Melanoma

target terapi adalah mengurangi aktivitas

Tiroid
Rektum

osteoklas.

Lesi di tulang ini dapat menyebabkan kesakitan


(morbiditas) yang hebat; seperti nyeri tulang, fraktur

60%

11%

(Mundy GR, Coleman RE Galasko 1981)

patologis, kompresi medula spinalis atau penekanan saraf

spinalis serta efek lesi tulang yang luas dimana

MASALAH

ETASTASIS TU LANG

menyebabkan hiperkalsemia.

Semuanya sedikit banyak akan menyebabkan


disabilitas dan menurunkan kualitas hidup. (Coleman

Dari segi kesehatan masyarakat, problem metastasis adalah


problem morbiditas.
Perkiraan besamya morbiditas tersebut tergantung dua
hal. Pertama adalah angka kekerapan kanker yang menyukai
tulang sebagai lokasi metastasis dan kedua, angka survival dari kanker tersebut (Tabel I dan tabel 3).
Sebagai contoh, kekerapan metastasis kanker payudara

RE,oncologist2000).

KEKERAPAN

(tabel 1). Dengan

Pada prinsipnya semua kanker dapat menyebar ke tulang.

ke tulang cukup sering,

(Twycross 82), namun yang lebih sering menurut

pengobatan yang baik dapat dicapai angka survival ratarata sekitar 2 tahtr,.
Pada review suatu pusat kanker, metastasis hanya ke

kepustakaan luar negeri antara lain adalah: 1). mieloma


multipel 7O-95 Vo;2). kanker paytdaru65-757o; 3). prostat
65-75Vo;4). tiroid; 5).paru 6). ginjal (Mundy, colorectal.
Galasko 1981). (Thbel 1)
Dan sebagai contoh di Jakarta, RS Kanker Dharmais

TOVo-95 Vo

tulang saja mempunyai harapan hidup lebih baik, yaitu median


survival 2,1 tahun dibanding dengan kombinasi metastasis
tulang ditambah organ lain, hanya 1,6 tahun (Tabel 2).

Pada penelitian yang lebih besar, dimana didapati


komplikasi ke tulang terjadi paling besar (807o),palingkecil
metastasis diluar tulang (2lVo) dan60%o te4adr komplikasi
tulang ditambah metastasis ditempat lain.

tahun 2000-2001, dari 84 kasus kanker payudara


stadium IV, 33 Eo metgalami metastasis ke tulang,
(peringkat kedua sesudah metastasis ke paru 37Vo).
(Tabel 2)

1506

1507

PENATALAKSANAAN METASTASTS KANKER KE TULANG

Lokasi
lesi

Umur (tahun)
20-

30-

14

10
3

Hati

Otak
Tulang

0
0

Paru

Supra
klavikula

Jumlah

60-

12

(5%)

(13%)

(6%)

27

37

14

43
'1
10
00
B1
(8%)
144

700

Jumlah
36

37%

9Yo

'15

150k
5%

5
32

33yo

(1%)

Nugroho P. PHTDI 2005

Nyeri bisa timbul di area mana saja, namun bila dijumpai


Metastasis

Osseous

Extra
osseous

Kekerapan 80%
Median surv. 2,1 tahun

21%

oss.& extra oss


60%
1,6 tahun

Dikutip dari Coleman ASCO 2001

Di samping itu diJakarta, Rumah SakitDharmais, kanker


yang sering bermetastasis ke tulang menduduki l0 besar
kanker tersering (Ronald H, Harryanto R).
Gambaran tersebut menunjukkan metastasis ke tulang
merupakan masalah yang cukup penting.

pada tulang penyangga (tulang aksial) maka harus lebih


waspada karena akibat yang ditimbulkan apabila terkena
metastasis bisa fraktur kompresi bahkan bisa menimbulkan
kelumpuhan.
Nyeri bersifat tidak spesifik, bisa ringan ataupun nyeri
hebat. Sekitar 30-50 persen kasus metastasis tulang tidak
merasa nyeri (Mettler, Guibefieau 1983). Namun justru
sering terjadi, suatu kanker (khususnya mieloma multipel)
ditemukan secara tidak sengaja karena adanya nyeri tulang

di daerah tulang belakang, dan pada waktu dilakukan


pemeriksaan foto rontgen vertebra ditemukan tanda
metastasis ke tulang.

Bengkak. Pembengkakkan jaringan lunak jarang terjadi.

PENATALAKSANAAN

Kadangkala sulit dibedakan dengan infeksi. Biasanya terjadi


pada tulang di bawah kulit.

Diagnosis

Parameter Biokimiawi

Diagnosis atau deteksi metastasis kanker ke tulang

Pemeriksaan ini kurang spesifik dan nilai diagnosis rendah,

diperlukan, karena: (a). untuk mengetahui apakah pada nyeri


tulang yang hebat, terdapat penyebaran kanker yang belum

tetapi berguna untuk evaluasi hasil terapi

terdeteksi. (b) untuk penentuan stadium kanker. (CBS


Galasko 1994).

Namun demikian, sekali metastasis kanker ke tulang


terdiagnosis, tidak cukup bila hanya mendeteksi adanya
metastasis saja. Diperlukan keterangan yang adekuat
mengenai: (a) lokasi metastasis secara tepat (b) derajat
tulang yang terkena dan lokasi penyebaran (c) adakah
komplikasi akibat metastasis, misalnya hiperkalsemia,
fraktur yang mengancam, fraktur patologis, instabilitas
spinal atau kompresi saraf spinal. (d) adakah jaringan lunak
yang terkena dan (e) bagaimana vaskularisasi lesi. Semua
data klinik tersebut berguna untuk pertimbangan terapi.

Gejala Klinik
Nyeri. Nyeri tulang, terutama yang sering terjadi pada usia
setengah tua dan usia tua harus diwaspadai sebagai gejala
metastasis ke tulang.

atau

kekambuhan.
Pemeriksaan yang sering dilakukan: (a) alkali fosfatase
(Bischop 1985), (b) hidroksi prolin urin dan (c) rasio hidroksi
prolin urin/kreatinin (Cuschieri 1 97 8).

Pemeriksaan Radiologi
Foto Polos. Gambaran radiologis dari foto polos amat
penting, karena tidak semua rumah sakit mepunyuCT scan

ataupun scan ttlang.


Lesi metastasis ke tulang umumnya multipel. Terdapat
jenis lesi, (a) lesi osteolitik umumnya terjadi pada mieloma
multipel atau kanker solid (b) lesi osteoblastik atau sklerotik,
umumnya terdapat pada kanker prostat dan (c) lesi mixed,
campuran lesi litik dan komponen osteoblastik, terdapat
pada kanker payudara dan juga solid tumor lainnya.
Khusus pada lesi litik, terdapat tiga tipe (Adams dan
Isherwood 1983) yaitu: (a) lesi geografik, besar, tunggal,
lesi litikjelas, besar lebih dari 1 cm dengan tepi berbatas
tegas.
3

1508

ONKOI.OGIMEDIK

@) lrsi moGaten, multipel, lebih kecil (2-5mm), pinggir


biasanya tidak tegas. (c) lrsi permeatif, ukuran lesi sangat
kecil, lmm atau kurang, terutama terjadi dalam korleks.
Pada metastasis tulang bisa terjadi ratusan lesi permeatif.
Geografik lesi menggambarkan perkembangan metastasis
yang tumbuh lambat, sedang lesi permeatif biasanya terjadi
dimana metastasis sangat agresif.
Kebanyakan metastasis mulai muncul di medula dan
setelah fase berikutnya baru melibatkan korteks. Hal ini
menyebabkan foto polos kurang sensitif pada fase awal.

Edelstyn, menyatakan, setelah ada kerusakan 50Vo


medula, baru secara radiografik lest dapat terdeteksi.
Sebaliknya lesi di korteks yang kecil lebih gampang
terdeteksi. Sebagai contoh, hilangnya pedikel pada foto
vertebra merupakan tanda awal dari metastasis. Walupun
foto polos kurang sensitif, namun pada nyeri tulang yang
hebat foto polos harus dibuat untuk mengetahui seberapa
besar kerusakan tulang terjadi. Jika 3O7o atau lebih tulang
korteks rusak, risiko fraktur meningkat dan lesi harus
diobati secara adekuat. Lesi yang sangat nyeri merupakan
isyarat adanya fraktur patologis atau ketidakstabilan
spinal

Bone scan. Bone scan atau sintigrafi tulang, lebih sensitif

dibanding foto polos, dan masih merupakan metode


optimum untuk mendeteksi lesi abnormal di tulang
(Hartobagyi I 984). Sintigafi tulang terdiri dari dua fase: ( 1 )
fase vaskular dimana bila terdapat matastasis akan terlihat
vaskularisasi meningkat di tulang pada awal fase vaskular

tersebut (2) fase skeletal, dimana radioisotop diserap oleh

osteoblas. Sebetulnya setiap metastasis menimbulkan


respon osteoblastik seperti yang terlihat yaitu adanya
peningkatan ambilan pada daerah tersebut. Hot-spot
merupakan daerah metastasis (Makoha, Britton 1980).

Tidak semua metastasis dapat dideteksi dengan


sintigrafi tulang. Seperti: (1) tumor dimana tidak
menimbulkan respon osteoblastik, seperti mieloma multipel

tidak spesifik untuk metastasis saja, juga bisa terjadi pada


kasus jinak seperti radang ataupun reaksi osteoblastik
yang lain. Dan CT scan dapat membedakan lebih jelas
metastasis, degeneratifatau peradangan (Best dkk 1979).

Kegunaan lain CT scan adalah untuk melihat


keterlibatan j aringan lunak disekitarnya, misalnya infiltrasi
tumor ke saraf spinal, bersama-sama dengan pemeriksaan
mielografi.

Magnetic resonance imaging (MRI). Penggunaan MRI,


merupakan metode pilihan paling sesuai untuk memeriksa
tulang vertebra, karena dapat memberi gambaran yang lebih
detil tentang penyebab lesi tulang pada sintigrafi tulang.
Dan lebih sensitif untuk mendeteksi metastasis kecil di
medula. Demikian juga halnya CT scan, dapat memberi

gambaran lebih jelas pada jaringan lunak, sehingga


digunakan juga untuk melihat adakah penekanan pada
korda spinalis.
Pada rumah sakit dengan fasilitas MRI, sebaiknya
digunakan sebagai pilihan pertama untuk mendeteksi
adanya penekanan korda spinalis. Meskipun demikian
peran skintigrafi tulang mendeteksi metastasis ke tulang
secara keseluruhan belum tergantikan karena MRI tidak
bisa digunakan menilai tulang panjang (Bonner dan Lichter
1990).

Karena sensitif untuk menilai medula, MRI juga


digunakan untuk memeriksa ulang suatu lesi nyeri di
tulang, ketika hasil sintigrafi tulang negatif (Mechta 1989).

Biopsi
Biopsi diperlukan bila pada suatu kanker, pemeriksaan
sintigrafi tulang memperiihatkan gambaran lesi kecil dan
dengan pemeriksaan pencitraan yang lain seperti foto

polos, CT scan dan MRI tidak dapat mendukung


diagnosis metastasis, atau apabila tumor primer tidak
diketahui jenisnya.

dan limfoma (2)lesi yang sangat kecil, kurang dari 2


milimeter.

Pada metastasis yang sangat luas dan lesi simetris,


akan terlitat peningkatan ambilan yang sangat merata dan
simetris. Hal ini disebut superscan dan karena merata
seakan tidak ada area peningkatan ambilan. Dalam hal ini
kadangkala diperlukan CT scan atau MRI untuk melihat
arsitektur osteolitik.
Computed tomography scanning (CT Scan). Pemeriksaan
CT Scan tidak digunakan untuk deteksi metastasis tulang,

namun sangat berguna untuk konfirmasi lesi yang


meragukan.

PENGOBATAN

Pengobatan Metastasis Tulang


Pengobatan metastasis tulang seperti juga pengobatan
metastasis lainya adalah terapi sistemik (Hortobagyi 1997).
Namun juga diperlukan terapi tambahan suporlif paliatif.
Hal ini karena lesi tulang yang mempunyai akibat yang
memerlukan tindakan khusus. seperli nyeri hebat, fraktur
patologis, fraktur kompresi, kompresi korda spinalis, dan
hiperkalsemia.

Indikasi utama adalah konfirmasi daerah lesi yang


dicurigai pada skintigrafi tulang. Bila terdapat lesi dicungai,
dilakukan pemeriksaan spot foto radiologi ata:u CT scan
untuk konfirmasi ataupun melihat arsitektur kerusakan. Hal

ini dilakukan karena meskipun sintigrafi tulang sensitif


untuk mendeteksi adanya ambilan yang meningkat, namun

Penilaian Sebelum dan Sesudah Pengobatan


Sebelum pengobatan diperlukan beberapa pemeriksaan
sebagai data dasar untuk menentukan jenis pengobatan
(modalitas) serta melihat hasil respon terapi. Data dasar
tersebut antara lain: 1). Diagnosis klinis (tinjauan patologi,

1509

PENATALAKSANAAN METASTASIS KANKER KE TULANG

status fisik) dan organ yang terkena; 2). Luas lesi, lokasi
lesi: tulang penyangga atau bukan tulang penyangga dan
jumlah lesi: tunggal atau multipel; 3). Jenis lesi, osteolitik
atau osteoblastik; 4). Deformitas ancaman fiaktur, fraktur
kompresi; 5). Penilaian nyeri: ringan, sedang atau berat,

gunakan skala visual analog; 6). Biomarker tulang:


deoksipiridinolin, piridinolin osteokalsin, dan alkali
fosfatase spesifik petanda pembentukan dan resorpsi
tulang)

Untuk menilai respons pengobatan metastasis ke


tulang dipergunakan beberapa parameter, antara lain:
. Kriteria UICC, berdasarkan gambaran radiografik
(Hayward dkk. 977 1 yaitu:
- Respons komplit: menghilangnya semua lesi pada
1

pemeriksaan radiografik untu paling sedikit


beberapa minggu.
Respons parsial: ukuran lesi berkurang sebagian
(parsial), atau terdapat rekalsifikasi lesi atau
berkurangnya densitas lesi pada lesi blastik (prostat)
atau tidak terdapat lesi baru.
- Tidak ada perubahan: tidak terdapat perubahan
pada lesi litik paling sedikit 8 minggu (2 bulan).
Penilaian klinis dan petanda biokimiawi:
- kemajuan klinis: rasa nyeri, perbaikan fungsi serla
mobilitas.

..

Petanda biokimiawi.

pembentukan tulang:

alkali fosfatase

dan

osteokalsin
resorpsi tulang (destruksi): kalsium serum, fosfatase

alkali resisten tartrat, kalsium urin dan urin

Dengan demikian pengobatan sistemik bersifat langsung


sefta tidak langsung. Terdiri dari (a) sistemik anti tumor (b)
inhibitor efek tumor ke osteoklas. ASCO 2001).

Anti tumor sistemik,

dapat berupa kemoterapi yang sensitif


terhadap tumor tersebut, misalnya protokol FAC, taksan,

pada kanker payudara. Dilaporkan kemoterapi dapat


mengurangi nyeri sampai ll%o (Eagen dkk. 1978) sampai
547o (Scott dkk.1087) dan regimen kombinasi lebih baik dari

kemoterapi tunggal (Muss dkk.1981). Dapat juga berupa

terapi endokrin, bila tumor tersebut sensitif terhadap


hormon, seperti tamoksifen atau inhibitor aromatase pada
kanker payudara (Lerner 1976, Coleman 2001), atau pada
kanker prostat digunakan kastrasi, leuteinising hormon

releasing hormone (LHRH), dan flutamid. Respons


bervariasi namun dapat mencapai angka hingga 847o
(Solowat I 984, Belanger dkk. 1 984)

Inhibitor osteoklas: (1) mitramisin. Obat ini mempunyai


khasiat anti osteoklas, dulu digunakan mengobati
hiperkalsemia maligna dan penyakit Paget. Sekarang jarang

digunakan karena toksisitasnya tidak dapat diprediksi


terhadap sumsum tulang dan liver. (2) kalsitonin, secara
signifikan dapat mengurangi nyeri akibat metastasis tulang
(Roth dan Kolaric ,1986), namun sering mengalami resistensi
(3) bisfosfonat, dapat menghambat resorpsi tulang, namun
dapat juga menghambat mineralisasi tulang (khusus pada

etidronat dan tidak pada lainnya). Digunakan untuk


mengatasi rasa nyeri, hiperkalsemia dan mencegah fraktur.
Obat yang sering digunakan klodronat, pamidronat dan

terbaru asam zoledronat (Coleman 2001).

hidroksiprolin.
Secara garis besar manajemen metastasis ke tulang
dapat digolongkan sebagai berikut:
. Pengobatan sitemik (kemoterapi, hormonal dan inhibitor osteoklas inhibitor).
. Terapi radiasi danradiofarmaka
. Terapi hiperkalsemia .

.
.
.

Operasi.
Kompresi korda spinalis.

Terapisuporlifpaliatif.

Pengobatan Sistemik
Metastasis tumor ke tulang akan menghasilkan proliferasi
sel fumor sefta menimbulkan interaksi antara sel tumor dan
sel jaringan tulang baik osteoklas atau osteoblas, yang
disebabkan oleh mediator berupa faktor pertumbuhan dan
sitokin. Oleh karena itu pengobatan sistemik dapat dibagi
menjadi pengobatan langsung, ditujukan kepada sel tumor untuk mengurangi proliferasi dan mediatorrrya serta
obat penghambat efek mediator ke tulang.

Termasuk penghambat proliferasi tumor adalah


kemoterapi, terapi endokrin dan radiofarmaka isotop.
Sedang bisfosfonat, kalsitonin, mitramisin dan galium
nitrat, menghambat efek mediator ke sel tulang(osteoklas).

Radiasi dan Radiofarmaka


Pada lesi lokal, radiasi eksternal merupakan terapi paliatif
yang memberi hasil yang baik. Terapi bisa diberikan jangka

pendek atau jangka panjang tergantung penilaian


radioterapis.
Indikasi radiasi eksternal: 1). paliatif: (a) nyeri tulang
(b) kompresi sarafspinal (c) frakturpatologik. 2). profilaksis
: (a) kompresi saraf spinal (b) fraktur patologik.
Pada lesi luas atau nyeri di tempat tersebar, dapat

dilakukan radiasi hemibodi eksternal, tetapi jarang


dilakukan. Dewasa ini radiofarmaka atau radiasi intemal
digunakan untuk terapi radiasi pada lesi yang lebih luas.
Terdapat dua jenis: (1) Strontium, terutama digunakan pada

kanker prostat karena banyak diserap di daerah tulang


yang baru dibentuk, bermanfaat untuk metastasis tipe
sklerotik, namun jirga bermanfaat untuk kanker payudara.
(2) Samarium, cocok untuk pasien rawat jalan, dapat
mengurangi nyeri dan konsumsi analgetik. Yang dalam

penelitian adalah kombinasi radiasi internal dengan


bisfosfonat.

Hiperkalsemia
Hiperkalsemia merupakan kondisi kegawatan onkologi.

L510

ONKOI.OGIMEDIK

Pasien mengalami dehidrasi, gangguan fungsi


ginjal,penurunan kesadaran sampai koma, bahkan sampai
pada kematian. Nilai kalsium normal sekitar 8-10,5 mg/dl.
Di lapangan pernah ditemukan kadar kalsium 24 mg/dl
bahkan adayangmelaporkan di atas 30 mg/dl.

Pencernaan
Anoreksia
Mual
Muntah

Ginjal

Poliuria
Polidipsi
Mulut

kering

Konstipasi

Saraf

Pusat

Confuse
Depresi
Koma
Ambang nyeri
turun

Gejala umum
Fatique
Malaise

SH. Ra/ston: pathogenesis of CancerAssosiated


Hypercalcaemia, 1991

Operasi. Peran bedah ortopedi pada metastasis


tulang adalah:
Profilaksis pada ancaman fraktur. Tingginya risiko fraktur

berhubungan dengan beratnya derujat kerusakan di


korteks. Jika kerusakan kurang dai 25Vo risiko fraktur
rendah, jika kerusakan 25-50Vo risiko fraktur 3,7Vo, jlka
kerusakan 50-157o risiko fraktur meningkat menjadi 677o.
Dan jika kerusakan di kofteks mencapai leblh dari 15Vo,
maka risiko fraktur akan menjadi 7 9Vo.(Fidler 197 I ). Berikut

ini indikasi fiksasi profilaksis, yaitu (a) bila destruksi


korteks lebih atau sama dengan 50Vo (b) lesi lebih dari atau
sama dengan 2,5 cm di daerah proksimal femur atau
humerus (c) tetap nyeri walaupun sudah dilakukan radiasi.

Fraktur Patologis. Kasus terbanyak adalah kanker


payudara. Lokasi terbanyak adalah daerah femur.
Pengobatan adalah tindakan orlopedik, baik operasi maupun

Apabita pada pasien kanker dijumpai gejala seperti


tersebut di atas, segera periksa kadar kalium dan bila di

tidak (Tabel5,6).

atas normal segera diobati.

Pengobatan adalah: (1) Hidrasi dengan salin normal;


(2) diuretik furosemid; (2) pemberian penghambat resorpsi
tulang (antara lain: glukokortikoid, kalsitonin, mitramisin,

bisfosfonat)

.
.

HidrasidenganNaCl0,9% 150-250mVjam,bahkandapat
mencapai 4-6 liter per hari (Hosking dkk. 1 9 8 1 ).
Sesudah itu hidrasi tetap diberikan ditambah diuretik

natrium (furosemid). Kalsium dan natrium akan


membentuk garam kompleks dan diuretik natrium akan
membawa natrium dan kalsium keluar dari tubuh lewat
urin. Di samping itu secara kompetitif menghambat
resorbsi kalsium, sehingga kalsium dibuang lewat urin.
Berikan steroid deksametason , berguna menghambat
penyerapan kalsium dari usus, mencegah pelepasan
OAF (osteoclast activating factor) dan menyebabkan
lisis tumor (limfolisis). Suplemen kalium bila diperlukan
dan tetap di monitor balans cairan, kadar kalsium dan

kalium.

merupakan indikasi. Kalsitonin merupakan inhibitor kuat

osteoklas dalam pelepasan tulang, efek sudah dapat


terlihat sesudah 2 jam, namun sering terjadi sesudah 2
hari khasiat tidak efektif lagi. Dosis kalsitonin 4 LIUkgBB
setiap 12 jam, dapat ditingkatkan sesudah 2 hari sampai

8 UI/kgBB. Kalsitonin bisa dikombinasi dengan


bisfosfonat. Hal ini untuk antisipasi bila kalsitonin

l-2hai.

Pengobatan suportiflain ditujukan pada ginjal, otak


atau yang lain, atas dasar indikasi. Hiperkalsemia juga

merupakan kegawatan onkologi dengan angka


mortalitas tinggi sehingga penanganan yang cermat
diperlukan.

Kanker

Jumlah Pasien

Jumlah Lokasi Fraktur

102

117

24

25
22
34

Payudara
Paru-paru
Prostat
Mieloma

21

24

metasfases (CSB Galasko 1981)

Lokasi
Pelvi

Femur
Transervikal
ntertrokanter
Subtrokanter
Proksimal
I

Distal

Apabila dengan cara di atas kadar kalsium belum turun,


artinya pelepasan kalsium sangat banyak karena
pelepasan tulang, atau gangguan di ginjal disebut
hiperkalsemia maligna . Dalam kasus ini kalsitonin

menjadi tidak efektif lagi sesudah

Jenis

Humerus
Proksimal
Shaft
Distal

Tibia
Radius
Ulna

Jumlah
2

59

25
29
41
10

48
3
J

2
1

Role of the ofthophaedic surgeon in the treatment of skeletal


metastases (CSB Galasko 1981)

Fraktur patologis merupakan kegawatan medis akut


karena melibatkan saraf spinal dan bila mengalami kerusakan

permanen bisa mengakibatkan kelumpuhan. Distribusi


kejadian: vertebra servikalis 10Vo, v ertebra totakalis'7 07o
dan verlebra lumbosakral 207o
Gejala: Nyeri dapat lokal maupun radikular. Kelemahan,

kehilangan fungsi motorik dan sensorik atau disebut


paraparesis.dan akhirnya akan mengalami disfungsi

1511

PENATALAKSANAAN METASTASIS KANKER KE TULANG

autonomik yaitu kehilangan kontrol urinasi, defekasi/


konstipasi. Bila sudah demikian biasanya ireversibel.
Pengobatan: Awalnya diberikan steroid dosis sedang
atau dosis tinggi. Bila sudah terjadi paresis dan menjadi
paralisis, maka dalam 48 jam sudah harus jelas diagnosis
dan penekanan ke saraf (dekompresi) harus sudah dilepas.

Bila tidak, kelainan dapat menjadi ireversibel.


Pilihan pengobatan dapat radiasi, kemoterapi dan
operasi, atau kombinasi ketiga hal tersebut.
Pengobatan sedini mungkin akan mengurangi defisit
neurologi sebanyak mungkin (Joseph F.O Donnell 1992).

REFERENSI
ASCO (American Society of Cinical Oncology) Educational Book
200

ASCO (American Society of Clinical Oncology) Educational Book

t999
Arjono, dkk. Onkologi, terjemahan dari Oncologie/CJH. Van

de

Velde. FT. Bosman.


Colemann RE. Skeletal complication of Malignancy. Cancer 1997,
80 ( supll. 8) p. 1588-94
DeVita VT, Cancer; Principles & Practice of Oncology, 4'h Edition
\o1.2.2, J.B. Lippincott Company, Philadelphia. 1993
Gregory R Mundy. ,Bone Remoddeling and Its Disorder,, Martin

Dullirz 1999.

SUPORTIF DAN PALIATIF

Di

di

atas pengobatan rasa nyeri


untuk mengurangi simptom sangat diperlukan. Pengobatan

samping pengobatan

ini dapat diberikan dengan bermacam bahan dan

cara.
parasetamol,
NSAID,
Medikamentosa: analgetik sederhana

tramadol, sampai pada narkotik dapat diberikan. Di


samping itu blokade saraf kadangkala juga diberikan.
Radiasi dan operasi dapat juga mengurangi rasa nyeri.
Analgetik dapat diberikan oleh semua petugas medis
sebagai pertolongan pertama, namun jangan dilupakan
mengobati penyebabnya. Di samping itu perlu dilibatkan

disiplin rehabilitasi medik atas dasar indikasi.

Gregory R Mundy. ,Bone Remodeling and Its Disorders, second


edition Martin Dunitz.
I.J.Diel M.Kaufmann. G.Bastert. Metastatic Bone Disease,
Fundamental and Clinical Aspects Springer Verlag 1994.
Joseph F.O.Donnell :ONCOLOGY for the House Officer, William

& wilkins

1992.

Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD, Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 5'h. Edition. PRR Melville,

NY. 2001
R.D. Ruben and

fogelman , Bone Metastases , diagnosis and

treatment, Springer-Verlag 1991.

Wood ME, Hematology/Oncology Secrets, 2'd. . Fdition.


Hanley&Belfus, INC./Philadelphi,a. 7999 p. 56 - 60
Website: Beth Israel Medical Center, Boston'MA.
Zometa, speaker siide preview, Novartis, December 2001.

236
PENANGGULANGAN NYERI PADA I(ANKER
Asrul Harsal

PENDAHULUAN
Nyeri kanker sering ditemukan dalam praktek sehari-hari.
Pada pasien yang pertama kali datang berobat, sekitar 3070
pasien kanker disertai dengan keluhan nyeri dan hampir
707o pasien kanker stadium lanjut yang menjalani
pengobatan disertai dengan keluhan nyeri dalam berbagai
tingkatan.

Nyeri kanker merupakan nyeri kronik

ada saat ini, mulai dari parasetamol sampai pemberian


opioid yang kuat seperti morfin. Pemberian morfin yang
benar dan tepat akan memberikan hasil yang baik pasien
bebas nyeri dengan efek samping minimal, sehingga
kwalitas hidup akan lebih baik.

DEF!NISI

yang

membutuhkan penatalaksanaan yang berbeda dengan

Nyeri adalah sensasi yang tidak enak dan pengalaman

nyeri kronik lainnya, membutuhkan penilaian

berat, serta pengobatannya berlangsung lama. Pada kasus


lanjut dan perawatan paliatif, tidak jarang pasien mendapat
pengobatan nyeri sampai akhir hidupnya.
Untuk mempermudah dan untuk keseragaman dalam
penilaian nyeri, sering dipakai alat bantu penilaian nyeri.

emosi yang terutama berhubungan dengan kerusakan


jaringan. Dari definisi ini tersirat laporan nyeri ini adalah
kombinasi dari respons sensoris, afektif (kejiwaan) dan
kognitif, sehingga hubungan nyeri dengan kerusakan
jaringan tidak sama dan tidak konstan. Akibatnya rasa
nyeri itu subyektif, sehingga laporan/keluhan dari pasien
merupakan penilaian yang paling mempunyai arti (gold
standard/bakl emas), dalam menegakkan diagnosis nyeri

Ada beberapa alat bantu yang dipakai, dan satu di

kanker.

antaranya adalah VAS ( Visual Analog Scale/skala analog


visual), yaitu penilaian nyeri dengan angka dari 0 sampai
10. Nol artinya tidak ada nyeri dan nilai 10 sangat nyeri

JENIS NYERI

( as s

essment)

dengan tingkatan akurasi yang tepat, evaluasi secara


komprehensif dan waktu yang ketat terutama untuk nyeri

sekali.

Nyeri kanker dibagi menjadi 3 tingkatan yaitu, nyeri


ringan, sedang dan berat, masing-masing tingkatan ada
sedikit perbedaan dalam memulai pengobatan.
Berdasarkan patofisiologik yang dihubungkan dengan
kepentingan klinis, nyeri dibagi 3 kelompok: nyeri somatik,
viseral dan neurogenik. Yang sering ditemukan adalah
gabungan dari kelompok tersebut di atas.
Nyeri kanker sebagian besar (9OVo) dapat diatasi

dengan obat-obatan, hanya sebagian

kecil

Secara patofisiologik nyeri dibagi kepada 4 kategori:


nosiseptif, neuropatik, psikogenik dan idiopatik, namun
untuk mempermudah dalam penatalaksanaan dan
pengobatan secara klinis, maka nyeri kanker dibagi menjadi
3

kelompok:

Nyeri Somatik: yaitu nyeri yang timbul akibat kerusakan


jaringan misalnya metastasis tulang.

yang

Nyeri Viseral: yaitu nyeri yang timbul akibat kerusakan

memerlukan pengobatan lain, seperti: radiasi, pemotongan


saraf, operasi. dan sebagainya.
Pasien kanker seharusnya diusahakan bebas dari rasa
nyeri, dan hal ini dapat diatasi dengan obat-obatan yang

organ atau alat dalam tubuh seperti nyeri perut karena


pembesaran hati karena kanker hati atau kanker lain yang
bermetastasis ke hati, atau nyeri dada karena mengenai
selaput paru dan sebagainya.

t5t2

1513

PENANGGULAIIGAIY T{YERI PADA KANKER

(Assessment)

Nyeri neurogenik: yaitu nyeri yang berhubungan dengan

Pen g kajian

kerusakan/gangguan saraf.

Penilaian nyeri yang tepat merupakan kunci keberhasilan


pengobatan. Keluhan pasien merupakan arti sangat

penting dalam pengobatan nyeri, keluhan ini harus


diuraikan dengan jelas. Ada beberapa pedoman untuk

ALAT BANTU
Untuk mempermudah dalam penilaian nyeri karena
penilaiannya sangat subyektif, di mana faktor manusia
sangat dominan maka penilaian ini memakai alat bantu
yang berguna. Untuk membantu penilaian dan alasan
keseragaman, ada beberapa alat bantu yang dipaka. Yang
sederhana dan sering dipakai adalah VAS (Visual Analog
Scale/skala analog visual). Skala ini dimulai dari angka 0

sampai 10, dengan pengertian 0 artinya tidak ada nyeri


sama sekali dan 10 artinya sangat nyeri sekali. Pasien
diminta menunjuk titik tertentu. Penilaian ini akan diulang
setelah mendapat pengobatan.

10 cm Visuai Analog Scale (VAS)

menilai nyeri seperti:


. Kapan timbulnya nyeri.
. Di mema lokasi nyeri .
. Bagaimana kemungkinan mekanisme nyeri tersebut

.
.

muncul.
Bagaimana intensitas nyeri itu.
Faktor apakah yang mengurangi atau menambah nyeri
tersebut.

Dari anamnesis yang baik, dapat diketahui jenis nyeri


yang dikeluhkan oleh pasien. Dengan bantuan pemeriksaan

fisik dan pemeriksaan penunjang seperti

foto,

ultrasonogarfi, skintigrafi tulang, CT scanning, MRI dan


lainnya, akan dapat diketahui dengan jelas jenis nyeri
pasien ini, apakah nyeri neuropatik, viseral atau somatik
atau gabungan dari dua atau tigajenis nyeri ini.

Pengobatan dan Evaluasi

No
Pain

Pain as Bad
as

it Could

Possibly be

Pengobatan nyeri kanker harus,bersifat multi{isiplin,

melibatkan banyak keahlian seperti onkologi medik,


psikatrik, saraf, bedah, rehabilitasi medik, radioterapi,
perawat onkologi, pengasuh rawat (caregivers), danlain
lain. Selain itu juga melibatkan anggota keluarga selain

Gambar 1. Skala analog visual (VAS)

pasien itu sendiri.


Pengobatan nyeri kanker terdiri dari 2 bagian, non
farmakologik yaitu pengobatan bukan dengan obat seperti
tindakan operasi, radiasi, tindakan oleh rehabilitasi medik

DERAJAT NYEBI
Berdasarkan alat bantu yang dipakai, maka nyeri kanker
dapat dibagi 3 kelompok; yaitu:
Nyeri ringan yaitu nyeri dengan nilai VAS 1-4.
Nyeri sedang yaitu nyeri dengan nilai VAS 5-6.
Nyeri berat yaitu nyeri dengan nilai VAS 7- I 0.

.
.
.

Hasil pemeriksaan ini akan menentukan jenis obat yang


diberikan.

ini tidak banyak


dilakukan. Sedangkan farmakologik adalah pengobatan
dan sebagainya. Pengobatan cara

dengan memakai obat, dan dilaporkan sekitar 907o kasus


nyeri kanker dapat diatasi dengan obat-obatan.
Untuk mer.nudahkan pengobatan nyeri, WHO membuat
suatu pedoman penilaian nyeri yang sangat dikenal dan
dipakai hampir di seluruh dunia,yaiu Step Ladder/tangga
nyeri WHO . Berdasarkan pedoman ini akan lebih mudah

untuk menatalaksana nyeri kanker. Tangga nyeri (Step

Ladder) yang merupakan pedoman umum untuk

TATA LAKSANA NYERI KANKER


Tatalaksana nyeri kanker membutuhkan pengkajian

(assessment)

yang tepat, terus-menerus

dan

berkesinambungan. Pengkajian nyeri itu sendiri memerlukan


pengetahuan dasar yang harus dipelajari dengan baik agar

lebih berani dalam pemberian obat morfin. Dokter sering


takut memberikan morfin karena ketidaktahuan dokter
mengenai morirn, efek samping yang mungkin timbul, dan

pengobatan nyeri kanker, ini sangat membantu pehgobatan


nyeri ini dan mudah untuk dimengerti. Sehingga sangat
dianjurkan untuk digunakan.

Obat nyeri kanker. Berdasarkan kepada kekuatan obat anti


nyeri kanker, maka dikenal 3 tingkatan obat yaitu:

. Nyeri ringan (VAS


.

ditambah kelompok opioid ringan seperti kodein,

cara mengatasrnya.

Tahapan dalam tata laksana nyeri kanker.


. Pengkajian/assessment.
. Pengobatan dan EvaltastJreassessment.

1-4), obat yang dianjurkan;

Asetaminofen, OAINS (obat anti-infl amasi non-steroid)


Nyeri sedang (VAS 5-6). Obat kelompok pertama dan

tramadol.
Nyeri berat (VAS 7-10). Obat yang dianjurkan adalah
kelompok opioid kuat seperti morfin, fentanil dan
sebagainya.

tst4

OI{KOI.OGIMEDIK

ObatAjuvan. Selain obat nyeri di atas ada lagi obat yang

WHO menganjurkan pemakaian obat nyeri kanker seperti

bersifat ajuvan, yaitu obat yang membantu mengurangi


nyeri. Obat ini dapat diberikan pada semua derajat nyeri

berikut:

sebagai tambahan. Obat yang termasuk kelompok ini antara


lain : a). Kortikosteroid; b). Gabapenrin ; c). Amirriptili n ; d).

Bisfosfonat. Juga terdapat beberapa obat lain yang bisa


bermanfaat.

Opioid Kuat. Pengobatan untuk nyeri kanker terutama nyeri


sedang dan berat sering di bawah standar. Ini terjadi bisa
karena penilaian nyeri yang kurang baik atau karena
ketakutan akan pemakaian morfin. Ketakutan pemakaian

morfin ini disebabkan banyak hal, bisa karena faktor pasien


dan keluarga yang takut akan ketergantungan obat, atau
fakor tenaga dokter karena krrrang mengetahui efek samping
dan cara mengatasinya atau tidak mau repot karena adanya
aturan khusus dalam pemakaian obat opioid.

.
.

.
.

..

Obat dimakan melalui mulut.


Tepat waktu. Harus dimakan sesuai jadwal , tiap 6 jam
atau 12 jam, bila sedang tidur dibangunkan untuk minum

obat nyeri.
Sesuai dengan pedoman tangga

tyeri WHO.

Individual, pengobatan nyeri sama dengan pengobatan


lain, setiap pasien punya reaksi dan respons yang
mungkin tidak sama, sehingga perlakuannya bersifat
individual.
Penuh perhatian terhadap hal-hal kecil.

Efek samping yang agak mengganggu adalah susah


buang besar/konstipasi, mual, mengantuk, hal ini dapat
ditanggulangi dengan baik, sedangkan yang agak berat
adalah frekuensi napas menjadi lambat, meskipun kasus
seperti ini jarang terjadi.
Konstipasi harus dicegah sejak awal, sehingga setiap
membuat resep morfin maka resep laksansia juga harus
dibuat. Jika konstipasi sudah timbul maka agak sulit
untuk mengatasi hal ini. Nausea kadang kadang timbul
dan dapat diberikan anti muntah. Pemberian dosis
maksimal morfin lebih ditentukan oleh toleransi terhadap
efek samping ini.
Satu hal yang penting diketahui morfin tidak mempunyai
dosis maksimal sehingga aman sekali dipakai dan tidak
menimbulkan ketergantungan jika dipakai dengan benar.
Pemberian obat ajuvan diberikan sesuai pengkajian.
Jika diduga penyebabnya neuropatik maka selain obat di
atas dapat ditambahkan GABA/Gabapentin. Jika nyeri
somatik disebabkan oleh karena metastasis tulang yang
sedikit maka diberikan OAINS (ObatAnti Intlamasi Non

Steroid) dan dapat ditambahkan bisfosfonat. Jika


metastasis relatif luas atau multipel maka pengobatan
utamanya adalah radioterapi dan ditambah
bisfosfonat.
Gambar 2. Tangga nyeri (Step Ladder WHO\

Opioid kuat yang ada di Indonesia seperti morfin


tersedia dalam bentuk: 1). Ampul yang diberikan untuk
injeksi (suntikan);2). Kemasan oral (tablet) dalam 2 bentuk:
(2 a).Tablet kerja cepat, efektif selama 4-6 jam sehingga
diberikan 4-6 kali sehari. Tablet ini bisa digerus dan dibagi.
(2 b). Tablet kerja lambat, efektif selama 8- 1 2 jam sehingga
diberikan 2 kali sehari. Tablet ini tidak bermanfaat sebagai
lepas lambat bila dibagi/digerus; 3). Opioid kuar benruk
lain adalah Transdermal Patchlobat tempel transdermal
fentanyl, yaitu golongan opioid kuat yang bekerja selama
72 jamdan carapemberian ditempel di kulit. Obatini sangat
bermanfaat untuk orang yang sulit menelan, kegagalan
fungsi saluran cerna, tidak patuh/sulit minum obat sesuai
ketentuan (non compliance) dan lain sebagainya.

Tata laksana nyeri merupakan bagian dari pengobatan


kanker. Jika pengobatan kausal terhadap kanker responsif,
maka kebutuhan anti nyeri bisa berkurang dan adakalanya
pemakaian morfin bisa dihentikan secara bertahap tanpa
menimbulkan ketergantungan (adiksi). Jika pengobatan
kausal tidak diberikan lagi maka pengobatan anti nyeri akan
terus diberikan sampai pasien meninggal. Sepanjang cara

pemberian morfin sesuai prosedur maka tidak terjadi


addiksi dan nyeri dapat dikontrol dengan baik. Pemakaian
morfin tidak adabatasan maksimal sepanjang efek samping
obat tersebut tidak muncul. Bila muncul efek samping yang
serius maka pengobatan dengan morfin harus ditukar
dengan obat lain.
Pengobatan psikiatrik seharusnya sudah dimulai sejak
pasien mulai mendapat pengobatan nyeri, karena nyeri
kanker biasanya nyeri kronik dan berdampak kepgda psikis.
Ada beberapa cara yang dikembangkan dalam bidang
psikiatrik.

1515

PENANGGULAI\GAI{ NYE,RI P,ADA KANKER

TAHAPAN SEDERHANA PENATALAKSANAAN


NYERI KANKER

.
.
.
.
..

Tentukanjenis nyeri
Tentukan tingkatan nycri
Berikan anti nyeri sesuai tingkatan
Pengkajian ulang dan dosis morfin dinaikkan 7i sampai
% dosis awal.

Fikirkan obat tambahan,bila kurang responsif.

REFEBENSI
Dinwoodie WR. La Pierre JA, Rodriquez C, Brune lvl- Pain
management. Decision making in oncoiogl,, evidence based
management. In: Djulbegovic B. Sullivan DM, editot's,
Philadelphia: Churchill Livingstone: 1997 p 385-97,
Elon Eisenberg, David Borsook, AJyssa A Le Bel. Pain in the
ternrinally ill N{assachusseits General Hospital handbook oi
pain Management In: David Borsook, Alyssa A LeBel. Bucknam
Mc Peek, editors. Boston: Little, Brown and Company: i996,

p.

10-25.

Foley' KM. Management

KESIMPULAN

of cancer pain. supportive care and the

quality of Iife of the carlcer patien[. Cancer principlc and


practice of oncology. ln: De Vila Vincent, Hellman Sanruell, A
Rosenberg S, editors 4th edition Philadelphia: LippincoLL: i993

Penanggulangan nyeri kanker merupakan bagian dari


pengobatan kanker dan sangat belpengaruh terhadap
kualitas hidup pasien. Penanggulangan nyeri kanker harus

secara interdisiplin. Untuk mencapai bebas nyeri


diperlukan pengkajian yang tepat, komprehensif dan
berkesinambungan. Pemberian obat rnorfin cukup aman
asal dikerjakan dengan baik dan tidak menimbulkan
ketergantungan.

p.

2417 -37.

Kittelberger KPLeBel AA. Borsook D. Assessment ol pain in:


Boorsok D, LeBel AA, N4c Peek B. editors. Ntassirchusetrs
General hospital handbook of pain rranagement. Boston: [-ittle.
Brown and Company; 1996. p. 26-44.
NCCN. Adult cancer pain. Clinical pluctice guideline in oncology-.
Voltrme I 2005, p. 1- 27
Payne R. Opioid pharmacotherapy Principles and practice of
palliative care and supporti\/e oncology. In: Berger AN, Portenol
RK. Weissman DE, editors. 2nd edition. Philadelphia: Lippincitt
Williarns and Wilkins: 2002. p. 68-83.

237
SINDROM PARANEOPLASTIK
Sugiyono Somoastro, Abdulmuthalib

DEFINlSI DAN INSIDENS

hormon yang tidak wajar oJeh sel tumor. Banyak sel


normal dan nonendokrin maligna produksi sejumlah
protein hormon yang berfungsi autokrin atau parakrin.
Beberapa kanker produksi dalam jumlah banyak hormon

Sindrom paraneoplastik adalah gangguan klinik dengan


tanda dan gejala yang mengenai jauh dari tempat tumor

primer dan metastasis (remote effect). Sindrom

atau mempunyai kemampuan mengubah suatu molekul

paraneoplastik paling sering berhubungan dengan kanker


paru, lambung dan payudara atau dengan keganasan darah

menjadi bentuk aktif yang mengakibatkan timbul


manifestasi klinik sistemik. sarkoma dan hepatoma dapat

ferutama limfoma Hodgkin dan limfoma non-Hodgkin.

mengekspresikan peningkatan aktivitas aromatase yang


mengubah androgen menjadi estradiol, sehingga terjadi

Beberapa sindrom paraneoplastik seperti cancer-related


anemiu dan anorexia-cachexia sering terjadi pada berbagai
jenis keganasan. Insidens terjadi sindrom paraneoplastik
adalah sekitar 50%. Sangatpenting mengenali manifestasi

klinik sindrom paraneoplastik karena sering

ginekomastia. Beberapa keganasan hematologi


mengekspresi peningkatan vitamin D hidrolase sehingga
terjadi peningkatan kalsitriol dan hiperkalsemia. Produksi
dan sekresi sitokin bertanggungjawab terhadap beberapa

sekali

merupakan petunjuk awal adanya kanker dan pengenalan


segera akan mengarah diagnosis yang lebih awal dan pada
stadium yang lebih bisa ditangani. Protein yang disekresi

sindrom paraneoplastik seperti lekositosis, demam,


anoreksia-kakeksia. Beberapa sindrom paraneoplastik
terutama dengan manifestasi neurologi umumnya akibat
terbentuknya autoantibodi.

oleh sindrom paraneoplastik mungkin bisa digunakan


sebagai tumor marker. Keberhasilan penanganan tumor

yang mendasari akan menghilangkan sindrom


paraneoplastik. Pada beberapa keadaan tumor tidak bisa
diobati tapi gejala dan komplikasi sindrom paraneoplastik
bisa ditangani.

PENEMUAN KL!NIS
Tanda dan gejala sindrom paraneoplastik dapat
mendahului diagnosis kanker berbulan-bulan atau
bertahun-tahun atau dapat timbul kapan saja dalam
perj alanan kanker. Sindrom paraneoplastik umumnya
berhubungan dengan gejala yang timbul cepat. Setiap
sistem organ dapat terkena sindrom paraneoplastik.
SIADH dan hiperkalsemia adalah contoh sindrom
paraneoplastik yang berakibat fatal/kematian bila tidak
ditangani dengan tepat. Anemia adalah faktor utama

PATOGENESIS
Penyebab terbanyak sindrom paraneoplastjk tidak
diketahui. Tapi secara umum ada 4 mekanisme, yaitu: 1).
Sekresi hormon yang tidak wajar;2). Konversi metabolik
hormon steroid; 3). Produksi dan sekresi sitokin; 4).

yang berperan dalam cancer-related fatigue dan


morbiditas cardio-pulmonary. Fenomena tromboemboli tidak jarang penyebab kematian pada kanker

Stimulasi produksi antibodi autoimun


Sindrom endokrin seperti hiperkalsemia dan SIADH
(q,ndrome ctf in ropriate secretion of antidiuretic
hormone) umumnya disebabkan oleh produksi peptida

lanjut.

1516

t517

SINDROM PARANEOPLASTIK

Endokrin

peningkatan jumlah trombosit. Penyebabnya mungkin


produksi trombopoietin berlebihan atau dapat disebabkan
oleh kelainan sekunder seperti inflamasi, perdarahan, anemia hemolitik. Kanker yang berhubungan limfoma, tumor

Sindom Cushing. Dengan gambaran klinis kelemahan,

padat.

alkalosis, hipokalemia, hipertensi. Penyebabnya adanya


produksi ACTH. Kanker yang berhubungan: kanker paru
smaL L- c eLl, karsinoid,timoma, tiroid medullary

Tromboembolism. Dengan gambaran klinis m.igratory

MANIFESTASI KLIN!S

SIADH. Dengan gambaran klinis hiponatremia, urin


hipertonik, konfusi. Penyebabnya adalah arginin

thro mb o s i s.

CY A

ste

ril e v olv ulc:r

ar

t) e

et at iot'Ls,

emboli sisternik.

. Peny ebabnya terdap at


ketidakseimbangan antara koagulasi dan fibrinolisis,
peningkatan katabolisme fibrinogen dan trombosit,
(.C e re b rov a

c ul

ac' c

de nt)

vasopresin, ANF (Atrial NcLtriuretic Factor). Kanker yang


berhubungan : kanker gastrointestinal, esofagus, kanker
paru small-cell.

penurunan kadar

Hiperkalsemia. Dengan gambaran klinis hiperkalsemia,


konfusi, poliuri/polidipsi" Penyebabnya adalah PTHrP
(Porothyroid hormone-relatecl peptide). Osteocla,st
activating factors, peningkatan hidroksilasi vitamin D.
Kanker yang berhubungan: kanker paru nonsmall-cell,

DIC (Dis s entinated I ntruvus cular C oagulopathy). Dengan


gambaran klinis Peningkatan PT (protrombin time),PTT

nasofaring, payudara, mieloma. limfoma, lekemia

tumor padat.

Hipoglikemia. Dengan gambaran klinis hipoglikemia,


konfusi. Penyebabnya IGF-II (irtsulin growth factnr).
kanker yang berhubungan: sarkoma, hepatoma

Onkogenik osteomalasia. Dengan gambaran klinis


hipofosf-atemia, penurunan vitamin D, osteopeni. nyeri

AI III, protein C dan protein

S. Kanker

yang berhubungan gastrointestinal, adenokarsinoma


mustnus.

(parsial tromboplastin time), flbrinogen, trombositopenia,


D-dimer. Penyebabnya peningka[an ikatan protein aneksin
II dengan fosfolipid. Kanker yang berhubungan AML-M3,

Neuromuskular
Sindrom Guillain-Barre. Dengan gambaran ascending
paral,sis. Penyebabnya infl amasi, demielini sasi. kanker
yang berhubungan limfoma Hodgkin.

tulang. Penyebabnya peningkatan ekskresi fosfat di ginjal.


Kanker yang berhubungan: sarkoma. prostat. kanker paru
small-cell. i

Miastenia gravis. Dengan gambaran klinis kelemahan,

Akromegali. Dengan gambaran klinis raut

peningkatan ukuran kaki/tangan. Penyebabnya


peningkatan hormon pertumbuhan, GHRH (.grov,th

Eaton-Lambert sindrom. Dengan gambaran klinis


kelemahan, disfungsi otonom. Penyebabnya antibodi
terhadap voLtage-gated calsium. Kanker yang

rmone). Kanker yang berhubungan


paru, lambung, payudara, karsinoid.

berhubungan kanker paru jenis small-cell.

mLrka kasar.

ho rmone - r e I e a s in g ho

Ginekomastia. Dengan gambaran klinis pembesara


payudara pada laki. Penyebabnya peningkatan aktivitas
aromatase. Kanker yang belhubungan: hepatoma, sarkoma.

pandangan kabur. Penyebabnya antibodi terhadap reseptor

asetilkolin. Kanker yang trerhubungan timoma.

Paraneoplastik periferal neuropati. Dengan gambaran


klinis penurunan simetris kemampuan sensorik dan motorik,
progresif dari distal dan terberat pada tungkai.Penyebabnya
adanya antigen CV2. Kanker yang berhubungan paru,
payudara.

Hematologi
Anemia. Dengan gambaran laboratorium penurunan
hemoglobin, hematokrit, skistositosis, penurunan
prekursor eritroid. Penyebabnya penurunan relatif
eritropoietin, hemolisis autoimun, pure red cell aplasra'.

Eritroderma. Dengan gambaran klinis eritema makular

Kanker yang berhubungan semua kanker.

Pruritus. Dengan gambaran gatal

Eritrositosis. Dengan gambaran laboratorium peningkatan


hemoglobin/hematokrit. Penyebabnya peningkatan

Penyebabnya tidak diketahui. Kanker yang berhubungan


limfoma.

eritropoietin. Kanker yang berhubungan ginjal, hepatoma.

Reaksi leukemoid. Dengan gambaran laboratorium

Lesi bulosa. Manifestasi tersering adalah paraneoplastik


pemphigus dengan gambaran klinis lesi bulosa pada kulit,

lekositosis >20.000/mm3. Penyebabnya sitokin. Kanker


yang berhubungan semua jenis kanker.

plakin, lektin, desmoglein

Trombositopenia. Dengan gambaran laboratorium

berhubungan limfoma, lekemia limfositik kronik, timoma.

Dermatologi
difus. Penyebabnya tidak diketahui. Kanker yang
berhubungan limfoma

menyeluruh.

stomatitis. Penyebabnya autoantibodi terhadap desmosom

dan 3. Kanker yang

trombositopenia. Penyebabnya adanya antibodi terhadap


trombosit. Kanker yang berhubungan limfoma

Reumatologi

Trombositosis. Dengan gambaran laboratorium

Dermatomositis/polymyositis. Dengan gambaran klinis

1518

ONKOI]OGIMEDIK

kelemahan otot. infiarrasi. ruam. Penyebabnya adanya

antibodi antirniosin, antimioglobin. kanker yang


berhub un gan paru. ov arir.un, payud ara, I arnbung

Vaskulitis. Dengan gambaran klinis vaskulitis.


Penyebabnya endapau kompleks imun. Kanker )i ang
berhubun gan keganasan hematologi

Pulmonary hypertrophic osteosrthropathy. Dengan


gambaran klinrs clubbittg. nyer-i tulaurg, sirror,'itis, periosti-

tis.

Penvebabnya tidak diketahui" Kanker yang

berhubun-gan paru. mesoteli orna, metastasi s paru.

gejala dan kanker yang mendasari. Pada pasien dengan


ge.jala ringan dan tumor yang kemosensitif. dengan
pemberian kemoterapi cukup rnenghilangkan gejala. Tapi,
bria gejala berat dan tunror lanjut atau tumor yang kurang
sensitif, perlu terapi spesifik.

Sindrom paraneoplastik akibat dari overproduksi


hormon atau sitokin umumnya berhasil ditangani dengan
keberhasilan terapi antikanker dan akan tin-rbul lagi bila
residif. Terapi lambahan diperlukan seperti pada sindom

Cushing dengan obat penghambat produksi kortisoi

Glomerulonefritis. Densan garrbalan klinis glomerulo-

(aminoglutetimid atau ketokonazol), hiperkalsemi a dengan


tridrasi dan bifbsfonat, SIADH dengan pernbatasen cairen
clan demeklosiklin, oncogutic o.steontoIac la dengan fosfal
cian vitarnin D adalah sering bermanfaat untuk menuurengi

nefritis mernbranosa. Penyebabnya endapan kompleks

gej al a.

imun. Kanker yang berhubungan paru, gastr-ointestinal,

sindrom neurologi autoimun selalu berhubungan dengan

pal,udara, lirnfbma.

kerusakan neuron yang umunlnya ireversibel saat

Sindrom nefrotik. Dengan gambaran kiinis glomerulonefritis nrinimal (lipoid nefrosis)" Penyebabn.va tidak

diagnosis ditegakkan. Perbaikan peningkatan kualitas


hidup, dengan perangsan-q nafsu makan seperti
medroksiprogesteron asetat clapat nreringkatkan berurt
badan pada 50% pasien dengan cancer-associateci

Gin

jal

ciiketahui. Kanker yang berhubungan" Iimi'oma Hodgkin.

Hati
Sindrom Stauffer. Dengan gambaran klinis gangguan

ebaiiknya gej ala-gej

al a

yang berhubungan

clen gan

an o re:; icL-r'ctclre,ria. Erilropoietin dapat mengulangi fatigue


oada pasien dengan cattcer-relotecl atrcntiu.

fungsi hati, dernam, penurunan berat badan. Penyebabnl,a

antibodi antihepatosit (?). Kanker

yar-rg berhubnngan

kanker ginjal.

SISTEMIK
Anoreksia-kakeksia. Dengan garrbaran klinis penurrnan
belat badan. Penyebabn_,"a TNF (turnor nekrosis faktor.l
alfa (kakeksin). Kanker' _yan-q berhubungan semua jenis
kanker.

BEFEBENSI
Arnold SM, [-ieberman FS, Foon KA Palrneop]astic s1 ndromes
In: de Vitir V'[. et a], editors. Cancer principles & practice in

oncology. I I

edition

PhrJadelphia: Lippincott

Williarns&Wiiki ns: 200-5'


JiLmcson JL, Johnson BE Par aLrcopla:tic

s-l

nilron-res: enrlocr ino-

DL el al. cditors Harrison


principle of rnternrl nredicine l6'' editicin Neu'York:

logiclhenratologic Irr: Krsper

\'lcGrar-Hiti:1005

Demam. Dengan gambaran demam tanpa adanya infeksi.


Penyebabnva interleukin I dan TNF alfa, beta.

Kllcmkeria:r GP Paraneop)astic syndromes. ln: Humes HD. editor


Kelle_v's textbook of internel n:ledicine 4th edition

PENGOBATAN

Philadelphi.r: Lippincott Williams&Wiikins: 2000


Macaulay VM, Smith lE Paraneoplastic syntironres In: Peckham
\4, et al, editors Oxford texlbook of oncologl. Oxfirrd: OxfbrC
Ur.riversity Press; 199-5
Odell WD. Parirneoplastic syndronres In: Hollancl JF-. et al eCirors
Cancer medicine, .1' edition Baltirrore: Wi llierrs&Wilkin-s:

Penanganan yang tepat sindrom paraneoplastik


tergantung padajenis, tingkat beratnya. dan respons terapi
kanker yang mcndasari. Tujuan pengobatan mengontrol

t991

238
PENATALAKSANAAN PASIEN
KANKER TERMINAL DAN PERAWATAN
DI RUMAH HOSPIS
Asrul Harsal

PENDAHULUAN
Pengobatan kanker lanjut dengan kondisi pasien yang
kurang baik, sering ditujukan kepada perawatan paliatif.
Dalam perawatan paliatif, klinisi dihadapkan kepada dua
hal yaitu: 1). Pengenalan pelayanan perawatan paliatif itu
sendiri; 2). Penjelasan mengenai perawatan paliatif yang
menuju kepada kematian, yang cenderung menjadi topik
yang menakutkan bagi keluarga dan pasien., dan klinisi
perawatan paliatif biasanya juga menghindari pembicaraan
kematian pada awal wawancara.
Deskripsi dari perawatan paliatif sering dipakai penyakit
terminal, penyakit yang mengancam kehidupan, atau

Saunders di St.s Cirrislopher s hospice di Londoq


lslilah hospis tidak diterima di Perancis, sehingga
dipolulerkan dengan nama perawatan paliatif. Dengan
kegiatan yang sama. Peralvatan paliatif dikenaljuga dengan
perar,vatan terakhir (krminal care) ,end of'life care.

FILOSOFI PALIATIF/HOSPIS

penyakit serius.
Pengertian mengenai perawatan paliatif dan ruang
lingkupnya bervariasi dalam kon-runitas perawatan paliatif
menggambarkan bukanlah suatu lapangan yang barn,
ruang lingkup itu masih diperdebatkan, mulai dari
menghilangkan gejala, peningkatan kualitas hidup atau

Pedoman perawatan paliatif adalah: 1). Kematian adalah


sesuatu yang alamiah yang merupakan bagian dari siklus
kehidupan, perawatan paliatif tidak merrperpanjang atau
mempercepat kematian; 2). Mengatasi nyeri dan gejalal
keluhan yang timbul merupakan tujuan dari perawatan, 3).
Nyeri psikologis dan spritual merupakan hal yang nyata
dari nyeri fisik dan rnetnerlukan 3 keahlian, sehingga
pendekatannya harus secara tim interdisiplin, 4). Pasren,
keluarga dan seseorang yang disayangi. merupakan suatu
unit dari perawatani 5). Perawatan kesedihan suatu hal

mengobati pasien yang tidak responsif terhadap

yang penting untuk mendukung ketahanan anggota

penyembuhan, pertikaian ini tetap ada dan masing masing


negarajuga berbeda dan di Amerika ada perbedaan antara
perawatan paliatif dan hospis.

keluarga dan teman, 6). Perawatan ini dikembangkan tanpa


melihat kemampuan untuk drbayar.

Tujuan utama perawatan paliatif

adalah

mempromosikan kesadaran, dignified dan bebas nyeri


terhadap pasien sehingga dapat menghargai akan
kebutuhan seseorang.

PE RAWATAN PALIATI F/HOS P IS


Perawatan hospis adalah perarvatan oleh tenaga terlatih
yang dtujukan terhadap kebutuhan fisik, psikososial, dan
spritual yang diperlukan oleh pasien dan keluarga, bentuk
ini merupakan dasar program perawatan paliatif di seluruh
dunia, program ini pefiama kali diperkenalkan oleh Cicely

ORGANISASl TIM HOSPIS


Anggota inti dari tim peraw-atan paliatif/hospis adalah;
. Dokter yang mengunjungi pasien.

1519

1520

.
.

ONKOLOGIMEDIK

Ketua tim hospis.

Perawat yang sudah terlatih dengan keadaan pasien


menjelang meningga[.

"
.
.
.

Tenaga terlatih (pekerja sosial) terhadap kondisi


menjelang meninggal.
Rohaniawan yang terdidik dan berpengalaman.
Koordinator sukarela yang terlatih dalam organisasi dan
komunikasi.
Tenaga sukarela yang terlatih.

perawatan rawat rumah.


Selama 20 tahun terakhir ini, ada banyak alasan yang
rrenyebabkan adanya transisi perawatan di rumah sakit
yang dipindahkan ke rumah, seperli; biaya perawatan yang
mahal, pembatasan yang ketat dalam lama perawatan rumah
sakit, keberhasilan peraw'atan rumah hospis dan perawatan
rumah lebih murah dan lebih efektif.
Beberapa perawatan rutin rumah sakit dapat dikerjakan

di rumah dan hasilnya

jLLga

baik.

Selain yang di atas ditambahkan, tenaga profesional

Iain, seperti terapis, ahli diet, ahli farmasi dan asisten

Elemen Perawatan Paliatif

perawat, yang akan bergabungjika diperlukan.

Perawatan paliatif ditandai oleh beberapa hal:

EVALUASI PERAWATAN
Evaluasi ini agal< sulit karena menyangkut saksi dan orang yang mengevaluasi setelah proses perawatan lengkap

Pendekatan yang sederhana adalah mengikuti


perkembangan pasien ini rningguan pada tingkat rumah
sakit atau perawatan rumah hospis sehingga akan
memperbaiki kej adi an sebelumnya.

Sasarannya pada Kondisi Khusus, perau'atan pada kondisi


sakit terminal ataur nrenjelang akhir hayat. Tahapan ini tidak
mernbutuhkan prognosis spesifik di dalam penjelasan
terhadap perawatan pasien yang menjelang ajal, eufemisme
harus dihindari,tetapi definisi tidak tumpul sehingga akan
menakutkan pasien dan keluarga, seperti, tidak bisa sembuh,
atau temrinal dan juga tidak begitu halus seperli memberi
harapan seperli pada penyakit lanjut.
Sedangkan untuk petugas, istilah kondisi teminal, aktif
progresif dan sebagainya jadi Iebih nyata. istilah penyakit
yang lnengancam kehidupan lebih tepat untuk keluarga

Tipe Program Perawatan Paliatif

dan pasien.

Ada dua tipe pelayanarr:

Menggunakan metode yang tertentu. a). Komprehensif


yaitu, ditujukan terhadap semua kondisi yang dihadapi. b).

Hospis yang juga dikenal dengan perawatan paliatif.


Program ini dapat dikembangkan sesuai dengan tempat
dimana perawatan diberikan dan apakah staf ditempat

tersebut mengetahui program paliatif atau bisa juga


dikonsulkan kepada stafdari anggota tim paliatif.
Sekarang program perawatan paliatif umumnya terdiri
dari pasien rawat inap yang dikonsultasikan kepada tim,
unit yang terdidik dengan berbagai ukuran perawatan akut
atau fasilitas lain yang dikembangkan, klinik perawatan
ambulatoir, program rawat rumah spesial termasuk disini
pelayanan rumah sakit dengan "bridge" yang berafiliasi
dengan perawatan paliatiflhospis.
Kebanyakan perawatan rawat pal i atif dikembangkan

sebagai konsultasi dengan atau

di bawah pengaturan

dokter primer, walaupun direktur rnedis paliatif atau dokter


hospis dapat langsung merawat dalam beberapa program.
Di dalam perawatan paliatifjuga ada pilihan lain dimana
penatalaksanaan perawatan dipimpin oleh dokter primer.

Rawat rawat rumah yang dikembangkan. Program ini


adalah rawat rumah yang dikembangkan dengan perawatan
rumah sakit pada kondisi akut. Rawat rumah dikembangkan
sesuai dengan fasilitas kediaman dan, rawat rumah seperli
ini termasuk perawatan singkat yang terus rnenerus untuk
memberikan pelayanan yang intensif. Perawatan di rumah
sakit hanya karena kondisi akut, diberikan pada tempat tidur
yang tersebar, pada unit yang sudah terdidik dan dengan

fasilitas yang dikernbangkan. atau kurang dari itu. Lama


perawatan fase akut ini harusnya 5oh darr jumlah hari

Interdisiplin atau bekerja sama dengan yang lain,


Kebanyakan bidang klinis tidak mempunyai perawatan
spesitik, tidak ada beda nyata, kecuali antara medikal dan

bedah, sering dipakai istilah bedah invasif minimal,


intervensi radiologik dan sebagainl'a..
Perawatan 1,ang diarahkan terhadap pasien dan keluarga
dan sampai masa berkabung.

Fokus terhadap penatalaksanaan spesifik yaitu


m

empromosikan kualitas hidup.

Masalah yang dihadapi pada perawatan paliatit kurang


energi. nyeri, mulut kering, napas pendek, susah tidur,
merasa mengantuk, kecemasan! merasa gugup. batuk, berat

badan turun, kurang nafsu makan, mudah tersinggung.


gangguan seksual.
Sebetulnya kita harus tahu apa yang diharapkan oleh
pasien yang sudah divonis sebagai perawatan paliatif,
berdasarkan kepada laporan penelitian Voogt E et al 2005,
menyatakan bahwa dari 122 pasien kasus terminal dengan
umur rata rata 64 tahun dan 53 %o diantaranya adalah
perempuan.

Disini dapat dikategorikan ada 3 bentuk keinginan pasien:


Berusaha untuk peningkatan kualitas hidup. Pasien lebih
tua, lebih lelah berobat, atau mempunyai perasaan yang

kurang positif , lebih sering mempunyai insiatif untuk


rnempunyai rencana lebih meningkatkan kualitas hidup.

Berusaha untuk memperpanjang kehidupan. Pasien

PENATALAKSANAAN PASIEN KANKERTERMINAL DAN PERAWATA},I DI RUMAH HOSPIS

dengan riwayat kanker yang kurang dari 6 bulan, cenderung

lebih memilih usaha memperpanjang kehidupan


dibandingkan terhadap pasien dengan riwayat kanker lebih
lama, selama follow up,tidak ada perubahan, kecuaii pada
pasien denga riwayat baru menderita kanker dan semangat
untuk memperpanj ang kehidupannya men urun.

Tidak jelas, mana yang lebih diutamakan. Kelompok ini


kurangjelas arah yang hendak dicapai.

Perawatan Pasien Terminal


Kematian adalah suatu perjalanan yang akan dilalui oleh
semua orang, pada pasien kanker stadium lanjut, mungkin
kematian itu sudah lebih dekat. Nilai dan kenyataan pada
kondisi terminal yang dihadapi adalah penghargaan
terhadap semua perawatartyang diberikan yang dicapai
secara keseluruhan yang dikenal dengan istilah integritas.
bukan suatu kekecewaan. Sebagian tugas para klinisi
adalah memfasilitasi keadaan emergensinya.
Tugas klinisi adalah:

.
.
.

Penjelasan tentang semakin dekatnya kernatian.


Sehingga berbicara mengenai hal yang nyata
(realistic)
Menilai kondisi pasien. Emosional pasien, dan lain lain.
Mengobati gejala.
Menyembuhkan gejala.
- Nyeri. Pengobatan nyeri harus bisa diberikan
dengan baik.Untuk nyeri sesuai dengan pedoruan

yang ada tahap 1,

dan 3 (lihat dalam bab

penatalaksanaan nyeri kanker).

Gejala saluran cerna. Mual, muntah, hal ini bisa


akibat penyakit kanker yang lebih dihubungkan
dengan faktor mekanik, atau akibat lainnya seperi

hiperkalsemia, atau akibat obat-obatan yang

diminum seperti digoksin pada kelainan ginjal atau


infeksi. Metastasis hati sering menyebabkan mual.

L52t

mendekati akhir kehidupan, maka prinsip dasar semua


pengobatan adalah tertuju terhadap menuju ketenangan
dan kenyamanan. Perawatan r.nulut menjadi hal penting.
infus, makanan dan minuman tidak perlu jika pasicn
menolak,

Jika perawatan mulut baik, sedikit dehidrasi tidak


menimbulkan rasa tidak nyaman.
Obat yang dipakai sebelumnya jika masih diperlukan
dan tidak bisa diminum maka diberikan melalui suntikan,
pemberian obat suntikan subkutan masih dapat diberikan"
Obat yang tidak ada hubungan dengan perbaikan gejala
saat itu, segera distop.
Obat tidur dapat diberikan (angan morfin, karena efek

sedasinya disebabkan efek samping). Obat yang bisa


diberikan Midazolam 2-15 mg infus sub an dapat diulang
setelah 2-4 1am kemudian, klonazepam 1-2 mg subkutan
atau sublingual.

Perawatan Spiritual
Perawatan spiritual mempun,rrai beberapa penjelasan,
antara lain:
. Perawatan spiritual tidak selalu berhubungan dengan

keagamaaan, tetapi lebih mengenai topik yang

berhubungan dengan harapan, dan perkembangan


pribadi.
KepercayaarVagama, adalah suatu pengertian manusia

yang mendalam,dan dokter harus menghargai hal ini.


yang berhubungan dengan sakit berat dan kematian.
Menurut pengalaman yang dihadapi di tndonesia
masalah agama menjadi sangat dominan pada kondisi
terminal.

Kondisi pasien pada akhir hayat diusahakan setenang


mungkin dengan kualitas hidup yang relatifbaik dan dalam
pedoman agama dan mulia (dignity).

Sesak napas atau gangguan napas lainnya..

Sesak napas (d-t;spnea) dapat disebabkan banyak hal,


dengan anamnesis, pemeriksaan hsis,dan jika disebabkan

cairan pada pleura yang masif, maka dapat dilakukan


penyedotan dan dilanjutkan dengan pleurodesis jika
memungkinkan pada minggu-rninggu terakhir kehidupan.
Sesak napas karena hal lain diobati sesuai dengan
penyebabnya, seperti infeksi dib6rikan antibiotika, sesak
karena payah jantung diobati dengan obat untuk penyakit
payah jantung. Morfin dosis rendah adakalanya akan
memperbaiki sesak napas yang tidak terlalu berat.

Perawatan Pasien pada Hari/Jam-jam


Terakhir Kehidupan
Penilaian kondisi pasien, termasuk di sini klarifikasi
pencapaian tujuan pengobatan dan keadaan seseorang
serta harapan yang ingin dicapai pasien dan keluarga
menjadi sangat penting. Jika kondisi pasien sudah

REFERENSI
Andreu, Bil!ings J. Definitions and rirodels of palliative care Principles and practice of palliat;ve care and supportive oncology.

In: Berger AN, Portenoy RK, Weissrnan DE, editors. 2"d


editjon. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins:
Philadelphia; 2002. p 635-46.
Leland JY, Schonwetter RS Hospice. Principles and practice oI
palliative care and suppo(ive oncology In: Berger AN, Porrenoy
RK, Weissman DE, editors 2'd edition. Philadelphia: Lippincott
Williams and Wilkins; 2002. p. 617-52.
Vinciguerra VD, Olimpio JT. DeJivery of cancer care at honre.
Supportive care in cancer. In: Klatersky J, Schinrpif SC, Jorg
Senn H, editors l't edition New York: Marcel Dekker; 1998. p

693

70',7.

Lickiss JN. Care ofthe patient close to death Supportive care in


cancer -tn: Klatershl, J, Schinrpff SC, Jorg Senn H, editors l"
edition New York: Marcel Dekker; 1998. p. 677-92
Voogt E, Heide A v d, Rietjens JAC, Leeurven Afl, et al Attitudes 01'
patients with incurable cancer toward nredical treatment
last phase ol lile. J ol Clin Oncology. 2005;23:2012-9.

il

the

Anda mungkin juga menyukai